新的杂环肟化合物、其制备方法和含有其的药物组合物的制作方法

专利名称：新的杂环肟化合物、其制备方法和含有其的药物组合物的制作方法
专利说明新的杂环肟化合物、其制备方法和含有其的药物组合物 本发明涉及新的杂环肟化合物、其制备方法和含有其的药物组合物。
本发明中描述的化合物是新的，并具有特别有价值的药理学性质它们是优异的降血糖药和降血脂药。
尽管已有大量的旨在促进胰岛素分泌和促进胰岛素在外周靶组织中的作用的口服降血糖化合物引入到市场，但是对非胰岛素依赖II型糖尿病的治疗效果仍然令人不满意。
在过去十年中，一类具有噻唑烷二酮(thiazolidinedione)结构的化合物(US5089514，US5306726)被证明可以通过促进在非胰岛素依赖II型糖尿病动物模型的靶外周组织(骨骼肌、肝脏、脂肪组织)对胰岛素的敏感性而表现出显著的抗糖尿病活性。这些化合物还降低相同动物模型的胰岛素和脂质水平，并且诱导前脂肪细胞系体外分化成脂肪细胞系(A.Hiragun等人，J.Cell.Physiol.，1988，134，第124页-130页；R.F.Kleitzen等人，Mol.Pharmacol.，1992，41，第393页-398页)。用噻唑烷二酮(罗西格列酮)处理前脂肪细胞系诱导了脂质代谢的专一基因例如aP2和adpisin的表达，以及葡萄糖转运子GLUT1和GLUT4的表达，这暗示了在体内观察到的噻唑烷二酮的作用可能是通过脂肪组织介导的。这种专一性作用是通过刺激核转录因子《过氧化物酶体增值因子-激活受体伽马》(PPAR γ2)获得的，这些化合物能恢复在外周组织如脂肪组织或骨骼肌中对胰岛素的敏感性(J.E.Gerich，New Engl.Med.，19，321，1231-1245)。
然而，已证明具有噻唑烷二酮结构的化合物(曲格列酮、罗西格列酮)对人类有副作用，尤其是可导致肝脏问题(Script NO 2470，1999，Sept.8th，25)。
大量的降血糖药具有显著的副作用(肝脏的、心脏的、造血的)，这限制了其在治疗非胰岛素依赖II型糖尿病中的长期使用。
在这种病理中，开发低毒性和长期有效的新的治疗药是绝对必需的。
此外，在糖尿病患者中经常观察到高血脂症(Diabetes Care，1995，18(增刊1)，86/8/93)。高血糖症和高血脂症相结合增加了糖尿病患者患心血管疾病的危险。高血糖症、高血脂症和肥胖已成为当今社会以摄取大量食物和长期缺乏锻炼为标志的病症。
这些病症的不断增加要求开发在这些疾病中病症有效的新的治疗药因此，具有优异降血糖和降血脂活性同时避免用噻唑烷二酮时观察到的副作用的化合物在治疗和/或预防这些病症中是非常有益的，尤其在治疗非胰岛素依赖II型糖尿病时对降低外周胰岛素抗性和校正葡萄糖控制是特别需要的。
本发明化合物除是新的外，它们还满足上述药理学标准并且是优异的降血糖药和降血脂药。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐
A代表(C1-C6)的亚烷基链，其中CH2基团可被选自氧和硫的杂原子取代，或被NRa基团取代(其中Ra代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基)，或被亚苯基或亚萘基取代； R1和R2可以是相同或不同，各自代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)链烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的芳奈-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，或者直链或支链(C1-C6)多卤代烷基； R3和R4可以是相同或不同，各自代表氢原子、卤原子，或者R、OR或NRR′，其中R和R′可以是相同或不同，各自代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)链烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，或者直链或支链(C1-C6)多卤代烷基； 或者，当R3和R4被两个相邻的碳原子携带时，R3和R4与携带它们的碳原子一起形成环，该环包含5个或6个环原子并可以任选地含选自氧、硫和氮的杂原子； X代表氢原子、卤原子，或者直链或支链的(C1-C6)烷基； B代表直链或支链的(C1-C6)烷基或者直链或支链的(C2-C6)链烯基，这些基团被下述基团取代 -被式(II)基团取代
其中 R5代表



或
其中，Z代表氧原子或硫原子；R与R′如上文所定义，可以相同或不同； 且R6代表芳基、其中烷基部分包含1到6个碳原子且可以是直链或支链的芳烷基、杂芳基、其中烷基部分包含1到6个碳原子且可以是直链或支链的杂芳烷基、 CN，四唑-OR，-NRR′，


或
其中，Z如上文所定义；R与R′可以具有与上文定义相同的含义，可以相同或不同； -或者被基团R7取代，R7代表CN、四唑、


或
其中，Z如上文所定义；R与R′可以具有与上文定义相同的含义，可以相同或不同；n代表0、1、2、3、4、5或6；R8与R9可以相同或不同，各自代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，其中R8与R9不能同时代表氢原子； 或者B代表如上文所定义的式(II)基团或基团R7； 应当理解 肟R1-C(＝N-OR2)-可以具有Z或E构型； 芳基是指苯基、萘基或联苯基，其中这些基团可以任选地被部分氢化； 杂芳基是指任何含5到10个环原子的芳族的单环或双环基团，当是双环杂芳基时，所述的杂芳基可以是在其中一个环上任选地部分氢化，并含1到3个选自氧、氮和硫的杂原子； 其中芳基和杂芳基定义为可以任选地被1到3个相同或不同的选自下列的基团取代直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)酰基氧基、甲酰基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳酰基、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同，各自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基)、酰氨基、硝基、氰基和卤原子。
在药学上可接受的酸中，可以提及但不暗含任何限制的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
在药学上可接受的碱中，可以提及但不暗含任何限制的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选地，基团R1-C(＝N-OR2)-处于c位。
R3和R4的优选基团是氢原子。
X最好代表氢原子或烷基，如甲基。
优选地，A代表亚烷基链，其中CH2基团可以被杂原子且更尤其是被氧原子取代。
本发明更尤其涉及其中A代表亚乙氧基式(I)化合物。
优选的R2基团是氢原子和烷基，如甲基。
R1最好代表苯基，该苯基是未被取代的或被一个或多个选自烷基、烷氧基、氰基、烷氧基羰基、羧基和卤原子的取代基取代。
优选的基团B是烷基或链烯基，更尤其是烷基，所述的烷基和链烯基被

或

基团取代， 其中，Rx、Ry和Rz可以相同或不同，各自代表 氢原子或烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基；多卤代烷基，如三氟甲基或三氟乙基；或苯基，该苯基是未被取代的或被烷基、多卤代烷基、酰基或芳酰基取代。本发明更尤其涉及B代表其中Rx和Ry如上文所定义的

基团取代的烷基或链烯基的式(I)化合物。
优选B代表基团
其中，n和Rx如上文所定义。
更优选B代表
其中，Rx和Ry如上文所定义。
本发明非常有利地涉及式(I)化合物，其中 A代表-CH2-CH2-O-链； R3和R4同时代表氢原子； R2代表氢原子或烷基； R1代表未被取代的苯基，且 B代表基团
其中，Rx和Ry如上文所定义。
本发明更优选涉及下列式(I)的化合物 2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、 2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、 2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、 (2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、 (2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、 3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸乙酯、 2-(乙酸基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、 3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸乙酯、 3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸、 2-(2-苯甲酰基苯胺基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、 2-(2-苯甲酰基苯胺基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、 (2S)-3-{4-[2-(6-[(4-氰基苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯、 4-[[1-(2-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4，-四氢-6-喹啉基](甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酸乙酯、 4-[[1-(2-{4-[(2S)-2-羧基-2-乙氧基乙基]苯氧基}乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4，-四氢-6-喹啉基](甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酸、 2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、 2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、 3-{4-[2-(6-[环己基(肟基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸乙酯、 3-{4-[2-(6-[环己基(肟基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸。
本发明优选的化合物的对映体和非对映异构体、其与酸或碱的药学上可接受的加成盐形成本发明整体的一部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征是以式(III)化合物作为原料
其中，R1和X如式(I)所定义； 使式(III)化合物与式(IV)化合物在碱性介质中缩合
其中，A、B、R3和R4如式(I)所定义且Hal代表卤原子，生成式(V)化合物
其中，R1、R3、R4，X、A和B如式(I)所定义； 使式(V)化合物在其中R2如式(I)所定义的式R2O-NH2化合物的作用下，生成式(I)化合物
可以按照常规的分离技术纯化式(I)化合物，如果需要的话，将其转化为与药学上可接受的酸和碱的加成盐，并且任选按照常规分离技术将其分离成异构体。
一种有利的变通方法涉及制备式(I)化合物的方法，其特征是以式(III)化合物作为原料
其中，R1和X如式(I)所定义； 使式(III)化合物在其中R2如式(I)所定义的式R2O-NH2化合物的作用下，生成式(VI)化合物
其中R1、R2和X如式(I)所定义； 使式(VI)化合物与式(IV)化合物在碱性介质中缩合
其中A、B、R3和R4如式(I)所定义且Hal代表卤原子，生成式(I)化合物
可以按照常规的分离技术纯化式(I)化合物，如果需要的话，将其转化为与药学上可接受的酸和碱的加成盐，并且任选按照常规分离技术将其分离成异构体。
一种有利的变通方法涉及制备其中A代表亚烷氧基链的式(I)化合物的方法，其特征是以式(VII)化合物作为原料
其中R1和X如式(I)中所定义，A′代表(C1-C6)亚烷基链且Hal代表卤原子； 使式(VII)化合物与式(VIII)化合物在碱性介质中缩合
其中B、R3和R4如式(I)所定义，生成式(IX)化合物
其中R1、X、B、R4和R4如式(I)所定义，且A′代表(C1-C6)亚烷基链； 使式(IX)化合物在其中R2如式(I)中所定义的式R2O-NH2化合物的作用下，生成式(I/a)化合物，该化合物是式(I)化合物的特例；
其中R1、R2、X、B、R3和R4如式(I)中所定义，且A′代表(C1-C6)亚烷基链， 可以按照常规的分离技术纯化式(I/a)化合物，如果需要的话，将其转化为与药学上可接受的酸和碱的加成盐，并且任选按照常规分离技术将其分离成异构体。
式(III)和(VII)化合物是商业产品，或由本领域技术人员按照常规化学反应或描述在文献中的方法容易地制得。
本发明还涉及式(V)化合物
其中R1、R3、R4、X、A和B如式(I)化合物所定义，所述化合物可以用作合成式(I)化合物的中间体及降血糖药和降血脂药。
本发明化合物具有非常有价值的药理学性质。
这些化合物尤其对降低血糖水平表现出很好的效果。由于这些性质，在治疗方面，它们可用在治疗和/或预防高血糖症、异常血脂症，更尤其是治疗非胰岛素依赖II型糖尿病、葡萄糖耐性、与X综合症相关的疾病(包括高血压、肥胖、胰岛素抗性、动脉硬化症、高血脂症)、冠状动脉疾病和其它心血管疾病(包括动脉高血压、心机能不全、静脉机能不全(venousinsufficiency))、肾病(肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化)、视网膜病、与内皮细胞激活相关的疾病、牛皮癣、多囊卵巢症、痴呆、糖尿病并发症和骨质疏松症。
它们可用作醛醣还原酶抑制剂，用于改善痴呆症患者的认知功能和用于糖尿病并发症、炎性肠疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎、动脉硬化、黄瘤。
根据这些化合物的活性，还推荐将它们用于治疗和/或预防其它疾病，包括I型糖尿病、高甘油三酯症、X综合征、胰岛素抗性、糖尿患者的异常血脂症、高血脂症、高胆固醇症、动脉高血压、心机能不足和心血管疾病，尤其是动脉硬化症。
此外，这些化合物还用于调节食欲，尤其是调节如肥胖、厌食、易饿病、神经性食欲缺乏的宿主的食物摄入。
因此，这些化合物可用在预防或治疗高胆固醇症、肥胖，对高血脂症、高血糖症、骨质疏松症、葡萄糖耐性、胰岛素抗性或胰岛素抗性是第二病理生理学机制的疾病也具有有利的作用。
使用这些化合物能降低总胆固醇、体重、瘦素(leptin)抗性、血浆葡萄糖、甘油三酯、LDLs、VLDLs和血浆游离脂肪酸。这些化合物可以与HMGCoA还原酶抑制剂、贝特类(fibrates)、烟酸、消胆胺、考来替泊、丙丁酚、GLP1、甲福明、双胍类或葡萄糖再吸收抑制剂结合使用，它们可以一起给予或在不同时间给予以在治疗的患者中起协同作用。
此外，在癌症病理中，尤其是激素依赖的癌症如乳腺癌和肠癌中，它们也具有活性，同时对这些病态中涉及的血管生成过程具有抑制效果。
在根据本发明的药物组合物中，更尤其可以提及的是那些适于经口、胃肠外、鼻、经或穿过皮肤、直肠、舌(perlingual)、眼睛或呼吸道给药的组合物，尤其是片剂或dragée、舌下的片剂、小药囊、paquets、明胶胶囊、舌下或直肠给药剂型、锭剂、栓剂、乳膏、药膏、皮肤凝胶和可饮用的或可注射的安瓿剂。
用药剂量按照患者的性别、患者的年龄、患者的体重、给药途径、治疗适应症的性质或任何相关治疗的性质而变化，剂量范围是每24小时0.1mg到1g，给药一次或多次。
本发明还涉及如上文所定义的式(I)或式(V)的杂环化合物和抗氧化剂之间的新的结合产品，该结合产品获得用于治疗和/或预防肥胖和以体重指数超过25为特征的超重的药物组合物。
根据本发明的抗氧化剂更尤其是抗自由基剂或自由基捕获剂、抗脂质过氧化剂、螯合剂或能再生内源性抗氧化剂的试剂(如谷胱甘肽、维生素C或维生素E)及其药学上可接受的酸或碱加成盐。
根据本发明的抗氧化剂更尤其醌化合物，如泛醌或辅酶Q10，其用作自由基捕获剂并且还能再生维生素E。
下述是根据本发明的优选结合产品 (2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸和辅酶Q10；3-{4-[2-(6-(环己基羰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸和辅酶Q10。
此外，根据本发明的这种结合产品具有令人非常吃惊的药理学性质事实上，本申请已证明本结合产品的两种化合物之间存在协同作用，这将显著降低体脂肪，使得它在治疗和/或预防肥胖和以体重指数超过25为特征的超重有用。
在美国，肥胖影响20％的男性和25％的女性。体重指数(BMI＝重量(kg)/身高2(m2))超过或等于30的患者被认为是肥胖(Int.J.Obes.，1998，22，第39页-47页；Obesity Lancet，1997，350，第423页-426页)。肥胖(BMI≥30)和超重(25＜BMI＜30)可能具有多种起因它们可能因为食物摄取失调、激素失衡或治疗给药导致用磺酰脲治疗II型糖尿患者导致患者增重。类似地。在I型糖尿病中(胰岛素依赖)，胰岛素治疗也导致患者增重(InProgress in Obesity Research 8th International Congress on Obesity，1999，第739页-746页；Annals of Internal Medicine，1998，128，第165页-175页)。
已充分确定肥胖和超重是心血管疾病的危险因素它们与显著增加脑血管事故和非胰岛素依赖糖尿病的风险相关，因为它们易于导致胰岛素抗性、异常血脂症和大血管疾病(肾病、视网膜病、血管病(angiopathy))。另外的病态是肥胖或超重的结果尤其可以提及的是泡状结石(vesicularcalculi)、呼吸功能紊乱、癌症的严重形式、严重肥胖、未成熟死亡(N.Engl.J.Med.，1995，333，第677页-385页；JAMA，1993，270，第2207页-2212页)。
根据本发明的结合产品能降低体重，即使是中等降低，也能显著降低与肥胖相关的所有危险因素(Int.J.Obes.，1997，21，第55页-9页；Int.J.Obes.，1992，21，第S5页-9页)。
因此，根据本发明的结合产品可以用于治疗和/或预防肥胖和以体重指数超过25为特征的超重。
因此本发明涉及式(I)或式(V)化合物和抗氧化剂的结合产品在获得旨在治疗和/或预防肥胖和以体重指数超过25而小于30为特征的超重的药物组合物中的用途。
特别是，根据本发明的结合产品可以用于治疗和/或预防因治疗如治疗I型或II型糖尿病而导致的肥胖及其导致的以体重指数超过25而小于30为特征的超重。
因此，本发明涉及式(I)化合物或式(V)化合物和抗氧化剂的结合在获得旨在治疗和/或预防肥胖和以体重指数超过25而小于30为特征的超重的药学组合物中的用途，所述的肥胖和超重是因治疗如治疗I型或II型糖尿病而导致的。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含上文所定义的式(I)化合物或式(V)化合物，上文所定义的抗氧化剂，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在根据本发明的药物组合物中，更尤其可以提及的是那些适于经口、胃肠外或鼻给药的组合物；片剂或dragées、舌下的片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳膏、药膏、皮肤凝胶等。
本发明尤其涉及药物组合物，该药物组合物包含上文所定义的式(I)化合物或式(V)化合物和如辅酶Q10或维生素E的抗氧化剂，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
用药剂量按照患者的性别、患者的年龄、患者的体重、给药途径、治疗适应症的性质或任何相关治疗的性质而变化，剂量范围是每24小时0.1mg到1g的本发明的结合产品的每一种成分，给药一次或多次。
下述的制备和实施例举例说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。
制备13-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 步骤AN-(2-溴乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉 在氩气气氛和0℃下，将5.1ml溴乙酰溴滴加入6.3g 4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉在无水THF的溶液中。然后滴加入8.2ml的三乙胺，产生沉淀。剧烈搅拌混合物一小时后，水解并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的氯化钠溶液连续洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。在氩气气氛下，用无水甲苯溶解残余的油并冷却到0℃。缓慢加入98ml氢硼化物和1MTHF在THF的溶液。在回到环境温度后，搅拌溶液2小时，然后用饱和的碳酸氢钠溶液水解。搅拌15分钟后，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱法纯化粗反应产物，得到无色油状的标题化合物。
MS(EI)m/z＝267(M79Br)；268(M80Br)；174。
步骤BN-(2-溴乙基)-4，4-二甲基-6-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉 在惰性气氛下，将1.8ml四氯化钛滴加入1.5g在步骤A中获得的化合物和1.9ml的苯甲酰氯在7ml无水1，2-DCE的溶液中。将混合物于回流下加热18小时。回到环境温度后，用冰水水解混合物并用二氯甲烷萃取两次。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt9/1，然后8/2)纯化后，得到黄色油状的标题产物。
MS(SI)m/z＝371(M+H79Br)；372(M+H80Br)。
步骤C3-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 在惰性气氛下，将2.15g碳酸钾一次性加入到371mg的2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯在无水DMF的溶液中。搅拌悬浮液30分钟后，将870mg步骤B中获得的化合物在无水DMF的溶液加入。将混合物加热到80℃，并保持24到48小时。随后蒸发大部分DMF，残余物用乙酸乙酯溶解并水解。用10％的氢氧化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt9/1，然后8/2)纯化粗反应产物，获得黄色油状的标题产物。
MS(EI)m/z＝592(M)；307；173。
制备23-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸乙酯 在惰性气氛下，将5.69g碳酸钾一次性加入到981mg的2(S)-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯在无水DMF的溶液中。搅拌悬浮液30分钟，然后将2.3g在制备1步骤B中获得的化合物在无水DMF的溶液加入。将混合物加热到80℃，并保持24到48小时。随后蒸发大部分DMF，残余物用乙酸乙酯溶解并水解。用10％的氢氧化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt9/1，然后8/2)纯化粗反应产物，获得黄色油状的标题产物。
MS(EI)m/z＝592(M)；307；173。
制备33-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4-二甲基-3，4-二氢(2H)-1-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(4-三氟甲基苯氧基)丙酸乙酯 在惰性气氛下，将2.19g碳酸钾一次性加入到560mg的3-(4-羟苯基)-2-(4-三氟甲基苯氧基)丙酸乙酯在无水DMF的溶液中。搅拌悬浮液30分钟，然后将883mg在制备1步骤B中获得的化合物在无水DMF的溶液加入。将混合物加热到80℃，并保持24到48小时。随后蒸发大部分DMF，残余物用乙酸乙酯溶解并水解。用10％的氢氧化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt9/1，然后8/2)纯化粗反应产物，获得黄色油状的标题产物。
MS(EI)m/z＝645(M)；278；105。
制备42(S)-乙酸基-3-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4-二甲基-3，4-二氢(2H)-1-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸 在惰性气氛下，将2.62g碳酸钾一次性加入到425mg的2(S)-乙酸基-3-(4-羟苯基)丙酸在无水DMF的溶液中。搅拌悬浮液30分钟，然后将1.06g在制备1步骤B中获得的化合物在无水DMF的溶液加入。将混合物加热到80℃，并保持24到48小时。随后蒸发大部分DMF，残余物用乙酸乙酯溶解并水解。用10％的氢氧化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt8/2)纯化粗反应产物，获得黄色泡沫状的标题产物。
熔点60-62℃。
制备53-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4-二甲基-3，4-二氢(2H)-1-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 在惰性气氛下，将1.79g碳酸钾一次性加入到380mg的3-(4-羟苯基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸乙酯在无水DMF的溶液中。搅拌悬浮液30分钟，然后将725mg在制备1步骤B中获得的化合物在无水DMF的溶液加入。将混合物加热到80℃，并保持24到48小时。随后蒸发大部分DMF，残余物用乙酸乙酯溶解并水解。用10％的氢氧化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt9/1，然后8/2)纯化粗反应产物，获得黄色泡沫状的标题产物。
熔点56-58℃。
制备63-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4-二甲基-3，4-二氢(2H)-1-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-(2-苯甲酰基苯基氨基)丙酸乙酯 在惰性气氛下，将1.23g碳酸钾一次性加入到697mg的2-(2-苯甲酰基苯基氨基)-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯在无水DMF的溶液中。搅拌悬浮液30分钟，然后将1g在制备1步骤B中获得的化合物在无水DMF的溶液加入。将混合物加热到80℃，并保持24到48小时。随后蒸发大部分DMF，残余物用乙酸乙酯溶解并水解。用10％的氢氧化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt95/5，然后75/25)纯化粗反应产物，获得黄色泡沫状的标题产物。
熔点75-77℃。
制备73-{4-[2-(6-氰基苯甲酰基-4，4-二甲基-3，4-四氢-1-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸乙酯 步骤A4-[1-(2-溴乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基]苄腈 在氩气气氛下，将0.74ml四氯化钛滴加入900mg在制备1步骤A中获得的化合物和1.11g 4-氰基苯甲酰氯在5ml无水1，2-DCE的溶液中。将混合物于回流下加热18小时。回到环境温度后，用冰水水解混合物并用二氯甲烷萃取两次。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt9/1，然后8/2)纯化后，得到棕色油状的标题产物。
MS(EI)m/z＝397(M)；303。
步骤B3-(4-{2-[6-(4-氰基苯甲酰基)-4，4-二甲基-3，4-四氢-1-喹啉基[乙氧基}苯基)-2(S)-乙氧基丙酸乙酯 在惰性气氛下，将2.15g碳酸钾一次性加入到371mg的2(S)-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯在无水DMF的溶液中。搅拌悬浮液30分钟，然后将870mg在步骤A中获得的化合物在无水DMF的溶液加入。将混合物加热到80℃，并保持24到48小时。随后蒸发大部分DMF，残余物用乙酸乙酯溶解并水解。用10％的氢氧化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt95/5，然后75/25)纯化粗反应产物，获得黄色油状的标题产物。
MS(EI)m/z＝554(M)；303；130。
制备84-(1-{2-[4-(2(S)-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)苯氧基]乙基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉6-羰基)苯甲酸乙酯 步骤A4-[1-(2-溴乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基]苯甲酸乙酯 在氩气气氛下，将2.5g在制备1步骤A中获得的化合物溶解在15ml无水1，2-DCE中，然后连续滴加入4.73g对苯二甲酰氯和2.56ml四氯化钛。将得到的溶液于回流下加热18小时。回到环境温度后，加入20ml无水乙醇，然后再一次将混合物于回流下加热1小时。回到环境温度后，用冰水水解混合物并用二氯甲烷萃取两次。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt95/5，然后8/2)纯化后，得到绿色油状的标题化合物。
MS(EI)m/z＝443(M79Br)；444(M80Br)；350；177；149。
步骤B4-(1-{2-[4-(2(S)-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)苯氧基]乙基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基)苯甲酸乙酯 在惰性气氛下，将5.24g碳酸钾一次性加入到902mg 2(S)-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯在无水DMF的溶液中。搅拌悬浮液30分钟，然后将2.5g在步骤A中获得的化合物在无水DMF的溶液加入。将混合物加热到80℃，并保持24到48小时。随后蒸发大部分DMF，残余物用乙酸乙酯溶解并水解。用10％的氢氧化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩。用硅胶色谱法(PE/AcOEt95/5)纯化粗反应产物，获得绿色油状的标题产物。
MS(EI)m/z＝350；177；149；107；43。
制备93-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸乙酯 步骤A1-(2-溴乙基)-4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉 该步按照制备1步骤A进行，用4，4，7-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉代替4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。
无色油。
MS(EI)m/z＝160；281(M79Br)；283(M81Br)。
步骤BN-(2-溴乙基)-4，4，7-三甲基-6-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉该步按照制备1步骤B进行，用步骤A中获得的化合物作为原料。
橙色油。
MS(EI)m/z＝44；77；105；292；341；385(M79Br)；387(M81Br)。
步骤C3-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸乙酯 该步按照制备2进行，用步骤B中获得的化合物作为原料。
黄色油。
MS(EI)m/z＝544(M+H)；561(M+NH4)；566(M+Na)。
制备103-{4-[2-(6-苯甲酰基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸 该方法按照制备2进行，用制备9中获得的化合物作为原料，并用2(S)-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸代替2(S)-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯。
制备113-{4-[2-(6-(环己基羰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯 该方法按照制备1进行，在步骤B中，用环己基羰基氯代替苯甲酰氯。
MS(EI)m/z＝536(M+H)。
制备123-{4-[2-(6-(环己基羰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸 该方法按照制备2进行，用制备11中获得的化合物作为原料。
MS(EI)m/z＝508(M+H)；530(M+Na)。
实施例12-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯 在惰性气氛下，将350mg在制备1中获得的化合物溶解在5ml吡啶中，然后将460mg盐酸羟胺一次性加入。将溶液于回流下加热3小时。恢复到环境温度后，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，先用水然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯9/1)纯化粗反应产物，获得黄色泡沫状标题产物。
熔点46-48℃ 元素微量分析 C H N ％理论值 72.77 7.40 5.14 ％实验值 72.69 7.29 5.11 实施例22-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯 在惰性气氛下，将550mg在制备1中获得的化合物溶解在10ml吡啶中，然后将868mg盐酸甲氧基胺一次性加入。将溶液于回流下加热2小时。恢复到环境温度后，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，先用水然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯9/1)纯化粗反应产物，获得橙色-黄色油状标题产物。
元素微量分析 C H N ％理论值73.09 7.585.01 ％实验值72.19 7.805.14 实施例32-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸 将200mg在制备2中获得的化合物溶解在5ml THF中，将得到的溶液冷却到0℃后，以每份2ml加入20ml 0.1N的氢氧化锂水溶液。恢复到环境温度后，搅拌混合物24小时，然后加入1N的盐酸水溶液将溶液的pH调节到2。用二氯甲烷萃取后，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压蒸发溶剂。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯8/2+1％的AcOH)纯化残余物，获得棕色泡沫状标题产物。
熔点62-64℃ 元素微量分析 C HN ％理论值72.43 7.22 5.28 ％实验值72.17 7.07 5.21 实施例4(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯 在惰性气氛下，将350mg在制备2中获得的化合物溶解在8ml吡啶中，然后将552mg盐酸甲氧基胺一次性加入。将溶液于回流下加热2小时。恢复到环境温度后，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，先用水然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯9/1)纯化粗反应产物，获得橙色-黄色油状标题产物。
MS(SI)m/z＝559(M+H)；581(M+Na) 元素微量分析 C H N ％理论值73.09 7.585.01 ％实验值 72.98 7.665.03 实施例5(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸 将270mg在实施例4中获得的化合物溶解在7ml THF中，将得到的溶液冷却到0℃后，以每份2ml加入26ml 0.1N的氢氧化锂水溶液。恢复到环境温度后，搅拌混合物24小时，然后加入1N的盐酸水溶液将溶液的pH调节到2。用二氯甲烷萃取后，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压蒸发溶剂。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯8/2+1％的AcOH)纯化残余物，获得棕色泡沫状标题产物。
熔点62-64℃ 元素微量分析 C H N ％理论值 72.4 37.22 5.28 ％实验值 72.5 97.21 5.17 实施例63-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)-苯氧基]丙酸乙酯 在惰性气氛下，将300mg在制备3中获得的化合物溶解在7ml吡啶中，然后将388mg盐酸甲氧基胺一次性加入。将溶液于回流下加热3小时。恢复到环境温度后，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，先用水然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯9/1)纯化粗反应产物，获得白色泡沫状标题产物。
熔点44-46℃ 元素微量分析 CH N ％理论值 69.426.12 4.15 ％实验值 69.816.23 4.32 实施例72-(乙酸基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸 在惰性气氛下，将530mg在制备4中获得的化合物溶解在8ml吡啶中，然后将858mg盐酸甲氧基胺一次性加入。将溶液于回流下加热5小时。恢复到环境温度后，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，先用水然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯8/2)纯化粗反应产物，获得浅黄色油冻状标题产物。
熔点64-66℃ 元素微量分析 CHN ％理论值70.576.665.14 ％实验值70.246.805.14 实施例83-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸乙酯 在惰性气氛下，将500mg在制备5中获得的化合物溶解在10ml吡啶中，然后将858mg盐酸甲氧基胺一次性加入。将溶液于回流下加热2小时。恢复到环境温度后，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，先用水然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯9/1)纯化粗反应产物，获得黄色泡沫状标题产物。
熔点58-60℃ 实施例93-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸 将400mg在实施例8中获得的化合物溶解在10ml THF中，将得到的溶液冷却到0℃后，以每份2ml加入36ml 0.1N的氢氧化锂水溶液。恢复到环境温度后，搅拌混合物24小时，然后加入1N的盐酸水溶液将溶液的pH调节到2。用二氯甲烷萃取后，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压蒸发溶剂。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯8/2+1％的AcOH)纯化残余物，获得棕色泡沫状标题产物。
熔点62-64℃ 元素微量分析 CH N ％理论值65.746.034.79 ％实验值65.996.334.74 实施例102-(2-苯甲酰基苯胺基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯 在惰性气氛下，将540mg在制备6中获得的化合物溶解在10ml吡啶中，然后将663mg盐酸甲氧基胺一次性加入。将溶液于回流下加热2小时。恢复到环境温度后，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，先用水然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯9/1)纯化粗反应产物，获得黄色泡沫状标题产物。
熔点78-80℃ 实施例112-(2-苯甲酰基苯胺基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸 将198mg在实施例10中获得的化合物溶解在3ml THF中，将得到的溶液冷却到0℃后，以每份2ml加入16ml 0.1N的氢氧化锂水溶液。恢复到环境温度后，搅拌混合物24小时，然后加入1N的盐酸水溶液将溶液的pH调节到2。用二氯甲烷萃取后，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压蒸发溶剂。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯8/2+1％的AcOH)纯化残余物，获得橙色泡沫状标题产物。
熔点100-102℃ 元素微量分析 CHN ％理论值75.756.366.16 ％实验值75.516.595.92 实施例12(2S)-3-{4-[2-(6-[(4-氰基苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯 在惰性气氛下，将175mg在制备7中获得的化合物溶解在6ml吡啶中，然后将263mg盐酸甲氧基胺一次性加入。将溶液于回流下加热5小时。恢复到环境温度后，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，先用水然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯95/5)纯化粗反应产物，获得黄色油状标题产物。
MS(SI)m/z＝584(M+H)；601(M+NH4)；606(M+Na)。
实施例134-[[1-(2-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙基)-4，4-二甲基-1，23，4-四氢-6-喹啉基](甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酸乙酯 在惰性气氛下，将1.15g在制备8中获得的化合物溶解在15ml吡啶中，然后将1.60g盐酸甲氧基胺一次性加入。将溶液于回流下加热6小时。恢复到环境温度后，减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯溶解残余物，先用水然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯85/15)纯化粗反应产物，获得橙色-黄色油状标题产物。
MS(SI)m/z＝631(M+H)。
实施例144-[[1-(2-{4-[(2S)-2-羧基-2-乙氧基乙基]苯氧基}乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-6-喹啉基](甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酸 将600mg在实施例13中获得的化合物溶解在6ml THF中，将得到的溶液冷却到0℃后，以每份2ml加入95ml 0.1N的氢氧化锂水溶液。恢复到环境温度后，搅拌混合物24小时，然后加入1N的盐酸水溶液将溶液的pH调节到2。用二氯甲烷萃取后，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压蒸发溶剂。用硅胶色谱法(DCM/MeOH99/1)纯化残余物，获得粉红色泡沫状标题产物。
熔点83-85℃ 实施例152-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯 该方法按照实施例1进行，以制备9中获得的化合物为原料。
黄色油。
MS(SI)m/z＝559(M+H)；581(M+Na)。
实施例162-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸 该方法按照实施例3进行，以实施例15中获得的化合物为原料。
黄色泡沫状。
熔点84-86℃。
实施例173-{4-[2-(6-[环己基(肟基)甲基]-4，4，-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸乙酯 该方法按照实施例1进行，以制备11中获得的化合物为原料。
实施例183-{4-[2-(6-[环己基(肟基)甲基]-4，4，-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸 该方法按照实施例3进行，以实施例17中获得的化合物为原料。
药理学研究 实施例A急性毒性研究 在给每组8只小鼠(26±2克)经口给药后评价急性毒性。在处理动物的当天，定时观察动物，随后每天观察一次，持续两周。评价LD50(导致50％动物死亡的剂量)，结果证明本发明化合物具有低毒性。
实施例B在基因模型(genetic model)中的效力 实验动物的变异和对食物方案的不同的敏感性使非胰岛素依赖的糖尿病动物模型和伴随肥胖和对胰岛素抗性的高血脂症动物模型得到了发展。
为了理解这些疾病的生理病理学和检测新的抗糖尿病化合物的效力(Diabetes，1983，32，第830页-838页)，多个实验室建立了转基因小鼠模型(ob/ob)(Diabetes，1982，31(1)，第1页-第6页)和Zucker(fa/fa)大鼠模型。
在ob/ob小鼠中的抗糖尿病和降血脂效果 10周的雌性ob/ob小鼠(Harlan)用于体内试验。将动物饲养在明暗周期为12小时、25℃的环境中。小鼠的基础高血糖为2g/l。按照血糖水平，随机选取动物形成6组。将被测试的化合物溶解在二甲亚砜(10％)和Solutol(15％)的混合物中，经腹腔给药，每天两次，每次给药为10mg/kg，给药体积为2.5ml/kg，持续4天。经口给药，每天两次，每次给药为30mg/kg，给药体积为2.5ml/kg的1％HEC，持续4天。对照组给予和处理组相同条件下的溶剂。
产品的效力通过检测最后一次给药后24小时的血糖及检测每天的体重来评价。
本发明的化合物表现出非常好的降血糖、降血胰岛素、降血甘油三酯的性能。本发明的化合物的这种性能可以与用作参照物的罗西格列酮的效果相比，但它不会导致体重显著变化。此外，在体内试验中，没有发现副作用。
例如，用3-{4-[2-(6-(环己基羰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸以剂量3mg/kg处理4天后，血甘油三酯降低57％、血糖降低32％和血胰岛素降低56％。
实施例C药物组合物 1000片，每片含5mg(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸(实施例5)5g 小麦淀粉20g 玉米淀粉20g 乳糖30g 硬脂酸镁2g 二氧化硅1g 羟丙基纤维素2g 实施例D药物组合物 1000片，每片含5mg 3-{4-[2-(6-(环己基羰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-乙氧基丙酸(制备12)5g 小麦淀粉20g 玉米淀粉20g 乳糖30g 硬脂酸镁2g 二氧化硅1g 羟丙基纤维素2g 实施例E体重的变化 采用8到12周的雄性C57Black 6ob/ob小鼠。隔离一周后，称重，然后根据体重随机形成6组同质组(homogeneous group)(开始重量没有明显区别)。称重后，每天腹腔注射一次待测试的不同结合产品，持续7天。被注射的分子溶解在5％的DMSO/15％Soluto/足量H2O溶液中，为保证好的溶解性，将溶液加热到65℃。在注射前将溶液预热。每天称量小鼠的重量并记录处理7天后增加的重量。
获得的结果清楚表明 按照本发明的式(I)或式(V)化合物和抗氧化剂的结合产品明显降低了肥胖小鼠的重量， 本发明结合产品的两种成分之间存在协同作用，使用结合产品导致的重量的降低远远超过使用每一成分单独导致的重量的降低。
实施例F药物组合物 100片，每片含30mg(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸和10mg辅酶Q10 (2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)-(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸(实施例5) 3g 辅酶Q10 1g 小麦淀粉20g 玉米淀粉20g 乳糖30g 硬脂酸镁 2g 二氧化硅 1g 羟丙基纤维素 、 2g 实施例G药物组合物 100片，每片含30mg 3-{4-[2-(6-(环己基羰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-乙氧基丙酸 3-{4-[2-(6-(环己基羰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-乙氧基丙酸(制备12) 3g 辅酶Q10 1g 小麦淀粉20g 玉米淀粉20g 乳糖30g 硬脂酸镁2g 二氧化硅1g 羟丙基纤维素2g。
权利要求
1.式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，
其中
A代表(C1-C6)的亚烷基链，其中CH2基团可被选自氧和硫的杂原子取代，或被NRa基团取代(其中Ra代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基)，或被亚苯基或亚萘基取代；
R1和R2可以是相同或不同，各自代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)链烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；
R3和R4可以是相同或不同，各自代表氢原子、卤原子、或R、OR或NRR′，其中R和R′可以是相同或不同，各自代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)链烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的芳基-(C2-C6)炔基、杂芳基、其中烷基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基、其中链烯基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)链烯基、其中炔基部分可以是直链或支链的杂芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、其中烷基部分可以是直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基、或直链或支链(C1-C6)多卤代烷基；
或者，当R3和R4被两个相邻的碳原子携带时，R3和R4与携带它们的碳原子一起形成环，该环包含5个或6个环原子和可以任选地含选自氧、硫和氮的杂原子；
X代表氢原子、卤原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基；
B代表直链或支链的(C1-C6)烷基或者直链或支链的(C2-C6)链烯基，这些基团被下述基团取代
-被式(II)基团取代
其中
R5代表
其中，Z代表氧原子或硫原子；R与R′可以相同或不同，如上文所定义；
且R6代表芳基、其中烷基部分包含1到6个碳原子且可以是直链或支链的芳烷基、杂芳基、其中烷基部分包含1到6个碳原子且可以是直链或支链的杂芳烷基、
CN，四唑-OR，-NRR′，
其中，Z如上文所定义；R与R′可以相同或不同，可以具有与上文定义相同的含义；
-或被基团R7取代，R7代表CN、四唑、
其中，Z如上文所定义；R与R′可以相同或不同，可以具有与上文定义相同的含义；n代表0、1、2、3、4、5或6；R8与R9可以相同或不同，各自代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，其中R8与R9不能同时代表氢原子；
或者B代表如上文所定义的式(II)基团或基团R7；
应当理解
肟R1-C(＝N-OR2)-可以具有Z或E构型；
芳基是指苯基、萘基或联苯基，其中这些基团可以任选地被部分氢化；
杂芳基是指任何含5到10个环原子的芳族的单环或双环基团，当是双环杂芳基时，所述的杂芳基可以是在其中一个环上任选地部分氢化，并含1到3个选自氧、氮和硫的杂原子；
其中芳基和杂芳基定义为可以任选地被1到3个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、直链或支链(C1-C6)酰氧基、甲酰基、直链或支链(C1-C6)酰基、芳酰基、NRbRc(其中Rb和Rc可以相同或不同，各自代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基、酰氨基，硝基、氰基和卤原子。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中基团R1-C(＝N-OR2)-是在c位置。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中R3和R4代表氢原子。
4.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中X代表氢原子。
5.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中X代表烷基。
6.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中A代表亚乙氧基。
7.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中R2代表氢原子。
8.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中R2代表烷基。
9.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中R1代表未取代或取代的苯基。
10.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中B代表被
取代的烷基，其中，Rx和Ry可以相同或不同，各自代表氢原子或烷基。
11.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，其中B代表基团
，其中，Rx和Ry可以相同或不同，各自代表氢原子或烷基。
12.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐，所说的化合物是2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸乙酯、2-(乙酸基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸乙酯、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸、2-(2-苯甲酰基苯胺基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、2-(2-苯甲酰基苯胺基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、(2S)-3-{4-[2-(6-[(4-氰基苯基)(甲氧基亚氨基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯、4-[[1-(2-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯氧基}乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4，-四氢-6-喹啉基](甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酸乙酯、4-[[1-(2-{4-[(2S)-2-羧基-2-乙氧基乙基]苯氧基}乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4，-四氢-6-喹啉基](甲氧基亚氨基)甲基]苯甲酸、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(肟基)(苯基)甲基]-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、3-{4-[2-(6-[环己基(肟基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸乙酯、3-{4-[2-(6-[环己基(肟基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2(S)-乙氧基丙酸。
13.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征是用其中R1和X如式(I)所定义的式(III)化合物作为原料，，
使式(III)化合物与式(IV)化合物在碱性介质中缩合
其中A、B、R3和R4如式(I)所定义且Hal代表卤原子，生成式(V)化合物
其中R1、R3、R4、X、A和B如式(I)所定义；
式(V)化合物在其中R2如式(I)中所定义的式R2O-NH2化合物的作用下，生成式(I)化合物
可以按照常规的分离技术纯化式(I)化合物，如果需要的话，将其转化为与药学上可接受的酸和碱的加成盐，并且任选按照常规分离技术将其分离成异构体。
14.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征是用式(III)化合物作为原料，
其中R1和X如式(I)所定义；使式(III)化合物与其中R2如式(I)所定义的式R2O-NH2化合物缩合生成式(VI)化合物
其中R1、R2和X如式(I)所定义，使式(VI)化合物与式(IV)化合物在碱性介质中缩合
其中A、B、R3和R4如式(I)所定义且Hal代表卤原子，生成式(I)化合物
可以按照常规的分离技术纯化式(I)化合物，如果需要的话，将其转化为与药学上可接受的酸和碱的加成盐，并且任选按照常规分离技术将其分离成异构体。
15.制备根据权利要求1的其中A代表亚烷氧基链的式(I)化合物的方法，其特征是用式(VII)化合物作为原料，
其中R1和X如式(I)所定义，A′代表(C1-C6)亚烷基链且Hal代表卤原子；使式(VII)化合物与式(VIII)化合物在碱性介质中缩合
其中B、R3和R4如式(I)所定义，生成式(IX)化合物
其中R1、X、B、R3和R4如式(I)所定义，A′代表(C1-C6)亚烷基链，使式(IX)化合物与其中R2如式(I)中所定义的式R2O-NH2化合物缩合，生成式(I/a)化合物，
其中R1、R2、X、B、R3和R4如式(I)中所定义，A′代表(C1-C6)亚烷基链，该化合物是式(I)化合物的特例，
可以按照常规的分离技术纯化式(I/a)化合物，如果需要的话，将其转化为与药学上可接受的酸和碱的加成盐，并且任选按照常规分离技术将其分离成异构体。
16.根据权利要求13的式(V)化合物
其中R1、R3、R4、X、A和B如根据权利要求1式(I)化合物中所定义，其用作合成式(I)化合物的中间体及降血糖药和降血脂药。
17.药物组合物，该药物组合物仅仅包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1-12和权利要求16中任一项的式(I)或式(V)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，或者包含上述活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.权利要求17的药物组合物，用于制备起下列作用的药物治疗和/或预防高血糖症和异常血脂症；更尤其是治疗非胰岛素依赖II型糖尿病，胰岛素抗性、葡萄糖耐性、与X综合征相关的疾病、冠状动脉疾病和其它心血管疾病、肾功能疾病、视网膜病、与内皮细胞激活相关的疾病、牛皮癣、多囊卵巢症、痴呆、骨质疏松症、肠炎性疾病、肌强直性营养不良、胰腺炎，动脉硬化、黄瘤；治疗和/或预防I型糖尿病和肥胖；调节食欲、厌食、易饿病、神经性食欲缺乏、癌症病理、尤其是激素依赖的癌症，如乳腺癌和肠癌；及其用作血管生成抑制剂。
19.结合产品，该结合产品包含根据权利要求1-12和权利要求16中任一项的式(I)或式(V)化合物和抗氧化剂。
20.根据权利要求19的结合产品，其中式(I)化合物是(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐。
21.根据权利要求19的结合产品，其中式(V)化合物是3-{4-[2-(6-(环己基羰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸、其对映体和非对映异构体及其与酸或碱的药学上可接受的加成盐。
22.根据权利要求19、20或21的结合产品，其中抗氧化剂是辅酶Q10。
23.根据权利要求19、20或21的结合产品，其中抗氧化剂是维生素E。
24.根据权利要求19的结合产品，该结合产品是(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亚氨基)(苯基)甲基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}丙酸和辅酶Q10的结合产品。
25.根据权利要求19的结合产品，该结合产品是3-{4-[2-(6-(环己基羰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸和辅酶Q10的结合产品。
26.药物组合物，该药物组合物仅仅包含作为活性成分的根据权利要求19-25中任一项的结合产品，或者包含上述活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
27.根据权利要求26的药物组合物，用于制备治疗和/或预防肥胖的药物。
28.根据权利要求26的药物组合物，用于制备治疗和/或预防以体重指数超过25小于30为特征的超重的药物。
29.根据权利要求19-25中任一项的结合产品在获得旨在治疗和/或预防肥胖的药物组合物中的用途。
30.根据权利要求19-25中任一项的结合产品在获得旨在治疗和/或预防因临床治疗导致的肥胖的药物组合物中的用途。
31.根据权利要求19-25中任一项的结合产品在获得旨在治疗和/或预防因治疗I型或II型糖尿病导致的肥胖的药物组合物中的用途。
32.根据权利要求19-25中任一项的结合产品在获得旨在治疗和/或预防以体重指数超过25小于30为特征的超重的药物组合物中的用途。
33.根据权利要求19-25中任一项的结合产品在获得旨在治疗和/或预防因临床治疗导致的以体重指数超过25小于30为特征的超重的药物组合物中的用途。
34.根据权利要求19-25中任一项的结合产品在获得旨在治疗和/或预防因治疗I型或II型糖尿病导致的以体重指数超过25小于30为特征的超重的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，在式(I)中，R1、R2、R3、R4和X与说明书中定义相同，A代表如说明书中定义的亚烷基链；B代表被基团(II)或R7取代的烷基或链烯基，或者B代表基团(III)或R7。本发明可以用于制备药物。
文档编号A61P3/04GK101133028SQ200680006477
公开日2008年2月27日 申请日期2006年1月26日 优先权日2005年1月27日
发明者C·帕米宁, M-C·维奥-马叙阿尔, J·吉拉尔德, C·达奎特, A·科图扎, D-H·盖尼亚 申请人:瑟维尔实验室