专利名称：：微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)乙酸的制作方法微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲咮-l-基)乙酸本发明涉及一种化合物，该化合物为针对CRTH2受体的PGD2的抑制剂。具体地，本发明涉及此化合物的微晶形式。在我们早期的专利申请PCT/GB2004/004417中，描述了大量吲哚乙酸衍生物，它们为针对CRTH2受体的PGD2抑制剂，因此可用于治疗或预防以下疾病和状况，如变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、食物过敏、嗜酸性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞增多症以及其它由PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合;f正和系统性红斑狼齊、银屑病、痤齊、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病，以及(在某些情况下)类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎，以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和肌萎缩侧索硬化症。本领域技术人员公知，将药理活性化合物制成微晶形式通常有助于使其表面积最大化，从而使人体胃肠道对口服药物的吸收最大化。制备这种微晶形式通常包括研磨化合物以获得所需的微粒大小，这一额外步骤当然也4吏得生产成本相应增加。然而本发明人惊喜地发现，对于PCT/GBWOVOO4"7中提及的其中一种化合物，可以不需额外的加工步骤而简单、经济地制备成微晶形式。因此，在本发明的第一方面，提供了(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸的微晶形式，其中至少90%的晶粒的直径不大于约3|im。优选的是至少90%的晶粒的直径不大于约2^un，特别优选的是至少90%的晶粒的直径不大于约lnm。令人惊异的，发现该化合物的微晶形式可通过简单、经济的方法制得，并不需要研磨工序。在以前的申请中，我们描述了釆用溶于四氩呋喃与水的1:1混合液的氢氧化锂一水合物水解其乙酯，制备化合物，如(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲咮-l-基)乙酸。当产物从二曱基亚砜/水(DMS0/水)中重结晶时，发现90%的晶粒的直径小于约50-70pm。然而，在通过弱碱水溶液处理以及随后柠檬酸处理将DMSO从重结晶产物中移除后，惊喜地发现得到了微晶固体形式的产物，晶粒直径小于5)nm，实际上普遍约为lpm或更小。因此，在本发明的第二方面，提供了一种(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸微晶形式的制备方法，其中至少90%的晶粒的直径不大于约3jum,该制备方法包括i.采用碱水溶液处理(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-巧|哚-1-基)乙酸晶粒；和ii.采用弱酸处理；和iii.收集沉淀的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸微晶。适合本发明方法使用的碱的pKb需大于5.5，包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钟或碳酸铵。碳酸钾尤其适用。在本方法的步骤(i)中，可以将结晶固体和弱碱的混合物加热，以使(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸部分溶解。如果弱碱为碳酸盐如碳酸钾，则加热到大约45-60°C，优选50-55'C是合适的。在本方法步骤Ui)中的术语"弱酸，，为本领域公知的术语，指可在水溶液中部分解离的酸。在本发明的上下文中，弱酸是pKa为2或大于2的酸，因此能够沉淀pKa值为2.8的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸。适合步骤(ii)使用的弱酸包括柠檬酸、酒石酸和苯磺酸，其中柠檬酸尤其适用。在步骤(ii)中，选择弱酸的用量以调整溶液pH值低于约pH6，通常调至约pH5.5,以保证酸从溶液中沉淀出来。优选在大约1至5小时内緩慢加入酸并冷却溶液，例如在加入酸的过程中将溶液冷却为10-30。C，优选15-25。C。在上述方法中的步骤(i)之前可进行一个或多个步骤a.采用碱水解(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸的C,-C6烷基酯，得到(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸；和b.从极性有机溶剂中重结晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-p引哚-l-基)乙酸。一般而言，步骤(a)中使用的碱为碱金属的氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，溶于水与有机溶剂如四氢呋喃(THF)的混合液中。产物(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸在多数溶剂中仅微溶，但却易溶于DMSO、N-曱基吡咯烷和二甲基曱酰胺，上述溶剂均可任选地与水混合，都是适合用于重结晶步骤的溶剂，特别优选DMSO与水的混合液。如上文所述，微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸是针对CRTH2受体的PGD2拮抗剂，因此是一种有效治疗由PGD2经CRTH2受体介导的疾病和状况的方法，该方法包括给予需要接受这种治疗的患者以适量的微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸。在本发明的另一方面，提供了用于药物的(5-氟_2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸的微晶形式，其中至少90%的晶粒的直径不大于约3pm,其特别用于治疗或预防由PGD2经CRTH2受体介导的疾病和状况。如上所述，这些病症和状况包括变应性哞喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、食物过敏、嗜酸性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞增多症以及其它由PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合征和系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病，以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和肌萎缩侧索硬化症。微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸必须根据需要治疗的疾病或状况以适当的方式配制。因此在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，包括微晶形式的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸，其中晶粒的直径不大于约3pm,同时还包括药物赋形剂或载体。还可能包含另外一些活性物质，这类物质适合或有助于所治疗或预防的疾病或状况。载体(或者，如果包含一种以上的载体，每种载体)必须能与制剂内的其它成分配伍，且对接受者无害。该制剂包括适合经口、直肠、经鼻、支气管(吸入)、局部(包括滴眼液、含服、舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的制剂，并可通过制药领域内公知的任何方法制备。给药途径取决于所治疗的状况，但优选配制用于经口、经鼻、支气管或局部给药的组合物。组合物可由前面定义的活性剂与载体混合制得。通常，制备药物制剂是将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或同时与这两者均匀、紧密地混合，然后在必要时使产物成形。本发明扩展到制备药物组合物的方法，包括将微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸与药学或兽医可接受的载体或赋性物联合或混合，其中晶粒的直径不超过约3pm。本发明中的口服制剂可以呈现为如下形式离散的单元，如胶嚢、嚢剂或片剂，均含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；活性成分在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；水包油型乳液或油包水型乳液；或大丸剂等。对于口服组合物(例如片剂和胶嚢)，术语"可接受的栽体"包括赋形物，如普通赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、曱基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钓、氯化钠和褐藻酸；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其它硬脂酸金属盐，硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅树脂液、滑石粉、蜡、油和胶体硅。还可使用增香剂如薄荷油、冬青油、樱桃香味剂等。可能需要加入着色剂，以使剂型易于辨别。片剂还可通过本领域知的方法进行包衣。片剂可以任选地与一种或多种辅助成分压制或模制而制备。压制的片剂可以采用合适的机器压制活性成分而成，该活性成分为可自由流动形式如粉末或微粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以采用合适的机器模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物而制成。片剂可以任选地进行包衣或刻痕，还可配制为提供活性成分的緩释或控释。其它适合口服的剂型包括锭剂(lozenge),其包含在芳香基质中的活性剂，该基质通常为蔗糖、阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂(pastiU)，其包含在诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的活性剂；以及口腔清洗剂，其包含在适当的液体载体中的活性剂。为了局部应用于皮肤，微晶(5-氟-2-甲基-3-喹淋-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸可以制成乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或混悬液等。可用于药物的乳膏剂或软膏剂是本领域公知的常规制剂，例如标准药学教科书如英国药典中所述的。微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸可以通过经鼻腔、支气管或口腔含服施用(例如)气雾剂或喷雾剂用于治疗呼吸道疾病，该气雾剂或喷雾剂可将药理活性成分以粉末形式或溶液或混悬液的液滴形式分散。具有粉末分散性质的药物组合物除了含有活性成分外，通常还包含沸点低于室温的抛射剂，根据需要还可含有辅助剂如液体的或固体的非离子或阴离子表面活性剂和/或稀释剂。药理活性成分溶于溶液中的药物组合物除了含有活性成分以外，还包含适宜的抛射剂，并且必要时含有溶剂和/或稳定剂。也可以使用压缩空气代替抛射剂，只需使用合适的压缩和膨胀设备即可产生。肠胃外制剂通常是无菌的。一般来说，微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸的剂量约为0.01至100mg/kg;以此维持针对CRTH2受体抑制PGD2的有效血药浓度。本领域技术人员通过比较药剂的血液水平与达到治疗效果所需的药物浓度，即可非常容易地确定微晶(5-氟-2-曱基-3-会啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸的治疗上有效的精确剂量，以及该化合物最佳的给药途径。微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸可与一种或多种对治疗上述疾病和状况有帮助的活性成分联用，这些活性成分并不必须是针对CRTH2受体的PGD2的抑制剂。因此上述药物组合物还可能含有一种或多种这样的活性成分。本发明还提供了微晶(5-氟-2-曱基-3-喹淋-2-基甲基-巧1哚-1-基)乙酸在制备用于治疗由PGD2经CRTH2受体介导的疾病和状况的药剂中的用途，其中该药剂中还包含另一些可用于治疗相同疾病和状况的活性剂，其中该晶粒的直径不大于约3pm。'这些可能-用于变应性和其它炎症疾病的治疗剂，包括(32激动剂如沙美特罗；皮质类固醇如氟替卡松；抗组胺药如氯雷他定；白三烯拮抗剂如孟鲁司特；抗IgE抗体疗剂如奥马佐单抗(omalizumab);抗感染药如夫西地酸(特别用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(特别用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他克莫司，尤其是用于治疗炎性皮肤病的吡美莫司。CRTH2拮抗剂也可与针对炎症适应症开发的治疗剂联用，包括作用于其它受体的另一些PGD2拮抗剂，如DP拮抗剂；4型磷酸二酯酶抑制剂如西洛司特(cilonilast);调节细胞因子生成的药物如TNFa转化酶(TACE)抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物如阻断性单克隆抗体和可溶'性^元体；ppar-y激动剂如罗格列酮；5-脂氧合酶抑制剂如齐留通。在本发明的另一方面，提供了一种产品，其包含微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸，其中晶粒的直径不大于约3|nm,还包含一种或多种上面提及的药剂，作为联合制剂，用于同时、分开或序贯地用于治疗由PGD,fCRTH2受体作用介导的疾病或状况。现在，通过以下实施例更加详细地说明本发明。实施例1-微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸的合成按照方案1所示的反应方案进行合成。方案1FW:149.17C8HaFNKjjC。3,CH3CM,A阶段1Et02CFW:235.幼C13H,4FN02FW:157.17TFAEt3SIH阶段2Et02CFW:376.431.KOH,THF,HjjO阶段3HOsCFW:348.38C2,H,7FN202重结晶I.DMSO,H,O重沉淀2.K,C。3,H80S.柠檬酸H02CFW:348.38C2,H,7FN202阶段1阶段4/4a乙基-(5-氟-2-曱基吲哚基-l-乙酸酯)的合成Br^"^CO。EtK2C03,MeCN,厶FW:149.17C9HBFN曰O。CFW:235.26C13H14FN025-氟-2-曱基p引味(0.45Kg，3.017mol，1.Owt)、碳酸钾粉末(1.251Kg，9.05mol,2.78wt)和乙腈(9.OL,20vol)在15-25。C下装入20L凸缘烧瓶中。加入溴化乙酸乙酯(0.6"71L,2.6"7mo1,1.49vol)，所得混悬液加热，并在回流下保持18h，该时间后采用'HNMR(对反应液采样，将样品浓缩，残余物用D6-DMS0吸收，过滤，记录'H丽R傳)的过程中检查分析表明转化率达到87%。再加入溴化乙酸乙酯(0.333L,1.32mol，0.74vol)和碳酸钾粉末(0.626Kg,4.53mol，1.39wt),继续以相同条件回流6小时。采用^丽R的过程中检查分析表明转化率达到98.4%。在16小时中冷却烧瓶内容物至15-25°C。采用过滤除去固体物，滤饼用乙腈洗涤(2x1L，2x2vo1)。合并滤液后在最高40°C(水浴)下进行真空干燥浓缩，得到第一阶段粗产物褐色油状物(1.286Kg)。采用干柱快速色镨法纯化粗产物，使用庚烷-庚烷甲苯-甲苯梯度洗脱，得到灰白色固体乙基-(5-氟-2-曱基吲哚基-l-乙酸酯)(0.573Kg,理论得率80.7%,根据残留甲苯校正)。必要时对混合级分再次进行色语纯化。阶段2:(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基吲哚-l-基)乙酸乙酯的FW:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>乙基-(5-氟-2-曱基吲哚基-l-乙酸酯)(0.573Kg，2.44mol,1.Owt)和喹啉-2-曱醛在0-5。C下溶于二氯曱烷(5.73L,lOvol),与三乙石圭烷(1.369L,8.51mol,2.39vol)反应，而后在0-10。C下滴加三氟醋酸(0.561L,7.28mol,0.98vol)。得到的深红色溶液加温，并在回流下保持3h,该时间后通过'H丽R(MET/PR/0344)的过程中检查分析表明反应结束。反应液冷却至l5-25°C,在O.sh中加入饱和碳酸氩钠(11.5L，20vol)猝灭(注意泡沫形成和气体释出)。分离各层，水层采用二氯曱烷提取(1x2.8L，lx5.0vol),混合有机物采用20%w/w氯化钠水溶液洗涤(1x3.0L,lxSvol),并用石充酸钠干燥(O.6Kg,1.05wt)。将混悬液过滤，滤饼用二氯曱烷洗涤(2x0.6L,2xl.05vo1)，混合的滤液在最高40°C(水浴)下真空浓缩，得到褐色油性固体(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸乙酯(1.227Kg，理论得率133.8%)，其中混有甲硅烷基相关的副产物。阶段3:(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>为了便于计算阶段3的输入，假定阶段2反应获得100%的理论产率。将氩氧化钾(0.486Kg,0.53wt)的水(5.5L，6vo1)溶液加入(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸乙酯(假定为0.916Kg,2.44mol,lwt)的四氬呋喃(3.66L,4vol)溶液中，<吏反应混合物放热至30-35°C。反应液在30-35。C下保持2h,该时间后TLC(在分析前用THF:水稀释反应混合物)分析(乙酸乙酯甲苯1:1;显影UV)显示无起始物质存在，表明反应结束。加入叔丁基曱醚(4.6L，5vol)后分离各相，使界面剂留于水相。水层进一步用叔丁基曱醚(4.6L,5vo1)洗涤，在35-40°C(水浴)下真空浓缩最多lh去除残留的有机物，接着冷却至15-25°C。得到的料浆用盐酸水溶液(2M，3.44L,3.75vol)酸化至pH5.5,温度维持在20-25°C范围内(注意酸化后溶液变为深红色)。料浆在15-25。C下老化1小时，证实pH为5.5，将其过滤(緩慢)收集固体物质，然后用水洗涤(lxlvoi，1x0.92L)。湿饼用甲苯(35L)共沸干燥，直到经KarlFisher分析水含量为0.3%，得到紫红色固体粗产物(0.767Kg，理论得率90.5%,根据5.6%w/w曱苯校正)。阶段4/4a:(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸的重结晶和重沉淀2.KjCOg,H203.柠檬酸FW:348.38C21H17FN202FW:348.38C21H17FN20￡将(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸(0.767Kg,2.2mol,1.Owt)在二曱基亚砜(9.21L，12vol)中的料浆加热至95-100。C实现溶解。将产物在95。C下热过滤，滤液用水(2.3L,3.Ovol)处理10分钟以上，在3小时内使温度保持在70-80°C，然后冷却至15-25°C。过滤收集看到的沉淀物，收集的黄色固体用水洗涤(3x0.8L，3xlvol)，在滤器上抽干，并与0.175Kg前一批次的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸混合。混合物在最高45t:下真空千燥16小时(0.942Kg)。力NMR分析(D6-DMS0)显示含二甲基亚砜0.6%w/w。将(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸(0.942Kg,2.28mol,1.0wt)和碳酸钾(0.953Kg，1.20wt)在水(12.71L,12vol)中的料浆加热至50-55°C,搅拌40分钟，使固体部分溶解。在3h中加入柠檬酸水溶液(20%w/v)调节pH至5.5(6.54L，8.23vol)，冷却至15-25°C(注意起泡)。继续搅拌0.5h，证实pH为5.5，过滤(緩慢)收集看到的沉淀物。将收集到的固体用水洗涤(2x2.78L，2x3.5vo1)，在滤器上抽干，进一步在最高45'C下真空干燥至恒重，过1.4mffl筛网，得到黄色固体(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲味-l-基)乙酸(0.722Kg)。实施例2-晶粒大小采用激光衍射测定并比较一批产物A(按实施例1步骤4所述从DMS0/水中重结晶而得的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲咮-l-基)乙酸)和三批产物B(按实施例1步骤4a所述从DMS0/水中重结晶并经碳酸钸和柠檬酸处理所得的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸)的晶粒大小。结果列于表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>从表1所列结果可见，产物A中仅10%的微粒直径小于约10|nm，而产物B中90%的微粒直径小于2jum。该结果意味着与产物A相比，含有本发明的微晶产物B的药物制剂具有显著改善的机体经口吸收，产物A为我们早期的申请中公开的产物。权利要求1.一种微晶形式的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)乙酸，其中至少90％的晶粒的直径不大于约3μm。2.—种微晶形式的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸，其中至少90%的晶粒的直径不大于约2pm。3.—种制备根据权利要求1或2所述的微晶形式(5-氟-2-甲基-3-会啉-2-基曱基-p引咮-l-基)乙酸的方法，该方法包括i.采用弱碱水溶液处理结晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸；和ii.采用弱酸处理；和iii.收集沉淀的微晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-p引哚-l-基)乙酸。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述弱碱为碳酸钠、碳酸钾或》友酸铵。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述弱碱为碳酸钾。6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中加热结晶固体与弱碱的混合物，以使(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲味-l-基)乙酸部分溶解。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述弱碱为碳酸钾，混合物加热至50-55°C。8.根据权利要求3至7中任一项所述的方法，其中所述弱酸为柠檬酸、酒石酸或苯磺酸。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述弱酸为柠檬酸。10.根据权利要求3至9中任一项所迷的方法，其中在所述方法的步骤(i)之前可进行一个或多个以下步骤a.采用碱水解(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸的d-"烷基酯，得到(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸5和b.从极性有机溶剂中重结晶(5-氟-2-甲基-3-会啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸。11.根据权利要求IO所述的方法，其中步骤(a)中的碱为碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，其溶于水和有机溶剂如四氢呋喃(THF)的混合液中。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中步骤(b)中的极性有机溶剂为DMS0、N-曱基吡咯烷和二曱基甲酰胺，其中任何一种任选地可与水混合。13.用于药物的根据权利要求1或2所述的微晶形式的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸。14.根据权利要求1或2所述的微晶形式的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-l-基)乙酸，在治疗或预防变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、食物过敏、嗜酸性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、月巴大细胞增多症以及其它由PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合征和系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病，以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和肌萎缩侧索硬化症中的用途。15.根据权利要求1或2所述的微晶形式的(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基曱基-p引哚-l-基)乙酸在制备用于治疗或预防如下疾病的药剂中的用途变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性过敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎、尤其是变应性结膜炎、嗜酸性支气管炎、食物过敏、嗜酸性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病、肥大细胞增多症以及其它由PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合征和系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病，以及类风湿性关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎、以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风和肌萎缩侧索》更化症。16.—种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的微晶形式的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基曱基-吲哚-1-基)乙酸和药物赋形剂或载体。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其配制为用于经口、经鼻、支气管或局部给药。18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其还包含一种或多种用于治疗由PGD2经CRTH2受体介导的疾病和状况的其他活性剂。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述其他活性剂选自P2激动剂如沙美特罗；皮质类固醇如氟替卡松；抗组胺药如氯雷他定；白三烯拮抗剂如孟鲁司特；抗lgE抗体治疗剂如奥马佐单抗；抗感染药如夫西地酸(特别用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(特别用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他克莫司，尤其是用于治疗炎性皮肤病的吡美莫司；作用于其它受体的其他PGD2拮抗剂，如dp拮抗剂；4型石粦酸二酯酶抑制剂如西洛司特；调节细胞因子合成的药物如TNFa转化酶(TACE)抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物如阻断性单克隆抗体和可'溶'1"生4元体；ppar-y激动剂如罗格列酮；5-脂氧合酶抑制剂如齐留通。20.—种制备根据权利要求16至19中任一项所述的药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1或2所述化合物与药学或兽医可接受的载体或赋形物进行联合或混合。21.—种产品，包括作为联合制剂形式的权利要求1或2所述的微晶(5-氟-2-曱基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-l-基)乙酸和权利要求19所列的一种或多种药剂，其用于同时、分开或序贯地用于治疗由PGD2对CRTH2受体作用介导的疾病或状况。22.根据权利要求15所述的用途，其中所述药剂还包含用于治疗由PGD2经CRTH2受体和/或DP受体介导的疾病和状况的其他活性剂。23.根据权利要求22所述的用途，其中所述其他活性剂为权利要求19中列出的任一药剂。全文摘要本发明涉及一种微晶形式的化合物，它是针对CRTH2受体的PGD<sub>2</sub>的抑制剂。该微晶形式由简单的化学反应获得，不需要碾磨步骤。文档编号A61K31/4709GK101133047SQ200680006762公开日2008年2月27日申请日期2006年3月1日优先权日2005年3月1日发明者C·F·帕尔默,C·J·布雷恩南,E·A·博伊德,F·A·布鲁克菲尔德,J·M·洛弗尔,L·A·皮尔塞申请人:奥克萨根有限公司