专利名称：：给药伊沙匹隆的方法
技术领域：
：本发明涉及给药埃坡霉素(epothikme)类似物，即伊沙匹隆(ixabepilone)的方法。本发明一方面包括使用Y-形(site)或双源给药技术以在灌输期和/或产品制备期提供增强的伊沙匹隆稳定性和允许更好的适应性。
背景技术：
：埃坡霉素A和B是可分离自微生物、纤维堆囊菌(Sorangiumcellulosm)的天然存在的化合物。已经发现埃坡霉素B发挥了类似于紫杉醇(TAXOL勺的微管稳定效应并展示了针对快速增殖细胞，例如发生于癌症和其他过度增生细胞疾病的细胞的细胞毒性活性(参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.35,No.13/14(1996)和D.M.Bollag，Exp.Opin.Invest.Drugs,6(7):867-873(1997)。本申请的受让人已经发现了一种具有优越活性的用作药物制剂，尤其是用作化疗剂的埃坡霉素类似物，即是具有此结构的化合物，该化合物的化学命名为[13-[111*,311*(￡),711*，103*,1111*,1211*,168*]]-7,11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基_3_[1_甲基_2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14丄0]十七垸-5,9-二酮，并且现在被称为伊沙匹隆。伊沙匹隆主张于美国专利6，605，599,该专利基于1998年5月26日递交的美国申请序列No.09/084,542，以及2003年4月3日递交的继续申请美国序列No.10/405,886，二者均归属于本申请受让人并在此引用作参考。然而，伊沙匹隆在用于治疗病人之前，必须配制成一种可给药给病人的组合物，例如，配制成一种适用于口服，透皮吸收，或(更典型用作化疗剂)静脉内(IV)或其他肠胃外给药的剂型。然而，由于某些化学性质伊沙匹隆存在有争议的制剂问题。伊沙匹隆实际上比TAXOL⑧更具水溶性，同样比埃坡霉素B和其他天然存在的埃坡霉素及其类似物更具水溶性。然而，它相对低的水溶性仍然是药物开发的一个难题。此外，埃坡霉素在水介质中易于降解并且是pH-敏感的。对酸性介质的敏感性使得使用常规可获得的灌输液如0.9%氯化钠注射液(生理盐水)或5%葡萄糖注射液给药伊沙匹隆成为难题，因为这些稀释剂是典型的基于水的并具有一个宽泛的酸性的pH范围。例如，0.9%氯化钠注射液的pH范围是4.5-7.0，而5y。葡萄糖注射液的pH范围是3.5-6.5。本申请此处持续研究给药伊沙匹隆的替换方法的使用以解决与其稳定性和溶解性相关的问题。美国专利申请序列No.60/572,279，申请于2004年5月18日，描述了一种用于伊沙匹隆的纳米颗粒制剂，并且美国专利申请序列No.60/628,970，申请于2004年11月18日，描述了一种用于伊沙匹隆的肠包被珠制剂。这些制剂具有很多优点但他们同时涉及相对复杂的制剂技术。需要理解的是，鉴于伊沙匹隆对酸和/或水环境的敏感性，和/或不涉及使用非离子表面活性剂，例如Crem叩hor⑧，提供给药伊沙匹隆的方法和/或制剂以实现增强的稳定性是有利的，尤其对于倾向在延长期间给药的灌输剂。发明概述本申请目的涉及给药伊沙匹隆的方法。根据本发明的一个方面，埃坡霉素从第一来源输送给静脉灌输线路，和稀释剂(例如，灌输液)从第二来源传输给静脉线路。稀释剂可以选择性的包含对病人的连续进给或传输给病人的静脉线路中的液体流，通过将伊沙匹隆(或伊沙匹隆溶液)泵入或其他方式注入连续给进。埃坡霉素和稀释剂分别在第一和第二来源维持物理分离。伊沙匹隆在传输期间在给药设施内部与稀释剂混合以形成药物制剂，并且在此处定义为传输给病人之前的"混合期"是在药物制剂的稳定期内。根据本发明的另一个方面，伊沙匹隆置于具有较少百分比水的pH控制(例如，缓冲)溶剂系统的第一容器中以提供伊沙匹隆溶液。第一容器与中央灌输线路的流体通道流体联通用于将灌输线路中的内容物输送给病人。用干给药伊沙匹隆溶液的稀释剂也置于与中央灌输线路流体联通的第二容器中，但是与含有伊沙匹隆溶液的第一容器保持物理分离。伊沙匹隆溶液和稀释剂在中央灌输线路中混合(例如，彼此接触)形成药物制剂用于将制剂输送给病人。用该给药方法，在输送给病人前，伊沙匹隆溶液部分可以与稀释剂(例如，可以是主要含水的或水基的)接触一个相对较短的时间，例如在药物制剂的稳定期内。根据本发明的又一个方面，提供一种使用此处所述的双源法给药伊沙匹隆的方法，双源法在此定义为位于第一来源或容器的伊沙匹隆在含有助溶剂，降粘剂(VRA)，缓冲剂和水介质混合物的pH-控制溶剂系统混合。优选助溶剂为聚乙二醇(PEG400)，VRA为脱水醇(例如，乙醇)，缓冲剂为氨基丁三醇(tromethamine)，水介质为水，并且组分的体积比约为30-60%的脱水醇，30-60%的PEG400，少于1°/。的缓冲剂，以及10-30%的水。在本发明的实施方案中，冻干的伊沙匹隆可以混合于pH控制溶剂系统并且存在于第一容器或者第一来源。pH控制溶剂系统可以包含用于冻干伊沙匹隆的组成媒介。稀释剂，(例如，盐水或葡萄糖)位于第二容器或者第二来源。伊沙匹隆溶液和稀释剂在给药设备中混合形成药物制剂并使用此处描述的双源法输送给病人。本发明的其他实施方案和方面对于阅读了下列描述的本领域普通技术人员来说是显而易见的。附图简介考虑到补充的附图，本发明的优点、性质和各种特征将会更加全面。在附图中-图1描绘了伊沙匹隆在PEG400:EtOH(用盐水或葡萄糖以1:5稀释)溶剂体系的溶解性(mg/mL)，作为溶剂体系中乙醇百分数的函数。图2描绘了当进一步用盐水或葡萄糖稀释时伊沙匹隆的溶解性(mg/mL)作为媒介物的体积百分数的函数。图3描绘了杂质总量作为与将1.5mg/mL的伊沙匹隆溶液以25mL/hr持续3小时和0.5mL/hr持续24小时灌输成0.9%盐水的液流时间的函数。同时显示的是杂质总量作为容纳于一灌输袋中的0.4mg/mL的伊沙匹隆的时间的函数。需要注意的是这些附图是用于阐述本发明但并不局限于此。发明详述以下是此处使用的描述本发明的各种术语的定义。除非另外特别限定，这些术语的定义单独或作为更大基团的一部分，使用于整个说明书中。"酸"指任何含有氢并且于水和溶剂中能够分解产生正氢离子的化合物，以及路易斯酸，包括但不仅限于例如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三卤乙酸(例如，三氟乙酸)，溴化氢，马来酸，磺酸例如甲苯磺酸和樟脑磺酸，丙酸例如(R)-氯丙酸，邻氨甲酰苯甲酸例如N-[(R)-l-(l-萘基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸，酒石酸例如L-酒石酸和联苄基-L-酒石酸，乳酸，樟脑酸，天冬氨酸，香茅酸，BC13，BBr3，等酸。这样，该术语包括弱酸例如乙酸和硫化氢，强酸例如甲磺酸，三氟乙酸等。"给药设备"是指通过静脉内给药将药物或流体输送给病人的一整套设备。"混合期"是指一段时间，在该期间内给定体积的伊沙匹隆(一般在溶剂系统中)与稀释剂接触形成药物制剂。此处使用的"水介质"是指含有大于30%体积水，更优选大于40%体积水，更优选大于50%体积水的液体介质，溶剂或溶剂系统。这样，"水介质"可以是100%体积的水但也可以是混有一种或多种其他溶剂或试剂的水。"非水"介质是指不满足该定义的介质。此处"碱"包括氢氧化物或醇盐，氢化物或诸如氨的可以在水或溶剂中接受质子的化合物。这样，示例的碱基包括，但不仅限于，碱金属氢氧化物和醇盐(即，MOR，其中M是例如钾、锂或钠的碱金属，并且R是如上定义的氢或垸基，更优选R是直链或支链的d.5烷基，其包括而非限制为，氢氧化钾，叔丁醇钾，叔戊醇钾，氢氧化钠，叔丁醇钠，氢氧化锂等等)；其他的氢氧化物例如氢氧化镁(Mg(OH)2)，氢氧化钙(Ca(OH)2)，或氢氧化钡(Ba(OH)2);碱金属氢化物(即MH，其中M如上所定义，其包括而不限制于，钠、钾、锂的氢化物)；烷基化的二硅基叠氮(disilazide)，例如，六甲基二硅基胺基钾和六甲基二硅基胺基锂；碳酸盐例如碳酸钾(K2C03)，碳酸钠(Na2C03)，碳酸氢钾(KHC03)和碳酸氢钠(NaHCO;0;垸基氢氧化铵例如n-四丁基氢氧化铵(TBAH)等等。"缓冲剂"是指在添加酸或碱时能够阻碍介质的有效酸度或碱度改变的成份。优选，本发明使用的缓冲剂的pKa(酸度常数的负log值)的范围为7-9。这样缓沖剂包括但不仅限于磷酸钠，柠檬酸钠，二乙醇胺，三乙醇胺，L-精氨酸，L-赖氨酸，L-组氨酸，L-丙氨酸，甘氨酸，碳酸钠，氨基丁三醇(a/k/a三[羟甲基]氨基甲烷或Tris)，以及他们的混合物。"组成媒介"或"重建媒介"是指用来重新组成冻干伊沙匹隆，使得伊沙匹隆完全或至少部分溶解于液体介质中的溶剂或溶剂系统。"助溶剂"是指用来溶解伊沙匹隆以形成伊沙匹隆溶液的任何药学上可接受的溶剂(液体)。根据本发明优选的助溶剂是与水混溶的助溶剂这样可以用来在溶剂中溶解伊沙匹隆并且可与水介质混溶这样伊沙匹隆可在水介质中溶解。优选选择助溶剂使得多至约20mg的伊沙匹隆可溶解于lmL的助溶剂/水的溶液中，其中lmL溶液可能含有10一30%体积水。助溶剂包括但不仅限于乙醇，N,N—二甲基乙酰胺，丙二醇，甘油和聚乙二醇，例如聚乙二醇300禾n/或聚乙二醇400。"表面活性剂"是指药学上可接受的通过降低其表面张力以增加化合物(如伊沙匹隆)的扩展或湿润性质的表面活性试剂。优选的表面活性剂是这些可用于溶解伊沙匹隆，或增加伊沙匹隆在水介质中的溶解性至约20mg/mL(即至约20mg伊沙匹隆溶解于lmL液体介质中)的表面活性剂。表面活性剂包括Cremophor,SolutolHS15，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，泊洛沙姆，吡咯烷酮例如N-垸基吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯垸酮)禾n/或聚乙烯吡咯垸酮。此处的术语"降解"是指伊沙匹隆的化学结构改变成另一种化合物或另一种化合物形式(例如异构体，代谢物，等等)。"降解"通过伊沙匹隆溶液或制剂中杂质的形成进行测量。"降解率"是指在一定时期检测到伊沙匹隆溶液或制剂中杂质总量的百分比。此处所使用的术语"葡萄糖"涉及灌输液，即含有葡萄糖注射液的流体，优选5%的葡萄糖注射液(USP)。术语"稀释剂"和"灌输液"此处可以交替使用，是指通过肠胃外给药将药物输送给病人的流体。根据本发明优选的稀释剂是盐水或葡萄糖。然而，很清楚本发明的这些概念可以应用于其他的灌输液。此处使用的习语"延长的时间段"是指大于4小时，更优选大于6小时的周期，甚至更优选大于10至24小时或更长的周期。此处所使用的"非实质百分数"，"非实质量"，"较少的百分数"或"较少的量"是指在溶剂系统中的水和/或添加到溶剂系统的水的量，即当溶剂系统中该水量与给定量的伊沙匹隆接触选择的灌输周期(优选多至IO小时，更优选至24小时)时，溶剂系统中的水非常少不会导致超过10%的给定伊沙匹隆的降解，优选，不会导致超过5%的伊沙匹隆的降解，甚至更有优选，不会导致超过3.5%的降解。本发明使用的"药物制剂"或"制剂"是指伊沙匹隆的制剂其中伊沙匹隆与一种稀释剂或灌输液混合。通常伊沙匹隆将会冻干或重组于溶剂系统中以形成伊沙匹隆溶液并且该伊沙匹隆溶液将进一步用灌输液稀释形成药物制剂。术语"pH调节成分"是指缓冲剂，酸，和/或碱，或它们的混合物(优选用酸和/或碱进一步调节pH的缓冲剂)，其被选择以调节溶剂的pH值用于溶解或重组伊沙匹隆。这样，"pH调节成分"用于指缓冲剂，缓冲剂的混合物，酸和/或碱，酸和/或碱的混合物，和/或一种或多种缓冲剂，酸，禾口/或碱的混合物。术语"生理盐水"用来指灌输液即含有氯化钠注射剂(USP)的液体，优选0.9%的氯化钠注射液(USP)。术语"稳定期"是指一个周期，其中在室温下溶剂系统或制剂中给定量的伊沙匹隆的降解率小于10%，更优选小于5%，甚至更优选小于3.5%。"降粘剂"(VRA)是指任何非水介质或其他试剂，或非水介质和/或其他试剂的组合，添加到含有伊沙匹隆和助溶剂(或增溶剂)的伊沙匹隆溶液中以提高伊沙匹隆溶液的可灌输性。需要注意的是，此处发表的所有数值是近似值，并且在进一步付诸实施期间可能发生试验误差或其他非实质性偏差。这样，除非明确指出，此处主张的任何数值都是近似值。发明的实施方案根据一个实施方案，本发明涉及至少一种给药伊沙匹隆的双源法。使用短语"至少一种双源"是因为预期在将药物输送给病人的静脉("IV")给药设备中可能会存在多于两个来源。但是，可以预期至少有两个供应给IV给药线路的来源。在该方法中，提供给IV给药线路(该线路将流体输送给病人)的伊沙匹隆来自第一来源，提供给IV线路的稀释剂来自第二来源。(需要指出的是，术语"第一来源"和"第二来源"并不排除第三，第四等来源的存在，在给药设备中，术语"第一"和"第二"只用来将这两种来源彼此区别开来)。重要的考虑是第一来源中的伊沙匹隆(或伊沙匹隆溶液)与第二来源中的稀释剂分保持离，这样第一来源的伊沙匹隆不会暴露于稀释剂中的降解因子。伊沙匹隆从第一来源释放出，与释放于第二来源的稀释剂结合，形成药物制剂。这样，在给药设备中形成制剂(即伊沙匹隆或伊沙匹隆溶液与稀释剂的混合物)。在输送给病人之前给定量的伊沙匹隆和稀释剂接触的时间(混合周期)，在药物制剂的稳定周期以内。自然，"稳定周期"取决于使用的制剂，即它取决于用于溶解或重建伊沙匹隆的溶剂系统，用于IV传送的具体稀释剂，以及具体的溶剂系统和/或稀释剂中的pH值和水的百分数。可用各种容器和设备提供第一和第二来源以及给药设备的其他部分。机械结构是柔韧的并且能被改变。例如，伊沙匹隆可置于第一容器或IV给药包中，并且稀释剂可置于第二容器或IV给药包中，每个容器具有自己的泵和IV线路。从各个容器产生的分离的IV线路可以通过Y-位置连接器连接成单一流径或中央IV线路然后将IV线路内的内容物输送给病人。替换地，使用一个中央IV给药线路，其包括将稀释剂连续进料给病人，同时将伊沙匹隆泵送入连续进料给病人。将来自超过一个来源的药物给药给病人的灌输输送系统是众所周知的，可从市场上买到，并且在先前的文献中已经有所描述。例如，各种这样的系统可从BaxterInternationalInc.获得。本发明此处可引用任何这样的系统以及之后公开的系统，酌情用于伊沙匹隆和此处列举的给药方法。使用这样的系统和/或阀和/或接头的例子描述于下文的美国专利中，每个在此引用作参考美国专利5,547,471;5,385,547;5,279,557;5,200,090;5,032,112;4，456，105;4,258,712;4,256,104;4,252,116;4,250,879;4，237，880;4,237,879;4，236，515;4,223,695;4,219,022;4,094,318;4，034，754;和3,886,937。第一来源的伊沙匹隆可溶于药学可接受的溶剂系统，优选不含非离子表面活性剂的溶剂系统。申请人已经发现非离子表面活性剂可以用另外的溶剂系统进行替换，该溶剂系统即为使用与水混溶的增溶剂或助溶剂的溶剂系统，其中与水相比伊沙匹隆具有更好的溶解性(典型的高粘性助溶剂)，与降粘剂结合使用。使用本发明的方法，如果伊沙匹隆在仅含有使伊沙匹隆溶解的助溶剂的溶液中建立，可灌输性(通过IV给药)将难以做到并且非常不切实际。这样，使组成用含有任何药学上可接受的非水介质或试剂的降粘剂，与助溶剂和伊沙匹隆相适应，并且有效改善助溶剂的可灌输性并且溶解和重建冻干的伊沙匹隆。优选的用于双源给药的溶剂系统含有一或更多种助溶剂以及典型含有脱水醇诸如乙醇的降粘剂的组合。根据本发明的另一个方面，申请人已经发现比起使用丙二醇或甘油的溶剂系统，伊沙匹隆在聚乙二醇/脱水醇溶剂系统中维持了较高的稳定性。冻干的伊沙匹隆用脱水醇和助溶剂丙二醇，甘油，聚乙二醇300和聚乙二醇400的50/50的混合物(以体积计)组成2mg/mL。溶液在室温下储存并光照6—8小时。各制剂的稳定性数据如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表1的结果反应出这些溶剂系统中，使用聚乙二醇/脱举醇混合物的那些在维持伊沙匹隆在溶液中的稳定性方面是优选的。在聚乙二醇300/脱水醇溶剂系统和聚乙二醇400/脱水醇溶剂系统之间，然而，由于溶解性的原因优选后者。特别是，聚乙二醇300/脱水醇和聚乙二醇400/脱水醇的50/50的混合物(以体积计)分别以1:5的比例用5%的葡萄糖和0.9%的生理盐水稀释并加入过量的伊沙匹隆。这些溶液(含有20%体积的稀释剂)在室温下搅拌3小时，过滤并用HPLC鉴定。溶解性数据如表2所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>可以看出，比起使用PEG300，伊沙匹隆在使用PEG400时在具有5%葡萄糖和0.9%生理盐水的稀释剂溶解性更强。(此处所用的縮写"PEG"是指"聚乙二醇")。尽管在上述溶剂系统，举例说明了50/50(按体积计)的PEG/脱水醇的混合物，申请人已经测定可以有效使用更宽范围的助溶剂和VRA。在某实施方案中，当用约30—70体积百分比的脱水醇对每30—70体积百分比的助溶剂(或增溶剂)的混合物配制溶剂系统时可以实现这些优点。例如，此处的附图1反映了伊沙匹隆在含有用生理盐水或葡萄糖灌输液以1:5的比例稀释的不同比例的PEG400和脱水醇的溶剂系统中的溶解性的研究结果。伊沙匹隆的溶解性通过混合3小时后含有过量伊沙匹隆的溶液的过滤的等分的HPLC分析进行测定。可看出，该附图反映出在这个范围内(30:70对70:30的PEG400:EtOH)，随着脱水醇量的增加溶解性有非常微小的增加。然而，'优选在灌输期间给药给病人的乙醇的量最小化以避免与乙醇给药相关联的副作用。这样，当脱水醇增加时略微增加溶解性，它也存在缺点。这样，当使用PEG400:乙醇的溶剂系统，发明者已经测定出优选的的助溶剂与脱水醇的范围是40:60-60:40，并且进一步优选的比率是约50:50体积比的混合物。优选，本发明用于伊沙匹隆的溶剂系统(更优选是不含Crem叩ho,的或实质上不含Cremopho^的溶剂系统)是pH控制的。"pH控制的溶剂系统"，意味着所制备的溶剂系统能显示选择的pH范围，即是在适用于伊沙匹隆所要求的pH范围之内，另外，当与稀释剂组合配制伊沙匹隆制剂时，最终制剂的pH将落在所要求的范围之内。例如，已经测定出适用于溶液和/或制剂中伊沙匹隆的最佳稳定性的pH是约7—9。有利的，用于构建伊沙匹隆溶液的pH将会在6.0-9.5的范围之内，更优选在约6.0-9.0的范围之内，最优选在约7-9的范围之内。此外，制剂的pH(例如，伊沙匹隆溶液和稀释剂组合)将会在约6.0-9.5的范围之内，更优选在约6.5-9.0的范围之内，最优选在约7-9的范围之内。已经确定为在该pH范围内完成制剂，其中盐水和葡萄糖用作稀释剂，溶剂系统的pH可以落在约6.5-10的范围之内，更优选在约7-9.5的范围之内，最优选在约7-9的范围之内。例如，当溶剂系统具有8.3士1.0的pH范围，在伊沙匹隆的浓度为0.2-0.6mg/mL时，药物制剂的pH将会在6.1-9.3的范围之内。溶剂系统的pH可通过多种方式进行控制。例如，可以通过选择溶剂和/或使用一种或多种pH调节剂例如一种或多种缓冲剂，酸和/或碱来实现。本发明的一个实施方案包括使用缓冲剂调节溶剂系统的pH，然后使用少量的酸和/或碱进一步调节pH以尽可能的接近所需要的范围，选择需要的量以达到所需要的pH范围。在一个实施方案中，稀释剂是盐水或葡萄糖灌输液，溶剂系统包括PEG400和脱水醇，并且使用一种氨基丁三醇的缓冲剂和痕量的1NHCl和/或lNNaOH调节溶剂系统的pH值以达到8.3±l.O的pH范围。A选的pH调节剂可能取决于使用的助溶剂(或增溶剂)和降粘剂的类型和量。例如，当使用50:50的PEG400:脱水醇的混合物时，考虑到在该溶剂系统的溶解性，氨基丁三醇将会是优选的缓冲剂。根据缓冲剂和溶剂系统的选择，在溶剂系统中添加少量的水可能是有利的。少量的水提供了几项优势，例如，避免溶剂系统浑浊，溶解缓冲剂和允许pH调节，增加与灌输液的兼容性，和/或降低溶剂系统的粘性。例如，申请人已经发现当使用PEG400:脱水醇的溶剂系统，添加多至30%体积的水，更优选多至25%体积的水，甚至更优选添加多至20%体积的水以溶解缓冲剂，这可以是有利的，并且该水的量在灌输持续延长周期时不应当导致不能接受水平的伊沙匹隆降解。例如，本发明的一个方面，缓冲的溶剂系统含有近似相等量的PEG400:乙醇，以及多至伊沙匹隆溶液总体积约20%体积的水，将不会在24小时灌输周期导致伊沙匹隆降解大于5%。根据本发明的另一个方面，冻干的伊沙匹隆(参见，例如，USPat.6,670,384在此处引入参考)，用含有少量水的pH-控制的溶剂系统重组以提供伊沙匹隆溶液。可以先制备伊沙匹隆溶液，然后置于给药设备的第一容器，或者直接在给药设备内制备。第一容器与中央灌输线路流体联通，将灌输线路的内容物输送给病人。用于伊沙匹隆给药的稀释剂置于第二容器中，该容器也与中央灌输线路流体联通，但是与含有伊沙匹隆溶液的第一容器保持分离。"保持分离"或"物理分离"意为伊沙匹隆没有暴露于稀释剂，借此稀释剂的降解系数(例如，实质上的水和/或酸性条件)可能会导致伊沙匹隆降解。伊沙匹隆溶液和稀释剂在中央输送线路中组合形成药物制剂并输送给病人。通过本给药方法，伊沙匹隆溶液在输送给病人前可能只暴露于稀释剂(可以是盐水或葡萄糖或其他的主要是含水的媒介物)一个相对较短的周期。根据本发明的其他方面，根据以上描述有利地用于提供伊沙匹隆溶液的溶剂系统如表3所示。5表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>此处发明人还发现了，为了避免伊沙匹隆过饱和溶液的形成，伊沙匹隆溶液优选的中伊沙匹隆的浓度(在用溶剂系统构成之后)为约高至2mg/mL，或更优选约高至1.5±0.1mg/mL。为了说明，附图2显示了作为葡萄糖和生理盐水灌输液两种灌输液的媒介物体积百分数的函数的伊沙匹隆的溶解性mg/mL。附图2反映了为避免伊沙匹隆的过饱和溶液，优选组成冻干伊沙匹隆至浓度为约2mg/mL或更少，更优选约1.5mg/mL或更少。附图3说明了当前发明在实现伊沙匹隆溶液和制剂的增强的稳定性和延长的使用次数方面惊人的优势。特别是，附图3显示了比起之前方法根据本发明的用于给药伊沙匹隆的两种双源法的降解速率(和稳定周期)。附图3的各伊沙匹隆溶液，伊沙匹隆溶于含有约50:50的PEG400:EtOH(各自为溶剂系统体积的40Q/^的量)，约20%的水，和少于1%的缓冲剂的缓冲溶剂系统中形成约1.5mg/mL的浓度。该伊沙匹隆的缓冲溶剂系统以25mL/hr灌输到0.9%生理盐水液流3小时，以0.5mL/hr灌输到盐水液流24小时，并且(根据之前的方法)约束在含有盐水灌输液的灌输包中。可以看出，在后者，之前的方法，在约4小时使用周期(或混合周期)内杂质总量可能达到约5%的水平，而使用本发明的方法，在相同溶剂系统中同样或可比较水平的杂质直到约24小时的使用周期才能观察到。本发明一方面提供了使用伊沙匹隆制造用于治疗癌症病人的药物制剂，其中伊沙匹隆来自于第一来源供应到IV线路，并且稀释剂来自于第二来源供应到IV线路，借此伊沙匹隆和稀释剂各自在第一和第二来源中维持物理分离状态，并且在输送给病人前从第一和第二来源输送后混合形成药物制剂，至IV线路。药物制剂可在一延长周期输送给病人。优选，药物制剂在持续大于IO连续或实质上连续小时的灌输周期输送给病人。更优选灌输周期持续约20—24连续小时。第一供应来源的伊沙匹隆可以是冻干伊沙匹隆，其在含有约65-90%体积助溶剂和降粘剂混合物的溶剂系统中构建，其中混合物含有约70:30—30:70体积的助溶剂VRA。溶剂系统可进一步含有pH调节剂和少量的水介质。优选的，助溶剂含有聚乙二醇，例如聚乙二醇300或400,更优选，聚乙二醇400。优选降粘剂含有脱水醇，更优选，乙醇。溶剂系统可含有多至30%体积的水，例如，20%±5%。优选溶剂系统不含或实质上不含聚氧乙烯蓖麻油，例如，含有少于5重量Q^，更优选少于1重量%，仍然更优选少于O.l重量％，最优选不含聚氧乙烯蓖麻油。本发明其他方面提供了伊沙匹隆制备治疗癌症病人的药物制剂的用途。其中第一容器提供的伊沙匹隆在含有少量百分比的水的pH控制溶剂系统中以产生伊沙匹隆溶液，其中第一容器与中央灌输线路流体联通，用于输送灌输线路的内容物给病人；第二容器提供的稀释剂也与中央灌输线路流体联通，但是与含有伊沙匹隆溶液的第一容器维持物理分离状态；并且伊沙匹隆溶液和稀释剂输送给中央灌输线路，借此伊沙匹隆和稀释剂在中央灌输线路内组合形成药物制剂用于将药物制剂输送给病人。pH控制溶剂系统含有助溶剂或增溶剂，降粘剂，pH调节剂，和水的混合物。优选助溶剂包括丙二醇，甘油，聚乙二醇300，禾n/或聚乙二醇400。优选的降粘剂是脱水醇。优选pH控制溶剂系统不含非离子表面活性剂或实质上不含非离子表面活性剂。另一方面提供一种将伊沙匹隆给药给病人的药物试剂盒，包括至少第一和第二小瓶，其中第一小瓶含有一定量的冻干伊沙匹隆，并且第二小瓶包括含有65-90。/。体积助溶剂和降粘剂(VRA)混合物的pH控制溶剂系统，其中该混合物含有约70:30—30:70体积的助溶剂VRA，并且溶剂系统进一步含有少于1%重量的缓冲剂，和10—30体积％的水。药物试剂盒可以适用于在一个延长周期给药伊沙匹隆的IV灌输给病人，例如，持续超过连续或实质上连续IO个小时的灌输周期，或持续连续或实质上连续20—24小时的灌输周期。pH控制溶剂系统可以进一步含有pH调节剂和/或水。优选助溶剂包括丙二醇，甘油，聚乙二醇300和/或聚乙二醇400。优选的降粘剂是脱水醇。优选的，pH控制溶剂系统不含非离子表面活性剂或实质上不含非离子表面活性剂。实用性伊沙匹隆是一种微管稳定剂，因此可用于治疗各种癌症和其他增殖性疾病。伊沙匹隆对恶性肿瘤的治疗尤其有效，包括乳腺癌，结肠癌，肺癌和胰腺癌，也特别对难治愈的癌症有效。然而，该药物可用于治疗其他癌症，增殖性疾病，神经元连接障碍，中枢神经系统失调(例如阿尔茨海默氏病)，和其他疾病。涉及到美国专利Pat.6,686,380和Pat.6,605,599，每个在此全文引用作参考，涉及显示了伊沙匹隆可用于治疗其他指症。进一步，伊沙匹隆可与其他抗癌剂和细胞毒性试剂结合使用并用于治疗癌症和其他增殖性疾病。这样的其他试剂在2002年3月5日递交的美国专利申请序列No.10/091,061中已经确认，相当于美国专利公开出版2003/0073677Al，转让给本申请的受让人，在此引用作参考。这样其他的试剂可通过使用三分源方法实施，例如，使用本申请的原理，但是还使用用于其他试剂的第三或其他来源输送另一种与伊沙匹隆结合的化疗剂。伊沙匹隆的有效量可通过本领域一般技术人员进行测定。示范剂量可在2002年1月23日提交的美国申请序列No.10/055,653中发现，在此引用作参考。可选择的，对于人来说根据本发明可以单一剂量，通过单独连续IV灌输，以单独分离剂量的形式给药，例如，每天大于一次，持续一周或数周，可从约0.05mg/kg/天至约200mg/kg/天伊沙匹隆。当在灌输液中稀释时优选的伊沙匹隆的浓度的范围为约0.01-约2.0mg/ml，更优选在约0.05-约1.5mg/mL的范围，最优选约0.2-约0.8的范围。尽管本发明对于灌输周期持续延长周期特别有利，伊沙匹隆可在长达10小时，至6小时，甚至至l一4小时的灌输周期内给药，并有利地提供，例如，根据医学管理的输送系统。然而在一个实施方案中，转移的乳腺癌可通过给药至100mg/i^剂量的伊沙匹隆治疗，更优选约40土20mg/r^的剂量，每21天给药一次，灌输周期长达24小时。剂量给药可以分开，但是，比每21天更频繁，和/或如果需要的话可能重复一次或多次。应当理解对任何具体的受治疗者特定剂量水平和剂量频率可能会改变并且将取决于各种因素，包括使用的具体化合物的活性，新陈代谢的稳定性，化合物的作用长度，物种，年龄，体重，瘦体重(或脂肪组织百分比)，总体健康情况，性别和受治疗者的饮食，给药的方式和时间，排泄率，联合用药，和具体病症的严重程度等。受治疗者包括哺乳动物，最优选人类，但是对伊沙匹隆敏感的失调的其他种类的哺乳动物也可以是治疗的患者。实施例1首先，将相当于最终配料体积的15%体积的量的水添加到配料容器中。当混合时，往水中加入氨基丁三醇并将溶液混合至少IO分钟至氨基丁三醇溶解。将适量的相当于最终配料重量的1.2%的INHC1添加到配料容器中。持续混合，将近似等量的聚乙二醇400和乙醇(各自约为最终配料体积的40体积)添加到配料容器中。如果需要，调节配料温^使温度维持在15—25°C的范围内，并将溶液混合至少15分钟。用1NHC1禾口/或1NNaOH调节配料溶液的pH值至8.3±0.1。添加补给水达到所需要最终配料体积并将溶液混合至少15分钟。最终溶液通过适当的0.22微孔过滤器过滤消毒。将无菌溶液等分试样填充入I型玻璃小管接着塞住并密封。最终溶剂系统大概的成分如以下的表4所示，并在2-25。C储存。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例2通过缓慢将10.7mL溶剂系统注入到各瓶中，实施例1的溶剂系统用于重建两瓶冻干的伊沙匹隆，每瓶含有16mg伊沙匹隆。将小瓶轻轻旋转直到冻干物完全溶解。当完全溶解时，伊沙匹隆的溶液浓度为1.5mg/mL。将15mL重建的伊沙匹隆溶液吸入注射器并且注射器的出口与IV线路上的最低的Y-接头通过使用具有2mL或更少priming体积的增设装置相连接。Y-接头距给药设备的远端不超过12英寸。IV线路含有0.9%氯化钠灌输液，USP(生理盐水)的液流。设置生理盐水的速率为至少50mL/小时并开始流动。含有重建的伊沙匹隆的注射器置于一个灌输泵中并启用0.5mL/小时的伊沙匹隆流速。用注射器，注射器泵，和Y-接头，将重建的伊沙匹隆溶液注入到生理盐水的液流中。'伊沙匹隆药效和杂质总数通过在24小时灌输周期用HPLC分析进行监测。结果显示了在24小时灌输周期，伊沙匹隆的降解速率约为3.2%，也就是说在伊沙匹隆溶液中检测到的杂质总数占起始伊沙匹隆量的约3.2%。实施例3实施例1的溶液系统用于重建一定量的冻干伊沙匹隆形成1.5mg/mL的伊沙匹隆浓度。重建的伊沙匹隆溶液吸入到注射器中，注射器的出口分别通过用具有1.2微米和0.2微米，且体积分别为4.3mL和1.15mLpriming的线内滤器的布朗恩扩展设备连接到IV线路的Y-接头。IV线路含有0.9%氯化钠灌输液，USP(生理盐水)流体。注射器含有置于注射器泵的重建的伊沙匹隆并且起始伊沙匹隆流速。将重建的伊沙匹隆的速率设置成恒定的速率2.22mL/小时。生理盐水流速从6到96mL/小时可变。可选择的，将灌输的伊沙匹隆溶液的流速设置成5mL/小时禾B17.8mL/小时，并且盐水灌输液的速率从15到95mL/小时可变。维持制剂中伊沙匹隆的浓度低于约0.4mg/mL，伊沙匹隆的流速可达到10mL/小时，盐水的流速设置为约30mL/小时。对于伊沙匹隆的流速大于10mL/小时，盐水的流速应设置为伊沙匹隆流速的约3倍。为达到更快的流速(通常大于60mL/小时)，在使用设备中使用1.2微孔过滤器/增设装置，而非较小的过滤器。权利要求1.伊沙匹隆在制备用于治疗病人的癌症的药物制剂中的应用，其中伊沙匹隆由第一来源提供到IV线路，并且稀释剂由第二来源提供到IV线路，借此伊沙匹隆和稀释剂各自在第一和第二来源中维持物理分离，并且在分别从第一和第二来源输送到IV线路后混合，以在输送给病人之前形成药物制剂。2.根据权利要求l的应用，其中药物制剂在延长的时间段内输送给病人。3.根据权利要求2的应用，其中药物制剂在持续超过连续的或基本上连续的IO小时灌输期内输送给病人。4.根据权利要求1的应用，其中第一供应来源中的伊沙匹隆是重建于含有约65-90%体积的助溶剂和降粘剂(VRA)的混合物的溶剂系统中的冻干伊沙匹隆，其中混合物含有约70:30-30:70体积的助溶剂:VRA，并且该溶剂系统进一步含有pH调节成分和少量的水介质。5.根据权利要求4的应用，其中助溶剂包括聚乙二醇300或400，且降粘剂包括脱水醇。6.根据权利要求4的应用，其中溶剂系统不含或基本上不含聚氧乙烯化的蓖麻油。7.伊沙匹隆在制备用于治疗病人的癌症的药物制剂中的应用，其中伊沙匹隆被提供于具有少量百分比水的pH控制的溶剂系统的第一容器中形成伊沙匹隆溶液，其中第一容器与中央灌输线路流体联通，用于将灌输线路中的内容物输送给病人；稀释剂被提供于第二容器中，其也与中央灌输线路流体联通，但是与含有伊沙匹隆溶液的第一容器维持物理分离；并且伊沙匹隆溶液和稀释剂被输送到中央灌输线路，借此伊沙匹隆溶液和稀释剂在中央灌输线路内组合形成药物制剂，用于将药物制剂输送给病人。8.根据权利要求7的应用，其中pH控制的溶剂系统含有助溶剂或增溶剂，降粘剂，pH调节成分，以及少量百分比的水的混合物。9.根据权利要求8的应用，其中的助溶剂选自丙二醇，甘油，聚乙二醇300，和/或聚乙二醇400，并且降粘剂包括脱水醇。10.根据权利要求8的应用，其中pH控制的溶剂系统不含非离子表面活性剂或基本上不含非离子表面活性剂。11.用于将伊沙匹隆给药到病人的药物试剂盒，含有至少第一和第二小瓶，其中第一小瓶包括一定量的冻干伊沙匹隆，且第二小瓶包括含有约65-90%体积的助溶剂与降粘剂(VRA)的混合物的pH控制的溶剂系统，其中混合物包括70:30-30:70体积的助溶剂:VRA，且溶剂系统进一步含有小于1%重量的缓冲剂，和10-30%体积的水。12.根据权利要求11的试剂盒，适用于在延长的时间段内将伊沙匹隆静脉灌输给病人，其中pH控制的溶剂系统不含非离子表面活性剂或基本上不含非离子表面活性剂。全文摘要提供将伊沙匹隆(ixabepilone)给药至病人的方法，其中伊沙匹隆具有下式结构，本发明一方面包括使用Y-接头或双源给药技术以在灌输期和/或产品制备期提供增强的伊沙匹隆稳定性和允许更好的适应性。文档编号A61K31/426GK101155584SQ200680010807公开日2008年4月2日申请日期2006年3月30日优先权日2005年3月31日发明者伊斯马特·乌拉,托马斯·A·哈比,法赫里·T·科姆兹奥卢,维贾伊·纳林格雷卡尔申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司