专利名称：可用作tg抑制剂的葡萄糖胺及其衍生物的制作方法
技术领域：
01本发明涉及转谷氨酰胺酶(TG)的抑制剂，包括葡萄糖 胺或其衍生物。更具体地，本发明涉及转谷氨酰胺酶(TG)的抑制剂， 包括葡萄糖胺或其衍生物，其有效地抑制转谷氨酰胺酶的活性，转谷 氨酰胺酶的过量表达是多种疾病的病因，以及涉及所述抑制剂的新用途。
背景技术：
02转谷氨酰胺酶是保护性酶，其在正常条件下是造成对组
织受损应答的血凝固的原因。然而，这些酶也被报道在缺乏其表达 水平调控的多种疾病的病理机制中，起关键作用(综述文章，Soo-Youl Kim: New Target Against Inflammatory Diseases: Transglutaminase 2. Jrc/n'vwm Tmmwwo/og/ae c& JTzerqpz'ae Ex/ en'me"fa/zj 52， 332-337, 2004)。
03特别地，当多种炎性疾病发生时，转谷氨酰胺酶的表达 增加，所述炎性疾病包括，变性关节炎、糖尿病、自体免疫性肌炎、 动脉硬化、脑中风、肝硬化、恶性乳腺癌、脑膜炎、炎症性胃溃疡等。
04最近，Sohn等人在患有花粉过敏性结膜炎的豚鼠中，
从由肽组成的转谷氨酰胺酶抑制剂成功地产生类固醇可比的效果 (Sohn， J.， Kim, T.-I., Yoon, Y.-H.， and Kim， S.-Y. Transglutaminase inhibitor: A New Anti-Inflammatory Approach in Allergic Conjunctivitis. J. Clin. Invest. 111， 121-8, 2003; Soo-Youl Kim. Transglutaminase 2 in inflammation. Front Biosci. 11， 3026-3035， 2006)。
05因为这些原因，有必要进行有关转谷氨酰胺酶抑制剂的 研究，该转谷氨酰胺酶抑制剂用于开发安全有效的治疗剂。
06转谷氨酰胺酶(TGases， E.D.2.3.2.13)是钙依赖性交联酶， 其催化蛋白质/肽底物的谷氨酰胺残基与蛋白质/肽共底物的赖氨酰残
基连接。参见
图1，阐明了 TGase催化的谷氨酰胺残基与赖氨酸残基之 间的反应机制。如图1中所见，底物1提供赖氨酸残基(酰基供体， 胺受体)，底物2提供赖氨酸残基(酰基受体，胺为供体)，在它们之 间通过异构肽连接[Ns-(Y-谷氨酰胺)-L-赖氨酸(GGEL)]形成共价键。在 图1中，G-Q-C-W-V-F-A代表TGase活性位点的氨基酸序列。根据 乒乓(往复式)动力学机制，该酶促反应可能利用胺化合物，例如单 胺、二胺、多胺等作为酰基受体，代替赖氨酸残基。07
当考虑TGase的反应机制时，许多胺化合物有望抑制 TGase，如从图1所能推断的。TGase抑制剂的代表是胱胺(Nature Genetics 18， 111-117， 1998; Nature Medicine 8, 143-149, 2002)和腐胺， 其有大量关于体内和体外实验结果的报道。08
除了上述所提到的化合物外，也开发了其它的化学抑制 齐IJ，但是据报道这些抑制剂具有毒性，以致于非特异性地抑制其它酶。 在本发明之前开发的肽抑制剂，虽然有效地抑制TGase，但在生产成 本和安全实施方面仍有很多问题有待解决。09为了得到本发明，通过筛选已被认识到可安全用于商业 化的自然产生的化合物，对TGase抑制剂进行了透彻、全面的研究， 导致发现葡萄糖胺或其衍生物对TGase具有有效的抑制活性。发明公开内容10
因此，本发明的一个目的是提供基于葡萄糖胺或其衍生 物的转谷氨酰胺酶抑制剂。11
本发明的另一个目的是提供抑制转谷氨酰胺酶的方法，其 特征在于使用葡萄糖胺或其衍生物作为活性成分。12
本发明进一步的目的是提供药物组合物，用来治疗转谷氨 酰胺酶激活所引起的疾病，该药物组合物包括葡萄糖胺或其衍生物作为 活性成分。13本发明更进一步的目的是提供治疗转谷氨酰胺酶激活所引 起的疾病的方法，该方法的特征在于使用葡萄糖胺或其衍生物作为活性 成分。
附图简述14通过阅读下面的详细描述并结合附图，本发明的上述及 其它目的、特征和其它优点将被更清楚地理解，在附图中15图1是阐明转谷氨酰胺酶催化反应机制的示意图。16
图2是柱形图，显示了葡萄糖胺对转谷氨酰胺酶的体外抑 制作用。17图3阐明了在LPS激活的小神经胶质细胞中，葡萄糖胺对 转谷氨酰胺酶的抑制作用；这通过利用iNOS和LDH的蛋白质印迹 (Western-blotting)(图3A)以及图形阐明(图3B)，在图3B中为转谷 氨酰胺酶的抑制百分数(％)对葡萄糖胺浓度的作图。18
图4阐明了在SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞中，葡萄糖 胺和熟知的转谷氨酰胺酶抑制剂对转谷氨酰胺酶的抑制作用；这通过 利用I-KBa的蛋白质印迹(图4A)以及图形阐明(图4B)，其中I-kBcx的相对表达水平根据转谷氨酰胺酶抑制剂的类型描述。 实施本发明的最佳方式19根据一个方面，本发明涉及基于葡萄糖胺或其衍生物的 转谷氨酰胺酶抑制剂。20葡萄糖胺是壳多糖的主要成分，壳多糖是一种结构多糖， 广泛地存在于甲壳类生物的外骨骼中，例如海生的海蟹、虾的壳。与 壳多糖一起，脱乙酰壳多糖是外骨骼的主要结构成分。壳多糖是由2-乙酰氨基-2-脱氧-(3-D-葡萄糖(N-乙酰葡萄糖胺N-acetylglucosamine)组 成的聚合物，脱乙酰壳多糖是聚(卩-(l,4)-葡萄糖胺)，为一种可通过壳 多糖的脱乙酰作用获得的多糖。葡萄糖胺具有下列化学式1所表示的 结构。(化学式1)
<formula>formula see original document page 8</formula>21如本文所用的术语"葡萄糖胺衍生物"指羟基基团的氢被 酰基或垸基部分取代的葡萄糖胺，如下列化学式2所表示的。<formula>formula see original document page 8</formula>22
其中，R是C2-C18酰基，或直链或支链C1-C5烷基。 优选地，R选自由乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰 基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、月桂酰基、十三酰基、十 四酰基、十五酰基、棕榈酰基、十七酰基和硬酯酰基组成的酰基基团； 或选自由甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基和仲丁基 (sec-butyl)组成的烷基基团。23如上所述，在不改变胺基团——胺基团被认为负责葡萄 糖胺的生理活性——的情况下，向葡萄糖胺l、 3、 4和6位上的醇基 团引入疏水基团，产生葡萄糖胺的衍生物，该衍生物被完全自然降解， 无毒，具有高度的重金属吸附性和高度的细菌抑制性，同时保留了葡 萄糖胺固有的生理活性。24尽管不清楚，但是葡萄糖胺和其衍生物对转谷氨酰胺酶 的抑制机制经推测可能归因于葡萄糖胺的椅式构象，在这种构象下， 胺基团结合到转谷氨酰胺酶的活性位点，从而抑制转谷氨酰胺酶的活 性。25在转谷氨酰胺酶催化的"C-标记腐胺和琥珀酰化酪蛋白 (succinylated casein)之间的反应的体外实验中，发现较高浓度的葡 萄糖胺导致转谷氨酰胺酶活性较差(见图2)。该结果表明，葡萄糖胺 与腐胺竞争，起抑制转谷氨酰胺酶活性的作用。因此，葡萄糖胺和其 衍生物是转谷氨酰胺酶的抑制剂。26根据另一方面，本发明关于抑制转谷氨酰胺酶活性的方法，该方法包括使用葡萄糖胺或其衍生物。当用LPS处理时，免疫细胞小神经胶质细胞增加转谷氨酰胺酶的表达水平，同时激活该细胞中的NF-kB。因此，用LPS和葡萄糖胺共同处理，可以揭示转谷氨酰胺 酶的活性与NF-kB之间的关系(图3)。27在本发明的实施例中，当体外LPS处理细胞的iNOS— 一iNOS是可诱导的NF-kB指征一""水平被增加时，可观察到用葡萄 糖胺处理细胞降低iNOS的表达水平(图3A)。因此，葡萄糖胺或其 衍生物可以降低增加的转谷氨酰胺酶活性，甚至当转谷氨酰胺酶过量 表达时。28根据另一方面，本发明关于药物组合物，用于预防和治 疗由转谷氨酰胺酶激活所致的疾病，所述药物组合物包括葡萄糖胺或 其衍生物，以及用这些药物组合物、葡萄糖胺或其衍生物治疗这些疾 病的方法。29本文所用的术语"防止"或"预防"指所有这样的操作，其 中，通过施用含有葡萄糖胺或其衍生物的药物组合物，抑制或延缓由 转谷氨酰胺酶激活所致的任何疾病的发生。本文所用的术语"治疗"指 所有这样的操作，其中，通过施用药物组合物，使由转谷氨酰胺酶激 活所致的任何疾病已经好转或得到改善。30如本发明中所使用的，由转谷氨酰胺酶激活所致的疾病， 包括所有由转谷氨酰胺酶活性提高所引起的疾病，例如，当转谷氨酰 胺酶过量表达时，具体的例子如神经性疾病和癌症。31典型的神经性疾病是中枢神经系统疾病，其与中枢神经 系统的死亡或损伤有关，例如阿尔茨海默病、多梗塞性痴呆、混合阿 尔茨海默病/多梗塞性痴呆、帕金森病、甲状腺机能减退症、杭廷顿 舞蹈病等。这些疾病的特征是思维混乱，丧失方位感，人格分裂—— 其主要是认知功能障碍综合征，语言损害，判断、推理功能障碍，时 间和空间的适应功能障碍和学习功能障碍，最终导致受害患者死亡。 在这些疾病中，由转谷氨酰胺酶激活所致的疾病，例如，转谷氨酰胺 酶在神经组织中的过量表达所致的疾病，是本发明药物组合物的靶标。
尤其是，本发明的药物组合物可有效地用于治疗杭廷顿舞蹈病，该病与转谷氨酰胺酶在脑组织的过量表达有关(Nature Medicine, Vol 8. Number 2, February 2002 pp 143-149);阿尔茨海默病，该病与转谷氨 酰胺酶在小脑和大脑皮层的过量表达有关(The Journal of Biological Chemistry, Vol. 274. No. 43. Issue Of October 22, pp 30715-30721);和帕金森病，该病与转谷氨酰胺酶诱导的a突触核蛋白的聚积有关(PNAS， February 18, 2003， Vol. 100, no.4， pp2047-2052)，但不局限于治疗这些疾 病。本发明适用于治疗所有由转谷氨酰胺酶在神经组织的过量表达所 致疾病。32对于癌症， 一旦转移或转变形成化学抗性或抗辐射性， 可发现转谷氨酰胺酶的表达水平明显增加。可施用本发明的药物组合 物以进行治疗和预防的癌症的具体例子包括大肠癌、小肠癌、直肠癌、肛门癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、子宫癌、乳腺癌、肺癌、 淋巴癌、甲状腺癌、前列腺癌、白血病、皮肤癌、结肠癌、脑瘤、膀 胱癌、卵巢癌、胆囊癌等，但不局限于这些。33根据本发明的含有葡萄糖胺或其衍生物的药物组合物和 治疗方法，可施用于遭受由转谷氨酰胺酶激活所致疾病的哺乳动物， 这些哺乳动物包括牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊、狗、猫 和人。34根据本发明的含有葡萄糖胺或其衍生物的药物组合物可 以单独使用或与其它药物组合物联合使用。35本发明的药物组合物可以配制成不同的剂型。例如，该 药物组合物可以单独或与下列物质一起装入胶囊赋形剂、细微固体 载体和/或液体载剂。淀粉、水、盐水、醇类、甘油、Ringer溶液和葡萄糖溶液可用作合适的载剂。可参考有关药物组合物配方的文献 (Remington's Pharmaceutical Science, 19thEd.， 1995, Mack Publishing Company, Easton PA)。36任何剂型，无论是口服剂型或非口服剂型，可用来施用 本发明的药物组合物。非口服剂型可以是注射剂、包被剂和喷雾剂诸 如气溶胶，其中优选注射剂和喷雾剂。也优选口服剂型。37适用于本发明药物组合物的口服剂型的例子包括片剂、含片、锭剂、含水悬浮液或含水悬浮液、粉末、颗粒、乳液、硬或软 胶囊、糖浆和酏剂。对于本发明药物组合物的片剂和胶囊，有用的是: 黏合剂，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤 维素或凝胶；载体，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如，玉米淀粉或甘薯 淀粉；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、延胡索酸硬脂酸钠或聚 乙烯乙二醇腊，上述成分可单独使用或联合使用。对于胶囊，除了上 述的化合物外，还可使用液体载剂，例如脂质。38对于非口服给药，本发明的药物组合物可以配置成注射 剂，用于皮下、静脉内或肌肉途径，栓剂，或可通过呼吸道吸入的喷 雾剂，例如气溶胶。注射剂制备物可通过下述方法获得，将葡萄糖胺 或其衍生物与稳定剂或缓冲液溶解或悬浮于水中，并将该溶液或悬浮 液包装入安瓿瓶或小瓶装置中。栓剂典型地由栓剂基料制成，栓剂基 料诸如可可油或其它甘油酯，或治疗性泻剂，活性物质即葡萄糖胺或 其衍生物稀释于栓剂基料。对于喷雾剂，例如气溶胶，用于喷洒分散 于水的浓或湿粉末的推进剂可联合添加剂一起被使用。39本发明的药物组合物可通过下述典型途径给药，例如 直肠、局部、静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、经皮、鼻内、吸入、 眼内和皮下途径。对于通过非口服途径给药，期望纯度的葡萄糖胺或 其衍生物优选与药学上可接受的载体混合，并配制成单位剂型，其中 所述药学上可接受的载体在剂量浓度和数量下是无毒的，并与其它组 分相容。尤其是，需要排除氧化剂和其它已知对人体有危害的化合物。40葡萄糖胺或其衍生物可以与至少一种药学上可以接受的 有益成分(expedient) —起给药。对本领域技术人员显而易见的是， 当本发明的药物组合物施用于人类患者时，每日的总剂量应该由医生 通过合适的医疗判断确定。对病人治疗上有效的量根据医学领域熟知 的各种因素而改变，这些因素包括预期达到的响应的种类和程度，根 据其它药剂是否一起应用的具体组合物、病人的状况，例如年龄、体 重、健康状态、性别、饮食等，给药的频率、时间和途径，药物组合 物的释出率，治疗的周期等。对于适用于本领域的药剂，可以参照文 献(Remington's Pharmaceutical Science, 19thEd.， 1995， Mack Publishing Company, Eastern PA)。因此，葡萄糖胺或其衍生物的有效剂量优选参
考上述考虑因素来确定。41
根据下面的实施例，可以更好的理解本发明，提出这些 实施例是为了进行说明，而不能理解为对本发明的限制。实施例l:转谷氨酰胺酶活性抑制的体外分析42在各种浓度的、与腐胺竞争的转谷氨酰胺酶存在下，观察 到转谷氨酰胺酶催化的[1,4-"C]腐胺和琥珀酰化酪蛋白之间的反应。43
反应缓冲液(0.5ml)按下述制备0.1 M pH 7,5的三醋 酸盐、1%琥珀酰化酪蛋白、1 mM EDTA、 10 mM CaCl2、 0.5% lubrol PX、 5 mM DTT、 0.15 M NaCl和0.5 mCi [1,4-14C]腐胺(Dupont-New England Nuclear, 118Ci/mole)。向该反应缓冲液中加入2 jil纯化的转 谷氨酰胺酶(Sigma T5398)、葡萄糖胺和50 mM Tris-乙酸盐缓冲液， 使终体积为lOO(il，葡萄糖胺浓度分别为1 mM、 10mM或100mM。 混合之后，37。C下反应l小时，然后用4.5ml冷的(4。C)7.5。/。TCA终 止反应。如此形成的TCA-沉淀物通过GF/玻璃纤维滤器(GF/glass fiber filter)过滤，用10体积的5 % TCA洗涤并干燥，然后用|3-计数器(卩-coimter)测量转谷氨酰胺酶催化的"C-腐胺标记的酪蛋白。44
图2描述了葡萄糖胺对转谷氨酰胺酶的相对抑制活性(%)。如图2中所见，转谷氨酰胺酶的活性以葡萄糖胺剂量依赖性方 式被抑制。实施例2:使用BV2小神经胶质细胞的细胞培养45
LPS激活的鼠小神经胶质细胞BV3表现出反应性小神经 胶质细胞的表型和功能特征。通过测量NF-kB可诱导的iNOS水平，监 控转录因子NF-kB的活性，从而确定葡萄糖胺对转谷氨酰胺酶的抑制作 用。46在5% C02， 37。C培养箱，将细胞培养在DMEM (Dulbecco，s Modified Eagle's medium) (Invitrogen)中，该培养基补充有10%胎牛血 清和青霉素/链霉素。通过用LPS (100ng/ml; Sigma)处理24小时，激 活BV-2。47为了检测转谷氨酰胺酶的胞内活性，将细胞在补充有4.5 nmoles的14C腐胺(l.ll X 106 dpm)/ml的培养基中温育24小时。按照 未用葡萄糖胺处理和用1 mM、 10 mM或100 mM葡萄糖胺处理，将 细胞分组。LPS处理24小时后，每组中的细胞用含有蛋白酶抑制剂 的放免沉淀分析缓冲液(1XPBS、 l%NonidetP-40、 0.5%脱氧胆酸钠和 0.1。/。SDS)均质化。匀浆在100,000Xg下离心1小时。上清液进行iNOS 蛋白质印迹。结果在图3A中给出。48
同时，伴随着摇动将沉淀物悬浮在TENT缓冲液(50mM Tris-乙酸盐、1 mM EDTA、 150 mM NaCl、 1。/。Triton-X100)中，并在 10,000Xg离心10分钟。将如此所得的沉淀物悬浮在0.1 %SDS、1 mM DTT缓冲液中，水浴中煮沸10分钟，100，000Xg离心15分钟。所得 的沉淀物重复上述步骤一次。用(3-计数器测量沉淀物的放射活性，结 果在图3B中示出。49
图3A的数据清楚表明，葡萄糖胺降低iNOS的表达水 平，iNOS是LPS可诱导的炎症指征。50如图3B中清楚显示，在该条件下，转谷氨酰胺酶的体 内活性以葡萄糖胺剂量依赖性方式被抑制。51转谷氨酰胺酶催化的较高交联度的连接含有较高含量的 14C腐胺，而减低活性的转谷氨酰胺酶导致放射活性的降低。52
使用Tricine缓冲液(Invitrogen)从10 20%梯度SDS凝胶 分离后，将蛋白质印迹样品转移至聚偏二氟乙烯膜(polyvinylidene difluoride membrane) (Invitrogen)。蛋白质印迹按照常规方法进行。抗 iNOS抗体购自Santa Cruz Co.。对于阴性对照，乳酸盐脱氢酶购自 Research Diagnostics, Inc.， Flanders, NJ, U.S.A.。 一抗禾口二抗的使用浓 度分别为5pg/ml禾口 0.1pg/ml。使用增强的化学发光剂(Pierce, Milwaukee, WI)进行印迹。例3:使用SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞的细胞培养分析53
为了用于转谷氨酰胺酶转染，人成神经细胞瘤细胞 SH-SY5Y购自American Type Culture Collection将SH-SY5Y培养在 DMEM (Dulbecco，s modified Eagle's Medium)/Ham F12培养基(50: 50)中，所述培养基补充有10%热灭活的胎牛血清、谷氨酰胺和青霉素/链霉 素。为了避免克隆突变，引入Flp-InTM系统(Invitrogen， Co)。空载体转 化的SH-SY5Y用作阳性对照(野生型)，而全长转谷氨酰胺酶基因被克 隆入pcDNA5/FRT载体中，以制备SH-SY5Y/TG。54经选择后，通过对正常细胞生长、游离乳酸盐脱氢酶(LDH) 释放、4'，6'- 二脒基-2-苯基磷酸三甲基苯基酯氢氯化物 (4',6'-diamidino-2-phenylindole dihydrochloride)禾口膜联蛋白V(annexin V) 的染色特性以及半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)活性进行分析测量，发 现SH-SY5Y/TG细胞凋亡并未增加。这些结果与之前报道的结果一 致，之前的报道指出只要不暴露在氧化条件下，引入转谷氨酰胺酶 的神经胶质细胞并没有经历比平常更高的凋亡程度。55通过使NF-kB在其中具有通常的活性(J. Biol. Chem. 279， 53725-53735,2004)，如此构建的菌株被广泛用作NF-kB激活模型，这基于转谷氨酰胺酶的过量表达。将转谷氨酰胺酶抑制剂施用于该模型， 导致NF-kB失活。56通过下述方法研究推测的转谷氨酰胺酶抑制剂的抑制效 果在10 mM葡萄糖胺(GM)、 200 pM胱胺(CTM)和2 nM碘乙酰胺 (IAA)存在下，温育SH-SY5Y/TG细胞3小时，然后借助细胞核提取 试剂盒(Sigma)从细胞中提取细胞溶胶部分(fraction)。作为阴性对照， 使用从缺少任何转谷氨酰胺酶抑制剂情况下温育的细胞培养物中获得 的细胞溶质部分。以与实施例2中相同的方式，对细胞溶胶部分进行 蛋白质印迹，除了使用I-KBoi抗体(Cdl Signaling),结果在图4中给出。57图4A的数据明显表明，象其它转谷氨酰胺酶抑制剂一样， 葡萄糖胺被鉴定为转谷氨酰胺酶的抑制剂，图4A显示了通过蛋白质印 迹分析得到的I-kBoi表达水平。工业应用性58如目前为止所述，本发明提供了新的转谷氨酰胺酶抑制 剂和新的抑制转谷氨酰胺酶活性的方法，两者均基于使用葡萄糖胺或 其衍生物作为活性成分。59本发明的新方法的特征在于使用葡萄糖胺或其衍生物的 特征，本发明的新方法可在治疗上安全有效地施用于患有转谷氨酰胺 酶过量表达所致疾病的患者，而无副作用
权利要求
1.转谷氨酰胺酶抑制剂，其包括葡萄糖胺或葡萄糖胺衍生物。
2.权利要求1所述的转谷氨酰胺酶抑制剂，其中所述的葡萄糖胺 衍生物由下面的化学式2表示化学式2<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R是具有2-18个碳原子的酰基基团，或具有l-的直链或支链烷基基团。碳原子
3.抑制转谷氨酰胺酶活性的方法，所述方法使用葡萄糖胺或其衍生:
4.权利要求3所述的方法，其中所述的葡萄糖胺衍生物由下面的 化学式2表示化学式2 OR<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R是具有2-18个碳原子的酰基基团，或具有l-的直链或支链垸基基团。水碳原子
5.药物组合物，用于预防或治疗由转谷氨酰胺酶激活所引起的疾病，所述组合物包括葡萄糖胺或葡萄糖胺衍生物。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述的疾病是肿瘤或神经 系统障碍。
7. 权利要求6所述的药物组合物，其中所述的神经系统障碍是阿尔茨海默病、杭廷顿舞蹈病或帕金森病。
8. 权利要求5所述的药物组合物，其中所述的葡萄糖胺衍生物由下面的化学式2表示化学式2 <formula>formula see original document page 3</formula>其中，R是具有2-18个碳原子的酰基基团，或具有l-5个碳原子的直链或支链垸基基团。
9. 治疗或预防由转谷氨酰胺酶激活所引起的疾病的方法，其包括 施用葡萄糖胺或葡萄糖胺衍生物。
10. 权利要求9所述的方法，其中所述的葡萄糖胺衍生物由下面 的化学式2表示其中，r是具有2-18个碳原子的酰基基团，或具有l-5个碳原子化学式2<formula>formula see original document page 3</formula>的直链或支链烷基基团。
11. 权利要求9所述的方法，其中所述的疾病是肿瘤或神经系统 障碍。
12. 权利要求11所述的方法，其中所述的神经系统障碍是阿尔 茨海默病、杭廷顿舞蹈病或帕金森病。
全文摘要
本文公开了转谷氨酰胺酶抑制剂，其包括葡萄糖胺或其衍生物。该抑制剂对转谷氨酰胺酶表现出强效抑制活性，转谷氨酰胺酶的过量表达是各种疾病的病因，葡萄糖胺或其衍生物可用于预防和治疗这些疾病。此外，还公开了包含葡萄糖胺或其衍生物作为活性成分的药物组合物，和抑制转谷氨酰胺酶活性的方法。所述方法的特征在于使用该药物组合物，其在治疗上可安全且有效地应用于遭受这些疾病折磨的患者。
文档编号A61K31/715GK101155591SQ200680011537
公开日2008年4月2日 申请日期2006年6月23日 优先权日2005年8月3日
发明者金铢烈 申请人:国立癌中心