专利名称：碘塞罗宁的控释药物组合物及其制备和使用方法
技术领域：
本发明涉及包含碘塞罗宁或其药学上可接受盐的控释药物组合物，该组合物能够释放碘塞罗宁，从而消除、或至少降低碘塞罗宁的初始血浆浓度峰。本发明还涉及包含碘塞罗宁或其药学上可接受盐的控释药物组合物，该组合物能够释放碘塞罗宁，从而减少或有效消除不需要的碘塞罗宁血浆水平波动。本发明还涉及包含碘塞罗宁或其药学上可接受盐的控释药物组合物，该组合物能够释放碘塞罗宁，从而保持碘塞罗宁的稳态浓度。
此外，本发明涉及包含碘塞罗宁或其药学上可接受盐的控释药物组合物，该组合物能够释放碘塞罗宁，从而减少不需要的副作用如心脏副作用的频率或消除其发生。
本发明人惊讶地发现，通过将碘塞罗宁或其药学上可接受的盐掺入限速基质中，可以控制碘塞罗宁的释放，从而消除或至少降低初始血浆水平峰，以及减少与速释碘塞罗宁配方相关的不需要的副作用的频率或消除其发生。而且通过将碘塞罗宁或其药学上可接受的盐掺入限速基质中，能够控制碘塞罗宁的释放，从而减少或消除碘塞罗宁的血浆水平波动，并保持碘塞罗宁的稳态浓度。
尤其是，本发明人已经证实，通过将碘塞罗宁掺入限速基质中，能够控制碘塞罗宁的释放，从而与目前应用的速释组合物相比，减轻碘塞罗宁的初始血浆水平峰。而且，本发明人已经发现，通过将碘塞罗宁或其药学上可接受的盐掺入限速基质中，与目前应用的速释组合物相比，可延迟最大血浆浓度(“Cmax”)。
因此，本发明的药物组合物包含碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物能够减轻或消除目前的速释碘塞罗宁组合物所特有的碘塞罗宁初始浓度尖峰，以及延迟碘塞罗宁最大浓度水平(“Cmax”)的发生。这样，与目前利用的速释组合物相比，本发明的组合物还能够延长到达Cmax的时间(“Tmax”)。此外，本发明的药物组合物包含碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物可减轻或消除甲状腺激素血浆水平随时间的波动。
具体地，本发明人已经证实，本发明的组合物与Cytomel相比具有改进的生物利用度。此外，本发明的药物组合物允许碘塞罗宁保持效能，从而确保健康护理提供者和患者提供和接受稳定和精确的治疗。
本发明还涉及通过施用本发明的药物组合物来治疗甲状腺缺陷的方法。
4.附图的简要说明
图1显示制造流程图。
图2显示制造流程图。
图3显示根据配方A制备的片剂的溶出曲线信息。
图4显示根据配方B制备的片剂的溶出曲线信息。
图5显示根据配方C至G制备的片剂的溶出曲线信息。
图6显示根据配方J和K制备的片剂的溶出曲线信息。
图7显示根据配方L制备的片剂的溶出曲线信息。
图8显示根据配方M制备的片剂的溶出曲线信息。
图9显示根据配方N至Q制备的片剂的溶出曲线信息。
图10显示根据配方R和S制备的片剂的溶出曲线信息。
5.发明详述 5.1.碘塞罗宁 在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、前药或异构体。碘塞罗宁是天然激素的合成形式。碘塞罗宁的优选形式是碘塞罗宁盐，在本发明中，优选的盐是碘塞罗宁钠。
尽管本发明包括碘塞罗宁及其盐的缓释药物组合物，但本发明并不限于碘塞罗宁的缓释药物组合物。本发明的缓释药物组合物还能够与其它活性药物成分(“API”)组合使用，例如其它激素(天然或合成的)，尤其是其它甲状腺激素。其它甲状腺激素的例子包括但不限于L-甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸。
5.2.组合物 本发明涉及碘塞罗宁的缓释药物组合物，该组合物消除或至少减轻当前可获得的速释碘塞罗宁制剂所特有的碘塞罗宁初始血浆浓度峰。在某些实施方案中，在施用本发明药物组合物后1小时内，碘塞罗宁的血浆浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的3.5倍。在其它实施方案中，在施用后1小时内，碘塞罗宁浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的3.0倍，或超过2.5倍、或超过2.0倍、或超过1.5倍、或超过1.0倍。
在其它实施方案中，在施用本发明药物组合物后2小时内，碘塞罗宁的血浆浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的3.5倍。在其它实施方案中，在施用后2小时内，碘塞罗宁浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的3.0倍，或超过2.5倍、或超过2.0倍、或超过1.5倍、或超过1.0倍。
与目前使用的速释碘塞罗宁配方相比，本发明的缓释药物组合物可以在治疗过程中减少碘塞罗宁血浆浓度的波动。而且，本发明的控释药物组合物被设计成能够使接受者获得最佳的碘塞罗宁血浆水平浓度，并且减少或消除高于或低于接受者最佳碘塞罗宁血浆水平浓度的不需要的血浆水平波动。在大多数接受者中，碘塞罗宁的最佳血浆水平浓度为80-180ng/dL。例如，在本发明药物组合物的某些实施方案中，可防止或减少超过最佳碘塞罗宁血浆水平浓度80％、75％、70％、65％、60％或55％、50％、45％、40％、35％、30％、35％、20％、25％、20％、15％、10％、5％的血浆水平浓度波动。
在某些实施方案中，在施用本发明药物组合物后1小时，碘塞罗宁的血浆浓度波动不会超过80％、75％、70％、65％、60％或55％每小时。在其它实施方案中，碘塞罗宁的血浆浓度波动不会超过50％每小时。例如，如果在施用本发明药物组合物后1小时，碘塞罗宁浓度为0.209ng/ml，则在施用后2小时碘塞罗宁血浆浓度将为0.104ng/ml至0.314ng/ml。在其它实施方案中，在施用本发明药物组合物后1小时，碘塞罗宁的血浆浓度波动不会超过45％、40％、35％、30％、35％、20％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％或1％每小时。
此外，在本发明的一些实施方案中，在施用本发明药物组合物后1小时，碘塞罗宁血浆浓度波动不会超过±5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或0.5ng/dL/hr。在其它实施方案中，碘塞罗宁血浆浓度波动不会超过±50、45、40、35、30、25、20、15或10ng/dL/hr。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物能够防止或至少减少超过碘塞罗宁基线血浆水平浓度95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、或5％的血浆水平浓度。
此外，本发明的缓释组合物涉及碘塞罗宁组合物，与目前使用的速释配方相比，该组合物可延迟碘塞罗宁的Cmax，而且该组合物还能够在延长的时间内释放治疗有效量的碘塞罗宁。
碘塞罗宁的Cmax可发生在施用本发明药物组合物后至少1、2、3、4、5、6、7、8小、时或更长时间。在某些实施方案中，碘塞罗宁的Cmax发生在施用本发明药物组合物后约3至8小时。在本发明的优选实施方案中，碘塞罗宁的Cmax发生在施用本发明药物组合物后约3、4或5小时。
本发明的缓释组合物还涉及能够延长碘塞罗宁Tmax的碘塞罗宁组合物。Tmax是到达Cmax的时间。碘塞罗宁的Tmax可能大于施用后1小时。在某些实施方案中，Tmax可能大于施用后2、3、4、5、6、7或8小时。在其它实施方案中，Tmax可能大于施用本发明控释组合物后10、12、16、24、36或48小时。理想地，碘塞罗宁的Tmax发生在施用本发明控释组合物后6至12小时。在一些优选实施方案中，碘塞罗宁的Tmax发生在施用本发明控释组合物后2至4小时。
包含碘塞罗宁或其药学上可接受盐的控释药物组合物可释放碘塞罗宁，从而减少不需要的副作用的频率或消除其发生。这些不需要的副作用包括不利的心脏副作用。所述不利的心脏副作用包括但不限于心率波动、心跳过快或不规则、心悸、血压升高、心脏病危险增加、胸痛、和充血性心力衰竭。其它不需要的副作用可以包括头疼、皮疹或麻疹、意识错乱、情绪波动、易怒、肌肉虚弱、精神病、多动症、神经质、出汗、对热敏感、焦虑、多汗、潮红、呼吸急促、骨质疏松和骨密度降低。
在施用本发明的控释组合物后，与目前使用的速释配方相比，所述不需要的副作用能够减少约10％或更多。在某些实施方案中，与碘塞罗宁速释配方相比，不需要的副作用能减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
对于一些副作用，在施用本发明控释配方后第一小时内，能够测得与速释配方相关的不需要的副作用的频率或发生减少。对于其它副作用，在施用本发明控释配方后24或48小时、或更长时间内，能够测得副作用减少。
通过本领域已知的任何手段能够测到不需要的副作用频率减少或消失。例如，能够使用与用于测量甲状腺机能亢进症状的Crooks测量法和Klein甲状腺机能亢进症状测量法类似的测量法来测量与目前使用的速释碘塞罗宁配方相关的不需要的副作用的减少。参见Klein等人，Symptom RatingScale for Assessing Hyperthyroidism，148 Arch.Intern.Med.387(1988)。而且，能够直接用本领域已知的方法测量副作用如血压升高和心率波动。
本发明的缓释药物组合物能够在至少2小时或更长时间内释放治疗有效量的碘塞罗宁。本发明的药物组合物能够在约2至24小时或更长时间内释放治疗有效量的碘塞罗宁。此外，能够在约4至12小时内释放治疗有效量的碘塞罗宁。可选择地，本发明的组合物能够在至少8至12小时内释放治疗有效量的碘塞罗宁。在某些实施方案中，本发明的组合物能够在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小时或更长时间内释放治疗有效量的碘塞罗宁。优选的药物组合物在8、12、20或24小时内释放有效量的碘塞罗宁。
碘塞罗宁的治疗有效量可能为约0.001μg/kg/小时至约100μg/kg/小时，或约0.01μg/kg/小时至约10μg/kg/小时，或约0.1μg/kg/小时至约1μg/kg/小时。
此外，碘塞罗宁的释放能够遵循零级或一级动力学。零级动力学是恒速释放碘塞罗宁，而一级动力学是最初快速释放然后较慢释放。
本发明的缓释药物组合物能够包含约0.001％至约10％重量的碘塞罗宁。优选地，本发明的组合物包含约0.01％至约1％重量的碘塞罗宁。更优选地，本发明的组合物包含约0.01％至约0.06％重量的碘塞罗宁。
本发明的缓释药物组合物能够在约8、12、15、17、19、20、22或24小时或更长时间内释放75％-90％碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本发明的缓释药物组合物能够在约8、12、15、17、19、20、22或24小时内释放80％碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，本发明的缓释药物组合物能够在24小时或更长时间内释放85％碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，碘塞罗宁从本发明缓释药物组合物中释放的速率可以为约0.001μg/小时至约100μg/小时碘塞罗宁。此外，本发明缓释药物组合物的释放速率可以为约0.01μg/小时至约10μg/小时，或约0.1μg/小时至约10μg/小时，或约1μg/小时至约5μg/小时。
本发明的药物组合物可以包含任何治疗有效量的碘塞罗宁，例如约0.001μg或更少至约200μg或更多，或优选约0.01μg至约100μg，或优选约0.1μg至约50μg。优选地，剂量将为5μg、10μg、25μg或50μg。本发明的药物组合物可以包含任何治疗有效量的碘塞罗宁，例如约0.001μg/天或更少至约200μg/天或更多，或优选约0.01μg/天至约100μg/天，或优选约0.1μg/天至约50μg/天。优选地，剂量将为1μg/天、5μg/天、10μg/天、25μg/天或50μg/天。此外，本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂，例如能够作为限速基质的聚合物。
5.3.赋形剂 本发明的药物组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受赋形剂包括但不限于聚合物、稀释剂、粘合剂、助流剂、运载体(vehicle)、载体、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、助溶剂、导湿剂(wicking agent)、着色剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂、调味剂等。尽管本发明可以使用任何药学上可接受的赋形剂，但应该理解选择用于与碘塞罗宁一起配制的赋形剂不应该损害本发明的控释目标。
合适的聚合物能够形成限速基质，从而允许以可控方式释放碘塞罗宁。在本发明的某些实施方案中，借助于亲水聚合物基质实现碘塞罗宁的控释。适用于本发明的亲水聚合物包括但不限于水溶性聚合物、可溶于肠的聚合物(肠溶聚合物)、可溶于胃的聚合物(胃溶聚合物)、和可溶于胃和肠的聚合物(胃/肠溶聚合物)。
合适聚合物的例子包括但不限于多糖、纤维素、和有机部分如聚乙烯吡咯烷酮和塑料。
纤维素的例子包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸纤维素、乙酸苯三酸甲基纤维素、乙酸苯三酸乙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基甲基纤维素、乙酸苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸苯三酸纤维素、丁酸苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸间苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、水杨酸乙酸纤维素、羟丙基水杨酸乙酸纤维素、乙基苯甲酸乙酸纤维素、羟丙基乙基苯甲酸乙酸纤维素、乙基邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基烟酸乙酸纤维素、乙基吡啶甲酸乙酸纤维素。这些聚合物能够单独或组合使用。
适用于本发明的其它聚合物包括但不限于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。这些共聚物的示例性商业级别包括EUDRAGIT系列。
其它合适的聚合物包括但不限于蛋白质如明胶和白蛋白；淀粉如羧酸官能化的淀粉、淀粉乙二醇酯、和交联的高分子直链淀粉如CONTRAMED；羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯；羧酸官能化的聚丙烯酸酯；胺官能化的聚丙烯酸酯；胺官能化的聚甲基丙烯酸酯；乙烯基聚合物和共聚物，其中包含选自羟基、烷基酰氧基和环酰氨基的至少一个取代基；聚乙烯醇，其中至少一部分重复单元是未水解(醋酸乙烯酯)的形式；聚乙烯醇-聚醋酸乙烯酯共聚物；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯-聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，包含烷基酰氧基重复单元或环酰氨基重复单元；聚乙烯醇，其中至少一部分重复单元为未水解的形式；聚乙烯醇-聚醋酸乙烯酯共聚物；聚乙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯-聚乙烯醇共聚物、和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
在某些实施方案中，优选的聚合物是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素或其组合。
本发明的缓释药物组合物可以包含约1％至约99％重量的聚合物，或10％至约90％重量的聚合物，或20％至约80％重量的聚合物，或30％至约70％重量的聚合物。优选地，本发明的组合物包含约40％或60％重量的聚合物。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物可以包含5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％重量的聚合物。
例如，本发明的缓释药物组合物可以包含约20％至约80％重量的羟丙基甲基纤维素。优选地，本发明的组合物包含约30％至约70％重量的羟丙基甲基纤维素。更优选地，本发明的组合物包含约40％至约60％重量的羟丙基甲基纤维素。
稳定剂或防腐剂的例子包括但不限于对羟基苯甲酸烷基酯、抗氧化剂、抗真菌剂、和本领域已知的其它稳定剂/防腐剂。
着色剂的例子包括但不限于水溶性染料、Aluminum Lake、氧化铁、天然色素、二氧化钛等。合适的Aluminum Lake着色剂包括但不限于FD&C蓝#1 Aluminum Lake、FD&C红#30 Aluminum Lake、FD&C红#40 AluminumLake、FD&C黄#6 Aluminum Lake、FD&C黄#10 Aluminum Lake或其组合。
稀释剂或填充剂的例子包括但不限于水溶性和/或非水溶性制片填充剂。水溶性稀释剂可以由少于13个碳原子的多元醇组成，作为可直接压片材料的形式(平均粒度为约100至约500微米)、作为粉末的形式(平均粒度小于约100微米)或其混合物。多元醇优选选自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇。非水溶性填充剂可为纤维素衍生物，例如微晶纤维素或淀粉，例如预胶化淀粉。优选的稀释剂为乳糖一水合物、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、硫酸钙和氧化镁。
崩解剂的例子包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其混合物。
润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸及其药学上可接受的碱金属盐、硬脂酰醇富马酸钠、Macrogol 6000、甘油二十二烷酸酯、滑石、胶态二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸钠、Cab-O-Sil、Syloid、十二烷基硫酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸镁、滑石及其混合物。
溶胀剂的例子包括但不限于淀粉；聚合物；纤维素材料，例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素；蜡如蜂蜡；天然材料如树脂和明胶；或其混合物。
助流剂的例子包括但不限于二氧化硅。
可以有益地选择调味剂以提供快速发生和长期持续的甜味，并用不同质地或添加剂在口中得到“圆润感”。为了改进口感并提供与味道和甜味的协同，还可以添加冷却剂。各种其它材料可以作为包衣存在，或以其它方式改良剂量单元的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或两者将片剂或胶囊包衣。
本发明的优选药物组合物包含碘塞罗宁钠、聚合物、填充剂、助流剂和润滑剂。例如，本发明的一个优选药物组合物包含碘塞罗宁钠、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel，Dow Chemical Corp.，Midland，MI)、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸。本发明的其它优选药物组合物包含碘塞罗宁钠、聚合物、填充剂、助流剂、稀释剂和润滑剂。例如，本发明的一个优选药物组合物包含碘塞罗宁钠、硫酸钙、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel，Dow Chemical Corp.，Midland，MI)、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸。
5.4.施用 本发明的药物组合物包含碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，该组合物可有效地口服施用至患者。本发明的口服药物组合物通常是单个或多个单位剂量的形式，例如分别为包衣或未包衣的片剂、囊片剂、粉剂、悬浮片剂、咀嚼片、速熔片、胶囊，例如单壳或双壳明胶胶囊、片剂填充的胶囊、泡腾粉剂、泡腾片、小球剂、多微粒剂、颗粒剂、液体、溶液剂、或悬浮剂。
尽管本发明包含适合口服施用的任何固体药物组合物，但碘塞罗宁片、胶囊、片剂填充的胶囊和囊片是特别优选的。当本发明的药物组合物被成型为片剂或囊片时，理解为片剂或囊片可以有刻痕，只要不会损害本发明的目的，它们可以为任何合适的形状和尺寸，例如圆形、方形、长方形、卵形、菱形、五边形、六边形或三角形。还可以理解当选择片剂填充的胶囊时，其中所用的片剂可以成型的形状将(a)对应于胶囊以允许涂布或通过胶囊包封或(b)易于适应胶囊内部。在本发明的某些实施方案中，药物组合物是圆形凹片。
本发明药物剂型的表面积量可以影响碘塞罗宁的释放曲线。在某些实施方案中，本发明药物剂型的表面积可能为1.0至0.01in2。更具体地，所述表面积可能为0.5至0.05in2。在优选实施方案中，所述剂型为圆形凹片，其表面积为0.2至0.1in2。在一个实施方案中，所述剂型为圆形凹片，其表面积为0.71in2。
本发明还提供了使用所述药物组合物来预防、治疗和控制由甲状腺激素缺乏引起的各种疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括但不限于甲状腺激素缺乏和甲状腺功能减退。
此外，可以将本发明的优选药物组合物施用至患者，以治疗或预防充血性心力衰竭(CHF)。
5.5.制备方法 本发明还提供了制备本文所述药物组合物的方法。可通过各种公知技术制备本发明的药物组合物。
在制备本发明药物组合物的某些方法中，称量出所需量的微晶纤维素和碘塞罗宁，过筛，然后用研棒将它们混合。然后，将另外的赋形剂过筛，放入第一搅拌机并混合(例如约1分钟)。将微晶纤维素和碘塞罗宁混合物添加到搅拌机中，将所得组合物再混合一段时间(例如约5分钟)。将另外量的微晶纤维素添加到该搅拌机中，再混合一段时间(例如约5分钟)。将这个最后的步骤再重复一次。
在第二搅拌机中装配有增强棒，关闭增强棒，将一半所需量的羟丙甲纤维素、全部量的二氧化硅和任何另外量的微晶纤维素混合(例如约5分钟)。然后将第一搅拌机的内容物转移到第二搅拌机中，在增强棒关闭下混合(例如约5分钟)，然后打开增强棒，将混合物再混合一段时间(例如约30分钟)。然后，添加剩余量的羟丙甲纤维素，关闭增强棒，搅拌混合物(例如约5分钟)。然后打开增强棒，将混合物再混合一段时间(例如约30分钟)。然后使用常规方法将所得混合物成型为片剂。
用于制备本发明组合物的上述方法的流程图示于图1。
在制备本发明药物组合物的其它方法中，首先形成碘塞罗宁盐与硫酸钙的研磨物或粉末掺混物。为了制备掺混物，将硫酸钙二水合物加入行星式搅拌机中。将碘塞罗宁钠加入硫酸钙二水合物内的凹陷处。在行星式搅拌机中混合各成分。一旦混合完成，在氮下将掺混物通过空气粉碎机。在完成粉碎步骤后，将掺混物加入干净的行星式搅拌机中并掺混。
然后将一部分微晶纤维素破碎，投入V型搅拌机中并混合。将另一部分微晶纤维素破碎并加入混合碗中。将碘塞罗宁钠研磨物加入混合碗中(未经破碎)并与微晶纤维素混合，直到视觉上是均匀的。使用来自V型搅拌机的一部分微晶纤维素作为漂洗物，通过漂洗将研磨物从混合碗转移到V型搅拌机中，将混合物掺混。将另一部分微晶纤维素破碎，加入V型搅拌机中并混合。将再一部分微晶纤维素破碎，加入V型搅拌机中并混合。使用一部分微晶纤维素帮助破碎胶态二氧化硅。将一部分羟丙甲纤维素破碎并与剩余的微晶纤维素一起加入另一个V型搅拌机(较大)中并掺混。将第一V型搅拌机的内容物转移到第二(较大)V型搅拌机中，利用增强棒掺混。将最后部分的羟丙甲纤维素破碎并转移到较大的V型搅拌机中，用增强棒掺混。从搅拌机中取出一部分(约20％)材料，将硬脂酸破碎并添加到搅拌机中，把取出的材料放回去。不使用增强棒混合最后的掺混物，直到均匀。通过10点分析掺混物分析确定掺混的均匀性，将样品正确标记并送到实验室，将掺混物加到正确标记的含干燥剂的适当容器中，供转移进行片剂制备。
可以在旋转式压片机上，用0.2500″圆形凹冲将片剂压制成100mg(±5％)的重量(对于配方1压纹“1”，对于配方2压纹“2”)。可以将片剂除尘。可接受的片剂可以进一步放入正确标记的适当容器中，供转移进行包装。
制备本发明组合物的上述方法的流程图示于图2。
由于API(例如碘塞罗宁)对热敏感，所以在药物制造过程中，应该小心限制暴露于不适当量的各种水平。此外，将已知的稳定剂如CeolusKG-802微晶纤维素(Asahi Kasei)添加到药物配方中可能是有用的。而且，如果药物组合物是片剂，则能够调整片剂制备过程本身以避免过度的压力，因为这也可能导致API降解。优选片剂制备条件的例子是片剂硬度为约4至约5kp(参见例如下文的实施例)。
6.实施例 配方A至G的片剂 由表1所示的配方制备包含0.051mg碘塞罗宁钠和40％羟丙基甲基纤维素的100mg片剂。
表1 由表2所示的配方制备包含0.0602mg碘塞罗宁钠和20％羟丙基甲基纤维素的片剂。
表2 由表3所示的配方制备包含0.0602mg碘塞罗宁钠和15％至25％羟丙基甲基纤维素的片剂。
表3 配方A至G片剂的制备 按照下列步骤，由上述表1至表3所述的成分制备片剂 1.称取100gCeolusKG-802并通过#40目手工筛，然后添加碘塞罗宁钠，收集到适当的容器内并用研棒混合。
2.将所有剩余赋形剂通过#40目手工筛。
3.将100g预筛的CeolusKG-802加入4qtPK搅拌机中并混合1分钟。
4.将步骤1的Ceolus/API混合物加入搅拌机并混合5分钟。
5.用200g预筛的CeolusKG-802漂洗API/Ceolus容器，加入4qtPK搅拌机中并混合5分钟。
6.将400g预筛的CeolusKG-802投入搅拌机中并混合5分钟。
7.向装配有增强棒的16qt.PK搅拌机中投入1/2预筛的Methocel、所有的Cab-o-sil和剩余的预筛的CeolusKG-802，关闭增强棒混合5分钟。
8.将步骤6中4qt.PK搅拌机的内容物转移到16qt.PK搅拌机中，打开增强棒混合15分钟。取出3-点掺混均匀性样品并将掺混样品标记为“初始-15”。
9.打开增强棒再混合15分钟，取出3-点掺混均匀性样品。将掺混样品标记为“初始-30”。
10.将剩余1/2预筛的Methocel投入16qt.PK搅拌机中，打开增强棒混合15分钟。取出3-点掺混均匀性样品并将掺混样品标记为“中间-15”。
11.打开增强棒再混合15分钟，取出3-点掺混均匀性样品。将掺混样品标记为“中间-30”。
12.将硬脂酸加入16qt.PK搅拌机中，关闭增强棒混合5分钟。取出3-点掺混均匀性样品并将掺混样品标记为“最后-5”。
使用装配有0.2500″圆形标准凹平冲的KorschPH 103压片机，用最终材料制备片剂，压力速度为约36RPM。目标重量为100.0mg±5％，目标硬度为5kp。
配方H至K的片剂 由表4所示的配方制备包含0.051μg至0.052μg碘塞罗宁钠和40％至60％羟丙基甲基纤维素的片剂。
表4 配方H至K片剂的制备 按照下列步骤，由上面表4所述的成分制备片剂 1.称取25g CeolusKG-802并通过#40目手工筛，然后添加碘塞罗宁钠，收集到适当的容器内并用研棒混合。
2.将所有剩余赋形剂通过#40目手工筛。
3.将25g预筛的CeolusKG-802加入4qtPK搅拌机中并混合1分钟。
4.将步骤1的Ceolus/API混合物加入搅拌机并混合5分钟。
5.用50g预筛的CeolusKG-802漂洗API/Ceolus容器，加入2qtPK搅拌机中并混合5分钟。
6.将100g预筛的CeolusKG-802加入搅拌机中并混合5分钟。
7.向装配有增强棒的4qt.PK搅拌机中加入1/2预筛的Methocel、所有Cab-o-sil和剩余的预筛的CeolusKG-802，关闭增强棒混合5分钟。
8.将步骤6中2qt.PK搅拌机的内容物转移到4qt.PK搅拌机中，关闭增强棒混合5分钟，然后打开增强棒混合30分钟。
9.将剩余的1/2预筛的Methocel加入4qt.PK搅拌机中，关闭增强棒混合5分钟，然后打开增强棒混合30分钟。
10.将硬脂酸同过#60目手工筛，加入4qt.PK搅拌机中，关闭增强棒混合5分钟。
11.使全部掺混物通过装配有018R筛的Comil。
12.将经研磨的掺混物放回4qt.PK搅拌机，关闭增强棒混合1分钟。
使用装配有0.2500″圆形标准凹平冲的KorschPH 103压片机，用最终材料制备片剂，压力速度为约36RPM。目标重量为100.0mg±5％，目标硬度为5kp。
配方L和M的片剂 由表5所示的配方制备包含0.0595μg碘塞罗宁钠和40％羟丙基甲基纤维素的其它片剂。
表5 配方L和M的制备 按照下列步骤，由上面表5所述的成分制备片剂 1.在4qt.PK搅拌机中，以几何方式将碘塞罗宁与一些Ceolus掺混。
2.向装配有增强棒的16qt.PK搅拌机中加入一半Methocel、Cab-o-sil和剩余的Ceolus。
3.将步骤1的碘塞罗宁和Ceolus添加到16qt.PK搅拌机中。
4.将混合物搅拌30-40分钟。
5.添加剩余的Methocel，将混合物再搅拌30-40分钟。
6.添加硬脂酸，将混合物掺混以形成最终的掺混物。
7.然后使用0.2500″圆形标准凹冲，将掺混物压制成100mg总重的片剂。
配方N至W的片剂 由表6所示的配方制备包含50μg碘塞罗宁钠和40％羟丙基甲基纤维素的片剂。
表6 1.2.6g碘塞罗宁钠＝2.5g碘塞罗宁。片剂配制成递送50μg碘塞罗宁。
2.作为包含7.94％碘塞罗宁钠的碘塞罗宁钠研磨物与硫酸钙二水合物掺混。
3.校正含量、水分和余量(2％)以计算制造损失。
4.基于加入批的活性量调整。
5.批量理论上产生50,000片。
由表7所示的配方制备包含25μg碘塞罗宁钠和40％羟丙基甲基纤维素的片剂。
表7 由表8所示的配方制备包含10μg碘塞罗宁钠和40％羟丙基甲基纤维素的片剂。
表8 由表9所示的配方制备包含5μg碘塞罗宁钠和40％羟丙基甲基纤维素的片剂。
表9 配方N至W的制备 按照下列步骤，由上面表6至表9所述的成分制备片剂 1.通过首先将硫酸钙二水合物加入行星式搅拌机中，制备碘塞罗宁钠研磨物。然后将碘塞罗宁钠加入硫酸钙二水合物的凹陷内(用手做出)(可用一铲从混合碗中取出的硫酸钙二水合物干漂洗包含碘塞罗宁钠的袋子)。在行星式搅拌机中混合成分。一旦混合完成，就在氮下使掺混物通过空气研磨机。在完成粉碎步骤后，将掺混物投入干净的行星式搅拌机中掺混。
2.将一部分微晶纤维素破碎，加入V型搅拌机中并混合。
3.将另一部分微晶纤维素破碎并加入混合碗中。
4.将碘塞罗宁钠研磨物加入混合碗中(未经破碎)，与微晶纤维素混合直到视觉上均匀。使用来自V型搅拌机的一部分微晶纤维素作为漂洗物，通过漂洗将研磨混合物从混合碗转移到V型搅拌机中。可以按需要重复漂洗，然后将混合物掺混。
5.将另一部分微晶纤维素破碎，加入V型搅拌机并混合。
6.将再一部分微晶纤维素破碎，加入V型搅拌机并混合。
7.用一部分微晶纤维素帮助破碎胶态二氧化硅。
8.将一部分羟丙甲纤维素2208型破碎，与剩余的微晶纤维素一起加入另一个V型搅拌机(较大)并掺混。
9.将第一V型搅拌机的内容物转移到第二(较大)V型搅拌机中，利用增强棒掺混。
10.将最后部分的羟丙甲纤维素破碎并转移到较大的V型搅拌机中，用增强棒掺混。
11.将一部分(约20％)材料从搅拌机中取出，将硬脂酸破碎并添加到搅拌机中，将取出的材料放回去。
12.不使用增强棒混合最后的掺混物，直到均匀。
通过10点分析掺混物分析确定掺混的均匀性，将样品正确标记并送到实验室，将掺混物置于正确标记的包含干燥剂的适当容器中，供转移进行片剂制备。在旋转式压片机上，用0.2500″圆形凹冲将片剂压制成100mg(±5％)的重量(例如对于配方1压纹“N”，对于配方2压纹“M”)。可以将片剂除尘。将可接受的片剂置于正确标记的适当容器中，供转移进行包装。片剂溶出曲线 由于根据表1、2和3制备的片剂有浮性，使用铁丝“沉降笼”或“铁丝沉降器”来确定本发明片剂的溶出速率。在该方法中，将各片剂置于10目铁丝沉降笼中，沉入溶出介质(乙酸盐缓冲液，pH4.5)，利用UPS装置-2，以100RPM浆法搅拌，利用高效液相色谱法在间隔时间段检测API(活性药物成分)浓度。
使用该方法，图3显示配方A片剂的溶出曲线；图4显示配方B片剂的溶出曲线；图5显示配方C至G片剂的溶出曲线；图6显示配方J和K片剂的溶出曲线；图7显示配方L片剂的溶出曲线；图8显示配方M片剂的溶出曲线；图9显示配方N至Q片剂的溶出曲线；图10显示配方N和P的50μg片剂与配方R和S的25μg片剂的溶出曲线比较。
稳定性实验 几个60cc HDPE瓶子具有防儿童螺丝帽和感应密封线，内有100个片剂和1.0g硅胶小袋干燥剂以及6-8英寸12g低温聚酯卷。然后在包括25℃/60％RH、40℃/75％RH和30℃/65％RH(只是贮存)的条件下检测片剂的稳定性。这些检测的结果示于表10中。
表10 此外，对配方I至L的50μg片剂进行稳定性实验。配方N和配方P的片剂稳定性实验结果示于表11中。
表11 配方H、I和K片剂的体内实验 进行研究以确定碘塞罗宁(T3)在狗体内的血药浓度。在该研究中，给三组四只雄性比格狗分别服用按本发明制备的片剂，如表5所示。组1服用8小时控释片(配方H)。组2服用12小时控释片(配方I)，组3服用20小时控释片(配方K)。狗服用的所有片剂均是各包含50μg碘塞罗宁的口服片。
表12 为了建立基线，在施用所有片剂前采集血样。然后在1、2、4、6、8、12、16、24、30、36和48小时采集血样。表13显示狗的采血时间。
表13 狗单次口服配制成8小时、12小时或20小时控释片的50μg碘塞罗宁剂量的真实对名义采血时间 测量碘塞罗宁(T3)和四碘甲状腺原氨酸(T4)的水平。表14和15显示组1的狗服用8小时控释片的结果。表16和17显示组2的狗服用12小时控释片的结果。表18和19显示组3的狗服用20小时控释片的结果。
表14 雄性狗单次口服50μg剂量8小时控释片的血清T3浓度(ng/ml)(组1) *指血清出现溶血 BQL＝低于定量限界 表15 雄性狗单次口服50μg剂量8小时控释片的血清T4浓度(ng/ml)(组1) *指血清出现溶血 BQL＝低于定量限界 表16 雄性狗单次口服50μg剂量12小时控释片的血清T3浓度(ng/ml)(组2) *指血清出现溶血 表17 雄性狗单次口服50μg剂量12小时控释片的血清T4浓度(ng/ml)(组2) *指血清出现溶血 ND＝没有数据 BQL＝低于定量限界 表18 雄性狗单次口服50μg剂量20小时控释片的血清T3浓度(ng/ml)(组3) *指血清出现溶血 表19 雄性狗单次口服50μg剂量20小时控释片的血清T4浓度(ng/ml)(组3) *指血清出现溶血 配方L和M片剂的体内实验 使用配方L和M的片剂，进行另外的研究以确定狗体内碘塞罗宁(T3)的血液浓度。在该研究中，四组每组三只雄性比格狗分别服用Cytomel片或按本发明配方L或M制备的片剂，如表20所示。组1服用25μg速释(“IR”)片。组2服用50μg速释片。组3服用8小时控释片(配方L)，组4服用12小时控释片(配方M)。
表20 为了建立基线，在施用所有片剂前采集血样。然后在1、2、4、6、8、12、16、24、30、36和48小时采集血样。表21-24显示雄性比格狗体内的T3血清浓度。
表21 雄性比格狗服用25μg剂量T3的IR片剂的血清T3浓度 SD＝标准偏差 ％CV＝变异系数百分比 表22 雄性比格狗服用50μg剂量T3的IR片剂的血清T3浓度 SD＝标准偏差 ％CV＝变异系数百分比 表23 雄性比格狗服用50μg剂量T3的8h改良释放片剂的血清T3浓度 SD＝标准偏差 ％CV＝变异系数百分比 表24 雄性比格狗服用50μg剂量T3的12h改良释放片剂的血清T3浓度 SD＝标准偏差 ％CV＝变异系数百分比 雄性比格狗口服施用T3的药动学研究 使用固相125I放射免疫测定法定量确定来自配方L和M体内研究的狗血清样品中的人总T3浓度。
对于每轮实验，重复测定标准品、质控样品、非特异性结合对照品和未知样品。表25显示确定的非房室药物动力学参数。
表25 比格狗口服管饲后累积的T3配方结果 使用梯形规则并在48小时处(Clast)截断来估计AUC值 通过减去在时间过程中从所有其它血浆值测得的最低浓度并使用梯形规则在48小时处截断以估计内生T3之上的实际暴露，来确定AUCBC值(背景校正) 两种改良的释放配方都减轻了用50μg速释(IR)配方观察到的浓度峰(Cmax)。50μg 8-HR剂量的总平均暴露基本上等于总平均IR配方。
50μg 12-HR剂量的总平均暴露为总平均IR配方暴露的约90％。
尽管可以以许多不同形式实现本发明，但本文还是讨论了几个实施方案，应当理解本公开只是本发明原理的示例，并非用于将本发明限于所述或所示的实施方案。
权利要求
1.一种缓释口服药物组合物，其包含碘塞罗宁或其药学上可接受的盐，其中在施用所述药物组合物后2小时之内，碘塞罗宁的血浆浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的3.5倍，且其中施用所述组合物可降低心脏副作用的频率或消除其发生。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述心脏副作用为选自下列的一种或多种症状心率波动、心跳过快或不规律、心悸增加的血压升高、心脏病发作危险增加、胸痛、和充血性心力衰竭。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中在施用所述药物组合物后1小时之内，碘塞罗宁的血浆浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的3.5倍。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中一旦施用，碘塞罗宁的血浆浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的3倍。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中一旦施用，碘塞罗宁的血浆浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的2.5倍。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中一旦施用，碘塞罗宁的血浆浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的2倍。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中一旦施用，碘塞罗宁的血浆浓度不会超过碘塞罗宁基线浓度的1.5倍该基线浓度。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物表现出碘塞罗宁或其药学上可接受盐的零级释放速率。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物表现出碘塞罗宁或其药学上可接受盐的一级释放速率。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述碘塞罗宁的药学上可接受盐为碘塞罗宁钠。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受盐的量为约0.01％至0.1％重量。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受盐的量为约0.05％至0.6％重量。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受的盐在8小时或更长时间内释放。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受的盐在12小时或更长时间内释放。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受的盐在24小时或更长时间内释放。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其中80％碘塞罗宁或其药学上可接受的盐在约8、12、20或24小时内释放。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其中约75％至约90％的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐在约24小时或更长时间内释放。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其中约85％的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐在约24小时内释放。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其还包含限速基质。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述限速基质是纤维素基聚合物。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述纤维素基聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素或其组合。
22.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述限速基质的量为所述药物组合物的约20％至60％重量。
23.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述限速基质的量为所述药物组合物的约30％至50％重量。
24.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述限速基质的量为所述药物组合物的约40％重量。
25.如权利要求19所述的药物组合物，其还包含填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂或其组合。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素。
27.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述助流剂是二氧化硅。
28.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸。
29.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂或胶囊。
30.一种缓释口服药物组合物，其包含碘塞罗宁或其药学上可接受的盐，其中在施用所述药物组合物后1小时，每小时碘塞罗宁血浆浓度的波动不会超过65％。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其中每小时碘塞罗宁的浓度波动不会超过50％。
32.如权利要求30所述的药物组合物，其中每小时碘塞罗宁的浓度波动不会超过40％。
33.如权利要求30所述的药物组合物，其中每小时碘塞罗宁的浓度波动不会超过30％。
34.如权利要求30所述的药物组合物，其中每小时碘塞罗宁的浓度波动不会超过10％。
35.如权利要求30所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受的盐在8小时或更长时间内释放。
36.如权利要求30所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受的盐在12小时或更长时间内释放。
37.如权利要求30所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受的盐在24小时或更长时间内释放。
38.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述碘塞罗宁的药学上可接受盐为碘塞罗宁钠。
39.如权利要求30所述的药物组合物，其还包含限速基质。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述限速基质是纤维素基聚合物。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述纤维素基聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素或其组合。
42.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述限速基质的量为所述药物组合物的约20％至60％重量。
43.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述限速基质的量为所述药物组合物的约30％至50％重量。
44.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述限速基质的量为所述药物组合物的约40％重量。
45.如权利要求39所述的药物组合物，其还包含填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂或其组合。
46.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素。
47.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述助流剂是二氧化硅。
48.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸。
49.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂或胶囊。
50.一种缓释口服药物组合物，其包含
(a)碘塞罗宁或其药学上可接受的盐；和
(b)羟丙基甲基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素的量为约30％至70％重量，和
其中在施用后至少1小时达到碘塞罗宁的Cmax。
51.如权利要求50所述的药物组合物，其中在施用后至少2小时到达Cmax。
52.如权利要求50所述的药物组合物，其中在施用后至少3小时到达Cmax。
53.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述药物组合物表现出碘塞罗宁或其药学上可接受盐的零级释放速率。
54.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述药物组合物表现出碘塞罗宁或其药学上可接受盐的一级释放速率。
55.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述碘塞罗宁的药学上可接受盐是碘塞罗宁钠。
56.如权利要求50所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受盐的量为约0.01％至0.1％重量。
57.如权利要求50所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受盐的量为约0.05％至0.6％重量。
58.如权利要求50所述的药物组合物，还包含填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂或其组合。
59.如权利要求58所述的药物组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素。
60.如权利要求58所述的药物组合物，其中所述助流剂是二氧化硅。
61.如权利要求58所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸。
62.如权利要求61所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂或胶囊。
63.一种缓释口服药物组合物，其包含
(a)碘塞罗宁或其药学上可接受的盐，其量为约1.25μg至100μg；
(b)羟丙基甲基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素的量为约40-60％重量；
(c)二氧化硅；
(d)微晶纤维素；和
(e)硬脂酸。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其还包含硫酸钙。
65.如权利要求63所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受盐的含量为约25μg至75μg。
66.如权利要求63所述的药物组合物，其中碘塞罗宁或其药学上可接受盐的含量为约50μg。
67.一种治疗甲状腺激素缺乏的方法，该方法包括向个体施用权利要求1的药物组合物。
68.一种治疗甲状腺激素缺乏的方法，该方法包括向个体施用权利要求63的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及包含碘塞罗宁(liothyronine)、或其盐或衍生物的缓释药物组合物。此外，本发明还涉及本发明药物组合物的制备方法和使用方法。
文档编号A61K9/00GK101175477SQ200680016334
公开日2008年5月7日 申请日期2006年3月31日 优先权日2005年3月31日
发明者马丁·维德·毕斯利, 大卫·P·浩斯, 欧文·克莱恩, 查尔斯·L·潘普林, 大卫·约翰·雷诺茨, 凯文·H·希尔斯 申请人:国王医药研究与发展有限公司