使用相可变流体的超声药物传输和热治疗的方法和装置的制作方法

专利名称：使用相可变流体的超声药物传输和热治疗的方法和装置的制作方法
使用相可变流体的超声药物传输和热治疗 的方法和装置技术领域当前实施例总的来说涉及医疗超声系统，尤其涉及使用相可变(phase-convertible)流体的超声药物传输和热治疗的方法和装置。
技术背景一种重要的超声造影剂是微泡。微泡通常包含由蛋白质、脂质或可生 物降解的聚合物层或者其组合物封装的气体，其典型的尺寸范围是几个微 米。另一种超声造影剂由全氟化碳液体填充的粒子构成。全氟化碳液体填 充的粒子在尺寸上比微泡小的多，并且仅在聚集时在超声场中才是可见的。随着靶向和药物传输的趋势，微泡制剂已经修改为包含药物.这些微 泡可以被成像，然后被空化以局部释放药物、dna、或者例如另一形态的造 影剂。然而，微泡制剂的充气气泡的问题是其在循环中有限的寿命，在感 兴趣区域(ROI)的聚集可能需要数小时，但现在的微泡只维持几分钟。这些 微泡的分解轨迹并非总是清楚，但可以预期这可能导致药物在不希望的位 置緩慢释放。因此，需要更加稳定的超声辅助药物传输策略。然而微泡的 另 一个问题是其保持在脉管中，因而药物传输只能在脉管中或者从脉管进 行。除上述之外，超声已经用于在组织中诱发空化。已知的方法需要非常 高的压力以超过组织中的空化阈值，这对超声换能器和功率电子设备提出 了重大的要求。此外，大量研究表明了在使用高强度聚焦超声消融组织时空化增强加 热的优点。通过这种空化增强加热机制，在加热曝光过程中在焦点产生的 微泡增强了局部吸收，并且从而增加了焦点处的热沉积。存在微泡的超声 加热以较低的治疗功率产生比没有微泡的超声加热更大的损伤。由于这一 现象，研究者也已经研究了存在脉管引入微泡造影剂情况下的超声加热，并且已经表明增强的加热显著降低了治疗换能器上的功率需求，然而，在 所有区域中存在微泡可能干扰治疗波束的传播并且还增加了偏离焦点的空 化和加热的可能性。聚焦超声(FUS)治疗已经i皮研究用于在多个器官系统中良性和恶性紳瘤 的处理中热凝固病理组织。虽然聚焦超声治疗可以诱发空化以机械地摧毁 组织，但超声治疗界的主流观点是避免空化以及使用聚焦超声产生更多可 预测、可控制的热损伤。在大多数聚焦超声治疗中，加热被用于处理。使 用这种处理，热生物效应被更好的表征和控制，产生由各种模型预测的损 伤尺寸和形状。例如，FUS热消融使用低于空化阈值的恒定等级的超声强 度来执行，持续1-30秒钟以将焦点的温度提升到使蛋白质变性的水平。此 外，热疗法中的治疗可以使用测温技术仔细地监视，其中最值得注意的是 磁共振成像(MRI)。然而，自早期活体空化研究以来已经对空化有了很多了解。引入微泡 造影剂的由高强度聚焦超声产生的气泡在聚焦超声治疗过程中具有一些潜 在的有用性质。除了产生非常高的温度以及在空化位置聚集超声能量之外， 理论模型、体外、活体外、活体内、以及仿真实验研究已经表明，聚焦超声场中的气泡在靠近焦点的区域中产生较高的超声吸收并且从而较高的平 均温度。较高的温度在焦点产生较高的热剂量，从而这种气泡增强加热的 方法可以产生更有效的FUS处理规程。活体研究已经表明，这些热模式曝 光过程中偶然的空化和/或沸腾可以增强加热效果。当检测到空化现象时， 产生不规则的损伤尺寸和形状。这些结果表明了空化增强加热的保证事项 以及不可预测性。在所有这些研究中，空化的诱发和时限是不可预测的， 从而整体增强加热效应既不可测也不可控，更多近期的研究已经表明，如果在气泡增强加热曝光过程中在恰当的 时间并且恰当的位置产生气泡和空化，可以产生可预测的并且更一致的损 伤。这一研究表明，对于相等能级的曝光，在加热开始时存在气泡情况下 的治疗超声曝光可靠地产生平均上体积三倍于无气泡情况下治疗曝光所产 生的损伤。因此，在本领域中需要一种用于克服这些问题的改进方法和超声治疗 处理系统。发明概述依照当前公开的一个实施例， 一种超声处理包括在处理周期的第一部 分期间将第一能级的超声应用于对象中感兴趣区域以激活空化成核制剂。 在处理周期的第二部分期间将第二能级的超声应用于感兴趣区域以在存在 处理周期的所述第一部分期间内所激活的空化成核制剂的情况下实现所需 的热治疗。所述笫二能级处于不同于所述第一能级的能级。该方法可以由 超声治疗处理系统实现，以及以计算机程序产品的方式实现。


图1是依照当前公开的一个实施例的超声治疗处理系统的部分方框图；图2是使用依照当前公开一个实施例的超声治疗处理系统的目标位置治疗处理的简化示意图；图3是示例性时序图，说明了依照当前公开一个实施例的超声治疗压 力和时间的关系；以及图4包含以下绘画视图，(a)MRI视图，显示了具有常规治疗超声加热 曝光焦点(没有气泡)的组织区域，(b)MRI视图，显示了在依照当前公开实 施例的气泡增强加热期间进行加热的区域，其中骨骼在聚焦位置之上， (c)MRI温度图像，显示了随着超声反射离开图4(a)图像中的骨骼在焦点上 方进行加热，以及(d)显示了相应相可变制剂的气泡增强加热、后变换(post conversion)过程中的MRI温度图像，显示出在焦点上方没有加热，图4(b) 中的骨骼在该焦点可能反射能量但却由于依照当前公开实施例的方法而没 有发生反射，具体实施方式
在附图中，相似的附图标记表示相似的单元。此外应当指出，这些附 图并非按比例画出。依照当前公开的一个实施例，使用相可变制剂实现增强加热。相可变 制剂、例如基于全氟化碳的溶液和乳液可以安全地注入血流。在正常体温 下，这些制剂处于液相，可以合成为沸点低于水的沸点。依照另一个实施例，该方法包括使用高强度聚焦超声在所希望的位置 聚焦以提高声压和/或温度。该方法包括使相可变制剂发生相变为气相，并且使用相变为气相的制剂来增强加热以及与热相关的生物效应。还可以将 相可变制剂瞄准到病变点，进而定位该聚焦超声治疗。此外，气泡层的超 声屏蔽效应可以用于在聚焦超声治疗过程中保护关键的解剖结构。而且， 基于加热的聚焦超声治疗在存在纳米粒子的情况下可以极大地降低换能器 的功率需求，从而允许大区域的加热，并且更好地使超声能量沉积局部化。
因此，依照当前公开实施例使用相可变流体的治疗超声方法克服了在 组织中诱发空化的功率缺陷、以及在存在注入的微泡造影剂的情况下加热 时空间控制能力不足这两方面问题。
参见附图，图1 3_依照当前公开实施例的超声治疗处理系统10的方框 图 该超声治疗处理系统IO包括控制或基本单元12，配置用于和超声换能 器探头14一起使用，进而用于执行依照当前公开的实施例如这里所讨论的 超声处理方法。探头14包含有超声换能器16,
在一个实施例中，超声换能器16包括高功率超声换能器.此外，换能 器16可以包括单个元件或者相控阵列，其中单个元件和相控阵列之间的选 择依照特定超声处理应用的需要进行。此外，基本单元12包括适当的控制 电子装置，用于执行如这里所讨论的超声治疗处理。例如在一个实施例中， 基本单元12可以包括如这里进一步讨论的计算机。超声换能器探头14通 过适当的连接耦合到基本单元12，例如通过电子电缆、无线连接、或者其 它适当的手段。
图2是使用依照当前公开实施例的超声处理系统10对目标位置进行超 声治疗处理的简化示意图。尤其是，超声换能器16响应于来自基本单元12 的触发信号产生超声能量18，该超声能量18聚焦于目标位置20。根据特 定超声处理应用的需要，可以根据需要调整超声能量的焦点，例如通过将 探头14相对于目标位置20重新定位和/或通过来自基本单元12的适当触 发信号。依照当前公开中的方法，目标位置20布置在对象组织22中的感 兴趣区域内。例如，组织22可以包括人体内或者动物体内的任何组织.此 外，通过使用静脉(IV)或者定点注射来注入流体，如附图标记24所指示， 可以施以依照当前公开实施例的一种或多种造影剂。在一个实施例中，所 述静脉注射可以远离感兴趣区域施加，但注射也可以在靠近感兴趣区域处 施加。
图3是示例性的时序图，说明了依照当前公开一个实施例的超声治疗压力和时间的关系。初始高压、短持续时间相变脉沖32用于响应于成核空 化制剂的相变来聚焦产生气泡。脉冲34包括紧接下来的加热膝光，利用聚 焦产生的气泡提供气泡增强加热曝光，所述气泡增强加热曝光在目标位置 20处为组织22提供所需的处理。在一个实施例中，笫一脉冲32对应于第 一相而第二脉冲34对应于第二相。在第二相期间，可能发生空化的缺失， 例如由于缺少更多的核或者由换能器提供的低压力/不同频率。在另一个实 施例中，脉冲32出现在时刻tl和t2之间，脉冲34出现在时刻t2和t3之 间。响应于来自基本单元12的适当触发信号，换能器16的触发产生脉冲 32、 34以及任何其它的脉冲。例如，可以利用间歇脉冲方案触发换能器16， 以允许重新灌注。所述间歇脉沖方案可以包括用于相变的第一脉冲、用于 加热的第二脉沖、允许新的粒子流入处理平面的截止期间或者无脉冲期间，
然后以第一脉冲、第二脉冲和无脉冲截止期间的顺序重复该间歇脉冲方案， 根据给定处理计划的需要重复若干次。
图4包含不同图像的绘画视图，如下面所讨论的。在图4(a)中，MRI 视图显示了兔子组织的一个区域，其中X标记指示无气泡的常规治疗超声 加热曝光的焦点.在图4(a)中焦点的上面和左侧是骨骼结构，该骨骼结构 呈现为白色'在图4(b)中，MRI视图显示了这样的区域，在依照当前公开 实施例的气泡增强加热过程中，加热发生在焦点位置正上方的骨骼'在图 4(c)中，MRI温度图像显示了随着超声反射离开图"a)图像中的骨骼在焦 点上方的加热。另外，图4(d)显示了相应相可变制剂的气泡增强加热、后 变换过程中捕获的MRI温度图像。如在图《d)中可以看出的，该图像显示 在焦点上方没有加热，图4(b)中的骨骼在该焦点处可能反射能量但却由于 依照当前公开实施例的方法而没有发生反射。在图4(d)中，气泡通过例如 图3中脉冲32的压力很高的脉冲由空化产生。
依照当前公开的一个实施例，气泡增强超声加热的方法包括使用生物 学安全的、可注射的相可变流体，以便在保持超声加热的紧密空间控制的 同时取得降低治疗功率需求的优点。此外，该方法也提供了如上所述的优 点。
在另一个实施例中，该方法包括选择一种材料，配置用于增强在治疗 超声换能器焦点处产生气体。正确选择材料的标准包括选择待相变的松散 材料(bulk material)、传输的方法(类似粒子或者均匀溶液)、传输机制的特性、以及适当的浓度。该方法的一个重要方面、以及这种系统的相应设 计是，松散材料(或者相应的粒子)在体温下为非气态的状态。在该方法中， 指定的聚焦超声能量的引入促使松散材料中的相变，从固体/液体变为气 体。该方法进一步包括使用填充全氟化碳的纳米粒子/微粒子，这些粒子在 体温下为液态。所述全氟化碳包括具有一定温度范围内的沸点的全氟化碳， 所述温度范围通过聚焦超声的引入是可获得的。此外，填充全氟化碳的纳 米粒子/微粒子可以包括封装的粒子或者自由的微滴。而且，特定的封装选 择用于帮助控制空化的开始。例如，普通的封装方法是通过脂质层和聚合 物外壳，再进一步，粒子尺寸的选择取决于应用，根据目标脉管的可达性、 以及相变后粒子的尺寸选择适当尺寸的粒子。虽然使用纳米粒子或者微粒子揭示了当前公开的实施例，当前公开的 实施例还可以包括使用均匀溶液，如可能出现在例如血液替代品中。提供 血液替代品的一种普通方法是使用全氟化碳液体。此外，这些制剂中的任 意一种或者全部可以耦合到在体内与特定目标结合的制剂，例如，该制剂可以包括AlphaV-Beta3 integrin的抗体，其结合到如在肿瘤中发现的新脉 管系统的区域。通过引入溶液或流体的注射，还可以期望使用聚焦超声使 这种液体空化或者发生相变。除增强的加热效应之外，通过相应相可变制剂的后变换获得的、由当 前公开方法的各种实施例提供的相变气泡将具有超声屏蔽效应。就是说， 相变气泡还可以用于在聚焦超声治疗过程中保护气体层之外的组织或者重 要解剖构造。因此，该方法进一步包括通过对焦点处的流体进行相变来在 治疗过程中产生屏蔽层。换句话说，该方法包括消融超声焦点处的组织并 且保护超声焦点之外的组织(图4)。在另一个实施例中，相可变液体制剂是通过血管内注射的。可替换地， 相可变液体可以在处理区域的附近注射。相可变液体制剂注射之后，足够 能量的聚焦超声用于在希望的处理位置(图2)使所述液体相变为气体。紧随 着相变，聚焦到相变焦点或者在其之下的低压加热曝光被用于在存在相变 气泡的情况下消融或者加热处理区域。图3显示了完整超声曝光曲线的一 个例子。在这样的实施例中，需要较低的压力使注射的液体/乳剂发生相变，所述压力低于在没有微泡存在情况下使组织空化所需的压力，从而降低了治 疗系统的能量需求。此外，初始相变可以用于屏蔽治疗焦点之外区域中的 结构。在另一个实施例中，目标相可变液体制剂通过血管或者在处理区域的 附近被注射。在制剂结合到目标位置所需的一段时间后，足够能量的聚焦 超声用于在所需的处理位置使液体相变为气体。紧随着相变，聚焦在相变 焦点处或者在其之下的低压加热曝光被用于在相变气泡存在的情况下消融或者加热处理区域。图3显示了完整超声曝光曲线的一个例子。在这样的 实施例中，使用瞄准操作增加所需处理位置的固定相可变制剂的数量，从 而在相变和加热时间周期内都可能需要较少的功率。此外，初始相变用于 屏蔽治疗焦点之外区域中的结构。在另一个实施例中，相可变液体制剂通过血管或者在处理区域的附近 被注射。足够能量的聚焦超声用于在所需的一个或者多个屏蔽位置使液体 相变为气体，在这样的实例中，选择相可变液体以使得在液体变化为气体 之后可以在一个或者多个屏蔽位置提供能够在希望的持续时间内保持气相 的气体。然后，足够能量的聚焦超声用于在希望的处理位置使液体相变为 气体。还选择相可变液体以使得在液体变化为气体之后可以在处理位置提 供能够在希望的持续时间内保持气相的气体。紧随着相变，聚焦在相变焦 点处或者在其之下的低压加热曝光用于在存在相变气体的情况下消融或者 加热处理区域。在这样的实施例中，可以在离开处理区域指定距离的位置 施加屏蔽。换句话说，靠近处理位置的屏蔽提供了对远端区域的保护，避 免受到源自处理位置的加热效应。源自处理位置的这种加热效应可能在一 个或多个远端区域是不希望存在的。受保护的远端区域对应于这样的区域， 其位于远离处理位置的屏蔽位置的相对侧。这里描述的实施例可以用在任何^^用聚焦超声对组织进行热消融的应 用中。这些实施例还可以用在任何为了生物效应而需要低温加热的应用中。 例如这些应用可能包括但不限于，用于腹部肿瘤消融的FDA(美国食品及 药物管理局)认证的HIFU设备、热激活的基因治疗、热诱导的药物传输、 在欧洲认证的用于前列腺癌的HIFU设备、以及用于治疗脑肿瘤的其它应 用。通过根本地改进热效率，依照当前公开实施例的方法将降低换能器和 驱动系统的功率需求和复杂性，从而超声加热治疗法可能使用类似于常规成像换能器几何形状的非聚焦换能器。此外，由于可以克服换能器与尺寸 相关的功率限制，可以改进腔内应用。
如上面所讨论的，聚焦超声可以用于在感兴趣区域沉积能量。使用这
一能量，可以在ROI建立液体到气体的相变。如果液体封装在外壳中，液 体例如是具有相对较低沸点但沸点在37X:之上的氟化液体，外壳例如是生
物可降解聚合物的外壳，该外壳将破碎、气体溢出、就可发生药物传输或 者有效的热处理。与体温下具有气芯的气泡相比，这些粒子在循环中具有 更好的寿命。与已知相移"乳剂"相比，当前公开实施例中使用的液体具 有这样的优点，其在冷却到体温以下时将再次变为液体，避免在循环中产 生大的气泡。
使用相变机制，可以使用更小的粒子并且一旦从液体变为气体仍然可 以使用超声清楚地可视化。通过使用(緩'f曼)生物可降解的外壳，非激活情况 下的药物释放得以最小化。通过模拟引言中描述的包含制剂的液体全氟化
碳， 一旦聚集，这些粒子可以使用超声(或F-nmr)进行可视化而不会造成损 坏。然后使用更高的强度，随着诊断超声就可以发生相变和伴随的药物释 放。
相变
对于局部药物传输，希望具有这样的制剂，其相变在体温之上并且低 于水的沸点。与相应的烷烃相比，全氟化碳具有相对较低的沸点。例如全
氟辛烷具有99t:的沸点，而全氟庚烷具有80t:的沸点。如果汽化热低于水，
使用超声就可以空化，尤其是使用治疗超声换能器。具有体温之上的沸点
还导致了， 一旦超声停止并且ROI中的温度下降，将再次发生凝结。结果， 因而使得形成不可控大气泡的危险得以最小化。
成像
当聚集在纤维上时，包含纳米粒子的全氟化碳已经由Wickline进行成 像。与微泡相反，包含纳米粒子的全氟化碳在脉管中流动时无法进行探测。 这些粒子具有广泛的尺寸分布，平均直径为250mm。为了允许足够的药物 掺入，依照当前公开的一个实施例，该方法包括使用更大的粒子，借此使 得易于成像。可替换地，也可以使用Fluor MRI对包含纳米粒子的全氟化 碳进行成像。
一旦发生相变就出现气泡，其提供较强的声学信号，并且可以使用适当的测量技术进行成像，所述技术例如检测谐波或者使用倒相。热治疗空化或者相变气泡的存在显著增加了气泡位置处的局部组织吸收。因 此，治疗波束的笫一脉冲用于相变，然后CW(连续波)超声用于在所期望的 处理区域进行加热。根据研究显示，在热焦点处可以获得对于存在微泡时 相同超声功率的情况高达三(3)倍的损伤。因此，在存在来自相可变液体的 相变微泡时，可以降低超声功率而获得类似的损伤尺寸。当热量加热开始 时位于焦点区域的来自相可变液体的相变微泡的另 一个显著优点是更快地 发生温度升高。就是说，温度升高以阶跃函数方式发生而不是以典型的对 数加热方式发生。这在热触发的应用中可能是有用的，其中需要较快的温 度升高。如果使用液体全氟化碳代替气泡，那么解决了气泡寿命的问题， 同时如果附着有粒子则聚集粒子的成像在诱发空化之前仍然是可能的，粒子制备包含粒子的液体全氟化碳可以使用乳剂方法制备。外壳构成材料溶解 在适当的溶剂中，所述外壳构成材料例如是生物可降解聚合物，例如聚乳 酸、聚乙醇酸、聚己内酯混合物或者其共聚物。全氟化碳加入并且良好混 合到聚合物溶液中。然后，通过将包含聚合物溶液的全氟化碳倒入水溶液 中以制得水中的乳状液。水溶液可以包含稳定剂，常用的稳定剂是聚乙烯 醇。通过标准的乳化作用和过滤方法，可以对水溶液进行处理以获得所需 的尺寸分布。不同于加入到水相的稳定剂，可以使用具有亲水嵌段的嵌段共聚物作 为制造粒子外壳所采用聚合物的一种。这种亲水嵌段的一种通常选择是聚 环氧乙烷，其具有延迟RES对粒子吸收的优点。此外，聚乙二醇化链可以 用作目标制剂合成的出发点。为了尺寸控制的最优化，优选逐滴乳化的方 法，例如使用交叉流动过滤、液体喷射。此外在制备步骤的持续过程中，必须移除聚合物的溶剂。通常，溶剂 选择为具有相当低的沸点或者合理的溶解度是水相的。因而，乳剂的微滴将收缩。随着聚合物因溶剂的移除而变成不可溶解，其将形成外壳并且剩 下的液体将形成粒子的核心。药物掺入当药物溶解在适当的溶剂中时是最有效的。必须对亲脂性和亲水性药 物进行区分。亲脂性药物可以使用上面描述的乳化步骤掺入。在具有非常 高沸点的油中的药物溶液(这种油应当不被空化)可以加入到聚合物溶液中。 在足够低的初始浓度下，这不影响聚合物的溶解度。可以使用这种路线掺 入的药物的一个例子是紫杉醇。
亲水药物或者dna需要不同的制备步骤，此时必须使用复合乳剂技术。 使用聚合物溶液和全氟化碳乳化包含药物或者dna的少量水，这种第一乳 剂然后倒入不含有药物的水相，这对于空化成核制剂的复合乳剂制备是已 知的。 一种有趣的亲水药物是腺苷，其用于产生负荷超声。
例子
1) 填充全氟辛烷的聚乳酸-乙醇酸共聚物粒子的制备
0.24克5%的plga(聚乳酸-乙醇酸共聚物)的二氯甲烷溶液加入到0.12 克全氟辛烷中。加入0.8克额外的二氯甲烷。混合物倒入0.3。/。pva(8/88)的 水溶液，摇动1分钟并且在acrodisk玻璃过滤器上过滤十次。留置样本在 轻微湍流下经过整夜的DCM蒸发。第二天，样本离心分离三次并且再次 悬浮在水中以移除额外的pva和不包含pfo的脂质。使用十五氟辛酸作为 参考，使用F-rnnr来测量PFO浓度。这一浓度为56mM。使用Coulter n4plus,通过动态光散射来确定粒子尺寸。测量在卯度下进行，并且使用 累积量方法拟合。得到的平均粒子直径为940nm，标准偏差280nm。
2) 超声测量
如例1中描述的粒子(0.5ml)被注入到循环的脱气水流中，当粒子填满 单元时停止流动。该单元配备有用于XRF^517MYLAR)声学透明窗的6微 米聚脂薄膜片并且浸到水箱中。放置具有2.5cm焦距的2.7MHz治疗换能 器以使得焦点在单元的中间。在接近lMPa的设定，清楚构造的相变液体 产生的气泡随着检测而发生，检测使用12MHz线性阵列换能器、使用5MHz 带宽、在规则模式中使用HDI5000系统。在控制测量中，直到至少1.25MPa, 没有空化可以观察到。
3) 填充全氟辛烷的聚乳酸-乙醇酸共聚物粒子的制备
0.21克5%的plga的二氯甲烷溶液加入到0.25克全氟辛烷中。加入0.6 克额外的二氯甲烷.混合物倒入0.3。/。pva(8/88)的水溶液，摇动1分钟并且在acrodisk玻璃过滤器上过滤十次。留置样本在轻微湍流下经过整夜的 DCM蒸发。第二天，样本离心分离三次并且再次悬浮在水中以移除额外的 pva和不包含pfo的脂质。使用十五氟辛酸作为参考，使用F-nmr来测量 PFO浓度。这一浓度为65mM。使用Coulter n4plus，通过动态光散射来 确定粒子尺寸。测量在90度下进行，并且使用累积量方法拟合。得到的平 均粒子直径为910nm，标准偏差280nm。
4)超声测量
如例3中描述的粒子(0.5ml)注入到循环的脱气水流中并进行循环直到 很好地与水混合。单元配备用于XRF(3517MYLAR)声学透明窗的6微米聚 脂薄膜片并且浸到水箱中。放置具有2.5cm焦距的2.7MHz治疗换能器以 使得焦点在单元的中间。在接近lMPa的设定，清楚构造的相变液体产生 的气泡随着检测而发生，检测使用12MHz线性阵列换能器、使用5MHz 带宽、在规则模式中使用HDI5000系统。在控制测量中，直到至少1.25MPa， 没有空化可以观察到。
除上述之外，当前公开中的实施例还包括计算机软件或者计算机程序 产品，所述计算机程序产品包括具有指令集的计算机可读介质，所述指令 用于实现如这里所描述和讨论的超声处理的方法'计算机可读介质可以包 括用于给定超声诊断/治疗成像系统应用的任何适当计算机可读介质。再进 一步，所述计算机可读介质可以包含网络传播介质。网络传播介质的例子 包括，例如内部网、互联网、或者外部网.
虽然上面仅详细描述了少数示例性的实施例，本领域技术人员易于理 解，在本质上不脱离当前公开的实施例的新颖教导和优点的情况下，示例 性实施例可以进行很多修改。例如，当前公开的实施例还可以应用于任何 具有高于100摄氏度沸点的相变成核空化制剂。在系统使用超声局部降低 压力、从而影响相应制剂的宣称沸点的情况下，这样的实例是有用的，而 且，在聚焦的感兴趣区域，所述系统可以将感兴趣区域局部加热到超过100 摄氏度以发生相变。此外，当前公开中的实施例还可以用于非静脉方式， 例如通过肌肉的或者腔内的(例如在子宫中)方式，在此情况下可以使用较大 粒子用于相可变成核空化制剂。在这样的例子中，粒子的尺寸可以大于10 微米。因此，所有这样的修改包含在由后面权利要求所限定的、当前公开 的实施例的范围内。在权利要求中，装置加上功能的权项意图覆盖这里描述的实现所记载功能的结构，以及不仅是结构的等同物还包括等同的结构。
此外，在一个或多个权利要求中放在括号中的参考标记不应当解释为 对权利要求的限制。在任何权利要求或说明书整体中，"包含"和"包括"
存在。单数提及某个单元不排除涉及多个这样的单元，反之亦然。通过包 括多个分立单元的硬件、和/或通过适当编程的计算机可以实现一个或者多 个所述实施例.在装置权利要求中列举了多种装置，这些装置中的多个可 以由一个以及相同的硬件项实现。某些措施描述在相互不同的独立权利要 求中的事实并不表明这些措施的结合不能用于有利的情况。
权利要求
1.一种超声处理方法，包括在处理周期的第一部分期间，将第一能级的超声应用于对象中的感兴趣区域，以激活空化成核制剂；以及在处理周期的第二部分期间，将第二能级的超声应用于感兴趣区域，以在存在处理周期的所述第一部分期间内所激活的空化成核制剂的情况下实现所需的热治疗，其中所述第二能级处于不同于所述第一能级的能级。
2. 权利要求l所述的方法，其中所述第一部分包括超声诱发相变部分。
3. 权利要求2所述的方法，而且其中所述空化成核制剂包括相可变流 体，并且其中所述超声诱发相变部分包含所速相可变流体的相变。
4. 权利要求2所述的方法，而且其中所迷相可变流体包括具有37摄氏 度以上且100摄氏度以下的沸点的液体。
5. 权利要求4所述的方法，而且其中所述液体包含有粒子。
6. 权利要求5所述的方法，而且其中所述粒子包括37摄氏度以下的全 氟化碳液体填充的粒子。
7. 权利要求5所述的方法，而且其中所述粒子具有小于或者等于5微 米的尺寸。
8. 权利要求5所述的方法，而且其中所述粒子使用生物可降解聚合物 外壳封装。
9. 权利要求2所述的方法，其中所述第一部分进一步包括药物传输部分。
10. 权利要求9所迷的方法，而且其中所述空化成核制剂包括相可变流 体，并且其中所述超声诱发相变部分包括所述相可变流体的相变。
11. 权利要求2所述的方法，其中所述第二部分包括超声热处理部分。
12. 权利要求11所述的方法，而且其中所述超声热处理部分包括热治 疗，用于在感兴趣区域引起足够产生所需热生物效应的热损伤。
13. 权利要求1所述的方法，其中所述第一能级包括足够实现相可变流 体的超声诱发相变的能级。
14. 权利要求13所述的方法，而且其中所述相可变流体包括具有37摄 氏度以上且10 0摄氏度以下的沸点的液体，
15. 权利要求14所述的方法，而且其中所述液体包含有粒子。
16. 权利要求15所述的方法，而且其中所迷粒子包括全氟化碳液体填充 的粒子。
17. 权利要求15所述的方法，而且其中所述粒子具有小于或者等于5微 米的尺寸。
18. 权利要求15所述的方法，而且其中所述粒子使用生物可降解聚合物 外壳封装。
19. 权利要求1所述的方法，其中所述第二能级包括足够实现热处理以 在感兴趣区域中产生所需热生物效应的能级。
20. 权利要求1所述的方法，其中所述第一能级足够激活所述空化成核 制剂并且其中所述笫二能级不足以激活所迷空化成核制剂。
21. 权利要求1所述的方法，其中所述第一能级和所述第二能级都不足 以引起空化来机械性地损坏感兴趣区域中的组织。
22. 权利要求11所述的方法，而且其中超声诱发相变和超声热处理仅仅 发生在感兴趣区域中。
23. 权利要求22所述的方法，而且其中所述超声热处理包括气泡增强加热。
24. 权利要求1所述的方法，其中所迷超声包括聚焦超声，并且其中所 述超声处理包括聚焦超声治疗。
25. 权利要求24所述的方法，而且其中所述处理周期的所述第二部分包 括聚焦超声热消融。
26. 权利要求25所述的方法，而且其中所述第二能级处于或者高于足够 热消融的能级，但低于感兴趣区域中组织的空化阈值。
27. 权利要求24所述的方法，而且其中所述激活的空化成核制剂包括聚 焦超声产生的气泡。
28. 权利要求1所述的方法，其中所述超声包括聚焦超声，而且其中响 应于(i)相可变流体的存在和(ii)第一能级聚焦超声的应用，所述相可变流体 和所述聚焦超声在感兴趣区域中产生气泡.
29. 权利要求l所迷的方法，进一步包括 将相可变流体传输到感兴趣区域，其中所述传输操作包括选自以下組中的一种，该组由远离感兴趣区域的脉管传输和靠近感兴趣区域的注射传 输组成。
30. —种超声装置，包括 控制单元； 超声探头；超声换能器，布置在所迷超声探头中并且耦合到所述控制单元，其中 所述控制单元配置用于在依照权利要求1所述方法的超声处理中控制所述 超声换能器。
31. —种包括计算机可读介质的计算机程序产品，所述计算机可读介质 具有计算机可执行的指令集合，其中所述指令配置用于实现依照权利要求 1所述方法的超声处理。
全文摘要
一种超声处理方法，包括在处理周期的第一部分期间(t1-t2)将第一能级(32)的超声应用于对象中感兴趣区域(20)以激活空化成核制剂。在处理周期的第二部分期间(t2-t3)将第二能级(34)的超声应用于感兴趣区域(20)以在存在处理周期的所述第一部分期间内激活的空化成核制剂的情况下实现所需的热治疗。所述第二能级处于不同于所述第一能级的能级。
文档编号A61B17/22GK101291705SQ200680020449
公开日2008年10月22日 申请日期2006年5月25日 优先权日2005年6月7日
发明者C·S·哈尔, M·R·博默, S·索卡 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司;皇家飞利浦电子股份有限公司