药物组合物及其用途的制作方法

专利名称：药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物及制备和使用这类组合物的方法。
背景技术：
各种方法可用于将治疗性化合物给予患者。这类方法包括例如肠胃 外给药、口腔内给药、眼睛给药、鼻腔给药、口腔含化给药、经皮给药、 直肠给药、局部给药和经粘膜给药。存在这些不同给药类型的变化方式。 例如肠胃外给药包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、鞘内、髓内和瘤内 注射或输注。
选择给药模式需考虑各种因素，例如被治疗的疾病及治疗性化合物 的性质。例如，在选择给药途径中对其作出评价的一个考虑因素是治疗 性化合物给药予患者后该化合物的生物利用度。几种因素会影响治疗性 化合物的生物利用度，例如化合物的溶解性、水溶性、稳定性、吸收、 分布、排泄/消除及代谢。
化合物的可供选择的剂型也会影响该化合物的相对生物利用度。例 如，某些化合物是疏水性的，因而显示通常伴随低的生物利用度的低水 溶性。已开发了不同的技术以增加化合物的生物利用度，例如将疏水性 化合物溶解在各种载体中。因此，希望通过使用合适的制剂和给药途径 提供合适的治疗性化合物的生物利用度。

发明内容
本发明涉及一种药物组合物，包括具有式I的化合物或其盐和一种
或多种液体稀释剂<formula>complex formula see original document page 8</formula>
其中
、选自0CH3、 OCHF+OCH2CH3;并且
R2选自CH3、 Cl、 CH2F和SCH3。本发明也涉及剂量组合物(dosage composition),其中所述药物组合物具有足够的化合物对液体稀释剂的 比率以形成可肠胃外给药的剂量组合物。例如，该剂量组合物可以是直 接给药的药物组合物或者是用 一种或多种液体稀释剂进一步稀释给药的 药物组合物。这类药物组合物和剂量组合物也可含有一种或多种降粘剂 和/或赋形剂。
式I的化合物在动物中诱导肿瘤细胞凋亡及治疗癌症是有效的，并 且在治疗哺乳动物尤其是人类的癌症或其它过度增殖的细胞失调中是潜 在有效的。当配制本发明的剂量组合物并施药给哺乳动物时，该化合物 有足够的生物利用度以发挥想要的药理学效应和临床效应。因此药物組 合物和剂量组合物可使用该化合物以治疗疾病与失调，例如肿瘤性疾病、 癌症及与哺乳动物尤其是人类细胞的过度增殖有关的疾病和失调。
在一个实施方案中， 一种或多种液体稀释剂是含水的。例如， 一种 含水的液体稀释剂可以是水、药学上可接受的水溶液、盐水溶液、林格 氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氢盐溶液或葡萄糖水溶液或其组合。 本发明的组合物具有的式I的化合物或其盐在含水液体稀释剂中的浓度 可为约0. 01 |a g/ml到约150 mg/ml。这类组合物也可含有一种或多种赋 形剂，例如抗氧化剂BHT (丁化羟基曱苯)。
在另一实施方案中，液体稀释剂是非水的并含有一种或多种表面活 性剂，例如非离子表面活性剂。通常，式I的化合物或其盐与非离子表 面活性剂之间的重量之比(w/w)可以从约l: 10， OOO到约l: l(即从IO, 000 克表面活性剂中含约1克化合物到1克表面活性剂中含约1克化合物)。 例如，有用的非离子表面活性剂可含有聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、
山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯烷基 醚和乙氧基化脂肪酸。在特定的实施方案中，将聚乙氧基化蓖麻油表面
活性剂例如聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(polyoxyl 35 castor oil)用在 非水液体稀释剂中，其中，式I的化合物或其盐和聚氧乙烯醚(35)荒 麻油之间的重量之比可从约1: 500到约1: 5。任选地，含有一种或多种 非离子表面活性剂的非水液体稀释剂还含有一种或多种降粘剂。例如， 这类降粘剂可选自药学上可接受的Cw烷醇、苯曱醇和低分子量的脂族 一元羧酸。在一个特定的实施方案中，降粘剂是乙醇。在另一特定实施 方案中，非离子表面活性剂与降粘剂的比从约20:1到约1:10 (W/W)。
在其它实施方案中，液体稀释剂可以是含水稀释剂与非水稀释剂的 组合。例如，含有一种或多种非离子表面活性剂的非水液体稀释剂还可 以包括含水稀释剂，例如水、药学上可接受的水溶液、盐水溶液、林格 氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氢盐溶液、葡萄糖水溶液或其组合。 在一特定实施方案中，非离子表面活性剂与含水稀释剂的体积之比(v/v ) 可从约100: 1到约1: 20， 000。
本发明也包括制备和使用药物组合物和/或剂量组合物的方法和试 剂盒。本发明的试剂盒可提供各种形式的本发明的组合物。例如，试剂 盒可提供在单一容器或分隔容器中的至少一种式I的化合物或其盐及至 少一种液体稀释剂。本发明的试剂盒也可在单一容器的同一小室或分隔 小室中提供至少一种式I的化合物或其盐及至少一种液体稀释剂。试剂 盒也可以包括注射器、皮下注射针头、输液装置和输液管装置、夹具、 拭子和其它对肠胃外给药过程而言必要的或方便的辅助设备。
本发明包括制备和使用药物组合物和/或剂量组合物的各种方 法。例如，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将 至少一种式I的化合物至少部分溶解于至少一种药学上可接受的液 体稀释剂——例如至少 一种非离子表面活性剂(任选与至少 一种降粘
剂相结合)中，并任选地，添加至少一种药学上可接受的含水稀释剂 和/或至少一种赋形剂，例如抗氧化剂BHT。
本发明也包括将本发明的剂量组合物给药给需要治疗的受试者 的各种方法。多种疾病和失调可以用本发明的药物组合物治疗，包括 癌症、肺瘤性疾病及与人类和动物的细胞过度增殖有关的疾病和失 调。在一实施方案中，本发明的药物组合物可以通过肠胃外给药方式给药，例如静脉内给药、腹膜内给药和鞘内给药。在另一实施方案中， 本发明的药物组合物可以直接给药到想要的位置，例如通过直接接触 或直接注射入组织或肿瘤。
除非另有规定，否则本文所用的所有科技术语有与本发明所属技 术领域的普通技术人员常规理解相同的含义。虽然与本文所述的方法 和物质相似或相当的方法和物质可用于实施或测试本发明，但是合适 的方法和物质在下面叙述。在不一致的情况下，以本说明书(包括其 中的定义)为准。此外，物质、方法及实施例只为举例说明而无意于 限制。
本发明的其它特征和优点及其实现方式显而易见于以下的详细 描述和权利要求。
根据本发明，药物组合物含有具有式I的化合物或其盐及一种或
多种液体稀释剂
其中
l选自0CH3、 0CHF2和0CH2CH3;并且
R2选自CH3、 Cl、 CH2F和SCH3。本发明也涉及剂量组合物，其中 所述药物组合物具有足够的化合物对液体稀释剂的比例以形成可肠 胃外给药的组合物。
上述化合物的实例包括选自以下的化合物及其盐(2-氯-喹唑啉 -4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺、(2-氟代甲基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-曱基-胺、(4-曱氧基-苯基)-曱基-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-胺、(4-二氟甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺、(2-氟-喹唑啉—4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基胺、(4-乙氧基-苯基)-(2-
具体实施例方式
曱基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺和(2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基 -苯基)-甲基-胺；这些化合物可以根据PCT中公开号为W02005003100 所乂>开的方法制备，该专利相关部分的内容以引用的方式纳入本文。 当口腔内给药时，发现本发明的具体化合物表现出低的生物利用 度。因此，本发明的一方面，提供了可用于本发明的化合物治疗性给 药的组合物。
每单位体积的药物组合物和/或剂量组合物中化合物的量可以变 化。例如，组合物中化合物的量可至少约0. 01 pg/ml或至少约 lmg/ml。在另一实例中，组合物中化合物的量在约lmg/ml至约 150mg/ml之间。在其它特定实例中，药物组合物中化合物的量可在 约lmg/ml至约50mg/ml之间，或约5mg/ml至约15mg/ml之间。
在一实施方案中，提供了一种其中一种或多种液体稀释剂是含水 的并且含有含水稀释剂的组合物。药学上可接受的含水稀释剂包括常 规用于制备进行肠胃外给药例如静脉内给药的物质的溶液。示例性含 水稀释剂包括水、药学上可接受的水溶液、盐水溶液、葡萄糖水溶液 例如5°/。的葡萄糖水溶液(D5W)、林格氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳 酸氢盐溶液或其组合。
化合物比含水稀释剂的代表性量，即(mg化合物)/( ml含水稀释剂)， 包括从约0. 01 |ag/ml到约150 mg/ml，从约1 |a g/ml到约50迈g/ml及 从约1 mg/ml到约10 mg/ml。
在其它实施方案中，提供一种其中一种或多种液体稀释剂含有一种 或多种非离子表面活性剂的组合物。如本文所用，术语"表面活性剂" 指的是可以溶解本发明化合物、并且一旦稀释为水溶液则可维持增溶作 用的试剂。示例性表面活性剂能够完全溶解或至少部分溶解本发明的化 合物，并且当引入含水的环境中时可以形成胶束或其它自締合结构。
表面活性剂的常规实例包括月桂酸钾，烷基^5克酸钠例如十二烷基石克 酸钠、十六烷基磺酸钠和二辛基磺化琥珀酸钠，溴化十六碳烷基(鲸蜡 基)三甲铵、十二烷基氯化吡啶鎗、十二胺盐酸盐、N-十二烷基-N，N-二甲基甜菜碱、 胆汁酸和盐、阿拉伯胶、黄蓍胶、Igepal (聚氧乙基化 壬基酚)、山梨醇酯(Spans型)、聚山梨醇酯(Tweens型)、Triton-X 类似物(聚氧乙基化叔辛基酚)，选自聚氧化乙烯十二烷基醚、聚氧化 乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷酰基醚和聚氧乙烯油基醚的Brij类
似物，Myrj类似物(聚氧乙烯硬脂酸酯)，选自泊洛沙姆和其乙二胺 衍生物(poloxamine )型聚氧乙烯-聚氧丙烯衍生物的普流罗尼类和特窗 类(tetronics),表面活性药物试剂例如吩嚷唤和三环抗抑郁药，以及 由D.Attwood和A.T.Florence在Surfactants Systems,Their Chemistry, Pharmacy and Biology ( Chapman and Hall Pub. Co. ，1983 ) 中公开的化合物和试剂。
虽然表面活性剂是两亲的并且可以是阴离子的、阳离子的或非离子 的，但在本发明的示例性实施方案中，表面活性剂是非离子的。药学上 可接受的非离子表面活性剂通常包括聚亚氧烷基乙二醇的酯和醚、多元 醇类的酯和醚或酚类的酯和醚。泊洛沙姆及其乙二胺衍生物也是非离子 表面活性剂的实例。非离子表面活性剂的特定实例包括但不限于聚氧乙 烯蓖麻油f汴生物。
在某些实施方案中， 一种或多种非离子表面活性剂选自聚乙氧基 化蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂 肪酸醚和乙氧基脂肪酸。在特定实施方案中，非离子表面活性剂是聚乙 氧基化蓖麻油，例如聚氧乙烯醚(35)蓖麻油。例如，聚乙氧基化蓖麻 油可以是CREM0PH0R EL或CREM0PH0Ra ELP (聚氧乙烯醚(35 )蓖麻油； 巴斯夫，路德维希港(Ludwigshafen)，德国)。CREMOPHOR EL和 CREMOPHOR ELP也已知为聚乙二醇丙三醇蓖麻醇酸酯 (macrogolglycerol ricinoleate)或聚乙二醇丙三醇荒麻醇酸胺 (macrogolglyceroli ricinoleas )。在其它实施方案中,非离子表面 活性剂是乙氧基脂肪酸，例如SOLUTOI/HS 15 (聚乙二醇15羟基硬脂酸 酯；巴斯夫，路德维希港，德国)。SOLUTOLHS 15也已知为乙氧基化 12-羟基硬脂酸或12-羟基硬脂酸-聚乙二醇共聚物。
其它示例性非离子表面活性剂包括聚氧乙烯5蓖麻油、聚乙烯9蓖 麻油、聚乙烯15蓖麻油、d-a生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS);或单 酸甘油酯类，例如分子蒸馏单甘酯(Myverol )、甘油单油酸酯、 一油精； 或基于脂族醇的非离子表面活性剂，例如油醇醚-3 (oleth-3)、油醇醚 -5、聚乙二醇10油醚、油醇醚-20、硬脂醇聚醚-2 (steareth-2)、硬 脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-20、鯨蜡硬脂醇醚-2G (ceteareth-20)、聚 乙二醇(20)十六烷基-十八烷基醚、PPG-5鯨蜡醇聚醚-20(ceteth-20)及 PEG-6辛酰基/癸酰甘油三酯(capryl/capric triglyceride );普流罗尼⑧共聚物非离子表面活性剂，例如普流罗尼@1^10、 L31、 L35、 L42、 L43、 L44 、 L62、 L61、 L63、 L72 、 L81、 LlOl、 L121和L122;失水山梨糖醇 脂肪酸酯，例如吐温20、吐温40、吐温60、 p土温65、 p土温80、吐温81 和吐温85;或最后的乙氧基化甘油酯，例如PEG-20杏仁油甘油酯(almond glyceride) 、 PEG-60杏仁油甘油酯、PEG-20玉米油甘油酯(corn glyceride )和PEG-60玉米油甘油酯。
表面活性剂的通常特征为被称为临界胶束浓度或CMC的物理特性。 CMC的值通常用百分比表达，表示胶束首先形成的水溶液中两亲分子(即 表面活性剂)的浓度百分比。
例如，在本发明的某些实施方案中，可以施用具有约0. 001°/。到约 0. 5%、约0. 01%到约0. 10%、约0. Ol阔约0. 05%、约0. 01%到约0. 04% 或约0. 01%到约0. 03%的CMC范围的非离子表面活性剂。已经发现具有在 此范围内的CMC数目的非离子表面活性剂提供以下两方面物理特征的合 适组合在药物组合物稀释至较大体积药学上可接受的含水稀释剂时溶 解本发明的化合物和形成并保持胶束这两方面。
表面活性剂也可以根据它们的亲水性-亲油性平衡数目或"HLB数目，， 进行分类和表征。HLB体系是一个用于预测具体分子结构将会提供何种 类型表面活性剂性质的半经验法。不同表面活性剂的HLB数目可以用作 选择适于溶解具体化合物的表面活性剂的指南。而且HLB数目是代数相 加的。因此，通过将具有低HLB数目的表面活性剂与具有高HLB数目的 表面活性剂组合在一起，可以制备展现出HLB数目介于两种起始表面活 性剂的HLB数目之间的表面活性剂的混合物。HLB数目的概念在 Remington's Pharmaceutical Sciences,第21版，Lippincott Williams & Wilkins (2006)的331-334页中有详述。
例如在本发明的组合物中，组合的一种或多种表面活性剂的HLB数 目可以在10-14之间。
可以用在制备本发明组合物中的非离子表面活性剂的实例尤其包括 聚乙氧基化蓖麻油。上文和此处所使用的术语"乙氧基化蓖麻油"指的 是用至少一个含氧部分修饰的蓖麻油。具体而言，该术语指的是含有至 少一个乙氧基部分的蓖麻油。此外，本文所用的术语聚氧乙烯醚(35) 蓖麻油(也称为PEG-35蓖麻油、聚乙二醇丙三醇蓖麻醇酸酯和聚乙二醇 丙三醇蓖麻醇酸胺和作为选择被称为CAS登记号61791-12-6 )是在疏水
物质的含水制剂中所用的非离子表面活性剂、增溶剂和乳化剂。聚氧乙
烯醚(35)蓖麻油通过蓖麻油与环氧乙烷以1: 35的摩尔比反应制备。 CREM0PH0R EL和CREM0PH0R ELP (巴斯夫，路德维希港，德国)是HLB 数目在12和14之间并且临界胶束浓度(CMC)约0. 009%-0. 02%的聚氧 乙烯醚(35)蓖麻油。CREM0PH0R EL和CREM0PH0R ELP在25。C下密度为 1. 05-1. 06g/ml，粘度为600-800mPa . s (参见制造商巴斯夫关于 CREMOPHOR EL和CREMOPHOR ELP的产品资料)。
有益的是，在本发明实施方案中所用的表面活性剂可使化合物通过 表面活性剂分子的自締合——通常以胶束形式——溶解在药学上可接受 的含水稀释剂中并经由该稀释剂送递。这类在含水稀释剂中具有例如胶
束的最终组合物可通过肠胃外途径送递，尤其经由静脉内注射和输注。 每单位体积组合物的表面活性剂的量可以变化。例如，表面活性剂
可以占药物组合物的约10重量°/。到约99. 9重量％，其余部分由赋形剂、 药物、稳定剂等构成。化合物和药物组合物之间的示例性比例(重量/ 体积，即化合物的重量/药物组合物的体积)可以为至少约0. 01 y g/ml 或至少约lmg/ml。在另一实例中，该组合物中化合物的量在约lmg/ml 到约150mg/ml之间。在其它特定实例中，该药物组合物中4匕合物的量可 p乂在纟勺lmg/ml至U约50mg/ml之间，或在约5mg/ml至)j约15mg/ml之f司。 在一个特定的实施方案中，非离子表面活性剂是聚氧乙烯醚(35)蓖麻油， 其中式I的化合物或其盐与该表面活性剂的重量之比从约1 mg/g到(and) 约50 mg/g。
具有一种或多种含有一种或多种表面活性剂的非水液体稀释剂的本 发明的组合物也可任选包括一种或多种降粘剂。例如，含有一种或多种 非离子表面活性剂的液体稀释剂也可含有一种或多种降粘剂。
本文所用的术语"降粘剂，，意指一种药学上可接受的化合物，当该 化合物与表面活性剂混合时降低该表面活性剂或液体稀释剂的粘度，从 而使所得溶液可通过注射器容易地处理和/或可容易地无菌过滤。有利的 是，本发明的降粘剂降低将式I的化合物溶解于其中的表面活性剂的粘 度，从而使得所得溶液可通过无菌过滤药物生产过程领域常用的无菌过 滤器过滤，并且该过滤器通常被描述为在室温下具有例如约0. 22微米 (jim)孔径的过滤器。这类降粘剂使得可在本发明的组合物中使用由于 其自身粘度过高而不能容易地用注射器处理和/或进行无菌过滤的表面
活性剂。
本文所用的术语"注射性"意指溶液可由配备皮下注射针头(例如
16号到30号)的注射器在室温下方便且精确地处理的能力。此外，"可 注射的溶液"可以容易地处理，并通过有刻度的注射器或其它有刻度的 测量装置进行体积测量。
本文所用的术语"过滤性"意指溶液穿过过滤介质的能力，在本案 中，意指溶液穿过通常在无菌过滤药物生产过程中使用的过滤器(通常 描述为例如具有约0.22微米(mm)的孔径的过滤器)的能力，以使得 用过滤方法对溶液进行灭菌。特别的是，本发明组合物的无菌过滤可通 过使组合物穿过孔径约0.22微米(ym)或更小的"无菌过滤器"而实 现。例如，本发明组合物的无菌过滤可通过使这些溶液穿过孔径为0.22 微米(ym)的聚偏氟乙烯(PVDF)膜——例如在DuraporeTM过滤器
(Millipore，比尔里卡(Bi 1 lerica) ， MA,美国)中的聚偏氟乙烯(PVDF ) 膜——来实现。当组合物的粘度通过添加至少一种降粘剂而降低时，对
本发明的一些组合物的无菌过滤变得容易。
在本发明的某些实施方案中，例如在组合物中所用非离子表面活性 剂是聚乙氧基化蓖麻油的那些实施方案中，组合物中可以包括降粘剂以 使得便利处理所溶解化合物。在特定实施方案中，至少一种降粘剂和至 少 一种表面活性剂与治疗性化合物相结合以制备药物组合物。可以调整 表面活性剂对降粘剂的重量之比或体积之比，以便制备在室温下是液体 的混合物。例如，药物组合物可以具有足够低的粘度，从而它可以^皮容 易地用注射器转移和测量，并且可容易地通过孔径约0. 22樣i米(jum) 或更小的过滤器进行无菌过滤。
有代表性的降粘剂包括醇类，例如乙醇、异丙醇、苯曱醇或正丙醇、 甘油缩甲醛、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 、 二甲亚砜(DMS0) 、 二甲基甲酰 胺(DMF)、聚乙二醇200 (PEG-200 )、聚乙二醇300 (PEG-300 )、聚 乙二醇400 (PEG-400 )、丙二醇及水。
在特定实施方案中，降粘剂选自药学上可接受的Ci5链烷醇类、苯 甲醇及低分子量的脂族一元羧酸。在特定实施方案中，所选降粘剂是乙 醇。在另一特定实施方案中降粘剂是乙醇。在某些实施方案中水也有降 粘效用。
在特定实施方案中，降粘剂可以占药物组合物的约5重量％到约90 重量、在某些实施方案中，降粘剂为组合物的约20重量％到约60重量％。 在其它实施方案中，降粘剂占组合物的最高达约50重量°/ 。
就像本发明组合物的其它每种组成一样，本发明药物组合物中含有 的降粘剂的精确量也可以变化。例如，降粘剂的量可以变化，以在药物 组合物的注射性或过滤性方面达到一个所寻求的效益。含有一种或多种 表面活性剂、化合物及降粘剂的组合物的粘度的示例性范围在约室温下
可以从约0. 005泊(0. 0005Pa . sec )到约15. 0泊(1. 5Pa sec )。
本发明的组合物可任选包括赋形剂。例如含有一种或多种非离子表 面活性剂的液体稀释剂也可以含有一种或多种赋形剂。
示例性赋形剂包括诸如防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、克分子渗透 压浓度调节剂和稳定剂的这类试剂。防腐剂通常被看作防止或抑制组合 物中微生物生长的试剂。有代表性的防腐剂包括对幾基苯甲酸酯类(例 如雍苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸 丁酯)、乙醇、异丙醇、苯甲酸钠、苯甲醇、氯代丁醇、苯酚、山梨酸 钾、邻乙汞疏基苯酸钠和苯扎氯铵。
抗氧化剂通常用于保护组合物的组分不受氧化性损伤。抗氧化剂的 实例包括抗坏血酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、BHA(丁基化羟基 苯甲醚)、BHT (丁化羟基甲苯)、维生素E、维生素E PEG 1000和TPGS (生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)。
赋形剂也包括药学上可接受的pH调节剂和/或克分子渗透压浓度调 节剂。这类试剂用于改进药物组合物的性质，以便该组合物能用于制备 适于肠胃外给药——尤其是静脉注射和输注——的溶液和液体。合适 的pH调节剂包括緩冲剂(例如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、緩血酸胺、 柠檬酸盐、乳酸盐)、酸化剂(例如盐酸、磷酸、酒石酸、乙酸、柠 檬酸)和碱化剂(例如氢氧化钠或氢氧化钾、单乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺)。合适的克分子渗透压浓度调节剂的实例包括任一药学上 可接受的水溶性化合物(离子性或非离子性)，例如葡萄糖、蔗糖、 果糖、氯化钠、乳酸钠、山梨醇、甘露醇、丙三醇、聚乙二醇400到 4000、酸化剂、碱化剂和药学上可接受的緩冲盐。
在特定实施方案中，液体稀释剂含有至少 一 种非离子表面活性剂 和至少一种抗氧化剂，例如BHT (丁化羟基曱苯)。在某些实施方案 中，液体稀释剂含有至少 一种非离子表面活性剂和至少 一种含水稀释
剂，例如水、盐水和/或葡萄糖水溶液。例如非离子表面活性剂对含水稀释剂的比例可以从约100: 1到约1: 20， 000 (体积/体积)。在其它实例中，非离子表面活性剂对含水稀释剂的比例也可以是至少约 1:1 (体积/体积)或从约l:2到约1: 1000 (体积/体积)。
本发明的组合物也可以是一种或多种表面活性剂、降粘剂、赋形 剂和含水稀释剂的组合。在一特定实施方案中，本发明提供了一种适 于肠胃外给药予哺乳动物的剂量组合物，该剂量组合物含有混有液体 稀释剂的治疗有效量的至少一种具有式I的化合物或其盐，所述液体 稀释剂包括聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、乙醇及选自水、盐水及葡萄糖 水溶液的含水稀释剂，其中所述化合物和所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻 油之间的重量比是从约1: 500到约1: 5,所述聚氧乙烯醚(35 )蓖麻 油和所述乙醇之间的重量比是从约1: 10到约20: 1，并且所述聚氧乙 烯醚(35)蓖麻油和所述含水稀释剂之间的体积体积之比是从约1: 5 0 到约1: 5， 000。
本发明也包括制备和使用药物組合物和/或剂量组合物的方法和 试剂盒。本发明的试剂盒可以各种方式提供本发明的组合物。试剂盒 可以在单一容器或小室或者在分隔容器或小室内 一起提供本发明药物 组合物的组分。例如，试剂盒可以在单一容器或在分隔容器中提供至 少一种式I的化合物和至少一种液体稀释剂。本发明的试剂盒也可在 单一容器的相同小室或分隔小室中提供至少一种式I的化合物和至
少一种液体稀释剂。例如，式I的化合物、含水稀释剂及任选的一种 或多种降粘剂、表面活性剂和/或赋形剂可以分别提供于试剂盒内或 以各个组合一起提供。容器也可以这样一种方式构建，即液体可以经 由注射器或其它移动液体或为液体运动提供通道的装置被方便地引 入或移动。例如，至少一部分的容器可以由可用注射器针头穿刺的材 料组成。任选地，试剂盒可包括制备和或使用药物组合物和/或剂量 组合物的说明书。
在一特定实例中，试剂盒提供含有本发明药物组合物的管形瓶或 瓶。或者，本发明药物组合物的组分可提供于试剂盒中。例如，试剂 盒可以提供含有至少一种式I的化合物的一个管形瓶或瓶和含有至 少一种液体稀释剂的另一个管形瓶或瓶。在特定实施方案中，液体稀 释剂包括含水稀释剂，例如水、盐水或葡萄糖水溶液。在其它实施方案中，液体稀释剂包括非离子表面活性剂，例如聚乙氧基化蓖麻油、 聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、 聚氧乙烯烷基醚或乙氧基脂肪酸。液体稀释剂可任选包括非离子表面 活性剂。例如，含有非离子表面活性剂的液体稀释剂可以包括降粘剂，
例如药学上可接受的d-5链烷醇、苯曱醇和低分子量的脂族一元羧酸。 试剂盒也可用其它方式提供本发明药物組合物的组分。例如，试 剂盒可以提供与降粘剂混合的至少一种式I的化合物，并且也提供表 面活性剂和/或含水稀释剂。或者，试剂盒可分别提供式I的化合物、 非离子表面活性剂、降粘剂和/或含水稀释剂。试剂盒中也可以包括 赋形剂。例如，赋形剂可作为液体稀释剂的一部分与药物组合物的其 它组分分开提供，或与式I的化合物混合而提供。
在一些实施方案中，试剂盒还可任选地提供预治疗药剂。这类预 治疗药剂可以减轻或降低与药物和/或剂量组合物的给药有关的副作 用。例如，这类预治疗药剂可以是抗组胺、消炎类固醇剂，例如糖皮 质激素类和/或其组合。
可提供描述如何适当地组合试剂盒中的式I的化合物和其它组 分的说明书。试剂盒可另外含有物品例如过滤装置、无菌过滤装置和
静脉内注射包(i. v.包)。合适的i. v.包的实例包括聚烯烃衬里的 i.v.包,例如由美国巴拿马伯利恒(Bethlehem)的B. Braun Medical Inc.生产的PAB⑧包。
本发明包括制备和使用药物组合物的各种方法。例如，本发明提 供了包括将至少一种式I的化合物至少部分溶解在一种或多种液体 稀释剂中的制备药物组合物的方法。在一种特定的方法中，通过用一 种或多种液体稀释剂和至少一种式I的化合物形成乳状液或胶束溶 液来制备药物组合物。在另一种方法中，通过在一种或多种液体稀释 剂中只溶解至少一种式I的化合物来制备药物组合物。在再另一种方 法中，通过在一种或多种液体稀释剂中形成至少一种式I的化合物的 悬浮液来制备药物组合物。
药物组合物可以用注射器进行体积测量和转移，该过程可任选包
括杀菌步骤，例如通过无菌过滤技术或其它杀菌技术例如热暴露、电
子束照射或Y射线照射。例如，药物组合物可以通过使该组合物穿过 过滤孔径约0. 22 nm或更小的合适的无菌过滤装置来进行过滤灭菌。
在某些实施方案中，当药物组合物被送递至药学上可接受的含水稀释 剂中以制备剂量组合物时，使药物组合物穿过无菌过滤装置。试剂可 以在适于通过静脉内注射给药的一个或多个容器内提供。例如，至少 一种式I的化合物和至少一种非离子表面活性剂的组合物可以被直
接引入i. v.包中所含的适宜含水稀释剂中，由此两种液体合并而形 成可注射的剂量组合物。
在特定实施方案中，液体稀释剂包括含水稀释剂，例如水、盐水 或葡萄糖水溶液。在其它实施方案中，液体稀释剂包括非离子表面活 性剂，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、聚氧乙 烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯烷基醚或乙氧基脂肪酸。液 体稀释剂可任选包括非离子表面活性剂。例如，含有非离子表面活性剂 的液体稀释剂可以包括降粘剂，例如药学上可接受的Cw烷醇、苯甲醇
和低分子量的脂族一元羧酸。
例如在一个实施方案中，制备药物组合物的方法包括(a)将一定 体积至少一种非离子表面活性剂中的一定量的至少一种式I的化合物与 任选地至少一种药学上可接受的降粘剂进行混合；(b )将实测体积的(a ) 液体混入一定体积的至少一种含水稀释剂中。在一些实施方案中，在本 发明的药物组合物中也包括至少一种赋形剂，例如BHT。混合得到的液 体和/或化合物可通过例如简单的倒置和/或搅拌的方式进行混合。制备 本发明组合物的方法可定量为任一所需体积。
本发明也包括各种将本发明的剂量组合物给药予哺乳动物例如人类 的方法。各种疾病和失调可以用本发明的剂量组合物治疗，包括肿瘤性 疾病，例如癌症。该剂量组合物也可用在治疗其它过度增殖的疾病和失 调中，包括牛皮裤、表皮过度增殖、再狭窄、血管增殖疾病例如糖尿病 性视网膜病及糖尿病合并症。此外，剂量组合物可用作免疫抑制剂并可 治疗免疫系统的疾病，包括自身免疫性疾病。
在特定实施方案中，本发明包括治疗肿瘤性疾病例如癌症的方法， 该方法包括将含有至少一种式I的化合物与液体稀释剂的剂量组合物给 药予需要治疗的受试者。在一些实施方案中，剂量组合物的给药在一种 或多种预治疗药剂的给药之前。这类预治疗药剂可以通过任何有效的给 药途径给药，例如肠胃外途径或口服途径。预治疗药剂可以减轻或降低 与药物和/或剂量组合物给药相关的副作用。例如，这类预治疗药剂可以是抗组胺、消炎类固醇剂例如糖皮质激素类和/或其组合。
在特定实施方案中，液体稀释剂含有含水稀释剂，例如水、盐水 或葡萄糖水溶液。在其它实施方案中，液体稀释剂含有非离子表面活 性剂，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、聚氧乙 烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯烷基醚或乙氧基脂肪酸。液 体稀释剂可任选包括非离子表面活性剂。例如，含有非离子表面活性
剂的液体稀释剂可以包括降粘剂，例如d-5链烷醇、苯甲醇和低分子量 的脂族一元羧酸。
多种方法可用于将治疗性化合物给予患者。这类方法包括，例如， 肠胃外给药、口腔内给药、眼睛给药、鼻腔给药、口腔含化给药、经皮 给药、直肠给药、局部给药和经粘膜给药。在某些实施方案中，本发明 的组合物可以通过肠胃外给药法给药，例如静脉内、皮下、腹膜内、肌 内、鞘内、髓内和瘤内注射。本发明的组合物也可直接给药到想要的位 置，例如通过直接接触或直接注入组织。
化合物和组合物的给药量和给药(dosage)可以调节以达到想要的 疗效。例如，本发明剂量组合物中的化合物以每天约0. 05 mg到约4000 mg、每天约0. 1 mg到约2000 mg和每天约1 mg到约100 mg的量可是有 效的。组合物的给药可为或者快速或者在预定时期内一次性给药，或者 可以分成若干次给药以预定时间间隔给药。
应该理解，上述给药范围只是作为例证，而且给药化合物的量可以 随各种因素变化，例如所治疗患者的体重或体表面积、病情的状态、化 合物的活性、化合物在患者体内的稳定性、给药途径、化合物被身体吸 收、分布和排泄的难易、待治疗患者的年龄和敏感度等，这些对技术人 员将是显而易见的。
下列实施例将用来说明本发明的各个方面和/或特征，而不被看作是 对本发明范围的限制。
实施例1
药物组合物
通过合并并混合100克(4-曱氧基-苯基)-甲基-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-胺氢氯化物和l克BHT,并将其溶解在10升由盐酸将pH值调节至 pH-5的D5W中，从而制备药物组合物。该溶液用0.2jum的聚四氟乙烯 过滤器(PTFE)进行无菌过滤。
实施例2 药物试剂盒
在第一个玻璃管形瓶中含有100mg (4-曱氧基-苯基)-甲基-(2-甲基 -查唑啉-4-基)-胺氢氯化物粉末，并且第二个管形瓶含有10ml由盐酸 将pH值调节至pH=5的无菌D5W，从而制备药物试剂盒。通过用注射器 和20号的皮下注射针头将pH=5的D5W转移到含有药物粉末的管形瓶 中，从而制备溶液。该药物在温和搅拌下溶解以形成溶液。
实施例3 药物组合物
通过将300. 1克(4-曱氧基-苯基)-曱基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺氢氯化物溶解到13.652 kg表面活性剂(CREMOPHOR⑧EL )和13. 652 kg 降粘剂(乙醇190标准酒精度(proof))中形成药物组合物。该溶液通 过0. 2 pm的Millipore Durapore过滤器(PVDF )进行无菌过滤，然 后装入10ml无菌玻璃管形瓶中包装。
实施例4 药物组合物
通过将300. 1克(4-甲氧基-苯基)-曱基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺氢氯化物和30. 12克抗氧化剂(BHT)溶解到13. 652 kg表面活性剂
(CREM0PH0R⑧EL )和13. 652 kg降粘剂(乙醇l90标准酒精度)中形 成药物组合物。该溶液通过0. 2 pm的Millipore Durapore过滤器
(PVDF)进行无菌过滤，然后装入10ml无菌玻璃管形瓶中包装。
实施例5 药物组合物
通过将300. 1克(4-曱氧基-苯基)-甲基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺氢氯化物和30. 12克抗氧化剂(BHT)溶解到13.652 kg表面活性剂 (CREM0PH0R⑧EL)和11. kg降粘剂(乙醇190标准酒精度)及2 kg WFI (注射用水)中形成药物组合物。该溶液通过0. 2 jLim的Millipore Durapore过滤器(PVDF )进行无菌过滤，然后装入10ml无菌玻璃管 形瓶中包装。
实施例6
给药方法
准确测量约0. 01 ml到约50 ml实施例5的药物纟且合物，然后加 入到一个含有约100 ml到约1000 ml 5%的无菌葡萄糖水溶液(D5W) 的i.v.包中。所用药物组合物和D5W的量根据想要的治疗剂量和患 者的体型大小而变化。然后将所得混合物经肠胃外输注入患者体内。
技术人员的水平。曰所有出版物和专利申请的内容以引用的方式纳A^本 文，就好像各个出版物或专利申请被具体和逐一地指出通过引用纳入 本文相同的程度。仅仅提及的出版物和专利申请不必定构成它们是本 申请的现有技术的认可。
虽然前述发明为清楚理解发明目的已经用说明和实施例的方法 进行了相当详细地描述，但很明显可在所附权利要求书的范围内实施 某些变化和改进。
权利要求
1.一种药物组合物，包括治疗有效量的至少一种具有式I的化合物或其盐及一种或多种液体稀释剂其中R1选自OCH3、OCHF2和OCH2CH3；并且R2选自CH3、Cl、CH2F和SCH3。
2. 权利要求1的药物组合物，其中一种或多种液体稀释剂包括一 种或多种含水稀释剂。
3. 权利要求2的药物组合物，其中该至少一种化合物与一种或多 种液体稀释剂以从约0. 01 p g/ml到约150mg/ml的量相混合。
4. 权利要求2的药物组合物，其中所述含水稀释剂选自水、盐 水溶液、林格氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氢盐溶液和葡萄糖水 溶液。
5. 权利要求1的药物组合物，其中一种或多种所述液体稀释剂包 括一种或多种非离子表面活性剂。
6. 权利要求5的药物组合物，其中所述至少一种化合物与所述一 种或多种液体稀释剂之间的重量比为约1: 10， 000到约1: 1。
7. 权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种非离子表面活 性剂选自聚乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸醚和其中:乙氧基脂肪酸。
8. 权利要求5的药物组合物，其中一种或多种所述非离子表面活 性剂是聚乙氧基化蓖麻油。
9. 权利要求8的药物组合物，其中聚乙氧基蓖麻油是聚氧乙烯醚 (35)蓖麻油。
10. 权利要求9的药物组合物，其中所述至少一种化合物与所述 聚氧乙烯醚(35 )蓖麻油之间的重量比为约1: 500到约1: 5。
11. 权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种液体稀释剂 还含有至少一种降粘剂。
12. 权利要求11的药物组合物，其中该至少一种降粘剂选自Cw 链烷醇、苯甲醇和低分子量脂族一元羧酸。
13. 权利要求11的药物组合物，其中至少一种降粘剂是乙醇。
14. 权利要求13的药物组合物，其中该至少一种非离子表面活性 剂对该至少一种降粘剂的比例为约20: 1到约1: 10 ( w/w )。
15. 权利要求5的药物组合物，还含有一种或多种赋形剂。
16. 权利要求15的药物组合物，其中该一种或多种赋形剂选自防 腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、克分子渗透压浓度调节剂和稳定剂。
17. 权利要求16的药物组合物，其中至少一种赋形剂是抗氧化剂。
18. 权利要求5的药物组合物，还含有至少一种含水稀释剂。
19. 权利要求18的药物组合物，其中该一种或多种非离子表面活 性剂对该至少一种含水稀释剂的体积比为100: l到1:20, 000。
20. 权利要求19的药物组合物，其中所述比例为约l:50到约 1: 5， 000。
21. 权利要求18的药物组合物，其中该至少一种含水稀释剂选自 水、盐水溶液、林格氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氢盐溶液和葡 萄糖水溶液。
22. 权利要求21的药物组合物，还含有至少一种降粘剂。
23. 权利要求22的药物组合物，其中该至少一种降粘剂选自Cw 链烷醇、苯甲醇和低分子量脂族一元羧酸。
24. 权利要求23的药物组合物，其中该至少一种降粘剂是乙醇。
25. 权利要求23的药物组合物，还含有一种或多种赋形剂。
26. 权利要求25的药物组合物，其中该一种或多种赋形剂选自防 腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、克分子渗透压浓度调节剂和稳定剂。
27. 权利要求26的药物组合物，其中一种或多种赋形剂是抗氧化剂。
28. 权利要求l-27任一项的药物组合物，其中式I的化合物选自'.(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺； (2-氟代曱基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺； (4-曱氧基-苯基)-曱基-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-胺； (4-二氟代甲氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-曱基-胺； (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-曱基胺； (4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺； (2-曱硫基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺；和 其药学上可接受的盐。
29. —个试剂盒，其中含有权利要求1-28任一项的药物组合物。
30. 权利要求29的试剂盒，其中该药物组合物的组分在一个单一 容器或小室内一起提供。
31. 权利要求29的试剂盒，其中任选包括预治疗药剂。
32. 权利要求31的试剂盒，其中该预治疗药剂选自抗组胺、消炎 类固醇剂和/或其组合。
33. 权利要求1-28任一项的药物组合物用于生产治疗疾病和失 调的药物的用途。
34. 权利要求33的用途，其中该疾病和失调选自肿瘤性疾病、癌 症、免疫系统的失调例如自身免疫性疾病；以及与哺乳动物体内细胞的 过度增殖有关的疾病和失调，例如牛皮癣、表皮过度增殖、再狭窄、血 管增殖疾病如糖尿病性视网膜病、及糖尿病合并症。
35. —种剂量组合物，含有在一种或多种液体稀释剂中稀释的权 利要求1-28任一项的药物组合物。
36. —种适于肠胃外给药予哺乳动物的剂量组合物，含有混有液 体稀释剂的治疗有效量的至少一种具有式I的化合物或其盐<formula>complex formula see original document page 5</formula>l选自0CH3、 0CHF2和0CH2CH3，并且R2选自CH3、 Cl、 CH2F和SCH3; 所述液体稀释剂含有 聚氧乙烯醚(35)蓖麻油， 乙醇，抗氧化剂，和选自水、盐水溶液、林格氏溶液、乳酸盐林格氏溶液、碳酸氬盐溶 液和葡萄糖水溶液的含水稀释剂，其中所述化合物和所述聚氧乙烯醚 (35)蓖麻油之间的重量比为约l:500到约1:5，所述聚氧乙烯醚(35) 蓖麻油和所述乙醇之间的重量比为约1: 10到约20: 1，并且所述聚氧乙 烯醚(35 )蓖麻油和所述含水稀释剂之间的体积比为约1: 50到约 1: 5， 000。
37. 权利要求35或36的剂量组合物，其中式I的化合物选自 (2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-曱基-胺；(2-氟代甲基-喹唑啉-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺；(4-曱氧基-苯基)-曱基-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-胺；(4-二氟代甲氧基-苯基)-(2-曱基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；(2-氯-喹唑啉-4-基)-(4-乙氧基-苯基)-甲基胺；(4-乙氧基-苯基)-(2-甲基-喹唑啉-4-基)-甲基-胺；(2-曱硫基-喹唑啉-4-基)-(4-曱氧基-苯基)-甲基-胺；和其药学上可接受的盐。
38. 制备权利要求35-37任一项的剂量组合物的方法，包括步骤a. 在一种或多种液体稀释剂中至少部分溶解至少一种式I的化 合物以形成药物《且合物；和b. 在一种或多种液体稀释剂中稀释所述药物组合物。
39. 权利要求35-37任一项的剂量组合物用于生产治疗疾病和失 调的药物的用途。
40. 权利要求39的用途，其中该疾病和失调选自肺瘤性疾病、癌 症、免疫系统的失调例如自身免疫性疾病；以及与哺乳动物体内细胞的 过度增殖有关的疾病和失调，例如牛皮癣、表皮过度增殖、再狭窄、血 管增殖性疾病如糖尿病性视网膜病、及糖尿病合并症。
41. 权利要求40的用途，其中该剂量组合物经肠胃外给药予需要 它的哺乳动物。
42. —个药剂盒，其中包括权利要求35-37任一项的剂量组合物。
43. 权利要求42的药剂盒，其中该剂量组合物的组分在单一容器 或小室中一起提供。
44. 权利要求42的药剂盒，其中任选包括预治疗药剂。
45. 权利要求44的药剂盒，其中该预治疗药剂选自抗组胺、消 炎类固醇和/或其组合。
全文摘要
本发明涉及化合物的药物组合物和剂量组合物，包括将这类化合物经肠胃外送递至需要该治疗的患者内的注射制剂。还涉及制备和使用该组合物的方法，包括治疗肿瘤性疾病的方法。
文档编号A61K9/00GK101198312SQ200680021468
公开日2008年6月11日 申请日期2006年6月16日 优先权日2005年6月16日
发明者C·施, G·M·曾特纳, J·C·麦克雷 申请人:美瑞德生物工程公司