专利名称：：含有双胍化合物的颗粒制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含双胍化合物的稳定的颗粒制剂，其在贮存过程中不发生凝结。
背景技术：
：诸如二曱双胍等双胍化合物能有效治疗非胰岛素依赖型糖尿病等，因其优异的功效而被广泛使用。就制剂而言，日本、欧洲等市场上目前有片剂，美国市场上目前有片剂和溶液剂。在诸如二曱双胍等双胍化合物中，片剂因高剂量而体积大，这使得老年人、孩子等服用困难。此外，在糖尿病人中，经常需要变化剂量。但是，使用片剂很难根据症状来控制剂量。虽然溶液能够控制剂量，是容易服用的制剂，但它们在化学稳定性、卫生(例如细菌控制等)方面劣于固体制剂。颗粒制剂容易服用，易于控制剂量，由于它们是固体，相比于溶液具有良好的稳定性，卫生问题较少。作为双胍化合物(例如二曱双胍等)的颗粒制剂的例子，专利文献l公开了由双胍化合物和有^L酸组成的口服制剂(细粒和颗粒)。作为防止颗粒或粉末制剂凝结的方法的例子，专利文献2公开一种修复损伤皮肤的粉末制剂，其由蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮碘和水溶性载体聚合物组成，所述载体聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或其盐、出芽短梗霉聚糖(pullulan)、羧乙烯基聚合物、曱基纤维素、羟曱基纤维素、鞋丙基曱基纤维素和羧甲基纤维素或其盐。众所周知，对颗粒或粉末制剂的防凝结剂的选择取决于所含的药物，这是一个重要问题。但是，上述文献等全然没有公开有关特定水溶性载体聚合物或无机化合物与特定药物(特别是双胍化合物)的组合的防凝结效果的信息。在药物添加剂用途中，出芽短梗霉聚糖用作基质、粘合剂、包衣材料、糖衣材料或稀释剂；在食品添加剂用途中，出芽短梗霉聚糖用作粘合剂、增稠剂、保湿剂、膜剂等。在药物添加剂用途中，糊精用作吸附剂、粘合剂、粘附剂、增稠剂、稀释剂、分散剂和崩解剂。但是，尚未发现使用出芽短梗霉聚糖或糊精作为颗粒制剂的防凝结剂的实例。专利文献l:JP-A-2002-512953专利文献2:JP-A-8-1258
发明内容本发明要解决的问题是提供包含双胍化合物(例如二曱双胍等)的颗粒制剂，其在贮存过程中不发生凝结。本发明人发现JP-A-2002-512953所公开的包含双胍化合物和有机酸的口服制剂存在着问题，因为主药的性质决定了高含量的二曱双胍颗粒制剂在贮存期间产生凝结，有时不能从容器中取出。在这种情况下，认为口服给药性受到削弱(口服给药困难)。本发明人进行了深入研究，发现通过在双胍化合物(例如二曱双胍等)的颗粒制剂中添加聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、氯化4丐、聚丙烯酸钠或轻质无水硅酸，使制剂在贮存期间不发生凝结并可得到稳定的制剂，从而实现本发明。本发明人还发现，当防凝结剂为出芽短梗霉聚糖或糊精时，适口性(滋味和口感)优异。因此本发明涉及以下方面(1)一种颗粒制剂，其包含双胍化合物和防凝结剂；(2)根据(1)的颗粒制剂，其中所述双胍化合物为二曱双胍或其药学上可接受的盐；(3)^f艮据(1)的颗粒制剂，其中所述双胍化合物为盐酸二曱双胍；(4)根据(1)-(3)中任一项的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、氯化钙、聚丙烯酸钠、轻质无水硅酸或它们的混合物；(5)根据(1)-(3)中任一项的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为出芽短梗霉聚糖或糊精；—(6)根据(1)-(3)中任一项的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为出芽短梗霉聚糖；(7)根据(1)-(6)中任一项的颗粒制剂，其粒径不超过170(Vm;(8)才艮据(1)-(7)中任一项的颗粒制剂，其为口腔崩解剂型；(9)根据(1)-(8)中任一项的颗粒制剂，其进一步包含水溶性糖醇；(10)根据(9)的颗粒制剂，其中所述水溶性糖醇为赤藓糖醇；(11)根据(10)的颗粒制剂，其中所述赤藓糖醇的含量为总量的10~90重量％;(12)根据(1)-(11)中任一项的颗粒制剂，其进一步包含有机酸；(13)根据(12)的颗粒制剂，其中所述有机酸为杵檬酸或苹果酸；(14)根据(1)-(13)中任一项的颗粒制剂，其进一步包含高强度甜味剂；或(15)根据(1)-(14)中任一项的颗粒制剂，其中所述双胍化合物的含量为总量的1090重量％,防凝结剂的含量为总量的0.1~10重量％。根据本发明，可提供一种在贮存期间不发生凝结的双胍化合物(例如二曱双胍等)的颗粒制剂，从而可提供容易服用，易于控制剂量，具有良好的稳定性，卫生问题较少的制剂。具体实施例方式本发明中，双胍化合物表示具有双胍结构的药物，包括诸如盐酸盐等的药学上可接受的盐的形式。具体例子包括二曱双胍、丁双胍、苯乙双胍或其药学上可接受的盐。优选的双胍药物的例子包括二甲双胍及其药学上可接受的盐，其中更优选盐酸二曱双胍。本发明中，诸如盐酸二曱双胍等双胍化合物的浓度不受特别限制。其优选为1090重量％，更优选为20~90重量％,进一步优选为20~80重量％,特别优选为3070重量％。本发明中，防凝结剂例如可列举为聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、氯化钩、聚丙烯酸钠或轻质无水硅酸等。优选为出芽短梗霉聚糖、糊精、氯化钩或轻质无水硅酸，更优选为出芽短梗霉聚糖或糊精，特别优选为出芽短梗霉聚糖。本发明中，出芽短梗霉聚糖通常是其中麦芽三糖规则地以a-1,6键合的天然多糖，其以淀粉为原料，通过培养出芽短梗霉(;w〃w/a"s)(短梗霉属的一种)得到。优选未经修饰的出芽短梗霉聚糖，所述修饰例如可列举为通过化学反应引入取代基等。不对出芽短梗霉聚糖进行特别限制，只要在药学使用上可接受即可，其平均分子量优选为1万100万，更优选为5万50万，进一步优选为10万~30万。本发明中，糊精是直至麦芽糖的中间产物的通用术语，其一般通过热处理千淀粉获得，是式(C6H10O5)n.xH20表示的多糖。糊精不受特别限制，只要在药学使用上可接受即可，其平均分子量优选为1000~20000,更优选为2000-10000,进一步优选为30006000。本发明中添加防凝结剂方法的例子包括包括在双胍化合物(例如二曱双胍等)的颗粒制剂中添加粉末形式的防凝结剂的方法；包括通过已知的制备方法在双胍化合物(例如二曱双胍等)的颗粒制剂上喷雾防凝结剂溶液的方法；包括在双胍化合物(例如二曱双胍等)上喷雾防凝结剂溶液，对化合物进行制粒以得到颗粒制剂的方法；包括将双胍化合物(例如二曱双胍等)与防凝结剂混合，然后用已知的制粒方法制备颗粒制剂的方法等等。优选的颗粒制剂例如可列举为含有双胍化合物(例如二曱双胍等)的颗粒制剂与防凝结剂的颗粒制剂。获得本发明颗粒制剂的方法包括已知的制粒方法，例如可列举为挤出制粒法、流化床制粒法、转鼓制粒法(rotorgranulation)等。本发明中，虽然不特别限制防凝结剂的浓度，其一般为0.110重量％,优选为0.59重量％，更优选为1~8重量％,特别更优选为27重量％。本发明中，颗粒制剂还可以含有制剂领域常用的无毒且非活性的添加剂。此类添加剂包括实质上不影响本发明效果，常用于口服制剂的添加剂。优选用于口腔崩解剂型的添加剂，所述口腔崩解剂型服用后在口腔中迅速溶解。此类添加剂的例子为水溶性糖醇，例如可列举为甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇或山梨糖醇等。特别地，赤藓糖醇的使用使得制剂具有更好的适口性(滋味和口感)。此外，可添加矫味剂，例如有机酸(抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸等)等；高强度甜味剂(例如甘草酸二钾、糖精、糖精钠、天冬酰苯丙氨酸曱酯、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖等)；或加香剂香料(柠檬、柠檬酸橙、葡萄、李子、酸奶等)等，在这种情况下，得到更佳的适口性。优选的有机酸可列举为柠檬酸或苹果酸。代表性的有机酸可列举为柠檬酸。其它代表性的有机酸可列举为苹果酸。本发明中的赤藓糖醇一般为分子量为122的四糖，其以酶水解淀粉得到的葡萄糖为原料，通过酵母发酵法得到。不特别限制赤藓糖醇的浓度，优选为1090重量％,更优选为10~80重量％，进一步优选为20~80重量％,特别优选为20~70重量％。时，颗粒制剂不能经常显示良好的适口性。粒径不超过850|Lim且不小于500^mi的颗粒的含量不超过总量的5%的制剂称为散剂，而粒径不超过75)Lim的颗粒的含量不超过10%的制剂称为细粒，它们具有较佳的适口性。颗粒制剂的剂型例子还包括口腔崩解剂型等。口腔崩解剂型的特征在于，例如，30秒内总服药量在口腔中溶解或崩解至200pm以下等。15秒内其总服药量溶解或崩解至75pm以下的细粒或散剂具有更佳的适口性。本发明口腔崩解剂型的平均粒径优选为751700jim，更优选为75~850(am,进一步优选为75~500(am,特別优选为75300nm。当口腔崩解剂型中含有出芽短梗霉聚糖和糊精作为防凝结剂时，制剂在口腔中特别迅速地溶解，不影响滋味，适口性好。以下通过参照实施例对本发明进行更详细的描述，实施例并不解释为对本发明的限制。实施例1以下表示实施例1-14以及比專交例1-16的配方和制备方法。表1<tablecomplextableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表5<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表6〈table>Complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例1-8混合盐酸二甲双胍(200g)、柠檬酸(8g)、三氯蔗糖(20g)和赤藓糖醇(600g)。将玉米淀粉(5g)溶解于纯净水(495g)中，加热至95°C，冷却至室温，加入纯净水至总重量为500g，得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒机中对混合物进行制粒，经干燥得到盐酸二曱双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、出芽短梗霉聚糖、糊精、海藻酸钠、氯化钙、硬脂酸镁或聚丙烯酸钠(各5g)混合。实施例9按实施例1-8中的相同方法制备盐酸二曱双胍口腔崩解细粒。混合该细粒(98g)和轻质无水硅酸(2g)。实施例10混合盐酸二曱双胍(300g)、柠檬酸(9g)、三氯蔗糖(21g)和赤藓糖醇(510g)。将玉米淀粉(2.8g)溶解于纯净水(277.2g)中，加热至95°C,冷却至室温，加入纯净水至总重量为280g,得到粘合〉容液。4吏用粘合溶液在流化床制粒机中对混合物进行制粒，经干燥得到盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。混合该细粒(95g)与出芽短梗霉聚糖(5g)。实施例11混合盐酸二曱双胍(700g)、柠檬酸(35g)、三氯蔗糖(10.5g)和赤藓糖醇(560g)。将玉米淀粉(7g)溶解于纯净水(630g)中，加热至95°C,冷却至室温，加入纯净水至总重量为700g,得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒机中对混合物进行制粒，经干燥得到盐酸二曱双胍口腔崩解细粒。混合该细粒(95g)与出芽短梗霉聚糖(5g)。实施例12-14混合盐酸二曱双胍(460g)、苹果酸(18.4g)、三氯蔗糖(13.8g)和赤藓糖醇(805g)。将玉米淀粉(7g)溶解于纯净水(630g)中，加热至95°C,冷却至室温，加入纯净水至总重量为700g，得到粘合溶液。使用粘合溶液在流化床制粒机中对混合物进行制粒，经干燥得到盐酸二曱双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与氯化钩以及出芽短梗霉聚糖或糊精(各5g)混合。比專交例1-12按实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、幾丙基曱基纤维素、乳糖、碳酸4丐、无水磷酸氢4丐、硬脂酸4丐、聚丙烯酸、羧曱基纤维素、羧曱基纤维素钠或羧曱基纤维素钙(各5g)混合。比4支例13按照实施例1-8中的相同方法制备盐酸二曱双胍口腔崩解细粒。比寿炎例14按照实施例10中的相同方法制备盐酸二曱双胍口腔崩解细粒。比專交侈'15按照实施例11中的相同方法制备盐酸二曱双胍细粒。比#交例16按照实施例12-14中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。试验例1稳定性对实施例1-14以及比较例1-16所得到的细粒进行稳定性试验。将细粒(5g)各自放置于玻璃容器中，密封该容器并在4(TC下贮存1周。盐酸二甲双胍细粒在4CTC下贮存1周后的外观。表7<table>complextableseeoriginalpage12</column></row><table>外观〇当将小容器转向180度时，内容物流动，或者轻度的物理刺激使流动性恢智久。x:当将小容器转向180度时，内容物完全不流动，或者存在块，其在物理刺激下不崩解。在细粒中加入聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、糊精、硬脂酸镁、氯化钙、聚丙烯酸钠或.轻质无水硅酸时，40。C下观察到防止凝结的效果。聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、幾丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、乳糖、碳酸钓、无水磷酸氢4丐、硬脂酸钩、聚丙烯酸、羧曱基纤维素、羧曱基纤维素钠和羧曱基纤维素钓不显示防止凝结的效果。试-验例2适口性实施例15-16按照实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香#+(YogurtMicronH-85180,由TakasagoInternationalCorporation生产)(O.lg)及出芽短梗霉聚糖或糊精(5g)混合。实施例17按照实施例10中的相同方法制备盐酸二曱双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香料(LemonMicronH-80661,由TakasagoInternationalCorporation生产)(O.lg)和出芽短梗霉聚糖(5g)混合。实施例18-19按照实施例12-14中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香料(LemonMicronH-80661,由.TakasagoInternationalCorporation生产)(O.lg)和出芽短梗霉聚糖或糊精(5g)混合。比净交例17-21按照实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香料(YogurtMicronH-85180，由TakasagoInternationalCorporation生产)(O.lg)及聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、海藻酸钠、氯化钙或硬脂酸镁(5g)混合。，比净交例22按照实施例1-8中的相同方法制备盐酸二甲双胍口腔崩解细粒。将该细粒(98g)与香料(YogurtMicronH-85180,由TakasagoInternationalCorporation生产)(O.lg)及轻质无水硅酸(2g)混合。比较例23按照实施例12-14中的相同方法制备盐酸二曱双胍口腔崩解细粒。将该细粒(95g)与香料(LemonMicronH-80661，由TakasagoInternationalCorporation生产)(O,lg)和氯化钙(5g)混合。将实施例15-19以及比较例17-23中所得到的口腔崩解细粒剂(lg)放入口中，测定其溶解时间。此外，在滋味和适口性(滋味与口感，特別在溶解时)方面，将它们与不含防凝结剂的对照细粒剂进行比较。试验完成后，吐出细粒剂，用水彻底^^款洗口腔。溶解时间、滋p未和适口性表8<tablecomplextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例15-19的细粒剂在口腔中在5-10秒内迅速溶解，防凝结剂不影响滋味，适口性好。比较例17-23中，虽然溶解性质良好，但防凝结剂影响适口性(滋p木禾口口感)。从适口性方面，可以了解到出芽短梗霉聚糖和糊精是用于口腔崩解细粒剂的特别优异的防凝结剂。工业实用寸生本发明能提供在贮存期间不发生凝结的双胍化合物的稳定颗粒制剂，例如盐酸二曱双胍颗粒制剂等。此外，本发明能提供容易服用，易于控制剂量，具有良好稳定性，卫生问题较少的制剂。权利要求1.一种颗粒制剂，其包含双胍化合物和防凝结剂。2、根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中所述双胍化合物为二曱双胍或其药学上可接受的盐。3、根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中所述双胍化合物为盐酸二甲双胍。4、根据权利要求1-3中任一项所述的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、出芽短梗霉聚糖、海藻酸钠、硬脂酸镁、糊精、氯化4丐、聚丙烯酸钠、轻质无水硅酸或它们的混合物。5、根据权利要求1-3中任一项所述的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为出芽短梗霉聚糖或糊精。6、根据权利要求1-3中任一项所述的颗粒制剂，其中所述防凝结剂为出芽短梗霉聚糖。7、根据权利要求1-6中任一项所述的颗粒制剂，其粒径不超过1700pm。8、根据权利要求1-7中任一项所述的颗粒制剂，其为口腔崩解剂型。9、根据权利要求1-8中任一项所述的颗粒制剂，其进一步包含水溶性糖醇。10、根据权利要求9所述的颗粒制剂，其中所述水溶性糖醇为赤藓糖醇。11、根据权利要求10所述的颗粒制剂，其中所述赤藓糖醇的含量为总量的10-90重量％。12、根据权利要求1-11中任一项所述的颗粒制剂，其进一步包含有机酸。13、根据权利要求12所述的颗粒制剂，其中所述有机酸为柠檬酸或苹果酸。14、根据权利要求1-13中任一项所述的颗粒制剂，其进一步包含高强度甜味剂。15、根据权利要求1-14中任一项所述的颗粒制剂，其中所述双胍化合物的含量为总量的10~90重量％，防凝结剂的含量为总量的0.1~10重量％。全文摘要一种含有双胍化合物和防凝结剂的颗粒制剂，其在贮存过程中不发生凝结，可避免服药困难。文档编号A61K31/155GK101198319SQ20068002183公开日2008年6月11日申请日期2006年4月26日优先权日2005年4月26日发明者松井康博,落合康申请人:大日本住友制药株式会社