水溶性止痛药制剂和生产方法

专利名称：水溶性止痛药制剂和生产方法
技术领域：
本发明一般涉及阿司匹林和其它止痛药组合物，且更具体地说， 本发明涉及与在先已知的水溶性阿司匹林和其它止痛药组合物相比具 有增强的稳定性和生物活性的水溶性阿司匹林和其它止痛药组合物。
背景技术：
已知为称作非类固醇类消炎药(NSAIDs)的治疗剂家族中的重要成
员的乙酰水杨酸(阿司匹林)具有止痛、解热和消炎特性。这些多重特
性使得它成为緩解疼痛(包括，但不限于治疗头痛)，退热和治疗关节 炎和其它相关适应症的理想治疗剂。阿司匹林的作用机制包括抑制由
花生四烯酸合成前列腺素。阿司匹林使PGH2合酶活性位点上的丝氨酸 残基乙酰化，该酶催化花生四烯酸转化成PGH2。这种PGH2合酶的乙酰 化抑制了该酶的作用且由此抑制前列腺素合成。
在最近的50年中，还证实阿司匹林具有显著的抗凝血有益性。阿 司匹林的抗凝血作用通过抑制血小板介导。该药通过使血小板酶的活 性位点乙酰化阻断该酶，即环加氧酶。该酶的抑制阻断称作血栓烷A2 的重要促血栓形成剂产生。血栓烷A2导致血小板活化和聚集，这就是 血栓形成的早期步骤。当今，可以利用几种血小板抑制剂，而阿司匹 林在这类中保持为最常用的药物并且仍然是极有成本效益的抗凝血 药。阿司匹林(每日81 mg或325 mg)指定用于下列情况不稳定心绞 痛(急性冠状动脉综合征)、急性心肌梗死、心肌梗死的二级预防、中 风的二级预防(颈动脉或原发性脑血管疾病或)、预防外周动脉血栓形
成和预防静脉血栓形成(深部静脉血松形成、肺松塞)。近期还使用阿 司匹林(单独或与其它药物联用)治疗各种类型的癌症。
阿司匹林的药代动力学特性(吸收、分布、代谢和消除)是重要的。 在肠内给药后阿司匹林的吸收包括通过合适的膜进入血浆。
吸收程度与溶解性、剂型、赋形剂和颗粒大小相关。 一般而言， 脂溶性的不能解离形式的药物易于通过膜。阿司匹林的离子化在胃中
受到抑制(低pH);因此，阿司匹林以其大量未电离(不带电荷)形式通 过胃膜被吸收入血流。阿司匹林的主要代谢途经为通过酯酶催化的水 解成不能抑制前列腺素合成的水杨酸。
尽管已经报导阿司匹林用于各种病理生理环境，即从用于心脏病 发作和中风预防的低剂量到用于类风湿性关节炎的高剂量的范围，但 是它的应用因其难溶于水而受限。因可能粘附胃肠粘膜的不溶解颗粒 阻塞的副作用可以导致胃或肠溃疡形成和可能因失血导致贫血的出 血。
更具体地说， 一般认为阿司匹林(325 mg或500 mg)的常用剂量对 减少心脏病发作和/或中风可能性的"阿司匹林疗法"而言是足够的。然 而，这些剂量仅提供了对关节炎症状(即疼痛)的緩解，但无法治疗潜 在的炎症。为了实现对炎症(关节炎的起因)的有效控制， 一般需要 4， 000 - 5,000 mg或更高的每日剂量以便将血浆水杨酸盐浓度维持在 120 - 350 ug/ml。在这些较高剂量水平上，治疗的成功率超过70%。 然而，在较低的每日剂量下成功率下降，并且例如，在使用2500 mg 时，成功率低于10°/。。因此，使用阿司匹林疗法在治疗关节炎炎症的 过程中失败或不成功的原因至少部分可能是因使用剂量不足所致。
令人遗憾的是，阿司匹林表现出许多不需要的副作用。最常见经 历的副作用为恶心、胃不适(胃灼热)和疼痛。在低止痛药剂量水平下， 这些副作用一般在约2-10%的阿司匹林成年使用者中发生。然而，这 一数量随阿司匹林的扩大消耗而显著增加。在使用较高抗炎剂量下， 这些不良副作用的发生率一般升至约25%。此外，这一数量随延长的 治疗方案而显著增加。
阿司匹林的胃肠副作用一般为局限性的，并且当以目前的常规形 式使用阿司匹林时，作为混悬液，其不溶性颗粒趋向于粘附胃粘膜， 从而导致刺激、炎症和损伤。已经通过胃窥镜和尸检确立了这些有害 副作用的局限化性质。例如，已经充分记录和拍摄到了在胃中阿司匹 林不溶性颗粒周围的糜烂。因为阿司匹林直接刺激胃肠粘膜，所以其
作用为蓄积和持久的。
然而，当以溶液形式给予阿司匹林时，未出现局限性副作用。当 所有阿司匹林使用者明显得益于其可溶性形式时，年老的患者特别需 要这类可溶性阿司匹林产品，因为关节炎是老年人中的一种可怕疾病。 中老年人作为一个群体是阿司匹林的最大使用者，且同时最易于受到 其急性副作用的伤害。
由于随老龄化出现胃运动性下降和排空时间增加，所以不溶性阿 司匹林颗粒保持与中老年人的胃粘膜接触更长的时间期限，由此强化 了不良副作用。此外，据估计在美国经历一定程度的吞咽片剂和其它
固体药剂困难的人有1500万以上。老年人再次受影响，如食管肌肉随
年龄的增长弱化并且使吞咽更加困难。
阿司匹林在水中的低溶解度和潜在水解的可能性已经阻止了将其 以水溶液形式给药，且由此通常将阿司匹林配成需要大体积量的水以 便将胃刺激减小到最低限度的片剂或胶嚢。阿司匹林易溶于碱性溶液， 但发生快速水解成水杨酸和乙酸。 一般而言，阿司匹林在较低pH下更 为稳定，其中在PH 2.4下稳定性最大。
正如一般众所周知的，传统上已经存在某些可溶性阿司匹林产品， 在美国和欧洲可以商购到它们。令人遗憾的是，它们均存在一种或多
种缺陷，其已经阻止了其普遍可接受性，尤其是在美国。例如，在， 美国广泛商购的唯一可溶性产品，即由Bayer Healthcare LLC发售的 Alka Seltzer 包含567 mg钠/325 mg阿司匹林(l， 750 mg钠/1， 000 mg 阿司匹林)。为了使用Alka Seltzer⑧提供抗炎活性，需要每日摄取 8， 000 mg以上钠。该量的钠使得它对定期阿司匹林疗法而言总体上是 不可接受的。这一钠水平不仅对一般人群而言极高，而且它不能被还依赖于受限的钠膳食的中老年关节炎患者中的许多人所耐受。甚至与 有效减少心脏病发作和/或中风可能性的阿司匹林较低剂量相关的钠 水平也是不可接受地高。
在欧洲，可饮用的止痛药占优，大部分是精细混悬液，而不是真
溶液。大部分这类产品，如Alka Seltzer⑧基于钠，需要花费相对长 的时间才能溶解并且并非完全适口。某些基于钩，由此阻止了阿司匹 林的完全溶解。还已知法国的可溶性止痛药产品"Aspegic"。然而， 该产品包含非天然的赖氨酸dl-形式，它可能在美国赢得FDA批准方 面存在困难。
在过去已经进行了大量尝试以便生产可接受的可溶性阿司匹林产 品，但无一种证实完全令人满意。
例如，Phykitt的美国专利US 5， 665， 388和US 5， 723， 453中拔^ 露了基本上不含钠的可溶性碱性阿司匹林化合物。然而，这些参考文 献中披露的制剂存在大量缺陷。这类缺陷之一在于正如本文披露的， 碳酸氢盐的应用导致在患者摄取时形成气体。另一个缺陷在于其中披 露的组合物的相对高的pH(即大于8. O)导致快速水解和不稳定性和由 此缩短的Ji&存期限。
Galat的美国专利US 5， 157, 030和US 5， 776， 431中也披露了阿 司匹林化合物，这些阿司匹林化合物具有与上述参考的现有技术专利 中披露的那些类似的缺陷。特别地，这些参考文献中披露的组合物在 与水混合时具有产生的pH值超过pH 6.0。这导致这些组合物相对不 稳定，具有缩短的贮存期限并且较不易于被身体吸收，因为阿司匹林 成分为较少的不能解离的形式。这还导致组合物在水中溶出相对緩慢， 已经发现按照Galat专利配制的组合物需要高达2 - 3分钟才能基本上 完全溶于水。此外，Galat专利中披露的制剂中许多作为两种单独的 组合物形成(混合物"A"和混合物"B"),这从生产，包装和使用的观点 来看是缺陷。此外，将这些参考文献中的制剂掺合且然后直接加入到 水中。没有迹象显示掺合的产品是稳定的并且可以包装。
因此，在目前，在不含钠，快速水溶性，速效和快速进入血流以
及可以以抗炎治疗所要求的相对大剂量使用，和/或可以使用延长时间 期限，而不产生胃肠不适和/或损害方面没有满意的可利用的阿司匹林
产品o
因此，所需的是与在先已知的水溶性止痛药组合物相比具有增强 的稳定性和生物活性并且不存在上述缺陷的水溶性止痛药组合物。
发明概述
因此，本发明的一个目的在于提供与在先已知的水溶性止痛药组 合物相比具有增强的稳定性和生物活性的水溶性止痛药组合物。
本发明的另一个目的在于提供具有上述特性并且不含钠的水溶性 止痛药组合物。
本发明的另一个目的在于提供具有上述特性和快速水溶性的水溶 性止痛药组合物。
本发明的另 一个目的在于提供具有上述特性以及速效和快速进入 血流的水溶性止痛药组合物。
本发明的另一个目的在于提供具有上述特性以及可以以抗炎治疗 所要求的相对大剂量使用和/或可以使用延长时间期限而不产生胃肠
不适和/或损害的水溶性止痛药组合物。
本发明的这些和其它目的按照通过提供包括多数颗粒的水溶性止 痛药的本发明一个实施方案实现。这些颗粒各自包括基质芯和排列在 该基质芯上形成凝聚产物的涂层，该涂层包括止痛药的盐，但基本上 不包括该止痛药的非盐形式的颗粒。
在某些实施方案中，所述的基质芯选自单糖类、二糖类、多糖类、 二肽类及其组合。在这些实施方案中的某些中，所述的基质芯包括蔗
糖。在某些实施方案中，所述的颗粒具有属于约IO(V-约400n范围 的中值粒径。在这些实施方案中的某些中，所述的颗粒具有约200n 中值粒径。在某些实施方案中，所述的止痛药选自阿司匹林、5-氨基 水杨酸、布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚及其组合。在这些实施方案 中的某些中，所述的止痛药包括阿司匹林。在某些实施方案中，止痛 药的盐包括该止痛药的钾盐。
按照本发明的另 一个实施方案，产生水溶性止痛药组合物的方法
包括下列步骤(i)提供包括碱的第一种溶液；(ii)将止痛药加入 到第一种溶液中以便产生包括止痛药的盐的第二种溶液；(iii)过滤第 二种溶液以便除去残留的止痛药颗粒，从而产生过滤的第二种溶液； 和(iv)将过滤的第二种溶液喷雾干燥在基质上以便形成包含多数颗 粒的凝聚产物。
在某些实施方案中，所述的止痛药选自阿司匹林、5-氨基水杨酸、 布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚及其组合。在这些实施方案中的某些 中，止痛药包括阿司匹林。在某些实施方案中，所述的碱包括枸橼酸 三钾一水合物。在某些实施方案中，所述的笫一种溶液进一步包括表 面活性剂。在这些实施方案中的某些中，表面活性剂包括十二烷基硫 酸钠。在某些实施方案中，所述的基质选自单糖类、二糖类、多糖类、 二肽类及其组合。在这些实施方案中的某些中，所述的基质包括蔗糖。 在某些实施方案中，将过滤的第二种溶液喷雾干燥在基质上的步骤使 用流化床喷雾干燥法。在某些实施方案中，所述的颗粒具有属于约 100n-约400ji范围的中值粒径。在这些实施方案中的某些中，所述 的颗粒具有约200p的中值粒径。
按照本发明的另一个实施方案，水溶性止痛药组合物包括阿司匹 林和枸橼酸三钾一水合物，其中阿司匹林占阿司匹林和枸橼酸三钾一
水合物合并重量的至少约26重量％。
在某些实施方案中，阿司匹林占阿司匹林和枸橼酸三钾一水合物 合并重量的约26%-约40重量％。在某些实施方案中，所述组合物在 溶于水时的pH低于约6. 0。
在某些实施方案中，所述水溶性止痛药组合物进一步包括基质。 在这些实施方案中的某些中，所述的基质选自单糖类、二糖类、多糖 类、二肽类及其组合。在这些实施方案中的某些中，所述的基质包括 蔗糖。在某些实施方案中，所述的基质包括其上涂敷了阿司匹林和枸 橼酸三钾一水合物的芯。
在某些实施方案中，所述水溶性止痛药组合物进一步包括表面活 性剂。在这些实施方案中的某些中，所述的表面活性剂包括十二烷基 硫酸钠。在某些实施方案中，所述水溶性止痛药组合物进一步包括选 自抗坏血酸、咖啡因及其组合的补充活性组分。
按照本发明的另一个实施方案，水溶性止痛药组合物包括阿司匹
林和枸橼酸三钾一水合物，其中该组合物在溶于水时的pH低于约6. 0。 在某些实施方案中，所述组合物在溶于时的pH落入约5. 2 -约6. 0 的范围。在这些实施方案中的某些中，所述组合物在溶于时的pH落入 约5.6-约6. 0的范围。在某些实施方案中，所述的阿司匹林占阿司 匹林和枸橼酸三钾一水合物合并重量的至少约26重量％。
在某些实施方案中，所述的水溶性止痛药组合物进一步包括基质。 在这些实施方案中的某些中，所述的基质选自单糖类、二糖类、多糖 类、二肽类及其组合。在这些实施方案中的某些中，所述的基质包括 蔗糖。在某些实施方案中，所述的基质包括其上涂敷了阿司匹林和枸 橼酸三钾一水合物的芯。
在某些实施方案中，所述的水溶性止痛药组合物进一步包括表面 活性剂。在这些实施方案中的某些中，所述表面活性剂包括十二烷基 硫酸钠。在某些实施方案中，所述的水溶性止痛药组合物进一步包括 选自抗坏血酸、咖啡因及其组合的补充活性组分。
按照本发明的另一个实施方案，产生水溶性止痛药组合物的方法 包括下列步骤(i)提供阿司匹林、枸橼酸三钾一水合物、表面活性 剂和基质；(H)产生包括枸橼酸三钾一水合物的第一种溶液；(iii) 将阿司匹林加入到第一种溶液中以便产生笫二种溶液；(iv)将所述表 面活性剂加入到第二种溶液中；(v)过滤第二种溶液以便除去残留量 的阿司匹林，从而产生过滤的第二种溶液；和(vi)将过滤的第二种溶 液喷雾干燥在基质上以便形成包含多数颗粒的凝聚产物。所述的阿司
匹林占步骤(i)中提供的阿司匹林和枸橼酸三钾一水合物合并重量的 至少约26重量°/。。该组合物在溶于水时的pH低于约6. 0。
在某些实施方案中，所述的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠。在
某些实施方案中，所述的基质选自单糖类、二糖类、多糖类、二肽类 及其组合。在这些实施方案中的某些中，所述的基质包括蔗糖。在某 些实施方案中，将过滤的第二种溶液喷雾干燥在基质上的步骤使用流
化床喷雾干燥法。在某些实施方案中，所述的颗粒具有属于约lOOn-约400ji的中值粒径。在这些实施方案中的某些中，所述的颗粒具有 约200ji的中值粒径。
根据本发明的另一个实施方案，提供了包含阿司匹林盐的速溶组 合物，其中包含650 mg阿司匹林的该组合物的部分在60秒以内完全 溶于100 ml水。
在某些实施方案中，包含650 mg阿司匹林的该组合物的部分在 30秒以内完全溶于100ml水。在这些实施方案中的某些中，包含650 mg阿司匹林的该组合物的部分在15秒以内完全溶于100 ml水。在某 些实施方案中，该组合物在溶于水时的pH低于约6. 0。在这些实施方 案中的某些中，该组合物在溶于水时的pH落入约5.2-约6. 0范围。 在某些实施方案中，该组合物在溶于水时的pH落入约5. 6-约6.0范 围。
本发明及其具体特征和优点参照附图考虑从如下详细描述中更显 而易见。
附图简述
附

图1基于采集自人类患者的数据图示了本发明水溶性阿司匹林 组合物和众所周知的商购阿司匹林制剂的水杨酸盐水平与时间的关 系。
附图2图示了作为本发明水溶性阿司匹林组合物颗粒中值粒径的
函数的产品重量、
附图3-6表示本发明水溶性阿司匹林在不同放大倍数下的扫描电 子显微照片附图3(放大标尺290ji);附图4(放大标尺140ji); 附图5(放大标尺20n);和附图6(放大标尺7. 4ji)。
附图7图示了本发明水溶性阿司匹林组合物的pH与阿司匹林和枸 橼酸三钾一水合物合并重量中阿司匹林重量％之间的关系。
本发明实施方案的详细描述 本发明满足了现有技术遗留的未达到的需求并且部分基于如下发
现阿司匹林与十二烷基硫酸钠(用作表面活性剂)、枸橼酸盐和二糖 类(诸如蔗糖)、单糖类或其它非-营养性矫味剂(还用作防腐剂、抗氧 化剂和緩和剂)的某些混合物产生了稳定并且具有低于在先已知制剂 的pH的水溶液(特别是那些具有5. 2 - 6. Q范围pH的水溶液)。这可 以有利地与通过现有技术制备的制剂相比拟，而现有技术的制剂在溶 于水时一般不适口并且产生具有大于6. 0的pH的溶液。设计在较低 pH下包含枸橼酸盐、十二烷基硫酸钠、蔗糖和阿司匹林的本发明新的 制剂是为了更易于吸收，因为它们为更不能解离的形式。
从乙酰水杨酸到水杨酸和乙酸的主要分解途经通过水解进行。在 没有水存在下，乙酰水杨酸的分解无法发生。已经报导阿司匹林的水 解在有枸橼酸存在下减少。此外，已经报导十二烷基硫酸钠既作为润 滑剂起作用，又作为稳定剂起作用。还有早期的报导为蔗糖阻止乙酰 水杨酸的这一分解途经，据推定是因为提供具有低水分含量的保护层， 它可以防止乙酰水杨酸水解。可能的情况是，蔗糖上的羟基能够与水 形成氢鍵且由此提供防止乙酰水杨酸水解的水平。
给予本发明的水溶性阿司匹林组合物的水溶液比给予片剂或胶嚢 形式的阿司匹林产生了更高水平的血浆水杨酸盐浓度。附图l表示图 示说明，其中对本发明的组合物和已知的商购产品，特别是Bayer 阿司匹林片绘制采集自人类患者血浆水杨酸盐水平测量值的数据图。 以相同的100mg阿司匹林剂量给予两种产品。与片剂或胶嚢形式的阿 司匹林的30-40分钟相比，按照本发明在5-10分钟内获得了血浆水杨 酸盐的治疗水平。此外，本发明组合物的血浆水杨酸盐水平约高于商 购产品两倍。因此，本发明组合物较低的剂量可以实现相差无几的水 杨酸盐水平且由此将阿司匹林的潜在副作用减少到了最低限度。因为 需要治疗关节炎炎症，同时将使用片剂或胶嚢形式的商购阿司匹林观
察到的潜在的胃部副作用减少到最低限度，所以本发明改善的水溶性 和适口性使给予较大剂量的阿司匹林成为可能。
本发明的一个方面提供了配制所述组分的方法。为了确保获得快 速溶于水且不含任何阿司匹林颗粒的均匀溶液，首先将阿司匹林加入 到枸橼酸钾和十二烷基硫酸钠的溶液中。然后提供过滤除去未转化成 其卸盐的阿司匹林颗粒痕量且然后将该澄清溶液喷雾干燥在芯，诸如 结晶蔗糖上，以便形成凝聚产物。流化床喷雾干燥法(使用喷雾干燥与 使用空气悬浮技术的凝聚组合的方法)的使用提供了阿司匹林在所述 蔗糖芯上的涂层。
所得自由流动的固体制剂自由地溶于水而得到澄清适口阿司匹林
溶液(参见下文的实施例1)。该制粒过程提供了包含约100 - 400p且 中位值约为200n的不同直径的颗粒，正如附图2中所示。这些结论 通过如附图3-6中所示的扫描电子显微镜检查法得以证实，所述的附 图例示了在不同放大倍数下获自该方法的凝聚产物(具有放大标尺 290n的附图3，具有放大标尺14(V的附图4,具有放大标尺20. Oji的 附图5和具有放大标尺7. 的附图6)。
因此，所得自由流动的固体制剂包含大量颗粒，这些颗粒各自由 基质(诸如蔗糖)和凝聚在基质芯上涂层组成。所述的涂层包括阿司匹 林的盐，但基本上不包括阿司匹林的非盐形式的颗粒。这并不是说该 涂层无论在何种情况下都不包括阿司匹林的非盐形式，而是在涂层中 基本上不包含阿司匹林的非盐形式的颗粒，因为在上述方法过程中过 滤了基本上所有这类颗粒。当然，该涂层可以包括在喷涂前预先溶于 溶液的阿司匹林非盐形式的量，因为这类溶解的量不会作为其颗粒被 过滤。
直接制备并且无需引入流化床喷雾干燥操作步骤的使用蔗糖或其 它非营养性增甜剂配制还提供了基本上溶于水，但可能需要稍长时间 才能完全溶解的自由流动的产品(参见下文的实施例2、 3和4)。
已经报导了添加某些补充的活性组分增强了乙酰水杨酸的有益作 用。例如，乙酰水杨酸与抗坏血酸(维生素C)联用可以快速从小肠转入血流。已经报导了这种阿司匹林和维生素c的联合用药充分适合于 治疗与感冒相关的头痛、疼痛和发热。此外，已经报导了乙酰水杨酸 与抗坏血酸联用显著减少了胃损害。维生素c与新制剂的联合用药产
生了完全溶于水的产品(参见下文的实施例5)。
该制剂也完全与添加的咖啡因相容，已经报导咖啡因可增强乙酰 水杨酸的緩解疼痛(止痛)作用并且已经提出将其与治疗偏头痛的其它 活性剂联用。咖啡因与新制剂的联合用药产生了完全溶于水的产品(参 见下文的实施例6)。
除二糖类，诸如蔗糖外，其它基质，包括单糖类、多糖类、二肽 类等也可以与乙酰水杨酸在新制剂中联用。有早期报导认为单糖D-葡 萄糖(右旋糖)在与乙酰水杨酸联用时具有减轻因止痛药导致的胃肠损 害的附加有益作用。阿司匹林与枸橼酸三钾一水合物、D-葡萄糖和十 二烷基硫酸钠的制剂完全相容并且提供了均勻的水溶液(参见下文的 实施例7)。
此外，已经报导单糖木糖醇用于包含阿司匹林的多层片并且可以 用于新制剂(参见下文的实施例8)。不溶于水的多糖-纤维素已经用于 阿司匹林緩释片剂并且还可以用于新制剂且压制成颗粒丸粒(参见下 文的实施例9)。
下面是本发明水溶性阿司匹林组合物的几种典型制剂。应理解使 用去离子水和快速磁性搅拌进行下述溶解度试验，即在2(TC土2。C的环 境温度下进行这些试验并且即刻将本发明组合物的部分加入到水中。 还应理解所谓本文所用的术语"完全溶于"意指混合本发明组合物与水 产生的溶液中在指定时间期限后用肉眼未观察到有颗粒。
实施例1
将阿司匹林(625. 0 g)逐步加入到1750.0 g枸橼酸三钾一水合物 在IO. 0 L包含十二烷基硫酸钠(L5 g)的水中的溶液中。通过过滤除 去未溶解的阿司匹林痕量。使用流化床喷雾处理器(入口温度45-47 。C;出口温度38 - 39。C)将所得澄清溶液緩慢涂布在2623. 5 g蔗糖
上。所得凝聚物包含具有约200ji中值粒径的颗粒化产物。使用氯化 铁操作步骤未检测到可检测水平的水杨酸，该方法可以检测到低至 0. 25%的水解。在100 ml水中通过搅拌和混合得到的5. 2 g部分(包含 650 mg阿司匹林)自由流动产品是适口的并且在15秒内完全溶解且得 到5. 87的pH。
实施例2
将30. Og阿司匹林、70. 0 g枸橼酸三钾一水合物、100. Og蔗糖 和60 mg十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈振摇以确保均 匀性。使所得自由流动的产物在5(TC下稳定至少3周并且在75。C下稳 定至少2周且对紫外光(254 nm)完全稳定至少l周。使用氯化铁操作 步骤未检测到可检测到水平的水杨酸，该方法可以检测到低至0.25% 的水解。通过搅拌和混合将3. 33 g该混合物(包含500 mg阿司匹林) 添加到150 ml纯水中是适口的并且在15秒内基本上溶解，180秒内 完全溶解且得到5. 67的pH。
实施例3
将30. 0 g阿司匹林、70.0 g枸橼酸三钾一水合物、20.0 g阿司 帕坦和36 mg十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈振摇以确 保均匀性。使所得自由流动的产物在50。C下稳定至少3周并且在75 。C下稳定至少2周。使用氯化铁操作步骤未检测到可检测到水平的水 杨酸，该方法可以检测到低至0. 25%的水解。通过搅拌和混合将2. 00 g 该混合物(包含500 mg阿司匹林)添加到150 ml纯水中是适口的并且 在15秒内基本上溶解，240秒内完全溶解且得到5. 93的pH。
实施例4
将30. 0 g阿司匹林、70. 0 g枸橼酸三钾一水合物、20. 0 g羟糖 铝(sucralose)和36 mg十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈 振摇以确保均匀性。使所得自由流动的产物在50'C下稳定至少3周。
使用氯化铁操作步骤未检测到可检测到水平的水杨酸，该方法可以检
测到低至0. 25%的水解。通过搅拌和混合将2. 00 g该混合物(包含500 mg阿司匹林)添加到150 ml纯水中是适口的并且在30秒内基本上溶 解，210秒内完全溶解且得到5.74的pH。
实施例5
将4. 75 g部分来自实施例1 (包含561 mg阿司匹林)的产物与200 mg维生素C彻底混合。通过搅拌和混合将所得自由流动的产物溶于IOO ml水。它在30秒内完全溶解，得到5. 63的pH并且是适口的。
实施例6
将4. 75 g部分来自实施例1(包含561 mg阿司匹林)的产物与50 mg 咖啡因彻底混合。通过搅拌和混合将所得自由流动的产物溶于100 ml 水。它在30秒内完全溶解，得到5. 86的pH并且是适口的。
实施例7
将11. 8 g阿司匹林、33. 1 g枸橼酸三钾一水合物、70. 0 g D-葡 萄糖(右旋糖)和30 mg十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈 振摇以确保均匀性，得到自由流动的白色产物。使用氯化铁操作步骤 未检测到可检测到水平的水杨酸，该方法可以检测到低至0. 25%的水 解。在搅拌同时将3. 16 g该混合物添加到38 ml纯水中在30秒内完 全溶解。该溶液包含1.93 g(5. 0%)的D-葡萄糖和325 mg阿司匹林并 且具有5. 84的pH。
实施例8
将4. 8g阿司匹林、13. 4 g枸橼酸三钾一水合物、20. Og结晶木 糖醇和12 mg十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈振摇以确 保均匀性，得到自由流动的白色产物。通过搅拌和混合将2. 60g该混 合物(包含325 mg阿司匹林)添加到100 ml纯水中是适口的并且在15
秒内基本上溶解，60秒内完全溶解，得到5. 99的pH。 实施例9
将4. 8g阿司匹林、13. 4 g枸橼酸三钾一水合物、20. Og微晶纤 维素和12 mg十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈振摇以确
保均匀性，得到自由流动的白色产物。该产物不溶于水并且可压制成 丸粒或薄片。
正如从上述实施例中可以看出的，本发明组合物各自的pH均低于 6.0，如上所述，这提供了大量显著的优点。可以通过与枸橼酸三钾一 水合物的量相比改变组合物中阿司匹林的量来确保将pH维持在所需 范围(即<6. 0)。更具体地说，如果阿司匹林的量占阿司匹林和枸橼酸 三钾一水合物合并重量的约26重量°/。以上(即26%-40%阿司匹林)， 所得溶液的pH就低于6. 0。例如，上述实施例1具有约26. 3%的阿司 匹林含量并且具有5. 87的pH，而上述实施例2具有约30. 0°/。的阿司匹 林含量并且具有5. 67的pH。另一方面，在低于约26°/。的阿司匹林含量 (即0-26%阿司匹林)下，所得溶液的pH大于6.0。例如，已经确定 Galat的美国专利US5， 776， 431中的实施例5具有约20. 0°/。的阿司匹林 含量并且具有6. 12的pH。阿司匹林含量百分比与所得的溶液pH之间 的相关性如附图7中图示。
上述具体讨论乙酰水杨酸(阿司匹林)作为制剂中活性治疗剂的教 导、发现、操作步骤和方法也适合于其它止痛药，且照此本发明并不 限于水溶性阿司匹林组合物，而是包括水溶性止痛药组合物。
例如，本发明包括将水不溶性水杨酸衍生物用作活性治疗剂的制 剂。例如，5-氨基水杨酸(美沙拉秦)用于治疗炎症性肠病，诸如溃疡 性结肠炎。美沙拉秦不溶于水且由此常用于延长释放胶嚢，或者用作 栓剂。 一般而言，治疗炎症性肠病需要较大每日剂量的美沙拉秦(4 g/ 天)。已经报导美沙拉秦的溶解度-pH特性为在pH < 2. O和pH > 5.5 下增加。本发明教导的美沙拉秦制剂产生6.86的pH，从而产生速效 和快速进入血流的均勻水溶液(参见下文的实施例10)。该制剂为适口
的并且可以包括各种基质，包括蔗糖。
使用新制剂的操作步骤制备其它水不溶性止痛药，包括对乙酰氨
基酚(参见下文的实施例11)，布洛芬(参见下文的12)和萘普生(参见 下文的13)。
下面是本发明使用非乙酰水杨酸(阿司匹林)的止痛药作为活性治 疗剂的水溶性止痛药组合物的几种典型制剂。
实施例10
将800 mg美沙拉秦、10. 0 g枸橼酸三钾一水合物、14. 92g蔗糖 和8 mg十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈振摇以确保均匀 性，得到自由流动的黄白色产物。在搅拌下将6. 39 g该混合物(包含 325 mg美沙拉秦)添加到100 ml纯水中在15秒内大部分溶解并且在 25秒内完全溶解。该溶液具有6.86的pH并且为适口的。
实施例11
将1.20 g对乙酰氨基酚、3.35 g枸橼酸三钾一水合物、5.0 g 蔗糖和3 m g十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈振摇以确保 均匀性，得到自由流动的白色产物。在搅拌下将2. 7g该混合物(包含 325 mg对乙酰氨基酚)添加到100 ml纯水中在15秒内大部分溶解并 且在45秒内完全溶解。该溶液具有7. 80的pH并且为适口的。
实施例12
将125 mg布洛芬、2.50 g枸橼酸三钾一水合物、3.73 g蔗糖和 2 mg十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈振摇以确保均匀 性，得到自由流动的白色产物。在搅拌下将该混合物(包含125 mg布 洛芬)添加到75 ml纯水中在15秒内基本上溶解并且在240秒内完全 溶解。该溶液具有7.23的pH并且为适口的。
实施例13
将U5 mg萘普生、2.50 g枸橼酸三钾一水合物、3.73 g蔗糖和 2 mg十二烷基硫酸钠的混合物在振荡器装置上剧烈振摇以确保均匀 性，得到自由流动的白色产物。在搅拌下将该混合物(包含125 mg布 洛芬)添加到75ral纯水中在15秒内基本上溶解并且在60秒内完全溶 解。该溶液具有7. 40的pH并且为适口的。
由于本发明的水溶性止痛药组合物使用了已知的止痛药，所以预 计这些组合物用于预防和治疗基本上所有目前使用已知这些止痛药制 剂治疗的患者的已知情况、疾病、类型等。然而，由于获得了上述本 发明水溶性止痛药组合物的许多有益性，所以预计这类组合物甚至具 有更为广泛的应用范围。
因此，本发明提供了与在先已知的水溶性止痛药组合物相比具有 增强的稳定性和生物活性的水溶性止痛药组合物，它不含钠，快速溶 于水，速效和快速进入血流以及可以以抗炎治疗所要求的相对大剂量 使用，和/或可以使用延长时间期限，而不产生胃肠不适和/或损害。
尽管已经参照具体安排的部分、特征等描述了本发明，但是并非 指定它们穷尽所有可能的排列或特征，且实际上本领域技术人员可以 确定许多其它改变和变型。
权利要求
1.水溶性止痛药组合物，包括多数颗粒，所述颗粒各自包括基质芯；和分布在该基质芯上形成凝聚产物的涂层，该涂层包括止痛药的盐，但基本上不包括该止痛药的非盐形式的颗粒。
2. 权利要求1的水溶性止痛药组合物，其中所述的基质芯选自单 糖类、二糖类、多糖类、二肽类及其组合。
3. 权利要求2的水溶性止痛药组合物，其中所述的基质芯包括蔗糖。
4. 权利要求1的水溶性止痛药组合物，其中所述颗粒具有属于约 lOOμ-约400μ范围的中值粒径。
5. 权利要求4的水溶性止痛药组合物，其中所述颗粒具有约200μ 的中值粒径。
6. 权利要求1的水溶性止痛药组合物，其中所述的止痛药选自阿 司匹林、5-氨基水杨酸、布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚及其组合。
7. 权利要求6的水溶性止痛药组合物，其中所述的止痛药包括阿 司匹林。
8. 权利要求1的水溶性止痛药组合物，其中止痛药的盐包括该止 痛药的钾盐。
9. 生成水溶性止痛药组合物的方法，包括下列步骤 提供包括碱的笫一种溶液；将止痛药添加到第一种溶液中以便生成包括所述止痛药的盐的第 二种溶液；过滤第二种溶液以便除去所述止痛药的残留颗粒，从而生成过滤的 第二种溶液；和将过滤的第二种溶液喷雾在基质上以便形成包括多数颗粒的凝聚 产物。
10. 权利要求9所述的方法，其中所述的止痛药选自阿司匹林、5-氨基水杨酸、布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚及其组合。
11. 权利要求10所述的方法，其中所述的止痛药包括阿司匹林。
12. 权利要求9所述的方法，其中所述的碱包括枸橼酸三钟一水合物。
13. 权利要求9所述的方法，其中所述的第一种溶液进一步包括表 面活性剂。
14. 权利要求13所述的方法，其中所述的表面活性剂包括十二烷 基疏酸钠。
15. 权利要求9所述的方法，其中所述的基质选自单糖类、二糖类、 多糖类、二肽类及其组合。
16. 权利要求15所述的方法，其中所述的基质包括蔗糖。
17. 权利要求9所述的方法，其中所述将过滤的第二种溶液喷雾干 燥在基质上的步骤使用流化床喷雾干燥法。
18. 权利要求9所述的方法，其中所述的颗粒具有属于约lOOn-约40(V范围的中值粒径。
19. 权利要求18所述的方法，其中所述的颗粒具有约20(^的中值 粒径。
20.水溶性止痛药組合物，包括 阿司匹林；枸橼酸三钾一水合物；并且其中所述的阿司匹林占所述阿司匹林和所述枸橼酸三钾一水合物 的合并重量的至少约26重量％。
21. 权利要求20的水溶性止痛药组合物，其中所述的阿司匹林占 所述阿司匹林和所述枸橼酸三钾一水合物的合并重量的约26重量％-约 40重量％。
22. 权利要求20的水溶性止痛药组合物，其中该组合物在溶于水 时的pH低于约6. 0。
23. 权利要求20的水溶性止痛药组合物，进一步包括基质。
24. 权利要求23的水溶性止痛药组合物，其中所述的基质选自单糖类、二糖类、多糖类、二肽类及其组合。
25. 权利要求24的水溶性止痛药组合物，其中所述的基质包括蔑糖。
26. 权利要求23的水溶性止痛药组合物，其中所述的基质包括其 上涂敷了所述阿司匹林和所述枸橼酸三钾一水合物的芯。
27. 权利要求20的水溶性止痛药组合物，进一步包括表面活性剂。
28. 权利要求27的水溶性止痛药组合物，其中所述的表面活性剂 包括十二烷基硫酸钠。
29. 权利要求20的水溶性止痛药组合物，进一步包括选自抗坏血 酸、咖啡因及其组合的补充活性组分。
30. 水溶性止痛药组合物，包括 阿司匹林；枸橼酸三钾一水合物；并且 其中该组合物在溶于水时的pH低于约6. 0。
31. 权利要求30的水溶性止痛药组合物，其中该组合物在溶于水 时的pH属于约5.2-约6. 0的范围。
32. 权利要求31的水溶性止痛药组合物，其中该组合物在溶于水 时的pH属于约约5. 6 -约6. 0的范围。
33. 权利要求30的水溶性止痛药组合物，其中所述阿司匹林占所 述阿司匹林和所述枸橼酸三钾一水合物合并重量的至少约26重量％。
34. 权利要求30的水溶性止痛药组合物，进一步包括基质。
35. 权利要求34的水溶性止痛药组合物，其中所述的基质选自单 糖类、二糖类、多糖类、二肽类及其组合。
36. 权利要求35的水溶性止痛药组合物，其中所述的基质包括蔗糖。
37. 权利要求34的水溶性止痛药组合物，其中所述的基质包括其 上涂敷了所述阿司匹林和所述枸橼酸三钾一水合物的芯。
38. 权利要求30的水溶性止痛药组合物，进一步包括表面活性剂。
39. 权利要求38的水溶性止痛药组合物，其中所述的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠。
40. 权利要求30的水溶性止痛药组合物，进一步包括选自抗坏血 酸、咖啡因及其组合的补充活性组分。
41. 生产水溶性止痛药组合物的方法，包括下列步骤 提供阿司匹林、枸橼酸三钾一水合物、表面活性剂和基质，其中所述的阿司匹林占所述阿司匹林和所述枸橼酸三钾一水合物合并重量的至少约26重量％;生产包括所述枸橼酸三钾一水合物的第 一种溶液；将所述阿司匹林加入到第 一种溶液中以便产生第二种溶液；将表面活性剂加入到第二种溶液中；过滤笫二种溶液以便除去阿司匹林的残留量而产生过滤的第二种 溶液；将过滤的第二种溶液喷雾干燥在基质上以便形成包括多数颗粒的 凝聚产物；并且其中该组合物在溶于水时的pH低于约6.0。
42. 权利要求41所述的方法，其中所述的表面活性剂包括十二烷 基石克酸钠。
43. 权利要求41所述的方法，其中所述的基质选自单糖类、二糖 类、多糖类、二肽类及其组合。
44. 权利要求43所述的方法，其中所述的基质包括蔗糖。
45. 权利要求41所述的方法，其中所述将过滤的第二种溶液喷雾 干燥在基质上的步骤使用流化床喷雾干燥法。
46. 权利要求41所述的方法，其中所述颗粒具有属于约IO(V-约 400fi范围的中值粒径。
47. 权利要求46所述的方法，其中所述颗粒具有属于约200ji的中 值粒径。
48. 速溶组合物，包括阿司匹林盐，其中包含650 mg阿司匹林的 该组合物部分在少于60秒完全溶于100 ml水。
49. 权利要求48所述的速溶组合物，其中包含650 mg阿司匹林的该组合物部分在少于30秒完全溶于100 ml水。
50. 权利要求49所述的速溶组合物，其中包含650mg阿司匹林的该组合物部分在少于15秒完全溶于100 ml水。
51. 权利要求48所述的速溶组合物，其中该组合物在溶于水时的pH低于约6. 0。
52. 权利要求51所述的速溶组合物，其中该组合物在溶于水时的pH在约5.2-约6. 0的范围。
53. 权利要求52所述的速溶组合物，其中该组合物在溶于水时的pH 在约5. 6 -约6. 0的范围。
全文摘要
水溶性止痛药组合物，包括多数颗粒。所述颗粒各自包括基质芯和分布在该基质芯上形成凝聚产物的涂层，该涂层包括止痛药的盐，但基本上不包括该止痛药的非盐形式的颗粒。可以通过包括下列步骤的方法生产所述的组合物(i)提供包括碱的第一种溶液；(ii)将止痛药加入到第一种溶液中以便产生包括止痛药的盐的第二种溶液；(iii)过滤第二种溶液以便除去残留的止痛药颗粒，从而产生过滤的第二种溶液；和(iv)将所述过滤的第二种溶液喷雾干燥在基质上以便形成具有多数颗粒的凝聚产物。
文档编号A61K9/14GK101203210SQ200680022687
公开日2008年6月18日 申请日期2006年6月19日 优先权日2005年6月24日
发明者A·M·菲利克斯, R·E·马丁 申请人:索鲁普林医药公司