能够与金属离子配合的多齿氮杂配体及其在诊断和治疗中的应用的制作方法

专利名称：：能够与金属离子配合的多齿氮杂配体及其在诊断和治疗中的应用的制作方法能够与金属离子配合的多齿氮杂配体及其在诊断和治疗中的应用本申请要求属于2004年1月15日提交的悬而未决的U.S.S.N.10/484，111的部分继续的U.S.S.N.11/165，793的利益并且要求2004年1月15日提交的悬而未决的U.S.S.N.10/484,111的优先权，而U.S.S.N.10/484,111为2002年7月10日提交的悬而未决的国际申请号为PCT/EP02/07658的国家阶段申请，该国家阶段申请要求2001年7月17日提交的悬而未决的意大利申请号MI2001A001518的优先权，将所有这些文献完整地引入本文作为参考。本发明涉及能够配合金属离子，特别是顺磁离子的新的氮杂配体和相应的配合物作为造影剂在磁共振成像(MRI)中的应用。许多顺磁金属离子与环和无环氮杂配体的配合物在MRI诊断技术中称4乍造影剂(，H口，参见TheChemistryofContrastAgentsinMedicalMagneticResonanceImaging,MerbachA.E.和TothE.编辑，JohnWileyandsons,Chichester,2001:CaravanP.等Chem.Rev.1999，99，2293-2352和US4，885，363;US4，916，246;US5，132，409;US6,149,890)。这些配合物中的某些(Gd-DTPA，Gd-DOTA，Gd-HPD03A,等)已经在市场上销售。最广泛应用于MRI诊断的顺磁金属离子在过渡金属和镧系元素中。就镧系元素而言，注意力基本上集中在Gd(III)离子上，既因其为高顺磁体(7个未配对电子)，又因其在电子弛豫方面的有利性能。该金属在哺乳动物中不具有任何生理功能并且其作为游离离子的给药甚至在低剂量(10-20Minol/Kg)下也具有强烈毒性。由于这一原因，所以使用与具有高度热力学和动力学稳定性的镧系元素离子形成螯合物的配体是必不可少的。这意味着螯合配体应表现出对与生理离子相反的相关顺磁离子的高水平亲和力和选择性。此外，该配体应表现出合适的药代动力学特性(分泌，与血浆蛋白结合，代谢惯性等)和最佳弛豫性能，即该参数值应当并且保持较高，与周围环境，特别是生理阴离子和pH改变的存在无关，目前已经发现了一类新型配体，它们形成尤其在稳定性和弛豫性方面具有特别有利特性的配合物。弛豫性(i7^)为顺磁配合物的内在特性，其可表征它们增加邻位质子的核磁弛豫速率的能力。高弛豫速率确保影像中对比度增加，这使得能够在短时间期限内获得生理学信息，其在图像质量和经济成本两个方面的优势显而易见。Gd(III)配合物的弛豫性为与金属离子内配位层的水分子数(《)直接相关的特性。如上所述，用于磁共振成像(MRI)的造影剂主要由Gd(III)离子的稳定配合物所代表，其绝大部分基于八齿配体以确保高度热力学稳定性。然而，这种选择暗示着仅有一个水分子可以进入配位数为9的Gd(III)离子的内配位层(TheChemistryofContrastAgentsinMedicalMagneticResonanceImaging,MerbachA.E.和TothE.编辑，JohnWileyandsons,Chichester,2001)。对观察到的(包含顺磁配合物的水溶液中的水质子的)弛豫速率的另外的贡献来源于配位水的分子与剩余溶剂的分子之间的交换。特别地，观察到的弛豫速率增加与和内配位层的顺磁中心配位的水分子的质子的滞留时间(tM)反向相关。在快速交换条件下获得较高的弛豫性。本发明的配体形成配合物，其较高的起始弛豫性与在内配位层中存在两个水分子以及与同时存在的有利"值一致。本发明的配体具有下式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>^为氢、任选被一个或多个羧基取代的d-C2。烷基、C3-C,。环烷基、C4-C2。环烷基烷基、芳基、芳烷基或两个^基团彼此形成直链或环C2-C10亚烷基或邻位-二取代的亚芳基；112为氢、羧基或选自C广C2。烷基、C广d。环烷基、C广C2。环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；R3，R4和R5可以相同或不同，其为氢、羧基或选自d-C2。烷基、C3-C10环烷基、C广C2。环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；FG可以相同或不同，其为羧基、-03112或-10}(0)011基团，其中R为氢或选自d-C2。烷基、C广d。环烷基、C广C2。环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，其各自可以进一步任选被能够与合适的分子结合的官能基取代，所述的合适的分子能够与生理相同发生相互作用。上述定义中的取代基为本领域技术人员公知的并且通过实施例中所列的本发明化合物来例示。上述化合物可以带有一种或多种酸(或具有酸性部分的基团)或胺类(或具有氨基部分的基团)。因此，应理解并且在本发明范围内的是这些基团中的一个或多个可以被一个或多个保护基保护。当酸或胺被"保护"时，其含义为该基团为被修饰形式以便在被保护部位排除不需要的副反应。考虑到本领域技术人员的水平并且参照、才示〉焦教科书，诸:ft口Greene等，尸rofecf/FeCroi/;^//70r^s//c5>/3^es/V(NewYork:Wiley，1991)，可以从本申请中识别用于本发明化合物的合适的保护基。保护基的实例包括叔丁基、叔丁氧羰基(Boc)、节氧羰基(Cbz)、芴基甲氧羰基(Fmoc)和三氯乙氧羰基(Troc)作为羧基保护基和四氯-邻苯二甲酰基(TCP)、邻苯二甲酰基、六氢吡啶羧酸(Pic-0H)、Boc、C0CF3和Cbz作为胺保护基。此外，保护基是本领域众所周知的并且其目录并不意味着对本发明范围的限制。应理解任何合适的保护基均属于本发明的范围。允许与靶向分子或能够与生理系统发生相互作用的其它分子结合的官能基均为本领域技术人员所公知的。这类基团包括例如羧酸、胺类、醛类、烷基卣、烷基马来酰亚胺类、硫氢基、羟基等。特别优选的是羧酸和胺类。本发明进一步涉及式(I)的化合物与顺磁或放射性金属离子，特别是与具有20-31,39，42，43，44，49和57-83的原子数的金属元素的二-三价离子的螯合物及其与生理学相容性碱或酸形成的盐。对用于用作MRI造影剂的诊断而言特别优选的是与顺磁离子，诸如Fe(2+)，Fe(3+)，Cu(2+),Cr(3+)，Gd(3+)，Eu(3+)，Dy(3+),La(3+)，Yb(3+)，Mn(2+)，Mn(3+),Co(2+),Ni(2+)，Pr(3+)，Nd(3+)，Sm(3+)，Gd(3+)，Tb(3+)，Ho(3+)和Er(3+)的配合物，且特别是钆配合物。另一方面，为了用于放疗或放射诊断术，优选的配合物为那些与203Pb，"Ga，68Ga，72As,mIn，113In，9°Y，97Ru，62Cu，"Cu，52Fe，52raMn，140La，175Yb，153Sm，166Ho，149Pm，177Lu，142Pr,159Gd,212Bi，47Sc，149Pm，67Cu，mAg，199Au，161Tb，51Cr，167Tm，141Ce，168Yb，88Y,165Dy，166Dy，97Ru，103Ru，186Re，，Re，99mTc，211Bi,212Bi，213Bi，214Bi,1Q5Rh，，Pd，117mSn，…Sn和199Au的配合物及其氧化物和氮化物。可基于所需治疗或诊断应用来确定金属的选择。例如，为了诊断目的(例如为了诊断和监测例如在原发性肿瘤和转移灶中的治疗进展)，优选的放射性核素包括"Cu、"Ga和111111,尤其优选的是111111。为了治疗目的(例如，为了对与前列腺、乳腺、肺等癌症相关的原发性肿瘤和转移灶提供放疗)，优选的放射性核素包括"Cu，9°Y，1D5Rh，mIn，117mSn，149Pm，153Sm，161Tb，166Dy，166Ho，175Yb，177Lu，m/188Re和199Au,特别优选的是177Lu和9°Y。当配体具有成盐功能时，本发明的螯合物还可以为盐的形式。可以适宜用于使本发明配合物成盐的无机碱的优选阳离子包括碱金属或碱土金属离子，诸如钾、钠、钾、镁。优选的有机碱的阳离子特别包括伯，仲和叔胺类，诸如乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺的阳离子。可以适宜用于使本发明配合物成盐的无机酸的优选阴离子包括卣代酸的离子，诸如氯化物、溴化物、碘化物或其它离子诸如硫酸根。优选的有机酸的阴离子包括常用于制药技术以便使碱性物质成盐的酸的阴离子，诸如乙酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、草酸根。优选的氨基酸的阳离子和阴离子包括例如牛磺酸、甘氨酸、赖氨酸精氨酸或鸟氨酸的阴离子或天冬氨酸和谷氨酸的阴离子。d-C2。烷基为直链或支链基团并且优选为d-Ce基团，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基。C3-d。环烷基优选为环丙基、环戊基或环己基，其又任选地在环的位置之一上被如上所述的烷基所取代。CrC2。环烷基烷基优选为环丙基甲基、环己基乙基、环己基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基。芳基优选为苯基或被1-5个取代基取代的苯基，所述的取代基可以相同或不同，选自羟基、C「C2烷氧基、卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、羧基、氨基、C广C2烷基-或二烷氨基；或被1-3个取代基以不同的方式取代的烷基，所述的取代基诸如羟基、d-C2烷氧基、卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、羧基、氨基、C广C2烷基-或二烷氨基。邻位-二取代的亚芳基优选为如上所示的任选取代的1，2-亚苯基。被羧基取代的d-C2。烷基优选为羧基曱基。FG优选为羧基。R,优选为甲基、如上所定义的烷基、芳基或芳烷基，它们均任选被官能基，诸如任选被保护的羧基、氨基、甲酰基、羟基或巯基取代，所述官能团可以用作与其它化合物的结合位点，但不会干扰分子的结构完整性。^优选为氢。^优选为氢或甲基。Rs优选为氢。式(I)的优选化合物为这类化合物，其中两个l基团一起形成亚烷基，特别是亚乙基或亚丙基，优选亚乙基，或环亚烷基，而其它基团如对通式(I)所定义或具有如上所示的优选含义。在备选的实施方案中，式(I)的两种化合物可以通过其112取代基彼此形成二聚体。这类化合物的一个实例如下文实施例10中所示。可以通过如实施例10中经由112直接连接式(I)的两种化合物或通过在112上的烷基羧基或烷基胺基与相应的二胺或二酸形成酰胺键制备二聚体。这种手段可以通过具有用于连接R2的烷基酸或烷基胺的多胺或多酸而普遍用于制备多聚体。本领域技术人员应理解由式(I)的化合物制备二聚体或多聚体的酰胺键形成步骤可以被烷基化、酰化、酯化或还原氨基化方法取代。还可以任选用连接基团取代多胺或多酸以便粑向肽或抗体。在分子中添加两种或多种Gd-螯合物至少通过累加方式来增加弛豫性。可以使用一种方法制备化合物(I)，其中Ri为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或芳基，该方法包括a)使化合物(n)与和胺(ni)甲醛反应，其中R2如上述所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R,如上述所定义，从而得到式(IV)的化合物;b)将化合物(IV)的硝基还原成氨基而得到式(V)的化合物使式(V)的化合物与卤代乙酸酯类或曱基取代的卤代乙酸酯类反应而得到化合物(VI)其中l为C「C6烷基，且随后水解成化合物(I)，或使化合物(V)与曱醛和磷酸或式RP(0H)2的化合物反应，其中R如上所定义，从而得到相应的化合物(I),其中FG为-P03H2或RP(0)OH。使用一种方法获得式(I)的化合物，其中两个R:基团一起形成亚烷基，该方法包括a)使化合物(II)与甲醛或伯脂族醛和式(VII)的二胺反应，Bz—NHzHNH—BzV||其中l如上述所定义并且Bz为爷基或氨基-保护基，从而得到式(VIII)的化合物b)例如，通过催化氢化从化合物(VIII)还原硝基并且除去节基而得到式(IX)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R6如上所定义，或使(IX)与甲醛或伯脂族醛和磷酸或式RP(0H)2的化合物反应，其中R如上所定义，从而得到相应的化合物(I)，其中FG为-POA或RP(O)OH;d)将羧基酯基团水解成化合物(I),其中R,基团一起形成亚烷基。可以通过下列步骤获得式(I)的化合物，其中既存在羧酸基团又存在膦酸基团适当改变以上报道的反应顺序，在预先脱保护的式(VIII)的化合物上引入羧基甲基或膦酰基甲基，例如，首先通过与卣代乙酸酯类反应，随后还原硝基并且进一步如上所述与甲酪和H3P03或RP(0H)2反应或反之亦然。同样按照该操作步骤可以制备式(I)的化合物，其中环氮原子上的FG基团不同于存在于环外氨基上的FG基团。被保护和未被保护形式的式(IX)的胺类是新颖的并且作为中间体为本发明的另一个目的。本发明的化合物可以进一步与一种或多种能够与生理系统发生相互作用的合适的分子结合。其有用的实例为胆汁酸、肽、蛋白质、c)使(IX)与卣代乙酸酯类反应而得到化合物(X)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>激素、寡核苷酸、抗生素、抗体、酶、生长因子等。能够与生理系统发生相互作用的分子也称作靶向部分。靶向部分为对特定位点具有结合亲和力或具有特异性代谢功能的任何分子。靶向部分或多个靶向部分使本发明的化合物定向于合适的位点或牵涉及到反应中的化合物，其中出现所需的诊断或治疗活性。在一个典型的实施方案中，靶向部分可以为肽、其等效物、衍生物或类似物，其作为与特定位点结合的配体起作用。在另一个典型的实施方案中，靶向部分可以为酶或与酶结合的分子。在另一个典型的实施方案中，耙向部分可以为抗生素。在另一个实施方案中，靶向部分可以为与所关注的位点，诸如，例如所需受体结合的抗体或其片段。在一个优选的实施方案中，靶向部分(或多个靶向部分)包含与所关注的受体或酶结合的肽。例如，靶向部分可以为肽激素，诸如，例如促性腺素释放素(LHRH)，诸如在文献中所述的LHRH[例如Radiometal-BindingAnaloguesofLuteinizingHormoneReleasingHormonePCT/US96/08695;PCT/US97/12084(WO98/02192)];胰岛素；催产素(oxytosin);生长抑素；神经激肽-l(NK-1);血管活性肠肽(VIP),包括文献中所述的线性和环状形式[例如ComparisonofCyclicandLinearAnalogsofVasoactiveIntestinalPeptide.D.R.Bolin，J.M.Cottrell，R.Garippa，N.Rinaldi，R.Senda，B.Simkio，M.0'Donnell.Peptides:Chemistry,StructureandBiologyPravinT.P.Kaumaya，和RobertsS.Hodges(编辑)。MayflowerScientificLTD.,1996，第174-175页];胃泌素释放肽(GRP);蛙皮素和其它已知的激素肽；及其类似物和衍生物。其它有用的靶向肽包括生长抑素类似物，例如其为兰瑞肽(Nal-Cys-Thr-DTrp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2)、奥曲肽(Nal-Cys-Thr-DTrp-Lys-Va卜Cys-Thr-醇)和麦芽糖(Phe-Cys-Thr-DTrp-Lys-Val-Cys-Thr-醇)。这些类似物描述在文献中[例如PotentSomatostatinAnalogsContainingN-terminalModifications,S.H.Kim，J.Z.Dong,T.D.Gordon,H.L.Kimball,S.C.Moreau，J.一P.Moreau，B.A.Morgan,W.A.Murphy和J.E.Taylor:Peptides:Chemistry,StructureandBiologyPravinT.P.Kaumaya，和RobertsS.Hodges(编辑)，MayflowerScientificLTD.,1996，241-243页]。类似地，靶向与血管发生相关的受体，诸如，例如VEGF受体的肽可以用作耙向部分。这类肽的实例披露在PCT/US03/28787;USSN10/939，890;USSN09/871，974和PCT/US01/18053中，将这些文献引入本文作为参考。其它有用的靶向肽包括P物质激动剂[例如G.Bitan，G.Byk，Y.Mahriki,M.Ha訓i，D.Halle,Z.Selinger,C.Gilon，Peptides:Chemistry,StructureandBiology,PravinT.P.Kaumaya，和RobertsS.Hodges(编辑)，MayflowerScientificLTD.，1996，第697-698页；GProteinAntagonistsAnovelhydrophobicpeptidecompeteswithreceptorforGproteinbinding,HidehitoMukai，EisukeMunekata，TsutomuHigashijima，J.Biol.Chem.1992，267，16237-16243];NPY(Y1)[例如NovelAnaloguesofNeuropeptideYwithaPreferencefortheYl-receptor,RichardM.Soil,Michaela，C.Dinger,IngridLundell，DanLarhammer，AnnetteG.Beck-Sickinger，Eur.J.Biochem.2001，268，2828—2837;99mTc-LabeledNeuropeptideYAnaloguesasPotentialTumorImagingAgents,MichaelLanger，RobertoLaBella,ElisaGarcia-Garayoa，AnnetteG.Beck-Sickinger,BioconjugateChem.2001，12,1028-1034;NovelPeptideConjugatesforTumor-SpecificChemotherapy,MichaelLanger，FelixKratz，BarbaraRothen-Rutishauser,HeidiWnder1i-Allenspach，AnnetteG.Beck-Sickinger，J.Med.Chem.2001，44，1341-1348];催产素；内皮缩血管肽A和内皮缩血管肽B;緩激肽；硬膜外生长因子(EGF);白细胞介素-1[Anti-IL-lActivityofPeptideFragmentsofIL-lFamilyProteins,I.Z.Siemion，A.Kluczyk，ZbigtniewWieczorek，Peptides1998，19，373-382];和缩胆嚢素(CCK-B)[CholecystokininReceptorImagingUsinganOctapeptideDTPA-CCKAnalogueinPatientswiEur.J.NuclMed.200，27，1312-1317〗。例如，可以从下文中找到给出耙向肽的一般性综述的文献TheRoleofPeptidesandTheirReceptorsasTumorMarkers,Jean-ClaudeReubi,GastrointestinalHormonesinMedicine,第899—939页；PeptideRadiopharmaceuticalinNuclearMedicine,D.Blok，R.I.J.Feitsma，P.Vermeij，E.J.K.Pa雨ls，Eur.J.NuclMed.1999,26，1511-1519;和RadiolabeledPeptidesandOtherLigandsforReceptorsOverexpressedinTumorCellsforImagingNeoplasms,JohnG.McAfee,RonaldD.Neumann,NuclearMedicineandBiology,1996，23，673-676(生长抑素、VIP、CCK、GRP、P物质、甘丙肽(Galanan)、MSH、LHRH、精氨酸-加压素、内皮缩血管肽)。将在先段落中所有上述文献完整地引入本文作为参考。其它乾向肽的参考文献包括如下Co-expressedpeptidereceptorsinbreastcancerasamolecularbasisofinvivomultireceptortumourtargeting.JeanClaudeReubi，MathiasGugger，BeatriceWaser.Eur.J.NuclMed.2002，29，855-862，(包括NPY，GRP):Radiometal-BindingAnaloguesofLeutenizingHormoneReleasingHormonePCT/US96/08695(LHRH);PCT/US97/12084(W098/02192)(LHRH);PCT/EP90/01169(放疗肽类);W091/01144(放疗肽类)；和PCT/EP00/01553(用于治疗和诊断肿瘤的分子)，将所有这些文献完整地引入本文作为参考。另外，可以使用靶向肽的类似物。这些类似物包括耙向具有大于或等于靶向肽自身以及靶向肽的突变蛋白、逆向肽类和逆向-反向-肽类的亲合力的所需位点受体的分子。本领域技术人员可以理解这些类似物还可以含有修饰，这些修饰包括一种或几种氨基酸的取代和/或缺失和/或添加，就此而言，这些修饰不会负面地改变其中所述肽类的生物活性。可以通过用其同义氨基酸取代一个或多个氨基酸进行这些取组的成员之间取代而保护分子的生物功能的氨基酸。本文所用的同义氨基酸包括这些氨基酸的合成衍生物(诸如，例如，氨基酸的D-形式和其它合成衍生物)。还可以将氨基酸缺失或插入引入所定义的序列，只要它们不改变所述序列的生物功能。优选这类插入或缺失应限于1，2，3，4或5个氨基酸并且不应除去或实际扰乱或替代对功能构象而言为关键性的氨基酸。本文所述的肽类或多肽类的突变蛋白可以具有与本说明书中所披露的序列同源的序列，其中在一个或多个氨基酸位置上存在氨基酸取代、缺失或插入。突变蛋白可以具有至少40%，优选至少50%,更优选60-70%，最优选80-90°/。的本文所述肽类的生物活性。然而，它们还可以具有大于具体例示的肽类的生物活性且由此不一定必须与例示的肽类的生物功能相同。靶向肽的类似物还包括模拟肽或假肽，它们将改变并入到了肽主链的酰胺键上，包括硫代酰胺类、亚甲胺类和E-烯烃。基于靶向肽或其具有被N-取代的肼羰基化合物取代的氨基酸语类似物中。可以通过本文披露的方法和本领域技术人员公知的那些方法连接耙向分子。例如，靶向肽可以与连接基连接或通过N或C末端或通过连接赖氨酸的e氮，鸟氨酸的Y氮或天冬氨酸或谷氨酸的第二羧基与螯合物连接。本发明还包括使官能化Aazta-衍生物与靶向部分偶联的偶联条件。例如，下文的实施例4，5，6，7和15中披露了具有氨基或被保护的氨基(偶联前脱保护)的Aazta衍生物。它们可以通过方法1与T-NH2(包含氨基的乾向部分)偶联。T-C02H(包含羧酸基团的靶向部分)可以通过方法2与Aazta-冊2偶联(可以使用文献中已知的活化方法)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>2)1)活化T-C02H-^AaztaNH-CO-T2)Aazta-NH2下文的实施例8，9,18，22，23，24中描述了具有羧酸侧链的Aazta衍生物。它们可以通过下示方法与包含氨基的T-NH2靼向部分偶联。3)d活化Aazta-C02HAaztaCONH-T2)T-NH24)/C，d活化/C0NH-TAazta-AaztaC。2H2)濯\co,在下文中更充分显示的本发明的两个典型实施方案中，耙向分子靶向血纤蛋白或GRP(胃泌素释放肽)受体(GRP-R)。如果乾向分子结合GRP-R，那么本发明的化合物，在用合适的金属标记时，可以用于使表达GRP受体的胂瘤成像或治疗肿瘤，诸如，例如原发性或转移性前列腺、乳腺和肺肺瘤。如果靶向分子结合血纤蛋白，那么本发明的化合物，在用合适的金属标记时，可以用于使包含血纤蛋白的血块/血栓、斑块或肿瘤成像或治疗它们。心血管疾病在世界范围内为主要的死亡原因。斑块突然破裂可以导致中风和心脏病发作以及死亡。使斑块且尤其是不稳定斑块成像的能力是诊断成像的重要方面。这些斑块包含可以使用肽或抗体有效耙向的血纤蛋白。血纤蛋白还存在于血栓和癌性肺瘤中。这对血纤蛋白成像提供了额外的应用。本发明范围内还包括一种或多种"间隔"或"连接"基团用于在金属螯合物与靶向剂之间建立物理分离的应用。间隔基或连接基的应用更详细地描述在Pollak等的美国专利US5，976，495中，将该文献引入本文作为参考。连接基包括用于使本发明的螯合物与靶向部分或多个靶向部分偶联，而不会对靶向部分的耙向功能或螯合物的诊断或治疗功能产生不良影响的化学基团。合适的连接基包括例如单独的肽类(即连接在一起的氨基酸)、非肽类基团(例如烃链)或氨基酸序列与非肽类间隔基的组合。其它合适的连接基包括聚乙二醇(PEG)连接基。在一个实施方案中，连接基包括L-谷氨酰胺和烃链或其组合。在另一个实施方案中，连接基包括由一系列氨基酸组成的纯肽连接基(例如二甘氨酸、三甘氨酸、gly-gly-glu、gly-ser-gly等)。在另一个实施方案中，连接基还可以包括烃链[即，R「(CH2)n-R2]，其中n为0-10,优选n-3-9，R,为可以用作共价连接配体主链或形成的金属螯合物或金属配位主链的位点的基团(例如，H2N-、HS-、-C00H);且R2为用于共价偶联指定靶向肽的N-末端NH2-基团的基团(例如，R2为活化的C00H基团)。文献中已经充分描述了用于使配体(即螯合物)或螯合物(螯合物/与放射性核素配位的配体)与生物分子(诸如靶向部分)结合的几种化学方法[Wilbur，1992;Parker,1990;Hermanson，1996;Frizberg等，1995]。这些方法中的一种或多种可以用于连接未配位的配体(螯合物)或放射性金属螯合物与连接基或用于使连接基与靶向部分或其它诊断或治疗部分连接。这些方法包括形成酸酐、醛、芳基异硫氰酸酯、活化酯或N-羟基琥珀酰亚胺[Wilbur,1992;Parker,1990;Hermanson,1996;Frizberg等，1995〗。在一个优选的实施方案中，连接基可以由如下所述的具有亲电体或亲核体的连接基前体形成LP1:在连接基的至少两个位置上带有相同亲电体E1或相同亲核体Nul的连接基前体；LP2:带有亲电体E1并且在连接基另一个位置上带有不同亲电体E2的连接基前体；LP3:带有亲核体Nul并且在连接基另一个位置上带有不同亲核体Nu2的连接基前体；或LP4:带有使用亲电体E1官能化的一端并且在另一端上带有亲核体Nul的连接基前体。在本发明的一个实施方案中，连接基包含至少一种取代的胆汁酸。胆汁酸在胆汁(肝脏分泌物)中发现并且为带有羟基和终止于羧基的5个碳原子侧链的类固醇。在取代的胆汁酸中，胆汁酸的至少一个原子，诸如氢原子被另一个原子、分子或化学基团取代。例如，取代的胆汁酸包括那些具有在7和12位上任选被氢、羟基或酮基官能基取代的3-氨基，24-羧基功能的胆汁酸。具体的取代的胆汁酸衍生物包括(3p，5p)-3-氨基胆烷-24-酸；(3|3，5(3，12oc)-3-氨基-12-羟基胆烷-24-酸；(3|3，5(3，7a，12a)-3-氨基-7，12-二羟基胆烷-24-酸；Lys-(3,6，9)-三p恶十一烷-l，11-二羰基-3，7-双脱氧-3-氨基胆汁酸)；(3p，5p，7a)-3-氨基-7-羟基-12-氧代胆烷-24-酸；和(3p，5p，7a)-3-氨基-7-羟基胆烷-24-酸。这类连接基更具体地描述在PCT/US03/41656和2005年6月23日提交的USSN(AttorneyDocketNo.RB106CCIPUS)中，将这两篇文献完整地引入本文作为参考。在本发明的另一个实施方案中，连接基包含至少一种非-ct氨基酸。非-oc氨基酸为本领域中公知的并且包括那些天然存在或合成的氨基酸。优选的非-a氨基酸包括8-氨基-3，6-二p恶辛酸；N-4-氨乙基-N-1-乙酸；和具有式NH2-(CH2CH20)n-CH2C02H或NH2-(CH2CH20)n-CH2CH2C02H的聚乙二醇衍生物，其中n=2-100。这类连接基更具体地描述在WO2004/065407和2005年6月23日提交的USSN(律师文档号RB106CCIPUS)中，将这两篇文献完整地引入本文作为参考。在本发明的另一个实施方案中，连接基包含至少一种带有环状基团的非-a氨基酸。带有环状基团的非-cc氨基酸包括取代的苯基、联苯基、环己基或其它胺和包含羧基的环脂族或杂环部分。这类实例包括4-氨基苯曱酸(下文称作"本说明书中的Abz4")3-氨基苯甲酸4-氨甲基苯甲酸8-氨基辛酸反式-4-氨曱基环己烷羧酸4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸六氢异烟酸2-氨基甲基苯曱酸4-氨基-3-硝基苯曱酸4-(3-羧基甲基-2-酮基-1-苯并咪唑基-哌啶6-(哌溱-l-基)-4-(3H)-查唑酮-3-乙酸(2S，5S)-5-氨基-1，2，4，5，6，7-六氢-吖庚因并[3，21-hi〗p引味-4-酮-2-羧酸(4S，7R)-4-氨基-6-氮杂-5-氧代-9-硫杂双环[4.3.0〗壬烷-7-羧酸3-羧基甲基-l-苯基-l，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮N1-旅，秦乙酸N-4-氨乙基-N-l-哌溱乙酸(3S)-3-氨基-l-羧基甲基己内酰胺(2S，6S，9)-6-氨基-2-羧基曱基-3，8-二氮杂双环-[4，3，O]-壬烷-1，4-二酮3-氨基-3-去氧胆酸4-幾基苯甲酸4-氨基苯乙酸3-羟基-4-氨基苯曱酸3-曱基-4-氨基苯曱酸3-氯-4-氨基苯甲酸3-甲氧基-4-氨基苯甲酸6-氨基萘酸N，N，-双(2-氨乙基)-琥珀酰胺酸这类连接基更详细地描述在W02004/065407和2005年6月23日提交的USSN(律师文档号RB106CCIPUS)中，将这两篇文献完整地引入本文作为参考。可以将化合物(I)的配合物作为MRI造影剂或放射性药物通过非肠道，优选配制成无菌水溶液或混悬液给予，其pH可以在，例如6.0-8.5的范围。可以以0.002-1.0摩尔的浓度给予所述的水溶液或混悬液。可以将所述的制剂冻干并且照此提供，在使用前再溶解。为了进行胃肠应用或对体腔注射，可以将这些试剂配制成包含合适的例如控制粘度用的添加剂的溶液或混悬液。为了进行口服给药，可以按照常用于制药技术的制备方法配制它们，还任选配制成包衣制剂，以便获得对胃的酸性pH的额外防护，从而抑制通常在胃液典型pH值下出现的螯合的金属离子释放。还可以按照药物制剂中的公知技术加入其它赋形剂，诸如增甜剂和/或矫味剂。与式(I)的配体的顺磁Gd(III)配合物具有特别良好的起始弛豫性，这可以解释为在所述配合物的内配位层中存在两个水分子和同时存在的配位水分子的有利的快速交换率。对某些具有q=2的Gd(III)配合物(即，Gd-D03A样系统)而言，已经报道了在增加溶液pH时观察到弛豫性下降。这种下降最可能的情况是因如下这一事实所致存在于溶液中的某些阴离子，诸如羟基阴离子通过与金属螯合物形成三元配合物而与分子竟争Gd(III)上的配位位置，从而显著降低了其弛豫性(S.Aime等，/.A'o/.//7org.Oe迈.，5，488-497，(2000)。当二齿配体存在于溶液中时也观察到了弛豫性下降。表现出这类性能的系统的特征通常在于在结合蛋白质，诸如HAS时弛豫性有小的增强。这是因水分子被蛋白质上的供体原子取代所致。相反，使用本发明实施例1的Gd(III)配合物进行的测试十分有意义地指出本发明的配体对存在于溶液中的任何阴离子和阴离子代谢物均表现出极低的亲和力。结果强烈地表明本发明配位化合物的弛豫性甚至在高浓度二齿阴离子存在下也并未"降低"。进一步表明本发明的配体可以有利地用于制备顺磁配位化合物，它们具有q=2，能够与人血清清蛋白或其它合适的大分子结合或发生非共价相互作用，但不与所述大分子上的供体原子(例如来自天冬氨酸或谷氨酸)结合或发生相互作用，可以与Gd(III)的配位位置发生相互作用并且诱导可达到的弛豫性下降。最可能的情况是，在与(D03A)和相应D03MA三甲基-衍生物比较时，配体结构上的主要改变导致该配合物的性能完全不同于二齿阴离子。当用诊断或治疗用金属标记时，本发明的化合物还可以用于通过诊断成像、放射诊断术和放疗领域建立的操作步骤治疗和/或检测疾病，诸如癌症，包括肿瘤以及心血管疾病[Bushbaum，1995;Fischman等，1993;Schubiger等，1996;Lowbertz等，1994;Krenning等，1994]。这些化合物的诊断应用可以作为使用诊断成像对存在的耙向细胞的第一线诊断筛选(诸如，例如闪烁或磁共振成像)，作为使用放射免疫导向手术(RIGS)领域中的手提式放射检测仪器操作耙向选择的组织的试剂，作为给予配对放疗化合物前获得剂量确定数据的方，并且作为评价作为随时间变化的治疗函数的靶向受体群的方式。本发明的化合物在治疗上也是有用的。特别地，使用合适的治疗放射性核素标记的本发明化合物用于放射性同位素疗法。放射性同位素疗法(放疗)包括给予足量的放射性标记的化合物以便损害或破坏靶向的组织。在给予所述化合物(例如通过静脉内、皮下或腹膜内注射)后，放射性标记的药物优选定位于疾病部位(例如肿瘤组织等)。一旦定位，放射性标记的化合物就使用在给予同位素放射性衰变过程中释放的能量损害或破坏患病组织。正如本文所述，本发明的化合物可以与佐剂化疗联合用于放疗(或与任何其它合适的治疗剂联用)。成功的放疗设计包括如下几个关键因素1.选择合适的靶向基团以便将放射性递送至疾病部位；2.选择释放足够的能量以便损害该疾病部位，但基本上不会损害相邻的正常组织的合适的放射性核素；和3.选择靶向基团与放射性核素的合适的组合，但不会对该结合物定位于疾病部位的能力产生不良影响。就放射性金属而言，它通常包括螯合基团，该螯合基团与合并了使所述螯合物与耙向基团偶联的放射性核素紧密配位并且影响化合物在耙组织中达到最大吸收并且在正常非-靶器官中达到最小吸收的总体生物分布。本发明的螯合物在与合适的放射性核素并且优选与耙向基团和连接基配合时用于放疗。用于放疗的本发明化合物有利地与来自称作镧系元素(原子数为57-71的元素)的元素类的3+金属及其类似物(即M3+金属，诸如钇和铟)配合。在这类中典型的放射性金属包括同位素90-钇、111-铟、149-钷、153-钐、166-镝、166-钬、175-镱和177-镥。所有这些金属(和镧系元素中的其它金属)具有极为类似的化学特性，即它们保持+3氧化态并且优选与具有硬(氧/氮)供体原子的配体，诸如本发明的螯合物配合。本发明的螯合物与游离(未结合的)放射性金属配合并且防止其释放入体内。这是重要的，因为3+放射性金属在体内从其螯合物中解离可以导致》丈射性金属在肝、骨和脾中吸收[BrechbielMW，Gansow0A，"Backbone-substitutedDTPAligandsfor9。Yradioimm画therapy，，，Bioconj.Chem.1991:2:187-194;Li，WP，MaDS，HigginbothamC，HoffmanT，KetringAR，CutlerCS，Jurisson，SS，"Developmentofaninvitromodelforassessingtheinvivostabilityoflanthanidechelates.，，Nucl.Med.Biol.2001:28(2):145-154;KasokatT，UrichK.Arzneim.-Forsch，"Quantificationofdechelationofgadopentetatedimeglumineinrats".1992:42(6):869-76]。除非需要特异性耙向这些器官，否则这类非特异性吸收非常不需要，因为它可导致非-靶组织受到非特异性辐射，从而可能导致诸如因辐射骨髓而造成的造血抑制这类问题。选择用于特定放疗应用的适当放射性核素依赖于许多因素，包括a.物理半衰期-它应足够长以便能够由放射性金属和结合物合成和纯化放疗构建体并且将该构建体递送至注射部位，但在注射前不会出现显著放射性衰变。优选放射性核素应具有约0.5-8天的物理半衰期。b.从放射性核素中放射的能量-为粒子发射体(诸如a发射体、P发射体和俄歇电子发射体)的放射性核素特别有用，因为它们发射在短距离上沉积其能量的高能粒子，由此产生高度定位的损害。特别优选P发射放射性核素，因为来自这些同位素的P离子发射的能量沉积在5-约150个细胞直径内。由这些核素制备的放疗剂能够杀伤与其定位部位相对较近的患病细胞，但不能长距离地输送而损害相邻的正常组织，诸如骨髓。c.比活性(即放射性/放射性核素质量)-特别优选具有高比活性的放射性核素(例如发生器产生的90-Y、lll-In、177-Lu)。放射性核素的比活性通过其生产方法，用于产生它的具体耙标和所述同位素的特性确定。镧系元素和类镧系元素中的许多包括具有使得它们适合于用作放疗剂的核特性的放射性同位素，因为它们发射P粒子。其中的某些如下表中所列。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>Pm:钷，Sm:钐，Dy:镝，Ho:4火，Yb:镱，Lu:镥Y:钇，In:铟用于制备放射性金属，诸如P-发射镧系元素放射性同位素的方法为本领域技术人员公知的并且已经在另外的文献中描述[例如CutlerCS,SmithCJ，EhrhardtGJ.:TylerTT，JurissonSS，DeutschE."Currentandpotentialtherapeuticusesoflanthanideradioisotopes."CancerBiother.Radiopharm.2000:15(6):531-545]。可以以相对低的成本生产高产率的这些同位素中的许多并且可以生产具有接近不含载体的比活性的其中的许多(例如9°-Y、149-Pm、177-Lu)(即绝大部分原子为放射性的)。由于非放射性原子可以与其放射性类似物竟争结合靶组织上的受体，所以高比活性放射性同位素的应用是重要的，以便将尽可能高剂量的放射性递送至靶组织。可以将与治疗放射性核素配合的治疗应用的本发明化合物定义为用作治疗疾病，诸如癌症中的第一线疗法的放射性药物，可以将本发明放疗剂与佐剂化疗联用(例如与本文披露的其它治疗剂之一联用)的联合疗法，或配对治疗剂的治疗组成部分。配对概念指的是可以用作诊断和治疗剂的单一未金属化的化合物，这取决于为结合合适的螯合物选择的放射性金属。如果螯合物不能容纳所需的金属，那么可以进行适当的取代以便容纳不同的金属，同时维持药理学特性，使得诊断化合物在体内的性能可以用于预测放疗化合物的性能。下列实施例以更详细的方式解释本发明。实施例11，4-双(羧基曱基)-6-[双(羧基曱基)氨基]-6-甲基-全氢-l，4-二a)1，4-二苄基-6-曱基-6-硝基全氢-l，4-二氮杂萆在250mL中将圆底烧瓶N,N，-二节基乙二胺二乙酸酯(18.4g，51.0mmol)和硝基乙烷(3.66mL，50.9mmol)溶于乙醇(80mL)。向该溶液中分部分加入低聚曱醛(5.00g，166.5mmol)并且回流所得混悬液。该混合物在约60。C下变均匀(低聚曱醛溶解)并且发生适度方文热反应。在回流状态下3小时后，蒸发该混合物，使用Na工03水溶液溶解并且用二氯甲烷反复萃取有机产物。用水洗涤合并的有机物萃取物并且用Na2S04干燥。在过滤并且蒸发二氯曱烷后，通过硅胶色语法纯化蜡状残余物。用二氯甲烷洗脱而得到纯的标题化合物(15.65g，90.6°/。)。增加洗脱液的极性(CH2Cl2/MeOH9:1)，获得无环衍生物N，N，-二节基-N-(2-硝基丙基)乙二胺(O.350g，2.1%)。蜡样白色固体，m.p.49.5-50。C(正己烷)H-NMR(CDC13)7.32(m，10H)，3.78(d，2H，J-13.2Hz)，3.65(d，2H，J-13.2Hz)，3.60(d，2H，J-14.1Hz)，2.96(d，2H，J=14.lHz)，2.60(m，4H)，1.35(s，3H)。13C-NMR(CDC13)139.0(s)，128.8(d),128.1(d),127.1(d)，91.5(s)，63.7(t)，氮杂萆N、63.4(t)，58.1(t)，24.2(q)。MS(CI)340(MH+)。对C2。H25N302(339.43)分析的计算值C，70.77:H，7.42:N，12.38。测定值C，70.57:H，7.60:N，12.27。b)6-氨基-6-曱基全氢-l，4-二氮杂萆向a)中获得的化合物(6.00g，17.7mmol)在乙醇(45mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中加入由10%钯/活性炭组成的催化剂(l.Og)。将该混合物导入Parr装置，在28大气压(2.84MPa)和室温下氢化。2小时后，氢不再被吸收。通过Celite⑧过滤该反应混合物。蒸发滤液至得到标题化合物(2.25g，98.3%),其纯度足以用于随后的步骤，为无色油状物形式。H-讓(CDCU2.82(m，4H)，2.63(d，2H，J=13.6Hz)，2.57(d，2H，J=13.6Hz)，1.86(bs，4H，与D20交换)，0.96(s，3H)。13C-腿(CDC13)62.2(t)，53.8(s),51.7(0，26.5(q)。MS(CI)130(M『)。对C6H15N3(129.21)分析的计算值:C，55.78:H，11.70:N，32.52。测定值C，55.56:H，11.91:N，32.29。c)1，4-双(叔丁氧羰基甲基)-6-[双(叔丁氧羰基甲基)-氨基]-6-曱基全氢-l，4-二氮杂萆向b)中获得的化合物(0.909g，7.04imnol)在干乙腈(25mL)中的溶液中加入碳酸钾粉末(6.53g，47.24mmol)和硫酸钠(约3g)。在冷却至0-5°C(冰浴)后，在10分钟内加入溴乙酸叔丁酯(4.50mL，30.45mmol)并且将该混合物在该温度下保持15分钟。随后将该反应混合物回流4小时，然后冷却至室温，过滤出无机盐并且在真空中蒸发滤液。通过硅胶"快速"色谱法纯化所得残余物。用正己烷/乙酸乙酯8:2洗脱而得到纯的标题化合物(3.15g，76.4%)，为无色油状物。'H-NMR(CDCU3.68(s，4H)，3.27(s，4H)，3.03(d，2H，J-14.1Hz)，2.72(m，4H)，2.61(d，2H,J-14.1Hz)，1.44(s，36H)，1.09(s,3H)。"C-靈(CDCU172,6(s)，170.8(s)，80.6(s)，80.1(s)，66.1(t)，62.3(t)，60.6(s)，59.l(t)，51.5(t)，28.1(q)，28.O(q)，24.1(q)。MS(CI)586(MH+)。对C3。H55N308(585.78)分析的计算值C，61.51:H，9.46:N,7.17。测定值C，61.42:H，9.62:N，6.98。d)1，4-双(羧基甲基)-6-[双(羧基甲基)氨基]-6-甲基-全氢-1，4-二氮杂萆在50mL圆底烧瓶中将c)中获得的酯(3.03g,5.17mmol)溶于三氟乙酸(10mL)。将缩短溶液在室温下保持过夜，然后在真空中蒸发，加入浓HC1并且蒸发至干。使固体残余物上AmberliteXAD1600树脂柱(3cmIDx30cm)。用水/丙酮(100/0~>70/30)洗脱而得到纯的标题化合物(l.33g，71.1%)，为白色晶体，m.p.178-181°C(分解)(H20)。'H—NMR(D20)3.65(s，8H)，3.51(m，4H)，3.38(m，4H)，1.06(s，3H)13C-NMR(D20)175.9(s)，173.3(s)，65.7(s)，61.2(t)，61.1(t)，56.1(t),54.3(t)，19.5(q)。MS(FAB+)362(MH+)。对C14H23N308(361.35)分析的计算值C，46.53:H，6.42:N，11.63。测定值C，46.56:H，6.70:N，11.39。可以按照与上述操作步骤类似的操作合成下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>特别地，可以制备下列配体:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>特别参见实施例8,其中详细描述了配体C的制备。e)1，4-双(羧基曱基曱基)-6-[双(羟基羰基-甲基)氨基]-6-甲基全氢-1,4-二氮杂萆的Gd(III)配合物在100mL圓底烧瓶中将来自d)的配体(3.61g，lOmmol)悬浮于30mLH20中，加入INNaOH(10raL)而得到澄清溶液，向其中加AGd203(1.81g，5mmol)并且在5(TC下加热15小时。在室温下冷却后，过滤该溶液并且蒸发至干而得到白色固体。对计算C14H19GdN3Na08(537.56)的分析值C，31.28:H，3.56:N，7.82:Na4.28:Gd29.25。测定值C，30.98:H,3.71:N，7.99:Na4.01:Gd29.59。该操作步骤(与本领域技术人员公知的任何修改一起)可以用于使用顺磁金属，诸如钆标记本发明的任何化合物。N，N，，-二异丙基-2-曱基-l，2,3-丙三氨基-N，N，，N，，N，，-四乙酸a)N，N，-二异丙基-2-甲基-2-硝基-1，3-丙二胺将包含异丙胺(20.6g,349mmol)的250mL圆底烧瓶在冰浴上冷却至3-5。C年轻在约30分钟内加入37%曱醛水溶液(26.3mL，350mmol)，使得反应温度不超过10°C。在添加完成后，将该混合物搅拌15分钟，然后分一次加入硝基乙烷(13.1g，174.5mmol)。将该混合物保持温至室温，然后加入Na2SO4(20g),同时搅拌至完全溶解。分离形成的两相并且弃去下面的水层。再向有机相中加入Na2S04(20g)并且保持稳定60小时。过滤该混合物并且用乙醚反复洗涤固体。合并滤液和洗涤液并且在真空中蒸发。在真空中蒸馏残余物，收集在88-90。C下和3minHg中蒸馏的馏分，相当于标题产物(25.9g，68.2%)，为无色油状物，p.eb.88-90。C(3mmHg)。H-腿(CDCU1.01(d，12H,J=6.2Hz)，1.50(bs，2H，与D20交换)，1.55(s,3H)，2.73(七重峰，2H，J=6.2Hz)，2.99(AB，4H，J=12.8Hz)。"C-醒(CDC13)实施例220.7(q)，22.8(q)，48.9(t)，52.5(d),91.9(s)。MS(CI)218(MH+)。对^。1123化02(217.31)分析的计算值C，55.27:H，10.67:N19.34。测定值C，55.11:H，10.81:N，19.39。b)N，N，，-二异丙基-2-甲基-1，2，3-丙三胺向a)中获得的化合物(18.50g，85.1mmol)在CH3OH(100mL)中的溶液中加入在H20中的阮内镍50%(3.5g)。将该混合物it入Parr装置并且在60大气压和室温下氩化。在约3小时后，不再观察到氢气吸收。通过061"6@过滤该混合物并且用CH3OH(2xl5mL)洗涤残余物。合并滤液和洗涤液并且蒸发。在真空中蒸馏残余物，收集在98-100。C下和3mmHg中蒸馏的馏分，相当于标题产物(15.15g，95.0%)，为淡黄色澄清油状物，p.eb.88-90。C(3mmHg)。'H-腿(CDC13)1.02(s，3H)，1.03(d，12H，J=6.2Hz)，1.40(bs，4H，与020交换)，2.46(AB，4H，J=11.6Hz)，2.71(七重峰，2H，J=6.2Hz)。13C-NMR(CDC13)22.9(q)，25.4(q)，49.2(t)，51.6(s)，56.9(d)。MS(CI)188(MH+)。对C。H25N3(187.33)分析的计算值C，64,12:H，13.45:N，22.43。测定值C，63.89:H，13.61:N，22.49。c)N，N，，-二异丙基-N，N，，N，，N，，-四(叔丁氧羰基曱基)-2-甲基-l，2，3-丙三胺向来自b)的三胺(1.25g，6.67mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(11.6mL，66.6mmo1)。在搅拌下和30分钟内滴加溴乙酸^L丁酯(5.90mL，36.5mmol)并且在冰浴上冷却；在添加完成后，除去冰浴并且将该混合物在室温下再保持30分钟，然后回流15小时。此后，冷却该混合物并且在真空中蒸发。使残余物分配在CH2Ch与10%Na2C03水溶液之间并且用CH2C12(2x20mL)进一步萃取水相。用Na2S04干燥有机相，过滤并且在真空中蒸发。通过柱色谱法纯化残余物(Si02，梯度己烷/Et20100/0—50/50，30mL级分)而得到纯的标题四酯(3.57g，83.0%),为淡黄色澄清油状物。Rf(Si02，CHC13)0.70.工H-腿(CDCh)0.91(d，6H，J=6.6Hz)，0.96(d，6H，J=6.8Hz)，1.16(s，3H)，1.41(s，36H),2.57(AB，4H，J-14.3Hz)，2.87(七重峰，2H，J=6.6Hz)，3.38(s，4H)，3.52(s，4H)。13C-NMR(CDC1017.7(q),19.8(q)，19.9(q)，27.9(q)，51.2(s)，53.9(t)，54.O(t)，55.O(t)，63.l(d)，79.7(d)，80.0(s)，172.O(s)，172.9(s)。MS(EI)645，644(MH+)，530，457，343，287，231，186，160，130，112，88，70.对C34H65N308(643.91)分析的计算值C，63.42:H，10.18:N，6.53.。测定值C，63.29:H，10.33:N，6.39。d)N，N，，-二异丙基-2-甲基-1，2，3-丙三氨基-N，N，，N，，N，，-四乙酸将来自c)的酯(5.96g，9.10mmol)放入100mL圆底烧瓶并且加入浓盐酸(20mL)。将该混合物回流7小时，然后冷却，用H20(20mL)稀释，用CH2C12(3x15mL)萃取。将水相蒸发至干；使残余物从浓HCl/乙醇中重结晶而得到标题配体，为二盐酸盐(4.08g，91.0%)。!H-NMR(CDC13)1.14(d，6H，J=6.3Hz)，1.17(d，6H，J=6.3Hz),1.33(s，3H)，3.21(AB，4H，J=15.1Hz)，3.57(七重峰，2H，J=6.3Hz)，3.68(s，8H)。MS(FAB+)420(MH+)，442(MNa+)，458(MK+)[对C18H33N308的计算值419.47]。对C18H33NA.2HC1(492.39)分析的计算值C，43.91:H，7.16:N，8.57。测定值C，43.66:H，7.30:N，8.41。MS(FAB+)420(MH+)，442(MNa+),458(MK+)[对C8H33N308的计算值419.47]。对C18H33N308.2HC1(492.39)分析的计算值C，43.91:H，7.16:N，8.57。测定值C，43.66:H，7.30:N，8.41。实施例3实施例1的Gd(III)配合物的稳定性^在浙定法W/定通过使用安装了Metrohm6.0203.100合并pH酸度计电极的Metrohm670Titroprocessor在298.1K下在脱气的0.1moldm—3NMe,N03溶液中进行所有pH度量的测量(pH=-log[H+])。在每次电位滴定前，通过用不含0)2的NMe40H溶液滴定已知量的HC1并且用能够测定标准电位Eo和水的离子积的Gran's法测定等当点将合并的Metrohm电极校准为氢浓度探子。在配合实验中，金属离子浓度约为配体浓度的80%。对每一系统在pH2.5-10.5范围内进行所有三次测量(每次约100个数据点)并且通过配备质子化和配合常数的计算机程序SUPERQUAD和HYPERQUAD处理相关e.m.f.数据。反应LogH<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>LogKGd(条件，pH7.4)-17.06实施例1的Gd(III)配合物的弛豫性量(Relaxometric)特性在25'C，pH7和20MHz下对所述配合物测定的弛豫性(relaxivity)为7.lmNT1s_1。已经按照Aime等在上述文献中所述的操作步骤在可变温度下测定横向水170NMR弛豫时间来评估实施例1的Gd(III)配合物的交换时间(tM)值。附图1中包括结果。获得的值证实为在298K下90ns。尽管尚未获得最佳值(约30ns)，但是可以将这一交换速率考虑为十分快速，尤其是如果与参比的Gd(III)配合物(Gd-D03A)的交换速率相比更是如此，其中两个水分子在内层中，其"值为160ns。附图2表示实施例1的Gd(in)配合物的NMRD特性，从其拟合中我们可以计算U(分子再定向时间)值为80ps且电子弛豫时间值与其它小尺寸Gd(III)配合物的值类似(参见上述MerbacA.E.)。将该配合物的弛豫性进一步测试为pH的函数。附图3表示获得的结果。足以令人意外的是，发现测试配位化合物的弛豫速率在所有研究的pH范围内基本上恒定。这一结果清楚地表明与本发明配体的Gd配合物在碱性pH下表现出对羟基和氨基甲酸盐阴离子的低亲和力。为了评价缺乏三元配合物形成，进行了试验。作为非限制性实例，我们测定了实施例1的化合物乳酸盐和磷酸盐离子的亲和力。通过将增加量的每种阴离子加入到1mMGd(III)配合物溶液中直接进行测定。附图4中所示的获得的结果表明甚至在有高浓度二齿螯合物内源性阴离子存在下，相互作用也完全不存在。使用乳酸盐离子反向类似地滴定Gd-D03A和Gd-D03MA(均具有q-2)而分别得到150NT和llOM^的KA值。未表现出任何可测定的相关締合常数的配体1的Gd配合物明确地为对这一阴离子具有较低亲和力的配合物。结果表明与本发明配体的Gd-配合物的弛豫性甚至在有高浓度二齿内源性阴离子存在下也并未"降低"。此外，配位水的高交换率使得这种类型的顺磁配合物在一旦例如其分子运动通过与大分子结合减慢时就对获得高度弛豫性特别引起关注(rl和/或r2)。正如本领域技术人员已知的，可利用大量操作步骤进行结合(共价和非共价)配体和/或与关注分子的其金属配合物(共价和非共价)。实施例4连接R2上的乾向部分的化合物化合物(l)。将乙酸(6.0mL)加入到N，N-二千基乙二胺(12.18g，50.6mmol)在乙醇(80mL)中的溶液在60'C下搅拌10分钟(形成在加热至80。C下溶解的白色固体)。加入N-(3-硝基丙基)邻苯二甲酰亚胺(11.7g，50.0ramol)并且在80。C下持续搅拌以便获得澄清溶液。在30分钟期限内向该溶液中分小部分加入低聚甲醛(5.0g，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>166mmol)并且在80X:下持续搅拌5小时。冷却该反应混合物并且过滤形成的固体，用冷乙醇洗涤并且在真空中干燥。产率22.0g(88%)。MS:499.5(M+H)。化合物(2)。向CH3NH2/THF(40.0mL)CH3NH2/H20(80mL)的混合物中加入邻苯二甲酰亚氨基衍生物1(21.0g，42.0mmol)并且在室温下搅拌48小时。通过氮气流除去曱胺并且在真空中除去溶剂。将获得的固体溶于四氢呋喃(100mL)和水(10mL)的混合物。将二碳酸二叔丁酯(19.0g，87.0mmol)加入到THF-水溶液中并且搅拌16小时。除去溶剂并且将获得的糊状固体溶于乙酸乙酯(400mL)，用氯化钠溶液(2x200mL)洗涤并且干燥(Na2S0J。蒸发乙酸乙酯而得到黄色油状物，将其通过使用己烷-乙酸乙酯(7:3)的硅胶柱色谱法纯化。收集UV可见级分并且蒸发至得到2，为油状物。产率18.20g(92%)。MS:469.2(M+H)。化合物(3)。将Pd-C10%(750mg)加入到硝基化合物2(2.0g，4.27mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中并且将该混合物在45psi下氢化24小时。通过过滤除去催化剂并且使用旋转蒸发器除去甲醇而得到胺3，为浓稠油状物。产率l.Og(91%)。MS:259.2(M+H)。化合物(4)。将溴乙酸7T又丁酯(3.8g，2.88mL，19.5mmol)加入到胺3(1.0g，3.87mmol)和碳酸钾(2.69g，19.5imnol)在DMF(4mL)中的混合物中并且将该混合物在40。C下搅拌12小时。在真空中除去DMF并且将获得的油状物溶于乙酸乙酯(150.GmL)，用水洗涤并且干燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到油状物，将其通过使用己烷-乙酸乙酯(7:3)的柱色谱法纯化油状物。收集包含产物的级分(Rf0.7)并且蒸发至得到浓祠油状物。产率I.IOg(40%)。MS:715.5(M+H)，737.4(M+Na)化合物(5)。将Boc衍生物4(0.82g1.15mmol)加入到二氯甲烷(5mL)，乙酸叔丁酯(15mL)和TFA(4mL)的混合物中并且将该混合物搅拌10分钟。在10分钟期限内分部分加入在二氯甲烷(lmL)中的曱磺酸(300)nL)并且搅拌12小时。用碳酸氢钠溶液中和该溶液并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤溶液并且干燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到油状物，将其在真空中干燥而得到泡沫状固体。产率0.7g(99%)。MS:615.4(M+H)。实施例5在R2上衍生与可能在R3上额外衍生的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>化合物(7)。将溴-酯26(0.8g，2.24mmol)加入到胺3(0.26g，1.0mmol)和碳酸钾(O.5g，3.62mmol)在乙腈(4mL)中的混合物中并且将该混合物搅拌8小时。过滤该反应混合物并且在真空中蒸发乙腈。将获得的浓稠油状物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并且干燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到油状物，通过使用二氯甲烷-甲醇(95:5)的柱色谱法纯化油状物。收集级分(Rf0.5)并且蒸发至得到酯7，为油状物。产率0.3g(37%)。MS:811.4(M+H),849.3(M+K)化合物(8)。将溴乙酸叔丁酯(0.29g，0.22mL，1.4mmol)加入到胺7(0.3g，0.37mmol)和碳酸钾(0.2g,1.45mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中并且将该混合物在70。C下搅拌24小时。将乙腈(l5mL)加入到该反应混合物并且并且过滤。除去乙腈并且将获得的油状物溶于乙酸乙酯，用水(2x10mL)洗涤并且干燥(Na2S04)。蒸发溶剂而得到棕色油状物，将其通过柱色傳法纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯，7:3)。收集UV可见级分(Rf0.45)并且蒸发至得到8，为油状物，其在稳定时固化，产率0.27g(70%)。MS:1040.4(M+H)。可以使包括，例如靶向部分的最终化合物或衍生形式脱保护并且例如使用本领域公知的或本文披露的操作步骤用Gd或^Lu标记。实施例6允许在112上衍生的在R!上带有环己基的化合物化合物13特别可用于连接抗体靼向部分(例如除去Boc基团和使用异硫氰酸酯连接抗体)。".HBrTHF/Et'NBocHrj^""^""^DMSOBocHN^"^^"^化合物(9)。将二碳酸二叔丁酯(30.0g138mmol)加入到冰冷却的对氨基苯乙基溴氢溴酸盐3(36.0g，128mmo1)和三乙胺(10mL)的混合物中并且将该混合物在室温下搅拌24小时。除去溶剂并且用水处理糊状固体且用乙酸乙酯萃取。蒸发乙酸乙酯而得到固体，将其通过使用己烷-乙酸乙酯的柱色谱法纯化。收集UV可见级分并且蒸发至得到白色固体。产率34.2g(88%)MS:324.2(M+Na)。化合物(IO)。将化合物9(3.0g，10.0mmol)加入到亚硝酸钠(1.4g，20.0mmol)在DMS0(5mL)的混合物中并且将该混合物搅拌2小时。30分钟后形成半固体。反应后，将该混合物倾入水并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤该乙酸乙酯溶液并且干燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到黄色固体，通过使用己烷-乙酸乙酯(7:3)的柱色i瞽法纯化。收集UV可见级分并且蒸发至得到黄色固体。产率1.29g(48.5%)。MS:289.2(M+Na)。化合物(ll)。将乙酸(0.6mL)加入到反式-N，N-二节基-l，2-二氨基环己烷4(1.43g，4.85mmo1)在乙醇(5.0mL)中的溶液中并且在60。C下搅拌10分钟。将化合物IO(1.29g，4.84mmol)加入到该溶液中并且在60。C下再持续搅拌10分钟。在30分钟内分小部分加入低聚曱醛(0.5g，16.6mmol)并且将该反应混合物在80。C下搅拌5小时。除去乙醇并且用乙酸乙酯萃取残余物，用水洗涤并且干燥。蒸发乙酸乙酯而得到油状物，通过柱色谱法纯化(己烷-乙酸乙酯7:3)。收集UV可见级分并且蒸发至得到油状物。产率2.2g(76%)。MS:585.3(M+H)。化合物(12)。将Pd-C10%(1.0g)加入到化合物10(2.1g，3.6mmol)在甲醇(40mL)中的温热淤浆中并且将该混合物在45psi和RT下氢化24小时。通过过滤除去催化剂并且在真空中除去溶剂而得到油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。产率1.28g(95%)。MS:375.3(M+H),389.4(M+Na)。化合物(13)。将溴乙酸叔丁酯(2.34g,1.78mL，12隨ol)加入到胺12(0.75g，2.0mmol)和碳酸钾(1.66g，12.0mmol)在DMF(4mL)中的溶液中并且将该混合物在70。C下搅拌24小时。向该反应混合物中加入二氯曱烷(10.0mL)并且过滤。除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法(CH2C12:CH3OH，95:5)纯化获得的棕色在油状物。收集UV可见级分(Rf0.48)并且蒸发至得到油状物，其在稳定时固化。产率0.75g(45%)。MS:831.5(M+H)。可以使包括，例如耙向部分的最终化合物或衍生形式脱保护并且例如使用本领域公知或本文披露的操作步骤用Gd或i"Lu标记。实施例7在Ri上带有环己基，在R2上带有胺的用于偶联(即，在胺上衍生)的化合物化合物(14)。将乙酸(3.6GmL)加入到反式-N，N-二千基-l,2-二氨基环己烷(8.82g，30.0mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中并且在60。C下搅拌10分钟。加入N-(3-硝基丙基)邻苯二曱酰亚胺(7.1g，30.3mmol)并且在60。C下再持续搅拌30分钟。在30分钟内分小部分向该溶液中加入低聚曱醛(3.75g,126mmol)并且在80。C下持续搅拌5小时。除去乙醇并且将浓稠油状物溶于乙酸乙酯(200mL)并且用碳酸氢钠溶液，水洗涤乙酸乙酯溶液，并且干燥(Na2S04)。浓缩乙酸乙酯溶液并且通过硅胶柱色谱法(7:3)纯化所得油状物。收集级分(Rf0.48)并且蒸发至得到浓稠黄色油状物，将其在真空中干燥而得到泡沫状固体。将获得的泡沫状固体溶于甲醇(50.OmL)并且使其稳定30分钟，过滤形成的固体，用冷乙醇洗涤并且在真空中干燥。产率8.3g(50.0%)。MS:553.3(M+H)。化合物(15)。将邻苯二曱酰亚氨基衍生物14(8.Og，14.5mmo1)加入到CH肌在THF(75mL)中的2M溶液和40%CH孤在H20(30mL)中的溶液的混合物中并且将该混合物在室温下搅拌48小时。通过通氮气流除去过量的甲胺并且在真空中除去溶剂。将获得的黄色固体溶于四氢呋喃(lOOmL)和水(10mL)的混合物。将二碳酸二叔丁酯(8.72g，40.Ommol)加入到THF溶液中并且搅拌6小时。除去THF并且将获得的糊状固体溶于乙酸乙酯(300mL),用碳酸钠溶液洗涤，然后用氯化钠溶液(2x200mL)洗涤并且干燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到黄色油状物，将其通过使用己烷-乙酸乙酯(9:1，和8:2)的硅胶色谱法纯化。收集UV可见级分并且蒸发至得到14，为油状物。将获得的油状物溶于曱醇(50mL)并且使其稳定1小时。过滤形成的白色固体并且在真空中千燥。产率5.1g(67.5%)。MS:523.3(M+H)。化合物(16)。将在曱醇(50mL)中的化合物14(4.80g，9.2mmol)在45psi和有Pd-C10%(2.0g)存在下氢化72小时。通过过滤除去催化剂并且在减压下除去甲醇而得到2.6g(90%)胺16。MS:313.2(M+H)。化合物(17)。将溴乙酸#又丁酯(3.51g，2.65mL，18.0mmol)加入到碳酸钾(2.5g，18.0mmol)和胺16(0.93g，3.0mmol)在DMF(4mL)中的淤浆中并且将该混合物在70。C下搅拌24小时。然后将二氯甲烷(10mL)加入到该反应混合物中并且过滤。除去溶剂并且通过硅胶柱色镨法(己烷-乙酸乙酯7:3)纯化获得的棕色油状物。收集级分(Rf0.48)并且蒸发至得到油状物，它在稳定时固化。产率1.1g(48.0%)。MS:769.5(M+H)。化合物(18)。将Boc衍生物4(1.1g1.43mmol)加入到二氯曱烷(5mL)，乙酸叔丁酯(25mL)和TFA(5mL)的混合物中并且将该混合物搅拌10分钟。在IO分钟期限内分部分加入在二氯曱烷(lmL)中的甲磺酸(400nL)并且将该反应体系搅拌3小时。用碳酸氢钠溶液中和该溶液并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯溶液并且干燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到油状物，将其在真空中干燥而得到泡沫状固体。产率0.82g(99%)。MS:669(M+H)。可以使包括，例如靶向部分的最终化合物或衍生形式脱保护并且例如使用本领域公知或本文披露的操作步骤用Gd或mLu标记。实施例8用于在R2上衍生的包括羧酸的化合物化合物(19)。将乙酸(3mL)加入到N，N，-二节基乙二胺(6.0g，25ramol)在乙醇(40mL)中的溶液中并且将该混合物在60。C下搅拌10分钟。然后向该反应混合物中加入4-硝基丁酸叔丁酯(4.73g，25mmol)并且在60。C下再持续搅拌IO分钟。向该反应混合物中分部分加入低聚甲醛(2.5g，83隨ol)并且将该混悬液在8(TC下搅拌5小时并且在RT下搅拌过夜。浓缩深色反应混合物并且用碳酸氢钠溶液处理残余物且用乙酸乙酯(400mL)萃取。用水(2x200mL)洗涤乙酸乙酯溶液并且干燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到深色浓稠油状物。将其通过二氯曱烷的硅胶柱色谱法纯化使用。收集UV可见级分并且蒸发至得到淡黄色油状物，它在稳定时固化。产率8.9g(86.5%)。MS:454.3(M+H)化合物(20)。将Pd-C10%，(2.0g)加入到硝基化合物19(4.5g，10mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中并且将该混合物在50psi下氢化24小时。通过过滤除去催化剂并且在旋转蒸发器上除去甲醇。在真空中将获得的油状物干燥24小时而得到胺20。产率2.2g(92°/。)。MS:244.2(M+H)化合物(21)。将吡咬(15.0mL)加入到胺20(3.5g，14.4mmol)在二氯甲烷(25.0mL)中的溶液中并且将该混合物冷却至-10°C。在30分钟期限内滴加在二氯甲烷(25.0mL)中的三氟乙酸酐(22.7g，15.25mL，108mmol)。将该反应混合物在0匸下搅拌3小时并且在室温下搅拌12小时。除去溶剂并且将获得的糊状块溶于乙酸乙酯(200mL)且用水洗涤并且千燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到黄色油状物，将其在真空中干燥而得到泡沫状固体。产率6.92g(90%)。将三氟乙酸(15mL)加入到叔丁酯(5.0g，9.4mmol)在二氯曱烷(10mL)中的溶液中并且将该溶液搅拌6小时。除去溶剂并且将所得棕色油状物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并且干燥(Na2SOj。浓缩乙酸乙酯溶液并且在真空中干燥残余物而得到21，为黄色泡沫状固体。产率4.23g(95%)。MS:474.1(M-H)。化合物(22)。将碳酸银(3.43g，12.4mmol)加入到酸21(4.2g，8.8mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中并且将该混合物搅拌10分钟。然后向该反应混合物中加入节基溴(3.42g，2.4mL，12.4mmol)并且持续搅拌5小时。向该反应混合物中加入二氯曱烷(25mL)并且过滤。用二氯甲烷(15.0mL)洗涤滤饼。浓缩滤液并且通过柱色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯，7:3)纯化获得的棕色油状物。收集级分(Rf0.45)并且蒸发至得到淡黄色油状物，将其在真空中干燥而得到淡黄色固体。产率4.2g(84%)。MS:588.1(M+Na)。化合物(23)。将硼氩化钠(0.23g，6.0mmol)分两部分加入到三氟乙酰胺22(0.57g，1.0mmol)在无水乙醇(5mL)中的冷却淤浆中。将该反应混合物在10。C下搅拌30分钟并且在室温下搅拌30分钟。然后向该反应混合物中加入乙醇HC1并且除去溶剂而得到0.72g粗产物。将其不经进一步纯化用于下一步。MS:278.2(M+H)，300.1(M+Na)。化合物(24)。将溴乙酸叔丁酯(1.17g，0.89mL,6.0mmol)加入到盐酸盐23(0.72g，l.Ommol)和碳酸钾(0.83g，6.0mmol)在DMF(1mL)中的淤浆中并且将该混合物在40C下搅拌24小时。向该反应混合物中加入二氯甲烷(5mL)并且过滤。在真空中除去溶剂并且将粗产物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并且干燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到油状物，将其通过硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯，7:3)纯化。收集级分(Rf0.5)并且蒸发至得到爷酯24，为淡黄色油状物。产率0.12g(17%)。MS:734.4(M+H)，756.4(M+Na)。化合物(25)。将在甲醇(5mL)中的节酯24(0.15g，0.2mmol)在有Pd-C10%(150mg)存在下在45psi下氢化6小时。通过过滤除去催化剂并且浓缩甲醇溶液而得到油状物。将其在真空中干燥而得到泡沫状固体。产率O.11g(83°/。)。MS:644.4(M+H)。可以使包括，例如耙向部分的最终化合物或衍生形式脱保护并且例如使用本领域公知或本文披露的操作步骤用Gd或177Lu标记。实施例9用于衍生的包括在R,上的环己基，在R2上的羧酸的化合物2930化合物(26)。将乙酸(4.5mL，75mmol)加入到反式-N，N-二千基-1,2-二氨基环己烷(10.87g，0.037mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中并且在60。C下搅拌10分钟。然后加入4-硝基丁酸叔丁酯(7.1g，37.5mmol)并且再持续搅拌IO分钟。在30分钟期限内分部分加入低聚甲醛(3.37g,mmol)并且在80。C下搅拌6小时。冷却该反应混合物并且过滤形成的固体且用乙醇洗涤并且在真空中干燥。产率9.2g(49%)。MS:508(M+H)。化合物(27)。将Pd-C10%(2.0g)加入到硝基化合物26(5.1g，10mmol)在曱醇(50mL)中的温热溶液中并且将该混合物在50psi下氢化24小时。通过过滤除去催化剂并且除去甲醇而得到2.92g(98%)胺27。MS:298(M+H)。化合物(28)。将曱磺酸(1.0mL)加入到叔丁酯27(1.0g，3.37mmol)在千酯QOmL)中的溶液中并且将该混合物搅拌24小时。将THF(100mL)加入到该反应混合物中并且过滤形成的固体并且与THF(2x50niL)—起研磨且过滤。将获得的粗节酯用于下一步。产率1.2g(57%)。MS:332.3(M+H)。化合物(29)。将溴乙酸叔丁酯(0.51g，0.39mL，2.6mmol)加入到28(0.15g，0.45mmol)和碳酸钾(0.5g，3.7mmol)在DMF(4mL)中的混合物中并且将该混合物搅拌48小时。将二氯甲烷(10mL)加入到该反应混合物中并且除去溶剂而得到油状物。将获得的油状物进行使用二氯曱烷，然后二氯甲烷-甲醇(95:5)的硅胶色i普。收集保护产物的级分(Rf0.4)并且蒸发至得到油状物。产率O.15g(43%)。MS:788.6(M+H)，826.4(M+K)。化合物(30)。将Pd-C10%(250mg)加入到千酉旨(0.4g，0.19mmo1)在甲醇(10mL)中的溶液中并且将该混合物在45psi下氢化6小时。通过过滤除去催化剂并且浓缩曱醇溶液而得到油状物，在真空中干燥而得到泡沫状固体。产率O.32g(92%)。MS:698.4(M+H)。可以使包括，例如靶向部分的最终化合物或衍生形式脱保护并且例如使用本领域公知或本文披露的操作步骤用Gd或"'Lu标记。实施例10两个R2基团的连接形成二聚体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>化合物(31)。将乙酸(3mL)加入到N，N-二千基乙二胺(6.0g，25.3mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中并且将该溶液在60。C下搅拌IO分钟。形成在加热至80。C时溶解的固白色固体。加入l，5-二硝基戊烷(2.03g，12.5mmoi)并且在60。C下再持续搅拌10分钟。在30分钟期限内分小部分向该溶液中加入低聚甲醛(5.0g，166mmol)并且将该混悬液在80。C下搅拌5小时。冷却该反应混合物并且过滤形成的固体，用冷乙醇洗涤并且在真空中干燥。产率6.0g(70%)。MS:691.4(M+H)。化合物(32)。将Pd-C10%(750mg)加入到硝基化合物31(1.0g，1.45mmol)在甲醇(50raL)中的热淤浆中并且将该混合物在45psi下氢化24小时。通过过滤除去催化剂并且在旋转蒸发器上除去曱醇而得到胺32，为浓稠油状物。产率O.38g(97%)。MS:271.3(M+H)。化合物(33)。将2-溴乙酸千酯(3.76g，2.2mL,16.6mmol)加入到胺32(0.45g，1.66mmol)和碳酸钾(2.69g，16.6m图l)在DMF(4mL)中的混合物中并且将该混合物在70。C下搅拌18小时。H2，PdC10%CH3OH,45psi(C帆+C2HsOHHOAc80。C，4h在真空中除去DMF并且将获得的油状物溶于乙酸乙酯(150.OmL),用水洗涤并且干燥(Na2S04)。蒸发乙酸乙酯而得到油状物，通过使用己烷-乙酸乙酯(7:3)的柱色i脊法纯化。收集包含产物的级分(Rf0.7)并且蒸发至得到浓稠油状物。通过制备型HPLC(CH3CN/H20/0.1%TFA)进一步纯化获得的浓稠油状物。收集包含纯产物的级分并且冷冻干燥而得到33，为玻璃状固体。产率O.42g(17.0%)。MS:1455.7(M+H)，1477.6(M+Na)。化合物(34)。将Pd-C10%(750mg)加入到节酯31(0.3g，0.2mmol)在甲醇(50raL)中的溶液中并且将该混合物在45psi下氢化24小时。通过过滤除去催化剂并且除去甲醇而得到胺32，为浓稠油状物。将获得的油状物溶于乙腈和水的混合物并且冷冻干燥而得到化合物34，为白色固体。产率O.llg(75%)。MS:733.3(M-H)，366.2(M-2H/2)。可以使最终化合物二聚体脱保护并且例如使用本领域公知或本文披露的操作步骤用Gd或"Lu标记。为了能够连接耙向分子，可以任选用允许连接靶向部分的氨基烷基或羧基烷基取代式1的两个化合物之间的烷基连接基。合成肽类的一般操作步骤。应用ABI433A合成仪与FastMoc方案(AppliedBiosystemsInc.)以0.25mmol等级进行肽类的合成。在该方案的每一循环中，将在柱中的1.0mmol干脱保护的氨基酸溶于0.9mmolHBTU，2mmolDIEA和0.9mmol聽t在DMF中的溶液，再加入NMP。使用0.1mmolFmoc-PAL-PEG-PS树脂(树脂取代0.18mmol/g)制备肽类。在该方案中的偶联时间为21分钟。使用在NMP中20y。的哌啶进行Fmoc脱保护。洗涤肽结合的树脂，干燥并且从树脂上裂解(使用试剂B:TFA/三异丙基硅烷/苯酚/水8.6mL，0.4mL，0.5g，0.5mL)以便进一步操作或在pH7.5-8.0下的DMSO中环化裂解的肽类并且通过制备型HPLC纯化，其中使用的条件为使用包含CH3CN/7jc的0.1°/。柱Water'sXTerra,50mmx250mm内径；C18，粒径10微米；洗脱液A:水(0.1%TFA)，B:乙腈(0.1%TFA);洗脱起始条件10%B，线性梯度10-70%B，在70分钟内；流速100mL/分钟检测UV@220nm。实施例11包括血纤蛋白结合肽的本发明化合物"戊二酸二琥珀酰亚胺酯二异丙基乙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>异丙基乙胺(100pL)的混合物中并且将该混合物搅拌30.0分钟。除去DMF并且将残余物与乙酸乙酯(4x5mL)—起研磨并且弃去乙酸乙酯溶液。将获得的固体溶于DMF(0.4mL)并且加入化合物5(30.5mg,0.5mraol),二异丙基乙胺(100L)且搅拌16小时。除去DMF并且在室温下用试剂B(5mL)将所得油状物处理8小时。除去TFA并且将获得的糊状固体与乙醚一起研磨而得到淡黄色固体。通过制备型HPLC，使用包含O.1%的CH3CN/水纯化粗肽36。收集包含纯产物的级分并且冷冻干燥而得到28mg产物。MS:1394.8(M-2H/2),929.5(M-3H/3),696.9(M-4H/4)。例如，可以使用Gd或^Lu，应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记最终化合物。实施例12包括血纤蛋白结合肽连接基的本发明化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>"戊二酸琥珀酰亚胺酯二异丙基乙胺化合物(38)。将肽37(110mg，0.042ramol)和二异丙基乙胺(100^L)在DMF(0.5mL)中的溶液加入到戊二酸二琥珀酰亚胺酯(69.Omg.0.21nmiol)在DMF(0.4mL)中的溶液中并且将该混合物搅拌1小时。除去DMF并且将残余物与乙酸乙酯(4x5mL)—起研磨并且弃去乙酸乙酯溶液。将获得的固体溶于DMF(0.6mL)并且加入化合物5(78.Omg，0.13mmol)和二异丙基乙胺(50^L)且搅拌16小时。除去DMF并且用试剂B(5mL)处理残余物且在室温下搅拌8小时。除去TFA并且将获得的糊状固体与乙醚一起研磨而得到固体，将其通过制备型HPLC，使用包含0.1VTFA的CH3CN/水纯化。收集包含纯产物的级分并且冷冻干燥而得到38mg产物。MS:1540.7(M-2H/2)，875.3(M-3H/3)。例如，可以使用Gd或1771^，应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记最终化合物。实施例13包括血纤蛋白结合肽的本发明化合物1>戊二酸琥珀酰亚胺基酯37_二异丙基乙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>化合物(39)。将肽(90mg，0.035mmol)和二异丙基乙胺(50^L)在DMF(0.5mL)中的溶液加入到戊二酸二琥珀酰亚胺酯(50.0mg.0.I5mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中并且将该混合物搅拌1小时。除去DMF并且将残余物与乙酸乙酯(4x5mL)—起研磨并且弃去乙酸乙酯溶液。将获得的固体溶于DMF(0.6mL)并且加入化合物18(100mg，0.15fflmo1),二异丙基乙胺(100^U且搅拌16小时。除去DMF并且通过制备型HPLC，使用包含0.1%TFA的CH3CN/水纯化所得油状物。收集纯的级分并且冷冻干燥而得到四叔丁酯，为白色固体。产率53mg(45%)。用2mL试剂B处理获得的四叔丁酯并且搅拌8小时。除去TFA并且将获得的糊状固体与乙醚一起研磨而得到固体，通过制备型HPLC,使用包含0.1%TFA的CH3CN/水纯化。收集包含纯的产物的级分并且冷冻干燥而得到35mg的39。MS:1567.1(M-2H/2)。例如，可以使用Gd或1771^1，应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记最终化合物。实施例14包括GRP靶向肽(其与GRP-R结合)的本发明化合物化合物(41)。将二异丙基乙胺(150pL)加入到酸25(0.19g，0.3mmol)和HATU(0.12g，0.32mmol)在DMF(1mL)中的冷却溶液中并且搅拌5分钟。然后将纯化的肽40(0.11g，0.1mmol)加入到该反应混合物中并且搅拌18小时。除去DMF并且将获得的油状物溶于DMF/CH3CN的混合物并且通过制备型HPLC纯化。收集包含四叔丁酯的纯的级分并且冷冻干燥而得到四叔丁酯，为白色固体。产率80mg(32°/。)。将获得的四叔丁酯溶于试剂B并且搅拌8小时。除去TFA并且通过HPLC，使用CH3CN/水/0.1%TFA纯化所得糊状固体。收集纯的级分并且冷冻干燥而得到白色固体。产率23mg(38%)MS:1515.7(M-H)，757.4(M-2H)/2。例如，可以使用Gd或'"Lu，应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记最终化合物。实施例15包括GRP乾向肽的本发明化合物化合物(42)。将二异丙基乙胺(150^L)加入到30(0.278g，0.4mmol)和HATU(0.152g，0.4mmol)在,(1mL)中的冷却混合物中并且搅拌5分钟。然后将纯化的肽40(0.12g，O.llmmol)加入到该反应混合物中并且搅拌18小时。除去DMF并且将获得的油状物溶于DMF/CH3CN的混合物并且通过制备型HPLC纯化。收集包含四叔丁酯的纯的级分并且冷冻千燥而得到四叔丁酯。产率62mg(32%)。将四叔丁酯(36.Omg，0.02mmol)溶于试剂B并且搅拌8小时。除去TFA并且通过HPLC，使用CH3CN/水/0.1%TFA纯化所得浓稠油状物。收集纯的级分并且冷冻干燥而得到42，为白色固体。产率12mg(38%)MS:1569.7(M-H)，784.4(M-2H/2),803.3(M+K-2H)/2。例如，可以使用Gd或1771^，应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记最终化合物。实施例16附加连接Aazta的环己基环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>化合物(55)。将乙酸(4.1mL，68mol)加入到N，N，-二节基-反式-1,2-二氨基环己烷(10.0g，34mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中并且将该混合物在60。C下搅拌10分钟。然后将硝基乙烷(2.5mL，33mol)加入到该反应混合物中。在30分钟期限内分小部分向该反应混合物中加入低聚甲醛(3.4g，167mol)。在回流4小时后，将该反应混合物冷却至ox:并且淡黄色固体开始从该反应混合物中分离。过滤沉淀的固体并且用冰冷乙醇洗涤且在真空中干燥。产率8.2g，63%。MS:394.1(M+H)。化合物(56)。将Pd-C10%(2.Gg)加入到硝基化合物55(4.0g，10mmol)在曱醇(40mL)中的溶液中并且将该混合物在50psi下氩化12小时。通过过滤除去催化剂并且蒸发甲醇而得到胺，为浓稠淡黄色油状物。产率1.75g(96%)。MS:184.1(M+H)。化合物(57)。在4-5小时期限内将在DMF(25mL)中的胺56(1.83g，10fflinol)加入到碳酸钾(6.9g，50mol)和千基-2-溴乙酸酯(11.45g,7.92mL，50mmol)在DMF(30.0mL)中的混合物中。在添加过程中搅拌该反应混合物在60'C下并且在70C下再搅拌12小时。通过过滤除去固体并且用DMF(25mL)洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液并且在真空中除去DMF。将残余物溶于乙酸乙酯(400mL)，用水(2x200mL)洗涤并且干燥(Na2S0j。蒸发乙酸乙酯而得到油状物。然后对粗产物进行两次硅胶色谦(己烷乙酸乙酯7:3)而得到产物57。使用硅胶(己烷乙酸乙酯7:3)重新纯化该产物。收集包含纯级分的产物并且蒸发至得到卡酯，为浓稠油状物。产率2.8g(36%)。MS:776.3(M+H)化合物(58)。将Pd-C-10°/。(150mg)加入到四千酯57(0.39g，0.5mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中并且将该混合物在50psi下氩化24小时。通过过滤除去催化剂并且除去溶剂而得到四酸，将其溶于乙腈和水并且冷冻千燥而得到57，为白色固体。产率O.18g(87%)。MS:416.2(M+H)。例如，可以使用Gd或1、11,应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记最终化合物。如果需要连接靶向部分，可以用允许连接耙向部分的氨基烷基或羧基烷基取代CyAazta核上的甲基。实施例4-16的参考文献1)Alston,T.A.:Porter,D.J.T,:Bright,H.J./.紐，/油.6"/肌1987，212-222.2)Eisenwiener，K.-P.:Powell,P.:Macke，H.R.A/,g.,歸.C力e瓜2000，10，2133-2135.3)Tamai，T.:Tanaka，M.:Mukaiyama，H.:Hirabayashi，A.:Muranaka，H.:Sato.M.:Akahane,M.US6353025.4)Tye，H.:Eldred，C.:Wills,M.TetrahedronLett.44155-158(2002).2930化合物(26)。将乙酸(4.5mL，75mmol)加入到反式-N，N-二千基-1,2-二氨基环己烷(10.87g，0.037mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中并且在60。C下搅拌10分钟。然后加入4-硝基丁酸叔丁酯(7.1g，37.5mmol)并且再持续搅拌IO分钟。在30分钟期限内分部分加入低聚甲醛(3.37g,mmol)并且在80。C下搅拌6小时。冷却该反应混合物并且过滤形成的固体且用乙醇洗涤并且在真空中干燥。产率9.2g(49%)。MS:508(M+H)。化合物(27)。将Pd-C10%(2.0g)加入到硝基化合物26(5.1g，10mmol)在曱醇(50mL)中的温热溶液中并且将该混合物在50psi下氢化24小时。通过过滤除去催化剂并且除去甲醇而得到2.92g(98%)胺27。MS:298(M+H)。化合物(28)。将曱磺酸(1.0mL)加入到叔丁酯27(1.0g，3.37mmol)在千酯QOmL)中的溶液中并且将该混合物搅拌24小时。将THF在安装了温度计和压力均衡滴液漏斗的双颈烧瓶中将对-甲氧基苯甲醛(11.19g，82.2mmol)和硝基甲烷(5.0g，82.2mmol)溶于曱醇(20mL)。向该溶液中滴加在冰/水(10mL)中的NaOH(4.27g，0.107mol),保持温度低于15。C。在添加过程中形成精细淤浆并且再加入甲醇以便进行有效搅拌。在添加后，用水/水稀释该反应混合物并且将所得澄清溶液滴加到HC1/H20(40mL/60mL)溶液中；在添加过程中形成黄色沉淀。用布氏漏斗过滤沉淀并且从甲醇中结晶而得到4-甲氧基-fi-硝基苯乙烯(10.66g，72%)。黄色针状体。M.p.57-58r。ESI-MS:180(MH+);(对C9H9N03的计算值:179u.m.a.)。4-甲氧基-2，-硝基乙基苯在安装了温度计和压力均衡滴液漏斗的500mL双颈烧瓶中将NaBH4(4.73g，59.5mmol)悬浮于1，4-二嚙烷/乙醇(100/30mL)中。在45分钟期限内向该溶液中滴加在1，4-二p恶烷(100mL)中的4-曱氧基-B-硝基苯乙烯(10.6g，0.125mol)，保持温度低于30°C。在添加过程中形成精细淤浆。在添加后，将该反应混合物搅拌过夜，然后加入冰/水(100mL)且加入50%乙酸水溶液以^_中和过量的NaBH4;在真空中浓缩所得溶液并且将残余物溶于CH2C12/H20。用水(2x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤有机相，干燥(Na2SOj，过滤并且在真空中浓缩而得到4(10.78g，94%),为黄色油状物。ESI-MS:182(MH+);(对C,HuN03的计算值181u.m.a.)。1，4-二苄基-6-(4-甲氧基千基-6-硝基-l，4-二氮杂庚环在500mL圆底烧瓶中将r-二爷基乙二胺二乙酸酯(20.14g，55.9mmol)和4-曱氧基-2，-硝基乙基苯(10.12g，55.9mmol)溶于1:1曱苯/甲醇(150mL)。向该溶液中滴加低聚曱醛(5.87g，0.196mol)并且所得混悬液变均勻(低聚曱醛溶解)并且在回流3小时后，冷却该混合物并且在真空中蒸发。使残余物从甲醇中重结晶而得到纯产物(18.84g，76%)，为淡黄色固体。M.p.IOO-102'C(MeOH)。ESI-MS:468(MNa+)，446(MH+):(对C27H31N303的计算值:445u.m.a.)。6-(4-甲氧基节基)-1，4-二氮杂庚环-6-基胺(6)在100mL烧瓶中将化合物5(1.0g，2.24mmol)溶于甲醇(10mL);加入10%Pd/C(400mg,用0.1raL水湿润)，随后加入甲酸铵(2.83g，44.9mmo1)。搅拌该混合物并且加热至回流3小时。当反应完成(TLCPET/AcOEt9/1)时，通过用Celite⑧过滤除去催化剂并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷并且用5%Na0H水溶液洗涤。然后干燥有机相(Na2S04),过滤并且在真空中浓缩而得到纯的三胺(518mg，98%)，为淡黄色油状物。ESI-MS:258(MNa+)，236(MH+);(对C13H21N30的计算值235u.m.a.)。[6-双(叔丁氧羰基曱氨基)-4-叔丁氧羰基曱基-6-(4-曱氧基千基)-1，4-二氮杂庚环-1-基]乙酸叔丁酯在25mL圆底烧瓶中将三胺(500mg，2.12mmol)溶于乙腈(10mL)并且加入K2C03(2.3g，17.0mmol)。将溴乙酸叔丁酯(2.07g，10.6mmol)緩慢滴入搅拌的不均匀混合物，同时维持温度〈10°C(冰浴)。在添加后，在6(TC下加热该混合物，同时搅拌至TLC显示完全转化。过滤沉淀并且用二氯甲烷洗涤；合并滤液和洗涤液并且在真空中蒸发而得到粗产物。通过硅胶色镨法(石油醚/乙酸乙酯9.3/0.7)纯化半固体残余物而得到纯的产物，为淡黄色油状物(500mg，34%)。ESI-MS:714(MNa+)，692(MH+);(对C37H61N309的计算值:691u.m,a.)。[6-双(羧基甲氨基)-4-羧基甲基-6-(4-曱氧基苄基)-1，4-二氮杂庚环-l-基]乙酸在25mL圆底烧瓶中将四酯(250mg，0.361mmol)溶于三氟乙酸(4mL)并且在室温下搅拌过夜。然后在真空中蒸发该溶液并且将残余物溶于甲醇(lmL)。然后用过量乙醚沉淀产物，通过离心分离，用乙醚充分洗涤并且在真空中干燥而得到纯的配体(169mg，95%),为非晶形白色固体。M.p.186-189°C(分解)。ESI-MS:490(MNa+)，468(MH+);(对(:211129化09的计算值:467u.m.a.)。例如，可以使用Gd或1771^，应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记最终化合物。实施例18使用用作另一种连接方法的芳族基团官能化并且还提供更强uv发色团的Aazta衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>fi-硝基苯乙烯(3)在安装了温度计和压力均衡滴液漏斗的双颈烧瓶中将苯曱醛(2，52.35g，0.493mol)和硝基甲烷(30.11g，0.493mol)溶于曱醇(100mL)。向该溶液中滴加在水/水(50mL)中的NaOH(25.6g，0.641mol),保持温度低于15。C。在添加过程中形成精细淤浆并且再加入甲醇以便能够进行搅拌。在添加后，用冰/水稀释该淤浆并且将所得澄清溶液滴加到浓HC1/H20(200mL/300ml)溶液中;在添加过程中形成黄色沉淀。用布氏漏斗过滤沉淀并且从甲醇中结晶而得到纯的3(58.78g，80%)。黄色针状体。M.p.57-58X:。2-硝基乙基苯(4)在安装了温度计和压力均衡滴液漏斗的500mL双颈烧瓶中将NaBH,(5.33g，0.140mol)悬浮于1，4-二嚙烷/乙醇(100/30mL)中。在45分钟期限内向该溶液中滴加在1，4-二噍烷(100mL)中的[5-硝基苯乙烯(3，10.0g，67.Ommol),保持温度低于30。C。在添加过程中形成精细淤浆。在添加后，将该反应混合物搅拌过夜，然后加入冰/水(125mL)且加入50%乙酸水溶液以便中和过量的NaBH"然后在真空中浓缩该澄清溶液并且用CH2Ch萃取两次。用水(2x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤有机相，干燥(Na2S0J，过滤并且在真空中浓缩而得到4(8.40g，83%),为黄色油状物。ESI-MS:152(MH+)(对C晶N02的计算值151)。1，4-二节基-6-节基-6-硝基-1，4-二氮杂庚环(5)在250mL圆底烧瓶中将r-二千基乙二胺二乙酸酯(19.67g，54.6mmol)和2-硝基乙基苯(4,8.28g，54.6腿ol)溶于l:1甲苯/曱醇(100raL)。向该溶液中滴加低聚曱醛(5.74g，0.191mol)并且回流所得混悬液。该混合物变均匀(低聚甲醛溶解)并且在回流3小时后，冷却该混合物并且在真空中蒸发。使残佘物从甲醇中重结晶而得到纯的5(20.29g，89%)，为淡黄色固体。M.p.83-85。C(EtOH)，ESI-MS:438(MNa+)，416(MH+);(对C26H29N302的计算值:415u.m.a.)。6-苄基-l，4-二氮杂庚环-6-基胺(6)4-幾基苯甲酸4-氨基苯乙酸3-羟基-4-氨基苯曱酸3-曱基-4-氨基苯曱酸3-氯-4-氨基苯甲酸3-甲氧基-4-氨基苯甲酸6-氨基萘酸N，N，-双(2-氨乙基)-琥珀酰胺酸这类连接基更详细地描述在W02004/065407和2005年6月23日提交的USSN(律师文档号RB106CCIPUS)中，将这两篇文献完整地引入本文作为参考。可以将化合物(I)的配合物作为MRI造影剂或放射性药物通过非肠道，优选配制成无菌水溶液或混悬液给予，其pH可以在，例如6.0-8.5的范围。可以以0.002-1.0摩尔的浓度给予所述的水溶液或混悬液。可以将所述的制剂冻干并且照此提供，在使用前再溶解。为了进行胃肠应用或对体腔注射，可以将这些试剂配制成包含合适的例如控制粘度用的添加剂的溶液或混悬液。为了进行口服给药，可以按照常用于制药技术的制备方法配制它们，还任选配制成包衣制剂，以便获得对胃的酸性pH的额外防护，从而抑制通常在胃液典型pH值下出现的螯合的金属离子释放。还可以按照药物制剂中的公知技术加入其它赋形剂，诸如增甜剂和/或矫味剂。与式(I)的配体的顺磁Gd(III)配合物具有特别良好的起始弛豫性，这可以解释为在所述配合物的内配位层中存在两个水分子和同时存在的配位水分子的有利的快速交换率。对某些具有q=2的Gd(III)配合物(即，Gd-D03A样系统)而言，已经报道了在增加溶液pH时观察到弛豫性下降。这种下降最可能的情况是因如下这一事实所致存在于溶液中的某些阴离子，诸如羟本发明的化合物实施例19其中R2为羧基取代的烷基，其可以用于使用例如把向部分衍生HOOG,Br旧uOHDCCDMAP,0t-BuOBr0NH2t-BuCTBrCH2CO〇t-BuK2C〇3一NH、NaN02,0间苯三酚DMFt-BuOCH20N02H、N八PhHHC薩4叉，,广—t-BuO'zPhPd/C-N、Pht-Bu04VOt陽But-BuOTFAHOOCco-羧基癸基AAZTAll-溴十一酸叔丁酯将DCC(8.90g，43.4mmol)加入到ll-溴十一酸(10.0g，37.7画l)，2-甲基-2-丙醇(8.38g，0.113mol)和DMAP(0.50g，3.77mmol)在CH2C12(60mL)中的溶液中将该反应混合物在室温下搅拌2天并且过滤出沉淀的二环己基脲并且用CH2C12洗涤。合并滤液和洗涤液，用水(2x50mL)，HC11M(2x50mL),NaHC035%(2x50mL)和盐水(2x50ml)洗涤。干燥有机相(Na2S04)并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色镨法(PET/乙醚98/2)纯化粗产物而得到无色油状物3(6.37g，60%)。ESI-MS:323-321(MH+);(对C15H29Br02的计算值:320u.m.a.)。ll-硝基十一酸叔丁酯在100ml双颈圆底烧瓶中将11-溴十一酸叔丁酯(6.10g，19.0mmol)滴入搅拌的NaN02(2,60g，38.0mmol)和间苯三酚(3.10g，19.0mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。在50°C下温热该反应混合物并且搅拌24小时，然后倾入40mL冰/水和40mLPET的混合物。分离后，用PET(3x30mL)进一步萃取水相，干燥(Na2S04)并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色语法纯化粗产物(PET/乙醚95/5)而得到淡黄色固体(2.29g，42%)。M.p.39-42°C。ESI-MS:288細+);(对C15H29N04的计算值287u.m.a.)。1，4-二苄基-6-(10-叔丁氧羰基癸基)-6-硝基-1，4-二氮杂庚环在250mL圆底烧瓶中将二千基乙二胺二乙酸酯(19.67g，54.6mmol)和(2.76g，7.65mmol)和11-硝基十一酸叔丁酯(2.20g，7.65mmol)溶于1:1甲苯/曱醇(100raL)。向该溶液中滴加低聚甲醛(800mg，26.8mmol)并且回流所得混悬液。该混合物变均匀(低聚甲醛溶解)并且在回流3小时后，冷却该混合物并且在真空中蒸发。通过柱色谱法纯化残余物(PET/乙醚95/5)而得到无色油状物(2.90g，69%)。ESI-MS:552(MH+);(对C33H49N304的计算值:551u.m.a.)。6-(10-叔丁氧羰基癸基)-1，4-二氮杂庚环-6-基胺在5GmL烧瓶中将1，4-二节基-6-(10-叔丁氧羰基癸基)-6-硝基-l，4-二氮杂庚环(500mg，0.906mmol)溶于曱醇(20niL)。加入Pd/C(200mg，用0.5mL水湿润)，随后加入曱酸铵(1.14g,18.1mmo1)。搅拌该混合物并且加热至回流，直到原料完全消失。通过过滤除去催化剂并且在真空中蒸发滤液。将残余物再溶于二氯曱烷并且用水(2x10mU洗涤。干燥有机相(Na2S04)，过滤并且在真空中蒸发而得到所需三氨基酯(308mg，99.5%),为无色油状物。ESI-MS:364(MNa+)，342細+);(对"1139化02的计算值:341u.m.a.)。[6-双(叔丁氧羰基甲氨基)-4-叔丁氧羰基曱基-6-(10-叔丁基癸酸酯)-1，4-二氮杂庚环-l-基]乙酸叔丁酯在100mL圓底烧瓶中将三氨基酯(1.16g，3.4mmol)溶于乙腈(20mL)并且加入K2C03(3.76g，27.2mmol)。将溴乙酸叔丁酯(3.31g，17.Qmmol)緩慢滴入搅拌的不均匀混合物，同时维持温度〈10。C(冰浴)。在添加后，在601C下加热该混合物，同时搅拌至TLC显示完全转化。过滤沉淀并且用二氯甲烷洗涤；合并滤液和洗涤液并且在真空中蒸发而得到粗产物。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯8.5/1.5)纯化半固体残余物而得到纯的五酯，为淡黄色油状物(2.71g，37%)ESI-MS:820(MNa+)，798(M『)，742(MH+-tBu);(对(:"^^0!。的计算值797u.m.a.)。[6-双(羧基甲氨基)-4-羧基甲基-6-(10-羧基癸基)-l，4-二氮杂庚环-1-基]乙酸在50mL圆底烧^f瓦中将五酯(l.OOg，1.25mmol)溶于三氟乙酸(15mL)并且在室温下搅拌过夜。然后在真空中蒸发该溶液并且将残余物溶于甲醇(2mL)。用过量乙醚沉淀产物，通过离心分离，用乙醚充分洗涤并且在真空中干燥而得到纯的1(641mg,99%)，为非晶形白色固体。M.p.187-190°C(分解)。ESI-MS:540(MNa+)，518(MH+);(对C23H39NA。的计算值:517u.m.a.)。例如，可以使用Gd或mLu，应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记包括，例如革S向部分的最终化合物或衍生形式。实施例20本发明的化合物，其中R2为Cn烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>l-硝基十八烷在安装了冷凝器和压力均衡滴液漏斗的双颈烧瓶中将间-氯过氧苯甲酸(12.84g,74.4mol，85%纯的)溶于1，2-二氯乙烷(200ml)。向该回流溶液中滴加在1，2-二氯乙烷(100mL)中的十八胺(2，5.0g，18.6mmol)。在添加后持续回流30分钟；然后冷却该反应混合物，过滤，用10°/。^20)3水溶液洗涤(3xl00ml)并且干燥(Na2S04)。在减压下除去溶剂而得到1-硝基十八烷3(3.9g71%)。无色固体。M.p.47-50°C。ESI-MS:300(MH+);(对C18H37N02的计算值:299u.m.a丄1，4-二节基-6-十七基-6-硝基-1，4-二氮杂庚环在500mL圆底烧瓶中将r-二节基乙二胺二乙酸酯(4.78g，13mmol)和l-硝基十八烷(3，3.97g，13mmol)溶于l:1甲苯/曱醇(100mL)。向该溶液中滴加低聚甲醛(l.39g，46.5mmol)并且回流所得混悬液。该混合物变均匀(低聚甲醛溶解)并且在回流3小时后，冷却该混合物并且在真空中蒸发。使残余物从乙醇中重结晶而得到纯的4(4.38g，61%)，无色固体。M.p.70-72。C(EtOH)，ESI-MS:586(MNa+)，564(MH+);(对C36H57N302的计算值:563u.m丄)。6-十七基-l，4-二氮杂庚环-6-基胺在250mL烧瓶中将化合物4(4.3g，7.6mmol)溶于甲醇(100ml)。加入Pd/C(1.0g，用O.5mL水湿润)，随后加入甲酸铵(4.8g，76mmol)。搅拌该混合物并且加热至回流3小时。然后通过过滤除去催化剂并且在真空中蒸发滤液。将残余物再溶于二氯甲烷并且用5%NaOH水溶液洗涤。干燥有机相(Na2S0j而得到5(2.6g，91%)，为无色蜡状物。M.p.66-69。C。ESI-MS:376(MNa+)，354(MH+);(对C2晶晶的计算值:353u.m.a.)。[6-双(叔丁氧羰基甲氨基)-4-叔丁氧羰基甲基-6-十七基-1，4-二氮杂庚环-l-基]乙酸叔丁酯在50ml圆底烧瓶中将胺5(1.65g4.7mmol)溶于乙腈(15ml)并且加入K2C03(5.16g，37mmol)。在100mL圆底烧瓶中将三氨基酯(1.16g，3.4mmol)溶于乙腈(20mL)并且加入K2C03(3.76g，27.2mmol)。将溴乙酸叔丁酯(4.55g，23.4mmol)緩慢滴入搅拌的不均匀混合物，同时维持温度〈10°C(水浴)。在添加后，在60。C下加热该混合物，同时搅拌至TLC显示完全转化。过滤沉淀并且用二氯甲烷洗涤；合并滤液和洗涤液并且在真空中蒸发而得到粗产物。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯9.3/0.7)纯化半固体残余物而得到纯的6，为淡黄色油状物(1.35g，36%)。ESI-MS:832(MNa+)，810(MH+);(对(:461187仏08的计算值:809u.m.a.)。[6-双(羧基甲氨基)-4-羧基甲基-6-十七基-l，4-二氮杂庚环-l-基]乙酸(l)在50mL圆底烧瓶中将酯6(1.354g1.7mmol)溶于三氟乙酸(20mL)并且在室温下搅拌过夜。然后在真空中蒸发该溶液并且将残余物溶于甲醇(2mL)。用过量乙醚沉淀产物，通过离心分离，用乙醚充分洗涂并且在真空中干燥而得到纯的1(795mg，81%),为非晶形白色固体。M.p.185-187。C(分解)。ESI-MS:608(MNa+)，586(MH+);(对C3。H5sNA的计算值585u.m.a.)。例如，可以使用Gd或"7Lu，应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记最终化合物。标记数据化合物36(实施例11),化合物41(实施例14)，化合物42(实施例15)和化合物58(实施例16)的177Lu-配合物的放射性标记和HPLC分析放射性标记操作步骤一般而言，制备在0.2M乙酸钠緩冲液(pH4.8)中的1mg/mL配体溶液。将该溶液的等分部分(2-5l)和6-10mCi177LuCl3(在0.05NHC1中，比放射性2.8-4.09Ci/Mmol)加入到100-200|iL0.2M，pH4.8NaOAc緩冲液中以便达到2:1的配体与Lu的摩尔比。在室温下温育5分钟后，加入10pL10mMNa2EDTA.2H20以便终止反应并且清除该溶液中任何遗留的游离177Lu。然后加入9:l(v/v)制菌的0.9%氯化钠注射液USP/ASCORL500⑧抗坏血酸注射液USP(0.2mL)的混合物以便抑制所得放射性配合物的辐射分解。通过HPLC测定放射化学纯度(RCP)。在对所有测试配体在室温下温育5分钟内均观察到Lu-177完全配位。为了进行体内生物分布研究而制备的放射性标记的配合物为了进行生物分布研究，如上所述制备放射性标记的化合物，所不同的是使用1:1摩尔比的配体与镥以便确保所有原料配体完全螯合。收集在包含0.1%HSA的1mL9:1制菌的盐水/ASC0RL500溶液中的包含所得"Lu配合物的HPLC峰并且使用变速真空装置除去有机溶剂。以9:1[v/v]混合的制菌的盐水/ASCORL500抗坏血酸注射液(USP)比将剩余的溶液进一步稀释至所需放射性浓度。所有样品的放射化学纯度均295%。HPLC分析所有HPLC研究均以1.5mL/分钟的硫酸，使用37°的柱温进行。1.'"Lu-化合物36(实施例11)肌C柱RigelC8Astrosil，5|lim，150mmx4.6mm(StellarPhase,Inc.,Langhorne，PA)。流动相使用下列梯度，其中A=水B-含30爐(冊4)2304的水c-乙腈。A(%)B(%)C(%)0分钟16602420分钟12602825分钟12602830分钟16602440分钟166024保留时间1771^-化合物36(实施例11)=13.6分钟2.177Lu-化合物41(实施例14)肌c柱ZorbaxBo画-RP,5|am，80a孑匕径，250mmx4.6mm(Agilent)。流动相使用下列梯度，其中A=水B=含30mM(NH4)2S04的水C-曱醇D-乙腈。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>保留时间"Lu-化合物41(实施例14)=25.5分钟3.17111-化合物42(实施例15)HPLC柱ZorbaxBo腦-RP，5jam，80□pore，250mmx4.6mm(Agilent)。流动相使用下列梯度，其中A-水B-含30mM(NH丄SO4的水C=甲醇D-乙腈。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>保留时间"'Lu-化合物42(实施例15)=23.1分钟4.mLu-化合物58(实施例16)HPLC柱ZorbaxBo画-RP，5jam,80□pore,250mmx4.6隱(Agilent)。流动相A=水B=含30mM(NH4)2S04的水。梯度使用40%A/60%B等度。保留时间^Lu-化合物58(实施例16)=9.3分钟实施例2120.7(q)，22.8(q)，48.9(t)，52.5(d),91.9(s)。MS(CI)218(MH+)。对^。1123化02(217.31)分析的计算值C，55.27:H，10.67:N19.34。测定值C，55.11:H，10.81:N，19.39。b)N，N，，-二异丙基-2-甲基-1，2，3-丙三胺向a)中获得的化合物(18.50g，85.1mmol)在CH3OH(100mL)中的溶液中加入在H20中的阮内镍50%(3.5g)。将该混合物it入Parr装置并且在60大气压和室温下氩化。在约3小时后，不再观察到氢气吸收。通过061"6@过滤该混合物并且用CH3OH(2xl5mL)洗涤残余物。合并滤液和洗涤液并且蒸发。在真空中蒸馏残余物，收集在98-100。C下和3mmHg中蒸馏的馏分，相当于标题产物(15.15g，95.0%)，为淡黄色澄清油状物，p.eb.88-90。C(3mmHg)。'H-腿(CDC13)1.02(s，3H)，1.03(d，12H，J=6.2Hz)，1.40(bs，4H，与020交换)，2.46(AB，4H，J=11.6Hz)，2.71(七重峰，2H，J=6.2Hz)。13C-NMR(CDC13)22.9(q)，25.4(q)，49.2(t)，51.6(s)，56.9(d)。MS(CI)188(MH+)。对C。H25N3(187.33)分析的计算值C，64,12:H，13.45:N，22.43。测定值C，63.89:H，13.61:N，22.49。c)N，N，，-二异丙基-N，N，，N，，N，，-四(叔丁氧羰基曱基)-2-甲基-l，2，3-丙三胺向来自b)的三胺(1.25g，6.67mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(11.6mL，66.6mmo1)。在搅拌下和30分钟内滴加溴乙酸^L丁酯(5.90mL，36.5mmol)并且在冰浴上冷却；在添加完成后，除去冰浴并且将该混合物在室温下再保持30分钟，然后回流15小时。此后，冷却该混合物并且在真空中蒸发。使残余物分配在CH2Ch与10%Na2C03水溶液之间并且用CH2C12(2x20mL)进一步萃(200mL)洗涤合并的有机相且然后干燥(Na2S04)并且在减压下蒸发。通过快速色i瞽法純化粗产物而得到67(8.4g)，为无色油状物。产率90%。化合物69(方案1)将67(5.98g;17.4mmo1)，6-氨基-6-甲基-全氢-l，4-二氮杂萆68(Aime，S.等，//zow.C力e迈.2004，W，7588)(0.5g;3.9mmol)和K2C03(2.4g;17.4mmol)在MeCN(50mL)中的混合物搅拌24小时。在减压下蒸发该溶液且然后加入水(100mL)和CHCl3(100mL)。干燥有机相(Na2S04)并且蒸发。通过快速色镨法纯化粗产物而得到69(1.3g)，为淡黄色油状物。产率37%。化合物7Q(方案1)将乙酸4又丁酯(0.32mL;2.18mmol)加入到冷却至0。C的搅拌的69(0.80g;0.87mmol),K2C03(0.46g;3.32mmol)和Na2S04(0.22g)在MeCN(8mL)中的溶液中。在室温下30分钟后，将该溶液回流5小时30分钟。在室温下14小时后，蒸发该溶液并且用8:2石油醚/EtOAc(20mL)处理。放出沉淀并且蒸发液相而得到粗物质(0.90g)，将其通过快速色语法纯化而得到70(0.66g)，为黄色油状物。产率86°/。。化合物71(方案1)将5%Pd/C(0.18g)加入到化合物70(0.60g;0.68mmol)在无水EtOH(50mL)中的溶液中。将该反应混合物在氩气环境中搅拌1小时。将该混合物通过Millipore⑧装置(FH0.5^n)过滤并且蒸发至得到71(0.41g)，为白色固体。产率89%。例如，可以使用Gd或177Lu，应用本领域7>知或本文披露的操作步骤标记包括，例如一个或多个耙向部分的最终化合物或衍生形式。实施例22方案2在允许连接来自末端羧基的一个，两个或三个靶向基团的Rl和R3上官能化的Aazta衍生物化合物72(方案2)在30分钟内将NaN02(1.35g;19.6mmol)在水(15mL)中的溶液滴加到冷却至O。C的L-谷氨酸5-叔丁酯72(商购产品)(2.0g;9.8mmol)和KBr(4.31g;36.0mmol)在1NHBr(45mL)中的混合物中。在0。C下3小时后，用EtOAc(3x100mL)萃取该溶液。用盐水(80mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2S04)并且在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物而得到(0.53g)73，为无色油状物。产率20%。化合物74(方案2)将化合物73(1.38g;5.2mmo1)，千醇(0.58mL:5.7mmo1)，N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.18g;5.7mmol)和4-二曱氨基吡咬(DMAP)(0.06g;0.52mmol)在CH2C12(25mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。过滤出沉淀的二环己基脲并且用5%AcOH水溶液(20mL)和水(3x20mL)洗涤滤液，干燥(Na2S04)并且在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物而得到74(1.31g)，为无色油状物。产率71°/。。化合物76(方案2)在5分钟内将74(1.30g;3.65mmol)在MeCN(2mL)中的溶液加入到冷却至0。C的6-氨基-六氢-1^-1，4-二氮杂萆-6-丙酸1，l-二曱基乙基醚75(Aime，S.等，/"org.2004，"，7588)(0.40g;1.66mmol)和K2C03(0.57g;4.15mmol)在MeCN(13mL)中的混合物中。将该反应混合物温至室温并且搅拌29小时。过滤出盐并且在减压下蒸发滤液。通过柱色谱法纯化粗产物而得到76(0.91g)，为黄色油状物。产率69%。化合物77(方案2)将溴乙酸节酯(0.41mL;2.60mmol)加入到冷却至0°C的76(0.83g;1.05mmol),K2C03(0.41g;2.80mmol)和Na2S04(0.22g)在MeCN(5mL)中的混合物中。添加后，将该反应混合物温热至室温，回流6小时。向再回流8小时的该混合物中加入额外量的溴乙酸千酯(0.05g;0.30mmol)和K2C03(0.04g;0.28mmol)。过滤该混合物，蒸发并且将残余物溶于CH2C12(10mL)。用水(2x10mL)洗涤有机相，干燥(Na2S04)并且在减压下蒸发。通过柱色语法纯化粗物质而得到77(0.22g)，为黄色油状物。产率19%。化合物78(方案2)将化合物77(0.22g;0.20mmol)在CF3COOH(2.5mL)中的溶液在室温下搅拌60小时。然后蒸发该混合物，将残余物溶于CH2C12(10mL)并且在减压下蒸发该溶液。将该操作步骤重复两次以上以便获得粗物质，将其通过柱色谱法纯化而得到78(0.12g)，为淡黄色油状物。产率65%。例如，可以使用Gd或1771^,应用本领域公知或本文披露的操作步骤标记包括，例如一个或多个耙向部分的最终化合物或衍生形式。实施例23方案3在允许连接来自末端羧基的靶向基团的一个Rl上官能化的Aazta衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>化合物80(方案3)将L-谷氨酸Y爷酯79(商购产品)(20g，84.3mmol)在1MHBr(400mL)中的溶液在机械搅拌下冷却至-7°C，然后加入NaBr(32.1g311.9mmol)。在35分钟内将NaN02(11.05g，160.2mmol)在水(40mL)中的溶液滴入该反应溶液。1小时后，加入浓H2SO4(10mL)并且用Et20(4x200mL)萃取该混合物；用盐水(2x150mL)洗涤有机相，干燥(Na2S04)并且在减压下蒸发。通过柱色谱法纯化粗物质而得到所需产物80(13.79g)。产率54%。化合物81(方案3)将化合物79(13.46g，44.7mmol)溶于叔丁基乙酸酯(179mL)，然后加入70%HC104(193L)并且在室温下搅拌该溶液。24小时后加入水(180mL)并且分离有机相，用水(130mL)，5%NaHC03水溶液(130mL)洗涤并且用水(130mL)再次洗涤，干燥(Na2S04)并且在减压下蒸发。通过柱色镨法纯化粗物质而得到产物81(10.75g)。产率67%。化合物82(方案3)将溴衍生物81(5.5g;15.4mmol)在MeCN(30mL)中的溶液在35分钟内滴入使用冰浴冷却的6-氨基-6-甲基-全氢-l，4-二氮杂萆68(Aime，S.等，/力org,C力e瓜2004，W，7588)(6.62g;51.3mmo1)和K2C03(2.13g;15.4mmol)在MeCN(130mL)中的混悬液中。此后，除去冷却浴并且在室温下搅拌该反应混合物。4小时后，过滤该混合物并且在减压下蒸发溶剂。将粗物质溶于EtOAc(150mU并且用水(3x100mL)洗涤。用稀释的HBr洗涤有机相，用25%NH40H使水相达到pH9，然后用EtOAc(4x70mL)萃取。用水(100mL)洗涤合并的有机相，用Na2S04干燥并且蒸发至得到产物82(4.8g)。产率77%。化合物83(方案3)将溴乙酸叔丁酯(7.86g，40.3mmol)加入到化合物82(4.65g，11.5mmol),K2C03(6.36g，46mmol)和Na2S04(1.5g，10.6mmol)在MeCN(80mL)中的混悬液中并且在回流状态下加热该混合物。16小时后，过滤该混合物并且在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化粗物质而得到所需产物83(7.24g)。产率84%。化合物84(方案3)将化合物83(572mg，0.77mmol)溶于EtOH(50mL)并且在大气压下用10%Pd/C(100mg)氢化。通过Millipore⑧装置(FH0.5jnm)过滤该混合物并且在减压下蒸发而得到产物84(430mg)。产率85%。可以应用本领域公知或本文披露的操作步骤使包括，例如乾向部分的最终化合物或衍生形式脱保护并且使用例如Gd或17111标记。实施例24方案4在允许连接来自羧基的两个靶向基团的一个Rl上官能化的Aazta4汙生物化合物85(方案4)将81(参见实施例3)(1.7g;4.8mmol)，6-氨基-6-甲基-全氢-1，4-二氮杂萆68(Aime，S.等，/"o/^.2004，W，7588)(0.25g;1.9睡1)和環3(0.67g;4.8mmol)在MeCN(10mL)中的混合物搅拌72小时。过滤该混悬液并且在减压下蒸发。将残余物溶于CH2C12(30mL)，然后用水(2x20niL)和盐水(2x20mL)洗涤。在分离后，干燥有机相(Na2S0j并且蒸发。通过快速色镨法纯化粗产物而得到85(1.1g)，为黄色油状物。产率85%。化合物86(方案4)将溴乙酸4又丁酯(0.41mL;2.79mmol)加入到冷却至0。C的搅拌的85(0.76g;1.11mmol)，K2C03(0.54g;3.90mmol)和Na2S04(0.3g)在MeCN(20mL)中的溶液中，添加后，在氮气环境中将该混悬液回流15小时，然后在60。C下再搅拌15小时。再加入溴乙酸叔丁酯(0.41mL;2.79mmol)并且将该反应混合物在回流状态下搅拌8小时，然后在60。C下搅拌15小时。将该混悬液冷却至室温，过滤并且蒸发溶剂。将残余物溶于CH2C12(20mL)并且用H20(2x10mL)和5°/。NaHC03水溶液(2xlQmL)洗涤。干燥有机相(Na2S04)，过滤并且蒸发。通过快速色谱法纯化粗的橙色油状物而得到86(0.65g),为黄色油状物。产率64%。化合物86(方案4)将10%Pd/C(100mg)加入到化合物86(0.5g;0.55m即l)在MeOH(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在氢气环境中搅拌5小时。将该混合物通过1^111016*装置(FH0.5pm)过滤并且蒸发至得到87(0.4g),为黄色固体。产率99%。可以应用本领域公知或本文披露的操作步骤使包括，例如一个或多个靶向部分的最终化合物或衍生形式脱保护并且使用例如Gd或"Lu标记。实施例25方案5在允许连接来自末端羧基的靶向基团的Rl上官能化的Aazta衍生物化合物89(方案5)在0'C下将^-节氧羰基-L-赖氨酸88(商购产品)(15g;0.052raol)溶于6MHBr(45mL)。在30分钟内分削部分加入NaN02(3.97g;0.057mol)。将该反应溶液在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取。干燥有机相(Na2S04)，过滤并且在真空中蒸发。通过柱色谱法纯化粗物质而得到化合物89(14.06g)，为橙色油状物。产率79%。化合物90(方案5)将70。/。HClO,水溶液(1.5mL)滴加到化合物89(13g;0.0377mol)在叔丁基乙酸酯(160mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。然后用水(2x200mL)和5%NaHC03水溶液(2xl50mL)洗涤。干燥有机相(Na2S04),过滤并且在真空中蒸发。通过柱色谱法纯化粗物质并且得到产物90(9.66g)，为黄色油状物。产率64%。化合物91(方案5)在(TC下和30分钟内将化合物90(4.6g;0.115mol)在MeCN(25mL)中的溶液滴加到6-氨基-6-甲基-全氢-1，4-二氮杂萆68(Aime，S.等，/縦&C力e瓜2004，"，7588)(5g;0.039mol)和K2C03(1.59g;0.0115mol)在MeCN(25mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空中蒸发。将粗物质溶于EtOAc(25mL)并且用水(3x25mL)洗涤。干燥有机相(Na2S04),过滤并且在真空中蒸发。将粗物质溶于EtOAc(25mL)并且用HBr水溶液洗涤。收集水相，通过添加NH,OH水溶液使pH达到9并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。干燥有机相(Na2S04)，过滤并且蒸发至得到产物91(3.3g)。产率64%。化合物92(方案5)在(TC下将溴乙酸叔丁酯(3.8mL)在MeCN(20mL)中的溶液滴加到搅拌的化合物91(3.28g;7.3mmol)，K2C03(3.6g)和Na2S04(0.5g)在MeCN(30mL)中的混悬液中。在添加结束时，将该混合物在回流状态下加热14小时。然后过滤并且在真空中蒸发。将粗物质溶于CH2Ch(50mL)，用水(50mL)和5%NaHC03水溶液(2x50mL)洗涤；干燥有机层(Na2S04)，过滤并且在真空中蒸发。通过柱色镨法纯化粗物质并且得到产物92(3.32g)，为黄色油状物。产率58%。化合物93(方案5)将10%Pd/C(400mg)加入到化合物92(3.32g;4.2,l)在MeOH(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在氢气环境中搅拌2小时。将该混合物通过Millipore装置(FH0.5pm)过滤并且蒸发至得到化合物93(2.42g),为黄色油状物。产率90%。可以应用本领域公知或本文披露的操作步骤使包括，例如一个或多个耙向部分的最终化合物或衍生形式脱保护并且使用例如Gd或177Lu标记。实施例26使用靶向GRP受体的实施例14的化合物41和实施例15的化合物42的生物分布和肿瘤乾向研究评价人PC-3棵鼠模型(表达GRP受体的PC-3肺瘤细胞)中包括靶向GRP受体的革巴向部分的本发明两种化合物(实施例14的"Lu-化合物41和实施例15的'"Lu-化合物42)以及不包括靶向部分的本发明一种化合物(化合物94)的肿瘤靶向能力，生物分布和动力学特性。另外，将本发明的化合物与包含与化合物41和42相同的耙向部分并且已经证实了为放疗目的将放射性递送至PC-3肿瘤的功效的化合物177Lu-AMBA。将10-50|aCiHPLC纯化的化合物通过尾静脉的静脉内注射对每只小鼠给药，n-4/组。在注射后l小时，l和7天时，处死小鼠并且采集器官和组织。用Y计数器检测放射性。将数据表示为合并了膀胱中的尿以及血库的总体给予的放射性的百分比(。/。ID)和所有其它测试器官的总体给予的放射性/克的百分比(°/JD/g)。4條肿瘤赠肿瘤被M诚W舰蹄*尸体1'J耐/。24'J耐A7天l'J耐24'J耐7天H耐7d7天ID/gID/g线WDWD%ID础％ID/g%ID/g<^^94a47±,2iao3±aoio.o〗±aoo*a39士a29aoi土aoiaoo土aoo53_9±sa6ai9±ao4*a38±ao2*^^Hl4.49±1.721.89±0.55(H9±(U30.39±at)7ClOl土aOOaOO士O.OO56.6±U30.〗4±0.02H50土a01^g#42i,82±ao6a76士a35ai2土aM1.82士ao6aoo士aooaoo士aoo5i.9±i9.7ndao7±aoi纖5.86±1,91l,82±a06a34±0,16l,23±d5Sat)2±a00aOO土O,OO414±4.30.06±(103ai7±aoi,72d，可吾、MH^亍数据证实作为不包括GRP受体靶向部分的未衍生的环己基aazta(化合物94)配合物给予的Lu-177从体内快速清除，在任何器官或组织内几乎没有残留定位。当用GRP靶向肽(作为在化合物41和42中)衍生该配合物时，放射性表现出在肿瘤中定位。数据与具有经证实的未放疗目的将放射性递送至PC-3肿瘤的功效的化合物"'Lu-AMBA的那些数据类似。肿瘤定位和在身体另一组织中缺乏放射性l&留表明这两种螯合物作为放射性标记靶向剂，诸如用于体内应用的肽类的用品的应用。AMBA的结构恰好如下。化合物94的结构如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>化合物9权利要求1.通式(I)的化合物及其与生理学相容性碱或酸形成的盐id="icf0001"file="A2006800227550002C1.gif"wi="64"he="32"top="41"left="69"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1为氢、任选被一个或多个羧基取代的C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基或两个R1基团一起形成直链或环C2-C10亚烷基或邻位-二取代的亚芳基；且R2，R3，R4，R5和FG如下(a)、(b)或(c)中所定义(a)R2为羧基；选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的取代基团，后者各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；R3，R4和R5可以相同或不同，其为氢、羧基或选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；FG可以相同或不同，其为羧基、-PO3H2或-RP(O)OH基团，其中R为氢或选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；(b)R2为氢、羧基或选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；R3，R4和R5可以相同或不同，其为氢、羧基或选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，它们各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；且其中R3，R4和R5中的至少一个为羧基、选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的取代基团；FG可以相同或不同，其为羧基、-PO3H2或-RP(O)OH基团，其中R为氢或选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，它们各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；或(c)R2为氢、羧基或选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；R3，R4和R5可以相同或不同，其为氢、羧基或选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基，带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；FG可以相同或不同，其为羧基、-PO3H2或-RP(O)OH基团，其中R为氢或选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；且其中FG基团中的至少一个为-RP(O)OH，其中R为选自C1-C20烷基、C3-C10环烷基、C4-C20环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的取代基团。2.权利要求l的式(I)的化合物，与金属和放射性同位素配合，所述的金属选自具有20-31，39，42，43，44，49和57-83的原子数的金属元素，且所述的放射性同位素选自mPb，67Ga,68Ga,72As，mIn，113In，9。Y，97Ru，62Cu，"Cu，52Fe，52mMn，14。La，175Yb，153Sm，166Ho，149Pm，177Ln，142Pr，159Gd，212Bi，47Sc，"9Pm，67Cu，mAg，199Au，161Tb，51Cr，167Tm，"1Ce，"8yb,，，165Dy，"力y，"Ru，！。3ru，186Re，188Re，"mTc，2^212]^，213Bi，214Bi，"5Rh,彻Pd，117mSn，177Sn和199An。3.权利要求2的式(I)的化合物,与选自Fe(2+),Fe(3+),Cu(2+),Cr(3+)，Gd(3+)，Eu(3+)，Dy(3+)，La(3+)，Yb(3+)和Mn(2+)的顺磁离子或与放射性同位素配合。4.权利要求3的式(I)的化合物，与钆或与放射性同位素配合。5.权利要求1-4中任何一项的式(I)的化合物，其中FG为任选被保护形式的羧基。6.权利要求1-4中任何一项的式(I)的化合物，其中如(b)或(c)中所定义的112为甲基或选自烷基、芳基或芳烷基的基团，所述的烷基、芳基或芳烷基任选被任选被保护的羧基或氨基取代。7.权利要求1-4中任何一项的式(I)的化合物，其中113和115均为氢而114为氢或甲基。8.权利要求1-4中任何一项的式(I)的化合物，其中两个^基团一起形成亚烷基、环亚烷基或亚芳基。9.权利要求8的式(I)的化合物，其中两个^基团一起形成亚乙基。10.权利要求1-4中任何一项的式(I)的化合物，其中在R2，R3，R4,Rs或FG中任何一个的含义范围内，带有酸性部分的基团为带有羧酸部分的任选取代的基团。11.权利要求1-4中任何一项的式(I)的化合物，其中允许与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的任何官能基选自羧基、氨基、醛类、卣代烷基、马来酰亚氨基烷基、羟基和硫氢基。12.权利要求ll的式(I)的化合物，其中允许与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的任何官能基选自任选被保护的羧基和氨基。13.权利要求l的式(I)的化合物，其中l为如那里所定义的基团，它与能够和生理系统发生相互作用的分子结合。14.权利要求13的式(I)的化合物，其中能够与生理系统发生相互作用的分子为肽。15.权利要求14的式(I)的化合物，其中所述的肽为血纤蛋白结合引导肽或胃泌素释放肽。16.权利要求2的式(I)的化合物，用作诊断或治疗剂。17.权利要求2的与顺磁金属离子配合的式(I)的化合物，用作MRI造影剂。18.权利要求2的与用于诊断的放射性同位素配合的式(I)的化合物，用作放射性成像剂。19.权利要求2的与治疗放射性同位素配合的式(I)的化合物，用作放疗剂。20.式(I)的化合物，用作抗肿瘤剂，其中R2,R3，R4，Rs或FG中的一个或多个与能够选择性结合肿瘤的分子结合，并且其中式(I)的化合物与对肿瘤治疗有效的放射性金属离子配合。21.权利要求2的式(I)的化合物在制备诊断或治疗剂中的应用。22.治疗或诊断组合物，包含有效量的权利要求2的式(I)的化合物与任何药理学可接受的栽体或赋形剂的混合物。23.式(IX)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中两个^基团形成直链或环C广d。亚烷基或邻位-二取代的亚芳基且R2如权利要求1，(b)中所定义。24.权利要求23的式(IX)的化合物，其中两个R!基团为亚乙基或亚丙基。25.任选脱保护的，与金属配合和/或与乾向部分连接的化合物，具有式(5)，(25)，(30)或(18):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>26.使血纤蛋白结合引导肽与权利要求25的化合物(5)偶联的方法，该方法包括使用选自如下的反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>27.使血纤蛋白结合引导肽与权利要求25的化合物(18)偶联的方法，该方法包括下列反应，其中37为来自权利要求26的血纤蛋白结合引导肽戊二酸琥珀酰亚胺酯二异丙基P胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>28.使血纤蛋白结合引导肽与权利要求25的化合物(30)偶联的方法，该方法包括下列反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>29.任选被保护的或脱保护的，与金属配合和/或与靶向部分连接的化合物，具有下式(8)，(13)，(71)，(78)，(84)，(87),(93)，(34)，(58)和(64):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或具有下式中的任一个:30.任选与金属配合的化合物，具有下式(36)，(38)，(39)，(41)和(42):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>31.如权利要求30中所述的与治疗放射性同位素配合的式(41)或(42)的化合物在制备抗肿瘤剂中的应用。32.如权利要求30中所述的与治疗放射性同位素配合的式(36)，(38)或(39)的化合物在制备用于治疗心血管疾病、包含血纤蛋白的血块/血栓、斑块或肿瘤的药剂中的应用。33.包含两种或多种权利要求1的式(I)的化合物的二聚体或多聚体，其中所述的化合物通过其R2取代基，任选通过酰胺或聚酰胺键的形成而连接。34.使Aazta衍生物与氨基或被保护的氨基与包含羧酸基团的单巴向部分偶联的方法，包括下列反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>1)活化AaztaNH-CO-T2)Aazta-NH2其中T-C02H为包含羧酸基团的靶向部分，Aazta-NH2为带有氨基或被保护的氨基的Aazta衍生物，且AaztaNH-CO-T为带有与包含羧酸基团的乾向部分偶联的氨基或被保护的氨基的Aazta衍生物，条件是如果Aazta衍生物的氨基被保护，那么在上述反应进行前使其脱保护。35.使带有氨基或被保护的氨基的-Aazta衍生物与包含氨基的靶向部分偶联的方法，包括下列反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Aazta-冊2为带有氨基或被保护的氨基的Aazta衍生物且T-NH2为包含氨基的靶向部分，条件是如果Aazta衍生物的氨基被保护，那么在上述反应进行前使其脱保护。36.使带有一个或多个羧酸侧链的Aazta衍生物与包含氨基的靶向部分偶联的方法，其中所述羧酸侧链中的一个或多个可以被保护，该方法包4舌选自如下的反应1)活化Aazta-C02HAaztac。NH-T2)T-NH2和/，d活化"GWH-TAazta--AaztaW2)兩2\C0NHTZC02H其中Aazta-C02H或Aazta\C02H为带有一个或多个羧酸侧链的Aazta衍生物，其中所述羧酸侧链中的一个或多个可以被保护，T-NH2为包含氨基的靶向部分，yC02H且AaztaCONH-T或Aazta\C02H为带有一个或多个羧酸侧链的Aazta衍生物，其中所述羧酸侧链中的一个或多个被保护，与包含氨基的耙向部分偶联，条件是如果所述Aazta衍生物的羧酸侧链中的一个或多个被保护，那么在该反应进行前使它们脱保护。37.通式(I)的化合物及其与生理学相容性碱或酸形成的盐fgfgr4人j~r4IfA31r1r3其中R，为氢、任选被一个或多个羧基取代的C广C2。烷基、C厂d。环烷基、C广C2。环烷基烷基、芳基、芳烷基或两个^基团彼此形成直链或环c2-c10亚烷基或邻位-二取代的亚芳基R,为氢、羧基或选自d-"烷基、C广d。环烷基、CrC2。环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；R3,114和115可以相同或不同，其为氢、羧基或选自C广C2。烷基、C3-C10环烷基、CrG环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代；FG可以相同或不同，其为羧基、_P03H2或-RP(0)0H基团，其中R为氢或选自d-C2。烷基、C广d。环烷基、C广Q环烷基烷基、芳基、芳烷基、带有酸性部分的基团和带有氨基部分的基团的任选取代的基团，所述任选取代的基团各自可以进一步任选被能够与能够和生理系统发生相互作用的合适的分子结合的官能基取代。38.给患者成像的方法，包括下列步骤对这类患者给予有效量的诊断成像剂，该成像剂包含在诊断可接受的载体中的如权利要求2中所述的与顺磁金属或与用于诊断的放射性同位素配合的式(I)的化合物；并且给所述患者成像。39.治疗患者的方法，包括下列步骤对这类患者给予有效量的治疗剂，该治疗剂包含在生理学可接受的栽体中的如权利要求2中所述的与治疗放射性同位素配合的式(I)的化合物。40.权利要求39的方法，其中欲治疗所述患者的肿瘤。41.权利要求40的方法，其中使式(I)的化合物与选择性结合肺瘤的分子结合并且治疗放射性同位素为对肿瘤在治疗上有效的放射性金属。42.治疗癌症的方法，该方法包括对有此需要的患者给予治疗有效量的在药学或兽药可接受的载体中的与治疗放射性同位素配合的权利要求30的化合物(41)或(42)。43.治疗心血管疾病、包含血纤蛋白的血块/血栓、斑块或肿瘤的方法，该方法包括对有此需要的患者给予治疗有效量的在药学或兽药可接受的栽体中的与治疗放射性同位素配合的权利要求30的化合物(36),(38)或(39)。全文摘要通式(I)的化合物其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和FG如说明书和权利要求中所定义，其任选与能够和生理系统发生相互作用的合适分子结合；及其与具有20-31，39，42，43，44，49和57-83的原子数的金属元素，和放射性同位素的二-三价离子的螯合物；及其与生理学相容性碱或酸形成的盐。文档编号A61K49/10GK101233117SQ200680022755公开日2008年7月30日申请日期2006年6月20日优先权日2005年6月24日发明者C·卡瓦罗蒂,G·B·吉奥文扎纳,G·帕尔米萨诺,L·卡拉比,L·拉图阿达,M·斯思逖,P·莫罗希尼,R·坎达勒迪亚,R·斯文森,S·艾米申请人:伯拉考成像股份公司