专利名称：利用肉豆蔻衣木脂素预防和治疗ppar介导的疾病的方法
技术领域：
本发明涉及通过将有效量肉豆蔻衣木脂素(macelignan)或其药学上可接受的盐 施用于受试者治疗PPAR介导的疾病的方法。
背景技术：
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一种核内受体，其以使得过氧化物酶体 的量增加的化合物，即过氧化物酶体增殖剂为配体，并且已知它的亚型体有PPARa ,PPAR δ 禾口 PPAR γ (J. Steroid Biochem.Molec. Biol. ,51,157,1994；Gene Expression，4，281， 1995 ；Biochem.Biophys. Res. Commun. ,224,431,1996)。
PPAR主要调控与脂肪代谢有关的基因或与脂肪细胞分化有关的基因的表达 (J. Invest. Dermatol. 111，1116-1121，1998 ;J.Med. Chem.，43，527-550，2000)。已发现 PPAR的异构体PPARa主要在肝脏、视网膜以及脂肪组织中表达，而且参与了脂肪酸的氧 化、毒性物质的中和或炎症反应。已经发现PPAR γ主要在脂肪细胞、免疫细胞、肾上腺、脾 脏以及小肠中表达，并且已知其作为脂肪细胞分化的主要介质发挥作用。PPARS表达范围 广泛，但表达具有非组织特异性，其机能了解的不清楚(Endocrinology.，137，354，1996)。
由于PPAR在脂肪代谢方面扮演着重要角色，已经开展了许多用于开发与PPAR有 关的代谢性疾病治疗剂的研究。已经探明，在PPARa活化时，肝脏中使脂肪酸的分解增加、 脂肪酸合成降低的酶的表达升高，从而甘油三酯的合成以及VLDL(极低密度脂蛋白)的生 成以及分泌也降低。并且也探明了，PPARa的活化在使脂肪分解酶LPL(脂蛋白脂肪酶)活 化的同时，还使诱导VLDL生成的apoC-III的生成减少(Curr. Pharm Des.，3 :1_14，1997)。 已知，作为PPARa配体的贝特类(fibrate)使甘油三酯减少20-50%，并使LDL减少，而增 iJP HDL(Atherosclerosis, 171 :1-13,2-3) 0所以，PPARa可用于治疗甘油三酯的积累造成 的肥胖病以及血脂异常、心血管疾病(Curr. Opin. Lipidol.，10 =245-257,1999)。
另外，PPARy的活化导致脂肪细胞的糖感受性(sugar receptability)被最大 化，刺激脂肪细胞分化并降低胰岛素抵抗(Tren. Pharmacol. Sci.，25 =331-336, 2004)。因 此，PPARy配体能用作治疗胰岛素抵抗引起的非胰岛素依赖型糖尿病0型糖尿病)的药 物，目前如匹格列酮和罗西格列酮之类的TS)药物作为PPAR γ的配体用作治疗非胰岛素依 赖型糖尿病的药物。
如上所述，因为PPAR是治疗包括糖尿病、糖尿病并发症或类似病症在内的代谢疾 病的靶标，所以至今已有许多开发PPAR配体用于活化PPAR的尝试。美国专利6，939，875公 开了用于治疗PPAR介导的疾病而使用的组合物，所述组合物对非胰岛素依赖型糖尿病、肥 胖症、进食障碍疾患(eating disorders)、食欲低下(suppressing appetite)、瘦素水平调 制(leptin level modulation)、代谢综合症(metabolic syndrome)有疗效。另夕卜，美国专 利6，967，212公开了关于具有PPAR激动剂作用、且含有取代的吡咯酸衍生物的组合物，所 述组合物对胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素症、高脂血症、肥胖症、X综合症、代谢异常综合 症、炎症、糖尿病并发症(diabetic complications)、糖稳态受损、糖耐量减低、高甘油三酸酯血症(hypertriglyceridemia)或者动脉硬化症(atherosclerosis)等具有疗效。除此之 外，已知其它治疗PPAR介导的各种疾病的物质(美国专利6，930，120、美国专利7，041，691 和美国专利7，037，914)。
但是，由于目前已知的PPAR配体引起对肝脏的毒性、低血糖症状以及肥胖症等副 作用，有必要开发出毒性等副作用小的、天然物质来源的能够活化PPAR的配体，然而对从 天然物质中开发能够活化PPAR的配体的研究极少。
与此同时，肉豆蔻(Myristica fragrans)是热带栽培的多年生植物，作为其果实 的肉豆蔻衣(mace)或肉豆蔻(nutmeg)自古用作香料。肉豆蔻衣木脂素是从肉豆蔻中发现 的代表性木脂素类化合物(PhytOChemiStry，59 169-17，2002)，已经报道其具有诱导细胞 凋亡的半胱氨酸蛋白酶3活性的增强作用(Biol. Pharm. Bull. ,27 1305-1307，2004)，针对 口腔微生物的抗菌活性(韩国专利公报10-2005-0035954)以及抑制脂质过氧化以及活性 氧生成的效果(Biochem. Biophys. Res. Commu.，331 :1264-1269)等。但是，还没有针对肉豆 蔻衣木脂素和PPAR之间的关系的研究报告。
发明详述
本文中，本发明的发明者们以多种天然物质为来源，为发现能治疗糖尿病、糖尿病 并发症、肥胖症和高血脂症等PPAR介导的疾病的物质进行了深入探索，结果发现了从肉豆 蔻中分离出的肉豆蔻衣木脂素能活化PPAR，并具有治疗PPAR介导的疾病方面的功效，本发 明就是基于此发现而完成。
因此，本发明的目的是提供了治疗PPAR介导的疾病方法，所述方法包括向受试者 施用有效量的肉豆蔻衣木脂素或其药学上可接受的盐。
为了实现上述目的，本发明提供了治疗PPAR介导的疾病的方法，所述方法包括向 受试者施用有效量的肉豆蔻衣木脂素或其药学上可接受的盐。
下文对本发明的内容进行更详细的说明。
本发明的特征在于提供了一种治疗PPAR介导疾病的方法，该方法包括向受试者 施用有效量的下述化学式(I)的肉豆蔻衣木脂素、或其药学上可接受的盐。
化学式I
权利要求
1.治疗PPAR介导的疾病的方法，其包括将有效量的下述化学式(I)的肉豆蔻衣木脂 素或其药学上可接受的盐施用至受试者化学式I
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述PPAR介导的疾病选自如下构成的组非胰岛 素依赖型糖尿病、高胰岛素血症、肥胖症、高血糖症、高脂血症、X综合症、高胆固醇血症、高 脂蛋白血症、动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抵抗、代谢障碍综合征、糖尿病并发症、糖稳态 受损、糖耐量受损、高甘油三酯血症、骨质疏松、肾小球肾炎、或糖尿病肾病。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的受试者为人。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的PPAR为PPARα或PPAR γ。
全文摘要
本发明涉及治疗PPAR介导的疾病的方法，其特征在于将有效量的下式的肉豆蔻衣木脂素或其药学上可接受的盐施用至受试者。本发明的肉豆蔻衣木脂素通过作为PPAR的配体而发挥作用，从而活化PPAR，因此具有预防和治疗PPAR介导的疾病的效果。所以，本发明的肉豆蔻衣木脂素可用于预防和治疗PPAR介导的疾病，例如糖尿病和糖尿病并发症。
文档编号A61K31/357GK102036662SQ200680023007
公开日2011年4月27日 申请日期2006年6月27日 优先权日2005年6月27日
发明者孙钟熙, 李在英, 秋政翰, 郑栽润, 郑熹徹, 金我真, 金正焕, 金道彦, 韩奎利, 黄在宽 申请人:新树股份有限公司