取代的丙烯酰胺衍生物和包含其的药物组合物的制作方法

专利名称：取代的丙烯酰胺衍生物和包含其的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及酰胺衍生物或其药学可接受的盐，其作为药物相当有价值，具有优异的抗骨质疏松活性、抗炎活性、抗类风湿性关节炎活性和抗高钙血症活性等等。

背景技术：
以前，具有以下通式(a)的化合物已经在以下文献中公开。

专利文献1公开了例如显示如下的化合物，其被证明是有价值的抗病毒药。

专利文献2公开了例如如下所示的化合物，其被证明是用于阿尔茨海默氏病的有价值的治疗剂。

实例L1 双键的取代位置 1 4-氟苯基 E 2+ 4-氟苯基 Z 3 2，4-二氟苯基E 4 2，4-二氟苯基Z 5 3-氯苯基 E 6 3-氯苯基 Z 7 2-氯苯基 E 8 2-氯苯基 Z 9 4-甲氧基苯基 E 10 4-甲氧基苯基 Z 专利文献3公开了例如如下所示的化合物并描述了用于合成Rev-抑制性化合物的方法和对其进行筛选的方法。

AB C 2，4-二氯苯基苯基环己基 2-萘基 α，α，α-三氟-间甲苯酰1，2，3，4-四氢萘-1-基 2-萘基 α，α，α-三氟-间甲苯酰二苯甲基 2，4-二氯苯基α，α，α-三氟-间甲苯酰二苯甲基 2-萘基 α，α，α-三氟-间甲苯酰2-(对甲苯酰)乙基 2-萘基α，α，α-三氟-对甲苯酰 二苯甲基 对甲苯酰 2，4-二氟苯基2-羟基苯乙基 2-萘基3-喹啉基 (1-萘基)甲基 2-萘基α，α，α-三氟-对甲苯酰 4-苯基丁-2-基 2，4-二氯苯基 4-联苯基 二苯甲基 专利文献4公开了例如如下所示的化合物，其被证明是有价值的抗高血压药。

但是，上述专利文献1-4中没有一个提及对于骨代谢疾病和炎症的活性，因此此类化合物使用的目的与本发明的目的大为不同。此外，如下所示的化合物仅仅是结构已经已知，而对其用途则根本没有认识。

通常，在正常的骨代谢中，由破骨细胞的骨吸收与由成骨细胞的骨形成为平衡状态以保持体内稳态。人们认为当所述骨吸收和骨形成之间的平衡遭到破坏时引起骨代谢疾病。骨保有活体内钙总量的约99％并通过骨形成和骨吸收对于保持恒定的血钙浓度起重要作用。如果主要担负骨吸收的破骨细胞异常地形成或活化，则骨吸收得到促进以提高血钙浓度，并因此引起骨代谢疾病，例如高钙血症。
众所周知的是癌症的骨转移引起细胞因子的异常分泌导致高钙血症的发展。在该过程中，通过破骨细胞的骨吸收得到促进，使得血钙浓度提高(非专利文献1)。伴有癌性高钙血症的癌症患者的预后通常较差。
此外，在类风湿性关节炎、骨关节炎等等中，破骨细胞的异常形成或活化被认为是引起骨和关节中的不同症状的一个主要原因(非专利文献2)。患有类风湿性关节炎、骨关节炎等等的患者遭受严重的疼痛，其对患者的生活带来相当多的不利。
此外，当骨吸收和骨形成之间的平衡由于绝经期之后雌激素类分泌的减少或者由于年龄而持续地倾向于骨吸收时，骨密度降低且骨质疏松进一步发展。而且在该情况下，破骨细胞也响应于骨吸收。
当具有骨质疏松的高风险性的老年患者遭受骨折时，变成卧床不起的可能性高，这是一个社会问题(非专利文献3)。
传统上，对于这些疾病状态，已经实施了使用雌激素等等的激素代替治疗或者已经给药例如双膦酸盐或降钙素之类的治疗剂以用于抑制破骨细胞的活性(非专利文献4)。但是，这些现有药剂中没有一个对于实质上治疗高钙血症或骨代谢疾病是令人满意的药剂，因而开发具有高治疗效能的药剂是令人期望的。
国际公开号WO2004/002977
国际公开号WO00/24392
国际专利申请的日文公开No.2001-506965
英国专利No.1,113,569
Jean-Jacques Body，CANCER Supplement，vol.88，p.3054(2000)
E.Romas，等，Bone，vol.30，p.340(2002)
Bruno Fautrel，等，Current Opinion in Rheumatology，vol.14，p.121(2002)
Mohammad M.Iqbal，等，Missouri Medicine，vol.99，p.19(2002)

发明内容
本发明待解决的问题 本发明的目的是提供作为用于改善、预防或治疗骨质疏松、炎症、类风湿性关节炎、高钙血症等等的优异药剂的药物。
解决问题的手段 本发明人已经充分地研究了具有优异的血钙浓度降低活性和骨质量降低抑制活性的药物，并且已经发现如下的事实包含具有本发明通式(I)的化合物(以下简称本发明化合物)的药物毒性低，具有优异的骨吸收抑制活性和血钙浓度降低活性以及与此关联的骨质量降低抑制活性，并且对预防或治疗骨代谢疾病例如骨质疏松、高钙血症、癌症的骨转移、牙周疾病、骨的变形性骨炎和骨关节炎有价值。因此，本发明已经完成。本发明描述如下。
本发明包括 (1)一种用于抑制骨吸收的药物组合物，其包含作为活性成分的具有通式(I)的化合物或其药学可接受的盐
[其中， R1表示可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基或可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基； R2表示可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、或可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的3至6元杂环基；和 X表示羟基、C1-C6烷氧基、由羟基取代的C1-C6烷氧基、或具有通式N(R3)R4的基团(其中R3表示氢原子、C1-C6卤代烷基、可以由羟基保护基保护的C1-C6羟烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、可以由羟基取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基、可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、或可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基而R4表示氢原子或C1-C6烷基；或者R3和R4连同键接至R3和R4的氮原子形成可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的3至6元杂环基)，和 取代基群组α表示组成如下的群组羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、乙酰氨基、卤原子、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、3至6元杂环基、C3-C6环烯基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烯氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6炔氧基、C3-C10环烷氧基、3至6元杂环氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、C1-C6亚烷基氧基(alkyleneoxy)、C1-C6亚烷基二氧基(alkylenedioxy)、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、和可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基羰基； 取代基群组β表示组成如下的群组羟基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、氨基、乙酰氨基、N-C6-C10芳基乙酰氨基、C1-C6烷氧基羰基酰胺基、脲基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基、C3-C6环烯基、3至6元杂环基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C3-C10环烷氧基；和 取代基群组γ表示组成如下的群组羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C2-C6环氨基、卤原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷氧基、C1-C6亚烷基二氧基和苯基]。
作为上述组合物的优选组合物是 (2)根据上述(1)所述的组合物，其中R1是可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的苯基或者可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的吡啶基； (3)根据上述(1)所述的组合物，其中R1是可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的苯基； (4)根据上述(1)所述的组合物，其中R1是由选自如下群组的任何一个基团取代的苯基可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C1-C6卤代烷氧基； (5)根据上述(1)所述的组合物，其中R1是4-异丁氧基苯基、4-(环丙基甲氧基)苯基、4-(2-环丙基乙氧基)苯基、4-(1-甲基环丙基甲氧基)苯基、4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基、4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基、4-(2-苯基乙氧基)苯基、4-(2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)苯基、4-(2-(3-甲氧基苯基)乙氧基)苯基、4-(2-(4-氯苯基)乙氧基)苯基、4-(2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙氧基)苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、或者4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基； (6)根据上述(1)-(5)中任何一项所述的组合物，其中R2是可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基； (7)根据上述(1)-(5)中任何一项所述的组合物，其中R2是可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的苯基； (8)根据上述(1)-(5)中任何一项所述的组合物，其中R2是由选自如下群组的任何一个基团取代的苯基卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、和5至10元杂芳基； (9)根据上述(1)-(5)中任何一项所述的组合物，其中R2是4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丙基苯基、4-环丙基苯基、4-异丙氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-环丙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲硫基苯基、或者4-(1H-吡咯-1-基)苯基； (10)根据上述(1)-(9)中任何一项所述的组合物，其中X是具有通式N(R3)R4的基团(其中R3表示C1-C6卤代烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、或者可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基，而R4表示氢原子)； (11)根据上述(1)-(9)中任何一项所述的组合物，其中X是具有通式N(R3)R4的基团(其中R3表示C2-C3卤代烷基、可以通过羟基保护基保护的C2-C3烷基、或者由1-羟基环丙基取代的C1-C3烷基，而R4表示氢原子)； (12)根据(1)-(9)中任何一项所述的组合物，其中X是2-氟代乙氨基、2，2-二氟乙氨基、2-羟基乙氨基、1-(2-羟丙基)氨基、1-羟基环丙基甲基氨基、2-乙酸基乙氨基、2-(吗啉-4-基乙酸基)乙氨基、或者2-(3-羧基丙酸基)乙氨基；和 (13)根据上述(1)至(12)中任何一项所述的组合物，其中关于通式(I)中的丙烯酰胺部分位置的化学结构是Z。
此外，本发明包括 (14)一种具有通式(I′)的化合物或其药学可接受的盐
[其中， R5和R6各自独立地表示苯环上的取代基，该取代基选自取代基群组α； R7表示氢原子、C1-C6卤代烷基、可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、或可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基； m表示1-3的整数； n表示1-3的整数； 各个苯环上的数字表示各个取代的位置号； 取代基群组α表示组成如下的群组羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、乙酰氨基、卤原子、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、3至6元杂环基、C3-C6环烯基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烯氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6炔氧基、C3-C10环烷氧基、3至6元杂环氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、C1-C6亚烷基氧基、C1-C6亚烷基二氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、和可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基羰基； 取代基群组β表示组成如下的群组羟基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、氨基、乙酰氨基、N-C6-C10芳基乙酰氨基、C1-C6烷氧基羰基酰胺基、脲基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基、C3-C6环烯基、3至6元杂环基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C3-C10环烷氧基；和 取代基群组γ表示组成如下的群组羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C2-C6环氨基、卤原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷氧基、C1-C6亚烷基二氧基和苯基]，其中具有通式(I′)的化合物不是以下化合物
上述化合物或其药学可接受的盐优选的是 (15)根据上述(14)所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是选自以下群组的任何一个基团卤原子、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷氧基； (16)根据上述(14)所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是选自以下群组的任何一个基团可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C1-C6卤代烷氧基； (17)根据上述(14)所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是异丁氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、1-甲基环丙基甲氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、2-(3-甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙氧基、4-氯苯氧基、或4-三氟甲基苯氧基； (18)根据上述(14)至(17)中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是选自以下群组的任何一个基团卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、和5至10元杂芳基； (19)根据上述(14)至(17)中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是氟原子、氯原子、三氟甲基、异丙基、环丙基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、环丙氧基、乙氧基、甲硫基、或1H-吡咯-1-基； (20)根据上述(14)至(17)中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是乙氧基、三氟甲基、环丙基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、或者2，2-二氟乙氧基； (21)根据上述(14)至(20)中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R7是C1-C6卤代烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、或可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基； (22)根据上述(14)至(20)中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R7是C2-C3卤代烷基、可以通过羟基保护基保护的C2-C3羟烷基、或由1-羟基环丙基取代的C1-C3烷基； (23)根据上述(14)至(20)中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R7是2-氟代乙基，2，2-二氟乙基，2-羟乙基，2-羟丙基，1-羟基环丙基甲基，2-乙酸基乙基，2-(吗啉-4-基乙酸基)乙基，或2-(3-羧基丙酸基)乙基； (24)根据上述(14)至(23)中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中m和n各自是1； (25)根据上述(24)所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5在通式(I′)苯环的4-位置取代，R6在通式(I′)苯环的4′-位置取代；和 (26)一种化合物或其药学可接受的盐，该化合物选自 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-(4-环不丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯， 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基琥珀酸酯， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰胺， N-[1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， 4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-[1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺， 4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(环丙基甲氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-(环丙基甲氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2，2-二氟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-{1-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺， 4-(4-氯苯氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，和 4-(4-氯苯氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺；和 (27)根据上述(14)至(26)中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中关于通式(I)中的丙烯酰胺部分位置的化学结构是Z。
此外，本发明提供 (28)一种包含上述(14)-(27)任何一项所述的一种或多种化合物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物； (29)根据上述(28)所述的组合物，所述组合物是骨吸收抑制剂； (30)根据上述(1)至(13)、(28)、和(29)中任何一项所述的组合物，所述组合物用于降低血钙浓度；和 (31)根据上述(1)至(13)、(28)、和(29)中任何一项所述的组合物，所述组合物用于抑制骨质量减少。
此外，本发明提供 (32)根据上述(1)至(13)、(28)、和(29)中任何一项所述的组合物，所述组合物用于改善骨代谢； (33)根据上述(1)至(13)、(28)、和(29)中任何一项所述的组合物，所述组合物用于预防或治疗的骨代谢疾病； (34)根据上述(33)所述的组合物，其中所述骨代谢疾病是骨质疏松； (35)根据上述(33)所述的组合物，其中所述骨代谢疾病是高钙血症；和 (36)根据上述(1)至(13)、(28)、和(29)中任何一项所述的组合物，所述组合物用于抑制癌症的骨转移。
此外，本发明提供 (37)一种用于改善骨代谢的方法，其中将有效量的上述(1)-(13)、(28)和(29)任何一项所述的组合物给药于哺乳动物； (38)一种用于预防或治疗骨代谢疾病的方法，其中将有效量的上述(1)-(13)、(28)和(29)任何一项所述的组合物给药于哺乳动物； (39)一种用于预防或治疗骨质疏松的方法，其中将有效量的上述(1)-(13)、(28)和(29)任何一项所述的组合物给药于哺乳动物； (40)一种骨吸收抑制剂，该抑制剂显著地降低给药了该抑制剂的哺乳动物的血清钙浓度；和 (41)根据上述(40)所述的骨吸收抑制剂，其中作为活性成分的所述抑制剂的剂量为0.001-100mg/kg。
(定义、优选的基团、等等) 对于取代基群组α，优选的取代基是组成如下的群组中的那些卤原子、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C10环烷氧基、和可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷硫基。
对于取代基群组β，优选的取代基是组成如下的群组中的那些可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、和可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基。
对于取代基群组γ，优选的取代基是组成如下的群组中的那些羟基、氰基、C1-C6二烷基氨基、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6亚烷基二氧基、和C3-C10环烷氧基。
在具有通式(I)的化合物中，具有通式(I′)的化合物是优选的。具有通式(I′)的化合物中，其中各m和n是1的化合物是优选的。进一步优选其中R5在4-位置取代以及R6在4′-位置取代的化合物。
上述R1、R2、R3和R7定义的“可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基”，以及取代基群组α和β定义的“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基”中的所述C6-C10芳基可以与其它环基稠合。此类C6-C10芳基的实例包括苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基和苯并二氢吡喃基，并且苯基是优选的。
上述“可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基”中的术语“可以......取代的”优选表示由一或二个基团取代的，且“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基”中的术语“可以......取代的”优选表示未被取代的或者由一个基团取代的。
R1、R2和R3定义中的“可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基”中的5至10元杂芳基，以及取代基群组α和β定义中的“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基”中的5至10元杂芳基是具有3-6个碳原子的环基并且其包含氮原子、氧原子和/或硫原子。这样的5至10元杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基。其中，5或6元杂芳基是优选的。上述“5至10元杂芳基”可以与另一环基稠合，所述另一环基例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基、或四氢异喹啉基。R1优选为吡啶基，R2优选为吡啶基、三唑基或吡咯基，以及R3优选为吡啶基。取代基群组β当中，苯并噻唑基(benzothiazoyl)、吡啶基和吡咯基是优选的。
上述“可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基”中的术语“可以......取代的”优选表示由一或二个基团取代的，且“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基”中的术语“可以......取代的”优选表示未被取代的或者由一个基团取代的。
R2定义中的“可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的3至6元杂环基”、R3和R7定义中的“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的3至6元杂环基”、以及取代基群组α和β定义中的“3至6元杂环基”中的“3至6元杂环基”可以是例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，5-二氧代吡咯烷基和2，6-二氧代哌嗪基。在取代基群组β中，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和四氢呋喃基是优选的。
取代基群组α和β定义的“3至6元杂环基”中的“3至6元杂环基”可以与其它环基例如1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉基稠合。
X以及取代基群组β和γ定义中的“C1-C6烷氧基”以及R3和X定义中的“可以由羟基取代的C1-C6烷氧基”或者“由羟基取代的C1-C6烷氧基”所述的C1-C6烷氧基，以及取代基群组α定义中的“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基”所述的C1-C6烷氧基可以是例如，具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基；并且优选是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或者异丁氧基。
上述“由羟基取代的C1-C6烷氧基”中的术语“取代”表示由一至三个基团取代，并且优选由一或二个基团取代。
R3、R4和取代基群组γ定义中的“C1-C6烷基”以及R3、R7和取代基群组α定义中的“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基”中所述的C1-C6烷基可以是例如，具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；并且优选是甲基、乙基、丙基、异丙基或者丁基。
上述“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基”中的术语“可以......取代的”优选表示由一或二个基团取代的。
R3和R7定义中的“羟基(hydrody)保护基”的实例包括“脂肪族酰基”，例如，烷基羰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基十五酰基、13，13-二甲基十四酰基、十七酰基、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九酰基、二十酰基(icosanoyl)和二十一酰基； 胺化的烷基羰基，其是上述烷基羰基由氨基取代，例如吗啉-4-基乙酰基、哌啶-1-基乙酰基、和吡咯烷-1-基乙酰基； 羧基化的烷基羰基，例如琥珀酰基(succinoyl)、戊二酰基(glutaroyl)和azipoyl； 卤代C1-C6烷基羰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基； C1-C6烷氧基C1-C6烷基羰基，例如甲氧基乙酰基； 不饱和烷基羰基，例如(E)-2-甲基-2丁烯酰基(butenoyl)； “芳族酰基”，例如芳基羰基，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基、和β-萘甲酰基； 卤代芳基羰基，例如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基； 低级烷基化的芳基羰基，例如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯甲酰基； 低级烷氧基化的芳基羰基，例如4-茴香酰基； 羧基化的芳基羰基，例如2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基和4-羧基苯甲酰基； 硝化芳基羰基，例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基； 低级烷氧基羰基化的芳基羰基，例如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；和 芳化的芳基羰基，例如4-苯基苯甲酰基； “四氢吡喃基或者四氢噻喃基”，例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、和4-甲氧基四氢噻喃-4-基； “四氢呋喃基或四氢噻吩基”，例如四氢呋喃-2-基和四氢噻吩-2-基； “甲硅烷基”，例如三(低级烷基)甲硅烷基、例如三甲基硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、和三异丙基甲硅烷基；和 由1或2个芳基取代的三(低级烷基)甲硅烷基、例如二苯甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、和苯基二异丙基甲硅烷基； “烷氧基甲基”，例如低级烷氧基甲基，例如甲氧基甲基，1，1-二甲基-1-甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，丁氧基甲基，和叔丁氧基甲基； 低烷氧基化的低级烷氧基甲基，例如2-甲氧基乙氧基甲基；和 卤代低级烷氧基甲基，例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基； “取代乙基”，例如低烷氧基化的乙基，例如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基；和 卤化乙基，例如2，2，2-三氯乙基； “芳烷基”，例如由1至3个芳基取代的低级烷基，例如苄基，α-萘基甲基，β-萘基甲基，二苯甲基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，和9-蒽基甲基；和 由1至3个芳基取代的低级烷基，其中芳基环由低级烷基、低级烷氧基、卤素、或氰基取代，例如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基、甲基、和胡椒基； “烷氧基羰基”，例如低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、和异丁氧基羰基；和 由卤素或三(低级烷基)甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基和2-三甲硅烷基乙氧基羰基； “烯氧基羰基”，例如乙烯氧基羰基和烯丙氧基羰基； “芳基氨基羰基”，例如苯基氨基羰基；以及 “其中芳基环可以由1或2个低级烷氧基或硝基取代的芳烷氧基羰基”，例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基。
“对于羟基的保护基”优选是脂肪族酰基，更优选烷基羰基、胺化烷基羰基、或羧基化的烷基羰基，且还更优选乙酰基、吗啉-4-基乙酰基或琥珀酰基。
R3和R7定义中的“可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基”的C1-C6羟烷基可以是例如，羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基、或6-羟己基；并且优选是羟甲基、2-羟乙基或3-羟丙基。
R3和R7定义中的“可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基”的C3-C10环烷基、取代基群组α定义中的“C3-C10环烷基”以及取代基群组β定义中的“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基”中的C3-C10环烷基是例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基(adamantyl)。
上述“可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基”和“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基”中的术语“可以......取代的”表示未被取代的或单至三取代的。
取代基群组α和γ定义中的所述“C1-C6烷基氨基”是由上述C1-C6烷基中的一个取代的氨基，例如由具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基取代的氨基；并且优选是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基或丁基氨基；并更优选甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。
取代基群组α和γ定义中的“C1-C6二烷基氨基”是由上述C1-C6烷基中的两个取代的氨基，并且可以是例如，由各自具有1至6个碳原子的两个直链或支链的烷基取代的氨基；并且优选是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、或二丁基氨基；并更优选二甲基氨基或二乙基氨基。
取代基群组α定义中的“C3-C6环烷基氨基”可以是例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、或环己基氨基；并且优选是环戊基氨基或环己基氨基。
R3、R5、R6以及取代基群组α和γ定义中的“C1-C6卤代烷基”是由尽可能多的卤原子取代的上述C1-C6烷基。所述C1-C6卤代烷基的实例包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟代丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟代丁基、二氟丁基、三氟丁基、氟代戊基、二氟戊基、三氟戊基、氟代己基、二氟己基、三氟己基、五氟乙基、六氟丙基、九氟丁基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、氯丁基、二氯丁基、三氯丁基、氯戊基、二氯戊基、三氯戊基、氯己基、二氯己基、三氯己基、五氯乙基、六氯丙基、和九氯丁基。所述C1-C6卤代烷基优选是氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟代丙基、二氟丙基、或三氟丙基；并更优选氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、或三氟乙基。
取代基群组α和β定义中的“C3-C6环烯基”可以是例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、或环己基；并且优选是环戊烯基或环己基。
取代基群组α定义中的“C1-C6卤代烷氧基”是上述C1-C6卤代烷基的烷基末端由氧原子取代并且可以是，例如，氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟代丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟代丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基、氟代戊氧基、二氟戊氧基、三氟戊氧基、氟代己氧基、二氟己氧基、三氟己氧基、五氟乙氧基、六氟丙氧基、九氟丁氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氯代乙氧基、二氯乙氧基、三氯乙氧基、氯代丙氧基、二氯丙氧基、三氯丙氧基、氯代丁氧基、二氯丁氧基、三氯丁氧基、氯代戊氧基、二氯戊氧基、三氯戊氧基、氯代己氧基、二氯己氧基、三氯己氧基、五氯乙氧基、六氯丙氧基、或九氯丁氧基；并且优选是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟代丙氧基、二氟丙氧基、或三氟丙氧基；并更优选氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基、二氟乙氧基、或三氟乙氧基。
取代基群组α定义中的“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基”中的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基是由上述C1-C6烷氧基中的一个取代的上述C1-C6烷氧基，并且可以是例如，甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、或6-乙氧基己氧基；并且优选是2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、或5-甲氧基戊氧基。
取代基群组α定义中的“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烯氧基”中的C1-C6烯氧基可以是，例如，乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-戊烯基氧基、4-戊烯基氧基、1-己烯基氧基、2-己烯基氧基、3-己烯基氧基、4-己烯基氧基、或5-己烯基氧基；并且优选是1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、或3-丁烯基氧基。
取代基群组α定义中的“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6炔氧基”中的C1-C6炔氧基可以是，例如，1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、1-戊炔基氧基、2-戊炔基氧基、3-戊炔基氧基、4-戊炔基氧基、1-己炔基氧基、2-己炔基氧基、3-己炔基氧基、4-己炔基氧基、或5-己炔基氧基；并且优选是1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、或3-丁炔基氧基。
“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基”、 “可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烯氧基”和“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6炔氧基”中的术语“可以......取代的”表示未被取代的或单至三取代的。
取代基群组α和β定义中的“C3-C10环烷氧基”是键接有氧原子的上述C3-C10环烷基，并且可以是，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、或环己氧基；和是优选环丙氧基、环丁氧基、或环戊氧基。
取代基群组α定义中的“3至6元杂环基氧基”是包含氮原子，氧原子，和/或硫原子并具有3至6碳原子的环基，该环基上键接有氧原子；并且可以是，例如，氮杂环丙烯基氧基、氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、thiranyl氧基、噻吩基氧基、四氢噻吩基氧基、四氢噻喃基氧基、环氧乙烷基氧基、氧杂环丁烷基氧基、四氢呋喃基氧基、或四氢吡喃基氧基；并且优选是四氢呋喃基氧基或四氢吡喃基氧基。
取代基群组α和β定义中的“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基”中的C6-C10芳氧基是键接有氧原子的上述C6-C10芳基，并且可以是例如，苯氧基、茚基氧基或萘氧基，并且优选是苯氧基。
上述“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基”中的术语“可以......取代的”表示未被取代的或单至三取代的。
取代基群组α和γ定义中的“C1-C6亚烷基氧基”可以是例如，亚甲基氧基，亚乙基氧基，三亚甲基氧基，四亚甲基氧基，五亚甲基氧基，或六亚甲基氧基；和优选亚乙基氧基或三亚甲基氧基。
取代基群组α和γ定义中的″C1-C6亚烷基二氧基″可以是例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，三亚甲基二氧基，四亚甲基二氧基，五亚甲基二氧基，或六亚甲基二氧基；和优选是亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
取代基群组α定义中的“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷硫基”中的C1-C6烷硫基是键接有硫原子的上述C1-C6烷基，并且优选是甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，或丁硫基，并更优选甲硫基或乙硫基。
上述“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷硫基”中的术语“可以......取代的”表示未被取代的或单至三取代的。
取代基群组α定义中的“C1-C6卤代烷硫基”是由尽可能多的卤原子取代的上述C1-C6烷硫基，并且可以是例如，氟代甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氟代乙硫基、二氟乙硫基、三氟乙硫基、氟代丙硫基、二氟丙硫基、三氟丙硫基、氟代丁硫基、二氟丁硫基、三氟丁硫基、氟代戊硫基、二氟戊硫基、三氟戊硫基、氟代己硫基、二氟己硫基、三氟己硫基、五氟乙硫基、六氟丙硫基、九氟丁硫基、氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氯乙硫基、二氯乙硫基、三氯乙硫基、氯丙硫基、二氯丙硫基、三氯丙硫基、氯丁硫基、二氯丁硫基、三氯丁硫基、氯戊硫基、二氯戊硫基、三氯戊硫基、氯己硫基、二氯己硫基、三氯己硫基、五氯乙硫基、六氯丙硫基、或九氯丁硫基；并且优选是氟代甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氟代乙硫基、二氟乙硫基、三氟乙硫基、氟代丙硫基、二氟丙硫基、或三氟丙硫基。
取代基群组α定义中的“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基磺酰基”中的C1-C6烷基磺酰基是键接有磺酰基的上述C1-C6烷基，并且是优选甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，或丁基磺酰基，并更优选甲基磺酰基或乙基磺酰基。
上述“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基磺酰基”中的术语“可以......取代的”表示未被取代的或单至三取代的。
取代基群组α定义中的“C1-C6卤代烷基磺酰基”是由尽可能多的卤原子取代的上述C1-C6烷基磺酰基，并且可以是例如，氟代甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、氟代乙基磺酰基、二氟乙基磺酰基、三氟乙基磺酰基、氟代丙基磺酰基、二氟丙基磺酰基、三氟丙基磺酰基、氟代丁基磺酰基、二氟丁基磺酰基、三氟丁基磺酰基、氟代戊基磺酰基、二氟戊基磺酰基、三氟戊基磺酰基、氟代己基磺酰基、二氟己基磺酰基、三氟己基磺酰基、五氟乙基磺酰基、六氟丙基磺酰基、九氟丁基磺酰基、氯甲基磺酰基、二氯甲基磺酰基、三氯甲基磺酰基、氯乙基磺酰基、二氯乙基磺酰基、三氯乙基磺酰基、氯丙基磺酰基、二氯丙基磺酰基、三氯丙基磺酰基、氯丁基磺酰基、二氯丁基磺酰基、三氯丁基磺酰基、氯戊基磺酰基、二氯戊基磺酰基、三氯戊基磺酰基、氯己基磺酰基、二氯己基磺酰基、三氯己基磺酰基、五氯乙基磺酰基、六氯丙基磺酰基、或九氯丁基磺酰基；并且优选是氟代甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、氟代乙基磺酰基、二氟乙基磺酰基、三氟乙基磺酰基、氟代丙基磺酰基、二氟丙基磺酰基、或三氟丙基磺酰基。
取代基群组α定义中的“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基羰基”中的C1-C6烷基羰基是键接有羰基的上述C1-C6烷基，并且可以是例如，乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、或己基羰基；并且优选乙酰基、乙基羰基、或丙基羰基。
上述“可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基羰基”中的术语“可以......取代的”表示未被取代的或单至三取代的。
取代基群组α定义中的“C1-C6卤代烷基羰基”是键接有羰基的上述C1-C6卤代烷基，并且可以是例如，氟代甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、氟代乙基羰基、二氟乙基羰基、三氟乙基羰基、氟代丙基羰基、二氟丙基羰基、三氟丙基羰基、氟代丁基羰基、二氟丁基羰基、三氟丁基羰基、氟代戊基羰基、二氟戊基羰基、三氟戊基羰基、氟代己基羰基、二氟己基羰基、三氟己基羰基、五氟乙基羰基、六氟丙基羰基、九氟丁基羰基、氯甲基羰基、二氯甲基羰基、三氯甲基羰基、氯乙基羰基、二氯乙基羰基、三氯乙基羰基、氯丙基羰基、二氯丙基羰基、三氯丙基羰基、氯丁基羰基、二氯丁基羰基、三氯丁基羰基、氯戊基羰基、二氯戊基羰基、三氯戊基羰基、氯己基羰基、二氯己基羰基、三氯己基羰基、五氯乙基羰基、六氯丙基羰基、或九氯丁基羰基；并且是优选氟代甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、氟代乙基羰基、二氟乙基羰基、三氟乙基羰基、氟代丙基羰基、二氟丙基羰基、或三氟丙基羰基。
取代基群组α定义中的“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基羰基”中的C6-C10芳基羰基是键接有羰基的上述C6-C10芳基，并且可以是例如，苯甲酰基、茚基羰基、或萘基羰基且优选苯甲酰基。
上述“可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基羰基″中的术语“可以......取代的”表示未被取代的或单至三取代的。
取代基群组β定义中的“C1-C6烷氧基羰基”是键接有羰基的上述C1-C6烷氧基，且可以是例如，具有1至6个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基；且优选是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、或丁氧基羰基；并更优选甲氧基羰基或乙氧基羰基。
取代基群组β定义中的“N-C6-C10芳基乙酰氨基”是在氮原子上具有上述C6-C10芳基的乙酰氨基，且可以是例如，N-苯基乙酰氨基、N-茚基乙酰氨基、或N-萘基乙酰氨基且优选N-苯基乙酰氨基。
取代基群组β定义中的“C1-C6烷氧基羰基酰胺基”是键接有氨基的具有羰基的上述C1-C6烷氧基羰基，且可以是例如，具有1至6个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基酰胺基，并且优选是甲氧基羰基酰胺基、乙氧基羰基酰胺基、丙氧基羰基酰胺基、异丙氧基羰基酰胺基、或丁氧基羰基酰胺基，并更优选甲氧基羰基酰胺基或乙氧基羰基酰胺基。
取代基群组γ定义中的“C2-C6环氨基”可以是例如，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、或哌啶基且优选是吡咯烷基或哌啶基。
在本发明具有通式(I)的化合物中，R1优选是由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的苯基或者可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的吡啶基；更优选可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的苯基；还更优选由选自以下群组的任何一个基团取代的苯基可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基和C1-C6卤代烷氧基；且特别还更优选4-异丁氧基苯基、4-(环丙基甲氧基)苯基、4-(2-环丙基乙氧基)苯基、4-(1-甲基环丙基甲氧基)苯基、4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基、4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基、4-(2-苯基乙氧基)苯基、4-(2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)苯基、4-(2-(3-甲氧基苯基)乙氧基)苯基、4-(2-(4-氯苯基)乙氧基)苯基、4-(2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙氧基)苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、或4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基。
R2优选是可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基；更优选可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的苯基；还更优选由选自以下群组的任何一个基团取代的苯基卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基和5至10元杂芳基；且特别还更优选4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-异丙基苯基、4-环丙基苯基、4-异丙氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(2，2-二氟乙氧基)苯基、4-环丙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲硫基苯基、或4-(1H-吡咯-1-基)苯基。
X优选是具有通式N(R3)R4的基团，其中R4是氢原子，并且R3是C1-C6卤代烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、或可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基；更优选具有通式N(R3)R4的基团，其中R4是氢原子，并且R3是C2-C3卤代烷基、可以通过羟基保护基保护的C2-C3羟烷基、或由1-羟基环丙基取代的C1-C3烷基；且还更优选2-氟代乙基氨基、2，2-二氟乙基氨基、2-羟乙基氨基、1-(2-羟丙基)氨基、1-羟基环丙基甲基氨基、2-乙酸基乙基氨基、2-(吗啉-4-基乙酸基)乙基氨基、或2-(3-羧基丙酸基)乙基氨基。
在本发明具有通式(I′)的化合物中，R5优选是选自以下群组的任何一个基团卤原子、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷氧基；更优选选自以下群组的任何一个基团可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C1-C6卤代烷氧基；和还更优选异丁氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、1-甲基环丙基甲氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、2-(3-甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙氧基、4-氯苯氧基、或4-三氟甲基苯氧基。
R6是优选选自以下群组的任何一个基团卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、和5至10元杂芳基；更优选氟原子、氯原子、三氟甲基、异丙基、环丙基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、环丙氧基、乙氧基、甲硫基、或1H-吡咯-1-基；和还更优选乙氧基、三氟甲基、环丙基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、或2，2-二氟乙氧基。
R7优选是C1-C6卤代烷基，可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基或可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基；更优选C2-C3卤代烷基、可以通过羟基保护基保护的C2-C3羟烷基、或由1-羟基环丙基取代的C1-C3烷基；和还更优选2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2-羟乙基、2-羟丙基、1-羟基环丙基甲基、2-乙酸基乙基、2-(吗啉-4-基乙酸基)乙基、或者2-(3-羧基丙酸基)乙基。
在本发明具有通式(I′)的化合物的优选的取代基组合中，R5优选是选自以下群组的任何一个基团卤原子、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷氧基；R6是选自以下群组的任何一个基团卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、和5至10元杂芳基；和R7是C1-C6卤代烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、或可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基。在更优选的取代基组合中，R5是选自以下群组的任何一个基团可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C1-C6卤代烷氧基；R6是氟原子，氯原子、三氟甲基、异丙基、环丙基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、环丙氧基、乙氧基、甲硫基、或1H-吡咯-1-基；和R7是C2-C3卤代烷基、可以通过羟基保护基保护的C2-C3羟烷基、或由1-羟基环丙基取代的C1-C3烷基。在还更优选的取代基组合中，R5是异丁氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、1-甲基环丙基甲氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、2-(3-甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙氧基、4-氯苯氧基、或4-三氟甲基苯氧基；R6是乙氧基、三氟甲基、环丙基、环丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、或2，2-二氟乙氧基；和R7是2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2-羟乙基、2-羟丙基、1-羟基环丙基甲基、2-乙酸基乙基、2-(吗啉-4-基乙酸基)乙基、或2-(3-羧基丙酸基)乙基。
本发明具有通式(I′)的化合物优选是 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯， 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基琥珀酸酯， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰胺， N-[1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， 4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-[1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺， 4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(环丙基甲氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-(环丙基甲氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2，2-二氟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-{1-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺， 4-(4-氯苯氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，和 4-(4-氯苯氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺； 更优选 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯， 4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 4-(环丙基甲氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 4-(环丙基甲氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-{1-{[(2，2-二氟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-{1-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺， 4-(4-氯苯氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，和 4-(4-氯苯氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺。
本发明中术语“骨代谢疾病”表示以骨质量的显著减少或血钙浓度的增加为特征的疾病和要求抑制骨吸收或骨吸收速率以进行预防或治疗的疾病。
这样的骨代谢疾病的实例包括骨质疏松、高钙血症、癌症的骨转移、牙周疾病、骨变形性骨炎、和骨关节病。
上述术语“骨质疏松”表示如下的系统性疾病其中，由于骨质量减少，骨的微体系结构破裂且骨的机械强度降低，导致骨折的风险提高。骨质疏松的实例包括经绝期后骨质疏松、老年性骨质疏松、由类固醇或免疫抑制剂使用所引起的继发性骨质疏松、由于类风湿性关节炎引起的骨关节炎或骨质减少、和由于人工关节置换术引起的骨质减少。
上述术语“治疗”表示医治或改善疾病或病状或抑制病状。
上述术语“显著地降低血钙浓度”通常表示将严格维持在恒定值上的血钙浓度降低至低于一般水平的水平。降低率优选是0.1％或更大，更优选0.5％或更大，还更优选1％或更大，且特别更优选5％或更大。
上述术语“其药学可接受的盐”表示通过具有通式(I)的本发明化合物(当该化合物具有酸性基团或碱性基团)与碱或者酸的反应制造的碱式盐或酸式盐。
本发明具有通式(I)的化合物的药学可接受的“碱式盐”优选是碱金属盐，例如钠盐、钾盐、或者锂盐；碱土金属盐例如镁盐或者钙盐；有机碱式盐例如N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己基胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷基吡啶盐、或者甲基吡啶盐；或者氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸(alginine)盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、或者天冬氨酸盐，并且优选碱金属盐。
本发明具有通式(I)的化合物的药学可接受的“酸式盐”优选是无机酸盐，例如氢卤化物如氢氟化物、盐酸盐、氢溴化物或氢碘化物、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或者磷酸盐；有机酸盐，例如，低级烷基磺酸盐例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、或乙磺酸盐、芳基磺酸盐例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、或者马来酸盐；或者氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐，且最优选氢卤化物。
本发明具有通式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以通过当盐放置在空气中或者重结晶时吸水或者与水连接而变成水合物，且这样的水合物被归入本发明。
本发明具有通式(I)的化合物或其药学可接受的盐在其分子中具有丙烯酰胺结构且因而由于双键可以以两种位置异构体(regioisomers)存在，即(E)-异构体和(Z)-异构体。在本发明化合物中，这两种位置异构体和其混合物都由单一的通式(I)表示。因此，本发明包括这两种位置异构体以及以任何比例包含所述位置异构体的混合物，且优选主要包括(Z)-异构体。所述混合物的异构体可以通过已知的分离方法分离。
本发明具有通式(I)的化合物或其药学可接受的盐当其在分子中具有不对称碳原子时具有光学异构体。在本发明化合物中，所有光学异构体和其混合物都由单一的通式(I)表示。因此，本发明包括所有这些光学异构体以及以任何比例包含所述光学异构体的混合物。
已经由同位素(例如，3H、14C或者35S)标识的本发明具有通式(I)的化合物也包括在本发明内。
本发明具有通式(I)的化合物的优选实例是以下表1、2和3中所述的具有通式(I-1)、(I-2)或者(I-3)的化合物，但是本发明不局限于这些化合物。
在所述表中，取代基由以下缩写表示。在由多个缩写表示的取代基中，所述取代基由通过缩写表示的所述取代基彼此键接组成。例如，2-cPrEtO表示2-环丙基乙氧基。
di二 Me甲基 Et乙基 Pr丙基 cPr 环丙基 iPr 异丙基 cBu 环丁基 iBu 异丁基 tBu 叔丁基 Pn戊基 cPn 环戊基 cHx 环己基 cHp 环庚基 Ph苯基 diEtN 二乙基氨基 diMeN 二甲基氨基 Thi 噻吩-2-基 Pyrr 吡咯-1-基 Ind 茚-2-基 1-cPen环戊-1-基 2-cPen环戊-2-基 αNp 萘-1-基 βNp 萘-2-基 Ac乙酰基 Ada 金刚烷基 Bn苄基 Boc 叔丁氧基羰基 Bun 3-丁烯-1-基 Bz苯甲酰基 BDO 2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基 CF3Pr 4，4，4-三氟丁基 CF3CF2Pr4，4，4，5，5-五氟戊基(pentanyl) Chr 2，2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基 DDQZ2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基 2-DHBD 2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-2-基 6-DHBD 2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑-6-基 MEDO甲基二氧基 Fur 呋喃-2-基 Mor 吗啉-4-基 Phtl邻苯二甲酰 Pip 哌啶-4-基 Piz 哌嗪-1-基 Pre 2-丙烯-1-基 Pry 2-丙炔-1-基 Phthiz 苯并噻唑-2-基 2-Py吡啶-2-基 3-Py吡啶-3-基 4-Py吡啶-4-基 Pyrd吡咯烷-1-基 DOPyrd 2，5-二氧代吡咯烷-1-基 Pyrr吡咯-1-基 Quin喹啉-3-基 THF 氢呋喃-2-基 THP 氢吡喃-4-基 Triz三唑-1-基 (表1)示例性化合物表1

1-32iBuOTriz 1-33iBuOAcNH 1-34iBuOdiMeN 1-35iBuOdiEtN 1-36iBuOMor 1-37iBuO2，5-diMePyrr 1-38iBuOMeSO2 1-39iBuOHO 1-40iBuOMeO 1-41iBuOPhO 1-42iBuOcBuO 1-43iBuOcPnO 1-44iBuOcHxO 1-45iBuOcHpO 1-46iBuOcHxMeO 1-47iBuOPrO 1-48iBuOtBuO 1-49iBuOiBuO 1-50iBuOcPrMeO 1-51iBuO1-cPrEtO 1-52iBuOdi(CH2F)CHO 1-53iBuO1-CF3EtO 1-54iBuO2-CF3EtO 1-55iBuOBnO 1-56iBuOCl 1-57iBuOBr 1-582-cPrEtOEtO 1-592-cPrEtOiPrO 1-602-cPrEtOcPrO 1-612-cPrEtOCHF2O 1-622-cPrEtOCF3O 1-632-cPrEtOCH2FCH2O 1-642-cPrEtOCHF2CH2O 1-652-cPrEtOCF3CH2O 1-662-cPrEtOEt 1-672-cPrEtOiPr 1-682-cPrEtOcPr 1-692-cPrEtOCF3 1-702-cPrEtO1-cPen 1-712-cPrEtOMeS 1-722-cPrEtOPyrr 1-732-cPrEtOPh 1-742-cPrEtOH 1-752-cPrEtOF 1-762-cPrEtONO2 1-772-cPrEtOCN 1-782-cPrEtOiBu 1-792-cPrEtOAc 1-802-cPrEtOcHx 1-812-cPrEtOtBu 1-822-cPrEtO4-FPh 1-832-cPrEtO4-Py 1-842-cPrEtO3-Py 1-852-cPrEtO2-Py 1-862-cPrEtOTriz 1-872-cPrEtOAcNH 1-882-cPrEtOdiMeN 1-892-cPrEtOdiEtN 1-902-cPrEtOMor 1-912-cPrEtO2，5-diMePyrr 1-922-cPrEtOMeSO2 1-932-cPrEtOHO 1-942-cPrEtOMeO 1-952-cPrEtOPhO 1-96 2-cPrEtOcBuO 1-97 2-cPrEtOcPnO 1-98 2-cPrEtOcHxO 1-99 2-cPrEtOcHpO 1-1002-cPrEtOcHxMeO 1-1012-cPrEtOPrO 1-1022-cPrEtOtBuO 1-1032-cPrEtOiBuO 1-1042-cPrEtOcPrMeO 1-1052-cPrEtO1-cPrEtO 1-1062-cPrEtOdi(CH2F)CHO 1-1072-cPrEtO1-CF3EtO 1-1082-cPrEtOBnO 1-1092-cPrEtOCl 1-1102-cPrEtOBr 1-1112-PhEtO EtO 1-1122-PhEtO iPrO 1-1132-PhEtO cPrO 1-1142-PhEtO CHF2O 1-1152-PhEtO CF3O 1-1162-PhEtO CH2FCH2O 1-1172-PhEtO CHF2CH2O 1-1182-PhEtO CF3CH2O 1-1192-PhEtO Et 1-1202-PhEtO iPr 1-1212-PhEtO cPr 1-1222-PhEtO CF3 1-1232-PhEtO 1-cPen 1-1242-PhEtO MeS 1-1252-PhEtO Pyrr 1-1262-PhEtO Ph 1-1272-PhEtO Cl 1-1282-(4-MeOPh)EtOEtO 1-1292-(4-MeOPh)EtOiPrO 1-1302-(4-MeOPh)EtOcPrO 1-1312-(4-MeOPh)EtOCHF2O 1-1322-(4-MeOPh)EtOCF3O 1-1332-(4-MeOPh)EtOCH2FCH2O 1-1342-(4-MeOPh)EtOCHF2CH2O 1-1352-(4-MeOPh)EtOCF3CH2O 1-1362-(4-MeOPh)EtOEt 1-1372-(4-MeOPh)EtOiPr 1-1382-(4-MeOPh)EtOcPr 1-1392-(4-MeOPh)EtOCF3 1-1402-(4-MeOPh)EtO1-cPen 1-1412-(4-MeOPh)EtOMeS 1-1422-(4-MeOPh)EtOPyrr 1-1432-(4-MeOPh)EtOPh 1-1442-(4-MeOPh)EtOCl 1-1452-(3-MeOPh)EtOEtO 1-1462-(3-MeOPh)EtOiPrO 1-1472-(3-MeOPh)EtOcPrO 1-1482-(3-MeOPh)EtOCHF2O 1-1492-(3-MeOPh)EtOCF3O 1-1502-(3-MeOPh)EtOCH2FCH2O 1-1512-(3-MeOPh)EtOCHF2CH2O 1-1522-(3-MeOPh)EtOCF3CH2O 1-1532-(3-MeOPh)EtOEt 1-1542-(3-MeOPh)EtOiPr 1-1552-(3-MeOPh)EtOcPr 1-1562-(3-MeOPh)EtOCF3 1-1572-(3-MeOPh)EtO1-cPen 1-1582-(3-MeOPh)EtOMeS 1-1592-(3-MeOPh)EtOPyrr 1-1602-(3-MeOPh)EtO Ph 1-1612-(3-MeOPh)EtO Cl 1-1622-(4-diMeNPh)EtOEtO 1-1632-(4-diMeNPh)EtOiPrO 1-1642-(4-diMeNPh)EtOcPrO 1-1652-(4-diMeNPh)EtOCHF2O 1-1662-(4-diMeNPh)EtOCF3O 1-1672-(4-diMeNPh)EtOCH2FCH2O 1-1682-(4-diMeNPh)EtOCHF2CH2O 1-1692-(4-diMeNPh)EtOCF3CH2O 1-1702-(4-diMeNPh)EtOEt 1-1712-(4-diMeNPh)EtOiPr 1-1722-(4-diMeNPh)EtOcPr 1-1732-(4-diMeNPh)EtOCF3 1-1742-(4-diMeNPh)EtO1-cPen 1-1752-(4-diMeNPh)EtOMeS 1-1762-(4-diMeNPh)EtOPyrr 1-1772-(4-diMeNPh)EtOPh 1-1782-(4-diMeNPh)EtOCl 1-1792-(3-diMeNPh)EtOEtO 1-1802-(3-diMeNPh)EtOiPrO 1-1812-(3-diMeNPh)EtOcPrO 1-1822-(3-diMeNPh)EtOCHF2O 1-1832-(3-diMeNPh)EtOCF3O 1-1842-(3-diMeNPh)EtOCH2FCH2O 1-1852-(3-diMeNPh)EtOCHF2CH2O 1-1862-(3-diMeNPh)EtOCF3CH2O 1-1872-(3-diMeNPh)EtOEt 1-1882-(3-diMeNPh)EtOiPr 1-1892-(3-diMeNPh)EtOcPr 1-1902-(3-diMeNPh)EtOCF3 1-1912-(3-diMeNPh)EtO1-cPen 1-1922-(3-diMeNPh)EtOMeS 1-1932-(3-diMeNPh)EtOPyrr 1-1942-(3-diMeNPh)EtOPh 1-1952-(3-diMeNPh)EtOCl 1-1962-(4-ClPh)EtO EtO 1-1972-(4-ClPh)EtO iPrO 1-1982-(4-ClPh)EtO cPrO 1-1992-(4-ClPh)EtO CHF2O 1-2002-(4-ClPh)EtO CF3O 1-2012-(4-ClPh)EtO CH2FCH2O 1-2022-(4-ClPh)EtO CHF2CH2O 1-2032-(4-ClPh)EtO CF3CH2O 1-2042-(4-ClPh)EtO Et 1-2052-(4-ClPh)EtO iPr 1-2062-(4-ClPh)EtO cPr 1-2072-(4-ClPh)EtO CF3 1-2082-(4-ClPh)EtO 1-cPen 1-2092-(4-ClPh)EtO MeS 1-2102-(4-ClPh)EtO Pyrr 1-2112-(4-ClPh)EtO Ph 1-2122-(4-ClPh)EtO Cl 1-2132-(4-FPh)EtOEtO 1-2142-(4-FPh)EtOiPrO 1-2152-(4-FPh)EtOcPrO 1-2162-(4-FPh)EtOCHF2O 1-2172-(4-FPh)EtOCF3O 1-2182-(4-FPh)EtOCH2FCH2O 1-2192-(4-FPh)EtOCHF2CH2O 1-2202-(4-FPh)EtOCF3CH2O 1-2212-(4-FPh)EtOEt 1-2222-(4-FPh)EtOiPr 1-2232-(4-FPh)EtOcPr 1-2242-(4-FPh)EtO CF3 1-2252-(4-FPh)EtO 1-cPen 1-2262-(4-FPh)EtO MeS 1-2272-(4-FPh)EtO Pyrr 1-2282-(4-FPh)EtO Ph 1-2292-(4-FPh)EtO Cl 1-2302-(4-cPrPh)EtOEtO 1-2312-(4-cPrPh)EtOiPrO 1-2322-(4-cPrPh)EtOcPrO 1-2332-(4-cPrPh)EtOCHF2O 1-2342-(4-cPrPh)EtOCF3O 1-2352-(4-cPrPh)EtOCH2FCH2O 1-2362-(4-cPrPh)EtOCHF2CH2O 1-2372-(4-cPrPh)EtOCF3CH2O 1-2382-(4-cPrPh)EtOEt 1-2392-(4-cPrPh)EtOiPr 1-2402-(4-cPrPh)EtOcPr 1-2412-(4-cPrPh)EtOCF3 1-2422-(4-cPrPh)EtO1-cPen 1-2432-(4-cPrPh)EtOMeS 1-2442-(4-cPrPh)EtOPyrr 1-2452-(4-cPrPh)EtOPh 1-2462-(4-cPrPh)EtOCl 1-247cBuMeOEtO 1-248cBuMeOiPrO 1-249cBuMeOcPrO 1-250cBuMeOCHF2O 1-251cBuMeOCF3O 1-252cBuMeOCH2FCH2O 1-253cBuMeOCHF2CH2O 1-254cBuMeOCF3CH2O 1-255cBuMeOEt 1-256cBuMeO iPr 1-257cBuMeO cPr 1-258cBuMeO CF3 1-259cBuMeO MeS 1-2603-cPrPrOEtO 1-2613-cPrPrOiPrO 1-2623-cPrPrOcPrO 1-2633-cPrPrOCHF2O 1-2643-cPrPrOCF3O 1-2653-cPrPrOCH2FCH2O 1-2663-cPrPrOCHF2CH2O 1-2673-cPrPrOCF3CH2O 1-2683-cPrPrOEt 1-2693-cPrPrOiPr 1-2703-cPrPrOcPr 1-2713-cPrPrOCF3 1-2723-cPrPrOMeS 1-2733-cPrPrOCl 1-2742-CF3EtOiPrO 1-2752-CF3EtOcPrO 1-2762-CF3EtOCHF2O 1-2772-CF3EtOCF3O 1-2782-CF3EtOiPr 1-2792-CF3EtOcPr 1-2802-CF3EtOCF3 1-2812-CF3EtOMeS 1-2822-CF3EtOCl 1-2832-ThiEtOiPrO 1-2842-ThiEtOcPrO 1-2852-ThiEtOCHF2O 1-2862-ThiEtOCF3O 1-2872-ThiEtOiPr 1-2882-ThiEtOcPr 1-2892-ThiEtOCF3 1-2902-ThiEtOMeS 1-2912-ThiEtOCl 1-2922-PyrrEtO iPrO 1-2932-PyrrEtO cPrO 1-2942-PyrrEtO CHF2O 1-2952-PyrrEtO CF3O 1-2962-PyrrEtO iPr 1-2972-PyrrEtO cPr 1-2982-PyrrEtO CF3 1-2992-PyrrEtO MeS 1-3002-PyrrEtO Cl 1-3013-PhPrO iPrO 1-3023-PhPrO iPr 1-3033-PhPrO cPrO 1-3043-PhPrO cPr 1-3053-PhPrO CF3O 1-3063-PhPrO CF3 1-3074-PhBuO iPrO 1-3084-PhBuO iPr 1-3094-PhBuO cPrO 1-3104-PhBuO cPr 1-3114-PhBuO CF3O 1-3124-PhBuO CF3 1-3132-PhOEtOiPrO 1-3142-PhOEtOiPr 1-3152-PhOEtOcPrO 1-3162-PhOEtOcPr 1-3172-PhOEtOCF3O 1-3182-PhOEtOCF3 1-3192-PhOEtOCHF2O 1-3202-PhOEtO CHF2CH2O 1-3212-PhOEtO MeS 1-3222-PhOEtO Cl 1-3233-cPrPrO iPrO 1-3243-cPrPrO iPr 1-3253-cPrPrO cPrO 1-3263-cPrPrO cPr 1-3273-cPrPrO CF3O 1-3283-cPrPrO CF3 1-3293-cPrPrO CHF2O 1-3303-cPrPrO CHF2CH2O 1-331BDOEtO iPrO 1-332BDOEtO iPr 1-333BDOEtO cPrO 1-334BDOEtO cPr 1-3354-EtPhO iPrO 1-3364-EtPhO iPr 1-3374-EtPhO cPrO 1-3384-EtPhO cPr 1-3394-EtPhO CF3O 1-3404-EtPhO CF3 1-341IndMeO iPrO 1-342IndMeO cPrO 1-343IndMeO CF3O 1-3442-(2-cPen)EtOiPrO 1-3452-(2-cPen)EtOcPrO 1-3462-(2-cPen)EtOCF3O 1-3472-PhPrO iPrO 1-3482-PhPrO cPrO 1-3492-PhPrO CF3O 1-3504-cPrBuO iPrO 1-3514-cPrBuO cPrO 1-3524-cPrBuO CF3O 1-3532-(βNp)EtOiPrO 1-3542-(βNp)EtOcPrO 1-3552-(βNp)EtOCF3O 1-3562-(3-CF3Ph)EtO iPrO 1-3572-(3-CF3Ph)EtO cPrO 1-3582-(3-CF3Ph)EtO CF3O 1-3592-(2-FPh)EtO iPrO 1-3602-(2-FPh)EtO cPrO 1-3612-(2-FPh)EtO CF3O 1-3622-(4-CNPh)EtO iPrO 1-3632-(4-CNPh)EtO cPrO 1-3642-(4-CNPh)EtO CF3O 1-3652-(4-CF3Ph)EtO iPrO 1-3662-(4-CF3Ph)EtO cPrO 1-3672-(4-CF3Ph)EtO CF3O 1-3682-(4-MePh)EtO iPrO 1-3692-(4-MePh)EtO cPrO 1-3702-(4-MePh)EtO CF3O 1-3712-(4-iPrOPh)EtOiPrO 1-3722-(4-iPrOPh)EtOcPr 1-3732-(4-iPrOPh)EtOCF3O 1-374H iPrO 1-375H cPrO 1-376H CF3O 1-377NO2iPrO 1-378NO2cPrO 1-379NO2CF3O 1-380CN iPrO 1-381CN cPrO 1-382CN CF3O 1-383diMeN iPrO 1-384diMeNcPrO 1-385diMeNCF3O 1-386FiPrO 1-387FcPrO 1-388FCF3O 1-389CF3 iPrO 1-390CF3 cPrO 1-391CF3 CF3O 1-392Bn iPrO 1-393Bn cPrO 1-394Bn CF3O 1-395Ph iPrO 1-396Ph cPrO 1-397Ph CF3O 1-398iBu iPrO 1-399iBu cPrO 1-400iBu CF3O 1-401Bu iPrO 1-402Bu cPrO 1-403Bu CF3O 1-4041-cPen iPrO 1-4051-cPen cPrO 1-4061-cPen CF3O 1-407cHx iPrO 1-408cHx cPrO 1-409cHx CF3O 1-410Bz iPrO 1-411Bz cPrO 1-412Bz CF3O 1-413iPrO iPrO 1-414iPrO cPrO 1-415iPrO CF3O 1-416tBuOiPrO 1-417tBuOcPrO 1-418tBuOCF3O 1-4191-cPrEtOiPrO 1-4201-cPrEtOcPrO 1-4211-cPrEtOCF3O 1-4221-cPnEtOiPrO 1-4231-cPnEtOcPrO 1-4241-cPnEtOCF3O 1-4251-PhEtO iPrO 1-4261-PhEtO cPrO 1-4271-PhEtO CF3O 1-428THPOiPrO 1-429THPOcPrO 1-430THPOCF3O 1-431cHxOiPrO 1-432cHxOcPrO 1-433cHxOCF3O 1-434cHxOcPr 1-435cPnOiPrO 1-436cPnOcPrO 1-437cPnOCF3O 1-438cPrMeO iPrO 1-439cPrMeO cPrO 1-440cPrMeO CF3O 1-441(1-Me-cPr)MeO iPrO 1-442(1-Me-cPr)MeO cPrO 1-443(1-Me-cPr)MeO CF3O 1-444(1-Ph-cPr)MeO iPrO 1-445(1-Ph-cPr)MeO cPrO 1-446(1-Ph-cPr)MeO CF3O 1-447cBuMeO iPrO 1-448cBuMeOcPrO 1-449cBuMeOCF3O 1-450cPnMeOiPrO 1-451cPnMeOcPrO 1-452cPnMeOCF3O 1-453cPnMeOcPr 1-454cHxMeOiPrO 1-455cHxMeOcPrO 1-456cHxMeOCF3O 1-457(1-Me-cHx)MeO iPrO 1-458(1-Me-cHx)MeO cPrO 1-459(1-Me-cHx)MeO CF3O 1-460AdaMeOiPrO 1-461AdaMeOcPrO 1-462AdaMeOCF3O 1-463cHpMeOiPrO 1-464cHpMeOcPrO 1-465cHpMeOCF3Q 1-4662-cPnEtO iPrO 1-4672-cPnEtO cPrO 1-4682-cPnEtO CHF2O 1-4692-cPnEtO CHF2CH2O 1-4702-cPnEtO CF3 1-4712-cPnEtO cPr 1-4722-cPnEtO MeS 1-4732-(1-cPen)EtO iPrO 1-4742-(1-cPen)EtO cPrO 1-4752-(1-cPen)EtO CF3O 1-4762-(1-cPen)EtO cPr 1-4772-cHxEtO iPrO 1-4782-cHxEtO cPrO 1-4792-cHxEtO CF3O 1-4803-cHxPrO iPrO 1-4813-cHxPrO cPrO 1-4823-cHxPrO CF3O 1-483CHF2O iPrO 1-484CHF2O cPrO 1-485CHF2O CF3O 1-486CF3O iPrO 1-487CF3O cPrO 1-488CF3O CF3O 1-489CF3CH2OiPrO 1-490CF3CH2OcPrO 1-491CF3CH2OCF3O 1-492CH2FCH2O iPrO 1-493CH2FCH2O cPrO 1-494CH2FCH2O CF3O 1-495CHF2CF2O iPrO 1-496CHF2CF2O cPrO 1-497CHF2CF2O CF3O 1-4983-FPrO iPrO 1-4993-FPrO cPrO 1-5003-FPrO CF3O 1-501CHF2CF2CH2OiPrO 1-502CHF2CF2CH2OcPrO 1-503CHF2CF2CH2OCF3O 1-5043-CF3PrO iPrO 1-5053-CF3PrO cPrO 1-5063-CF3PrO CF3O 1-5073-CF3CF2PrOiPrO 1-5083-CF3CF2PrOcPrO 1-5093-CF3CF2PrOCF3O 1-510MeOiPrO 1-511MeOcPrO 1-512MeOCF3O 1-513PhOiPrO 1-514PhOcPrO 1-515PhOCHF2O 1-516PhOCF3O 1-5174-CF3PhO iPrO 1-5184-CF3PhO cPrO 1-5194-CF3PhO CF3O 1-520BnOiPrO 1-521BnOcPrO 1-522BnOCF3O 1-5233-PhPreO iPrO 1-5243-PhPreO cPrO 1-5253-PhPreO CF3O 1-5263-PhPryO iPrO 1-5273-PhPryO cPrO 1-5283-PhPryO CF3O 1-5295-PhPnOiPrO 1-5305-PhPnOcPrO 1-5315-PhPnOCF3O 1-532βNpMeOiPrO 1-533βNpMeOcPrO 1-534βNpMeOCF3O 1-535αNpMeOiPrO 1-536αNpMeOcPrO 1-537αNpMeOCF3O 1-538PhthizMeO iPrO 1-539PhthizMeO cPrO 1-540PhthizMeO CF3O 1-5412-(αNp)EtOiPrO 1-5422-(αNp)EtOcPrO 1-5432-(αNp)EtOCF3O 1-5442-(3，4-diMeOPh)EtOiPrO 1-5452-(3，4-diMeOPh)EtOcPrO 1-5462-(3，4-diMeOPh)EtOCF3O 1-5472-(2-CF3Ph)EtO iPrO 1-5482-(2-CF3Ph)EtO cPrO 1-5492-(2-CF3Ph)EtO CF3O 1-5502-(2-Cl-4-FPh)EtO iPrO 1-5512-(2-Cl-4-FPh)EtO cPrO 1-5522-(2-Cl-4-FPh)EtO CF3O 1-5532-(4-iPrOPh)EtOiPrO 1-5542-(4-iPrOPh)EtOcPrO 1-5552-(4-iPrOPh)EtOCF3O 1-5562-(4-tBuPh)EtO iPrO 1-5572-(4-tBuPh)EtO cPrO 1-5582-(4-tBuPh)EtO CF3O 1-5593-(4-CF3Ph)PrO iPrO 1-5603-(4-CF3Ph)PrO cPrO 1-5613-(4-CF3Ph)PrO CF3O 1-5623-(3，4-diMeOPh)PrOiPrO 1-5633-(3，4-diMeOPh)PrOcPrO 1-5643-(3，4-diMeOPh)PrOCF3O 1-5653-(3-Py)PrOiPrO 1-5663-(3-Py)PrOcPrO 1-5673-(3-Py)PrOCF3O 1-5683-(4-Py)PrOiPrO 1-5693-(4-Py)PrOcPrO 1-5703-(4-Py)PrOCF3O 1-5712-PyrrEtO iPrO 1-5722-PyrrEtO cPrO 1-5732-PyrrEtO CF3O 1-5743-PyrrPrO iPrO 1-5753-PyrrPrO cPrO 1-5763-PyrrPrOCF3O 1-5772-DOPyrdEtO iPrO 1-5782-DOPyrdEtO cPrO 1-5792-DOPyrdEtO CF3O 1-5802-PyrdEtOiPrO 1-5812-PyrdEtOcPrO 1-5822-PyrdEtOCF3O 1-5832-(N-Ac-N-PhN)EtOiPrO 1-5842-(N-Ac-N-PhN)EtOcPrO 1-5852-(N-Ac-N-PhN)EtOCF3O 1-5862-iBuOEtOiPrO 1-5872-iBuOEtOcPrO 1-5882-iBuOEtOCF3O 1-5892-cPrMeOEtO iPrO 1-5902-cPrMeOEtO cPrO 1-5912-cPrMeOEtO CF3O 1-5922-cPrMeOEtO cPr 1-5932-iPrOEtOiPrO 1-5942-iPrOEtOcPrO 1-5952-iPrOEtOCF3O 1-5962-cPnOEtOiPrO 1-5972-cPnOEtOcPrO 1-5982-cPnOEtOCF3O 1-5992-cPnOEtOcPr 1-6002-(4-FPhO)EtOiPrO 1-6012-(4-FPhO)EtOcPrO 1-6022-(4-FPhO)EtOCF3O 1-6032-BnOEtO iPrO 1-6042-BnOEtO cPrO 1-6052-BnOEtO CF3O 1-6062-DHBDMeOiPrO 1-6072-DHBDMeOcPrO
上述表1中，本发明具有通式(I-1)的化合物的优选实例是通过以下编号的示例性化合物表示的那些1-58至1-110、1-128至1-144、1-162至1-178、1-196至1-212、1-274至1-282、1-438至1-443、1-504至1-506、和1-517至1-519；且更优选的实例是 示例性化合物编号1-58(实施例15)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-60 (实施例16)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-61 (实施例10)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-62 (实施例11)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-64 (实施例1 2)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-68(实施例9)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-69 (实施例 19)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-72 (实施例 18)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-109(实施例14)N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-129(实施例7)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-130(实施例6)N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-132(实施例3)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-138(实施例5)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-141(实施例8)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-144(实施例1)N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-163(实施例27)4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-166(实施例23)4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-172(实施例25)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-196(实施例83)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-198(实施例81)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-199(实施例78)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-200(实施例79)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-206(实施例80)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-212(实施例82)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-277(实施例108)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-440(实施例104)4-(环丙基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺， 示例性化合物编号1-506(实施例107)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺，和 示例性化合物编号1-519(实施例112)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺。
(表2)示例性化合物表2


上述表2中，本发明具有通式(I-2)的化合物的优选实例是 示例性化合物编号2-6N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(2-萘基)乙烯基]-4-异丁氧基苯甲酰胺， 示例性化合物编号2-16N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙烯基}-4-异丁氧基苯甲酰胺， 示例性化合物编号2-19N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-6-异丁氧基烟酰胺，和 示例性化合物编号2-212-氟-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-异丁氧基苯甲酰胺。
(表3)示例性化合物表3

3-7 MeMeiPrO 2-HO-1，1-diMeEtNH 3-8 MeMeiPrO 2-HOEt(Me)N 3-9 MeMeiPrO 2-AcOEtNH 3-10MeMeiPrO 3-HOPrNH 3-11MeMeiPrO 4-HOBuNH 3-12MeMeiPrO 2-MeOEtNH 3-13MeMeiPrO THFMeNH 3-14MeMeiPrO MeOCOMeNH 3-15MeMeiPrO HOOCMeNH 3-16MeMeiPrO PhNHCOOEtNH 3-17MeMeiPrO 2-HOPhNH 3-18MeMeiPrO 3-HOPhNH 3-19MeMeiPrO PhNH 3-20MeMeiPrO FurMeNH 3-21MeMeiPrO 2-PyMeNH 3-22MeMeiPrO 4-HOPhNH 3-23MeMeiPrO ThiMeNH 3-24MeMeiPrO 2-PhEtNH 3-25MeMeiPrO 2-(2-Py)EtNH 3-26MeMeiPrO H2NCOMeNH 3-27MeMeiPrO 2-HO-cPnNH 3-28MeMeiPrO CNMeNH 3-29MeMeiPrO PrNH 3-30MeMeiPrO 2-FEtNH 3-31MeMeiPrO H2N 3-32MeMeiPrO H2NEtNH 3-33MeMeiPrO AcNHEtNH 3-34MeMeiPrO H2NCONHEtNH 3-35MeMeiPrO BocNHEtNH 3-36MeMeiPrO PhtlNEtNH 3-37MeMeiPrO 2-DDQZEtNH 3-38MeMeiPrO Pyrd 3-39MeMeiPrO Mor 3-40MeMeiPrO 4-BocPiz 3-41MeMeiPrO HO 3-42MeMeiPrO EtO 3-43MeMeiPrO 2-HOEtO 3-44MeMeiPrO EtONH 3-45MeMeiPrO 2-HOEtONH 3-46MeMeiPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-47MeMeiPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-48MeMecPrO 2-HOPrNH 3-49MeMecPrO 2-HOBuNH 3-50MeMecPrO (1-HO-cPr)MeNH 3-51MeMecPrO 1-HO-2-MeEtNH 3-52MeMecPrO 2-AcOEtNH 3-53MeMecPrO 2-HOPhNH 3-54MeMecPrO PrNH 3-55MeMecPrO H2NCOMeNH 3-56MeMecPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-57MeMecPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-58MeMeCF3O 2-HOPrNH 3-59MeMeCF3O 2-HOBuNH 3-60MeMeCF3O (1-HO-cPr)MeNH 3-61MeMeCF3O 1-HO-2-MeEtNH 3-62MeMeCF3O 2-AcOEtNH 3-63MeMeCF3O 2-HOPhNH 3-64MeMeCF3O PrNH 3-65MeMeCF3O H2NCOMeNH 3-66MeMeCF3O 2-(MorAcO)EtNH 3-67MeMeCF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-68MeMecPr 2-HOPrNH 3-69MeMecPr 2-HOBuNH 3-70MeMecPr (1-HO-cPr)MeNH 3-71MeMe cPr 1-HO-2-MeEtNH 3-72MeMe cPr 2-AcOEtNH 3-73MeMe cPr 2-HOPhNH 3-74MeMe cPr PrNH 3-75MeMe cPr H2NCOMeNH 3-76MeMe cPr 2-(MorAcO)EtNH 3-77MeMe cPr 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-78H cPriPrO2-HOPrNH 3-79H cPriPrO2-HOBuNH 3-80H cPriPrO(1-HO-cPr)MeNH 3-81H cPriPrO1-HO-2-MeEtNH 3-82H cPriPrO2-AcOEtNH 3-83H cPriPrO2-HOPhNH 3-84H cPriPrOPrNH 3-85H cPriPrOH2NCOMeNH 3-86H cPriPrO2-(MorAcO)EtNH 3-87H cPriPrO2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-88H cPrcPrO2-HOPrNH 3-89H cPrcPrO2-HOBuNH 3-90H cPrcPrO(1-HO-cPr)MeNH 3-91H cPrcPrO1-HO-2-MeEtNH 3-92H cPrcPrO2-AcOEtNH 3-93H cPrcPrO2-HOPhNH 3-94H cPrcPrOPrNH 3-95H cPrcPrOH2NCOMeNH 3-96H cPrcPrO2-(MorAcO)EtNH 3-97H cPrcPrO2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-98H cPrCF3O2-HOPrNH 3-99H cPrCF3O2-HOBuNH 3-100 H cPrCF3O(1-HO-cPr)MeNH 3-101 H cPrCF3O1-HO-2-MeEtNH 3-102 H cPrCF3O2-AcOEtNH 3-103HcPr CF3O 2-HOPhNH 3-104HcPr CF3O PrNH 3-105HcPr CF3O H2NCOMeNH 3-106HcPr CF3O 2-(MorAcO)EtNH 3-107HcPr CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-108HcPr cPr 2-HOPrNH 3-109HcPr cPr 2-HOBuNH 3-110HcPr cPr (1-HO-cPr)MeNH 3-111HcPr cPr 1-HO-2-MeEtNH 3-112HcPr cPr 2-AcOEtNH 3-113HcPr cPr 2-HOPhNH 3-114HcPr cPr PrNH 3-115HcPr cPr H2NCOMeNH 3-116HcPr cPr 2-(MorAcO)EtNH 3-117HcPr cPr 2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-118HPhiPrO 2-HOPrNH 3-119HPhiPrO 2-HOBuNH 3-120HPhiPrO (1-HO-cPr)MeNH 3-121HPhiPrO 1-HO-2-MeEtNH 3-122HPhiPrO 2-AcOEtNH 3-123HPhiPrO 2-HOPhNH 3-124HPhiPrO PrNH 3-125HPhiPrO H2NCOMeNH 3-126HPhiPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-127HPhiPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-128HPhcPrO 2-HOPrNH 3-129HPhcPrO 2-HOBuNH 3-130HPhcPrO (1-HO-cPr)MeNH 3-131HPhcPrO 1-HO-2-MeEtNH 3-132HPhcPrO 2-AcOEtNH 3-133HPhcPrO 2-HOPhNH 3-134HPhcPrO PrNH 3-135HPh cPrO H2NCOMeNH 3-136HPh cPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-137HPh cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-138HPh CF3O 2-HOPrNH 3-139HPh CF3O 2-HOBuNH 3-140HPh CF3O (1-HO-cPr)MeNH 3-141HPh CF3O 1-HO-2-MeEtNH 3-142HPh CF3O 2-AcOEtNH 3-143HPh CF3O 2-HOPhNH 3-144HPh CF3O PrNH 3-145HPh CF3O H2NCOMeNH 3-146HPh CF3O 2-(MorAcO)EtNH 3-147HPh CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-148HPh cPr 2-HOPrNH 3-149HPh cPr 2-HOBuNH 3-150HPh cPr (1-HO-cPr)MeNH 3-151HPh cPr 1-HO-2-MeEtNH 3-152HPh cPr 2-AcOEtNH 3-153HPh cPr 2-HOPhNH 3-154HPh cPr PrNH 3-155HPh cPr H2NCOMeNH 3-156HPh cPr 2-(MorAcO)EtNH 3-157HPh cPr 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-158H4-MeOPhiPrO 2-HOPrNH 3-159H4-MeOPhiPrO 2-HOBuNH 3-160H4-MeOPhiPrO (1-HO-cPr)MeNH 3-161H4-MeOPhiPrO 1-HO-2-MeEtNH 3-162H4-MeOPhiPrO 2-AcOEtNH 3-163H4-MeOPhiPrO 2-HOPhNH 3-164H4-MeOPhiPrO PrNH 3-165H4-MeOPhiPrO H2NCOMeNH 3-166H4-MeOPhiPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-167H4-MeOPhiPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-168H4-MeOPhcPrO 2-HOPrNH 3-169H4-MeOPhcPrO 2-HOBuNH 3-170H4-MeOPhcPrO (1-HO-cPr)MeNH 3-171H4-MeOPhcPrO 1-HO-2-MeEtNH 3-172H4-MeOPhcPrO 2-AcOEtNH 3-173H4-MeOPhcPrO 2-HOPhNH 3-174H4-MeOPhcPrO PrNH 3-175H4-MeOPhcPrO H2NCOMeNH 3-176H4-MeOPhcPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-177H4-MeOPhcPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-178H4-MeOPhCF3O 2-HOPrNH 3-179H4-MeOPhCF3O 2-HOBuNH 3-180H4-MeOPhCF3O (1-HO-cPr)MeNH 3-181H4-MeOPhCF3O 1-HO-2-MeEtNH 3-182H4-MeOPhCF3O 2-AcOEtNH 3-183H4-MeOPhCF3O 2-HOPhNH 3-184H4-MeOPhCF3O PrNH 3-185H4-MeOPhCF3O H2NCOMeNH 3-186H4-MeOPhCF3O 2-(MorAcO)EtNH 3-187H4-MeOPhCF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-188H4-MeOPhcPr2-HOPrNH 3-189H4-MeOPhcPr2-HOBuNH 3-190H4-MeOPhcPr(1-HO-cPr)MeNH 3-191H4-MeOPhcPr1-HO-2-MeEtNH 3-192H4-MeOPhcPr2-AcOEtNH 3-193H4-MeOPhcPr2-HOPhNH 3-194H4-MeOPhcPrPrNH 3-195H4-MeOPhcPrH2NCOMeNH 3-196H4-MeOPhcPr2-(MorAcO)EtNH 3-197H4-MeOPhcPr2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-198H4-diMeNPh iPrO 2-HOPrNH 3-199H4-diMeNPh iPrO 2-HOBuNH 3-200H4-diMeNPh iPrO (1-HO-cPr)MeNH 3-201H4-diMeNPh iPrO 1-HO-2-MeEtNH 3-202H4-diMeNPh iPrO 2-AcOEtNH 3-203H4-diMeNPh iPrO 2-HOPhNH 3-204H4-diMeNPh iPrO PrNH 3-205H4-diMeNPh iPrO H2NCOMeNH 3-206H4-diMeNPh iPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-207H4-diMeNPh iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-208H4-diMeNPh cPrO 2-HOPrNH 3-209H4-diMeNPh cPrO 2-HOBuNH 3-210H4-diMeNPh cPrO (1-HO-cPr)MeNH 3-211H4-diMeNPh cPrO 1-HO-2-MeEtNH 3-212H4-diMeNPh cPrO 2-AcOEtNH 3-213H4-diMeNPh cPrO 2-HOPhNH 3-214H4-diMeNPh cPrO PrNH 3-215H4-diMeNPh cPrO H2NCOMeNH 3-216H4-diMeNPh cPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-217H4-diMeNPh cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-218H4-diMeNPh CF3O 2-HOPrNH 3-219H4-diMeNPh CF3O 2-HOBuNH 3-220H4-diMeNPh CF3O (1-HO-cPr)MeNH 3-221H4-diMeNPh CF3O 1-HO-2-MeEtNH 3-222H4-diMeNPh CF3O 2-AcOEtNH 3-223H4-diMeNPh CF3O 2-HOPhNH 3-224H4-diMeNPh CF3O PrNH 3-225H4-diMeNPh CF3O H2NCOMeNH 3-226H4-diMeNPh CF3O 2-(MorAcO)EtNH 3-227H4-diMeNPh CF3O 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-228H4-diMeNPh cPr2-HOPrNH 3-229H4-diMeNPh cPr2-HOBuNH 3-230H4-diMeNPh cPr(1-HO-cPr)MeNH 3-231H4-diMeNPh cPr1-HO-2-MeEtNH 3-232H4-diMeNPh cPr2-AcOEtNH 3-233H4-diMeNPh cPr2-HOPhNH 3-234H4-diMeNPh cPrPrNH 3-235H4-diMeNPh cPrH2NCOMeNH 3-236H4-diMeNPh cPr2-(MorAcO)EtNH 3-237H4-diMeNPh cPr2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-238H4-ClPh iPrO 2-HOPrNH 3-239H4-ClPh iPrO 2-HOBuNH 3-240H4-ClPh iPrO (1-HO-cPr)MeNH 3-241H4-ClPh iPrO 1-HO-2-MeEtNH 3-242H4-ClPh iPrO 2-AcOEtNH 3-243H4-ClPh iPrO 2-HOPhNH 3-244H4-ClPh iPrO PrNH 3-245H4-ClPh iPrO H2NCOMeNH 3-246H4-ClPh iPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-247H4-ClPh iPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-248H4-ClPh cPrO 2-HOPrNH 3-249H4-ClPh cPrO 2-HOBuNH 3-250H4-ClPh cPrO (1-HO-cPr)MeNH 3-251H4-ClPh cPrO 1-HO-2-MeEtNH 3-252H4-ClPh cPrO 2-AcOEtNH 3-253H4-ClPh cPrO 2-HOPhNH 3-254H4-ClPh cPrO PrNH 3-255H4-ClPh cPrO H2NCOMeNH 3-256H4-ClPh cPrO 2-(MorAcO)EtNH 3-257H4-ClPh cPrO 2-(2-(HOOC)EtCOO)EtNH 3-258H4-ClPh CF3O 2-HOPrNH 3-259H4-ClPh CF3O 2-HOBuNH 3-260H4-ClPh CF3O (1-HO-cPr)MeNH 3-261H4-ClPh CF3O 1-HO-2-MeEtNH 3-262H4-ClPh CF3O 2-AcOEtNH
上述表3中，本发明具有通式(I-3)的化合物的优选实例是通过以下编号的示例性化合物表示的那些3-48至3-77、3-88至3-117、3-128至3-157、3-168至3-197、3-208至3-237、和3-248至3-277；且更优选的实例是 示例性化合物编号3-922-({(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(环丙氧基)苯基]丙烯-2-酰基}氨基)乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-1 022-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-112(实施例20)2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-1 722-{[(2Z)-3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-({4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-1822-({(2Z)-2-({4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烯-2-酰基}氨基)乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-1922-{[(2Z)-3-(4-环丙基苯基)-2-({4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-212 2-({(2Z)-3-[4-(环丙氧基)苯基]-2-[(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]丙烯-2-酰基}氨基)乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-2222-({(2Z)-2-[(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烯-2-酰基}氨基)乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-2322-({(2Z)-3-(4-环丙基苯基)-2-[(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)氨基]丙烯-2-酰基}氨基)乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-2522-({(2Z)-2-({4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(环丙氧基)苯基]丙烯-2-酰基}氨基)乙基乙酸酯， 示例性化合物编号3-2622-({(2Z)-2-({4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙烯-2-酰基}氨基)乙基乙酸酯，和 示例性化合物编号3-2722-{[(2Z)-2-({4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯。
(通用制造方法) 本发明具有通式(I)的化合物可以是根据以下方法制造。
以下制造方法通常根据如下所述的已知方法进行，例如“ORGANICFUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”，第2版，ACADEMIC PRESS，INC.，(1989)或者“Comprehensive Organic Transformations”，VCHPublishers Inc.，(1989)。
在制造的原材料至中间体的阶段中，一些官能团要求通过合适的可以容易地变为所述官能团的保护基保护。在这种情况下，所需化合物可以通过根据需要除去保护基而获得。
此类官能团的实例包括羟基、羧基、羰基和氨基。用于这些官能团的保护基描述于例如，Greene和Wuts， “Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，JohnWiley&Sons，Inc.，(1999)并且可以根据反应条件任选地使用。
可以使用羧基保护基，例如，C1-C6烷基(例如、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、和叔丁基)、C7-C11芳烷基(例如、苄基)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基(例如、三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二乙基甲硅烷基)、和C2-C6烯基(例如、1-烯丙基)。这些基团可以由例如一个至三个卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和丙氧基)或者硝基取代。
可以使用羟基保护基，例如，C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、和叔丁基)、苯基、三苯甲基、C7-C11芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C1-C6烷基羰基(例如，乙酰基和丙酰基)、苯甲酰基、C7-C11芳烷基羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二乙基甲硅烷基)、和C2-C6烯基(例如，1-烯丙基)。这基团可以由例如，一个至三个卤原子(例如，氟、氯、溴、和碘)、C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、和正丙基)、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、和丙氧基)、或者硝基取代。
可以使用羰基保护基，例如，环状缩醛(例如，1，3-二氧杂环己烷)和非环状的乙缩醛(例如，二-C1-C6烷基乙缩醛)。
可以使用氨基保护基，例如，甲酰基、C1-C6烷基羰基(例如，乙酰基和丙酰基)、C1-C6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、和叔丁氧基羰基)、苯甲酰基、C7-C11芳烷基羰基(例如，苄基羰基)、C7-C14芳烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰、N，N-二甲氨基亚甲基、甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二乙基甲硅烷基)、和C2-C6烯基(例如，1-烯丙基)。这些基团可以由例如一个至三个卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和丙氧基)或者硝基取代。
上述保护基通过已知方法除去，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁铵、乙酸钯或者三烷基甲硅烷基卤化物(例如三甲硅烷基碘化物或者三甲硅烷基溴化物)的方法，或者还原方法。
以下过程A用于制造具有通式(I)的化合物。
过程A
在上述通式中，R1、R2和X表示与如前所述那些相同的含义。
过程A1是用于制造具有通式(I)的化合物的过程并且通过在溶剂的存在下具有通式(II)的化合物与具有通式(III)的化合物之间的反应进行。
上述反应中使用的具有通式(III)的化合物优选是脂肪族伯胺或脂肪族仲胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、2-氟代乙胺、2-甲氧基乙胺、乙醇胺、乙氧基胺、氨基乙腈、1-氨基-2-丙醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、2-氨基-1-丙醇、3-氨基-1-丙醇、N-乙酰基乙二胺、苄胺、糠胺、噻吩-2-甲胺、2-(氨甲基)吡啶、1-苯乙胺、2-苯乙胺、二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、或2-(甲基氨基)乙醇；或者芳香胺例如苯胺、2-氨基苯酚、3-氨基苯酚、4-氨基苯酚、4-氟苯胺、4-氯苯胺、或4-甲氧基苯胺；更优选脂肪族伯胺；且特别优选乙醇胺。
上述反应中使用的溶剂的实例包括脂肪族烃，例如己烷、庚烷、挥发油、和石油醚；芳烃例如甲苯、苯、和二甲苯；醚例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚；酰胺例如N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；和低级烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇、和丁醇。为了获得作为位置异构体的(Z)-异构体，优选醇和醚，更优选醇，且特别更优选乙醇。为了获得作为位置异构体的(E)-异构体，优选芳烃，且更优选甲苯。
反应温度根据例如原料化合物、溶剂和碱的种类改变，且通常是0℃至200℃并优选25℃至80℃。
反应时间根据例如原材料、溶剂、碱和反应温度改变且通常是1分钟至24小时并优选10分钟至6小时。
反应完成之后，从反应混合物根据常规方法收集该过程中的目标化合物。例如，任选地中和或过滤反应混合物以除去不溶物质，如果存在不溶物质的话。由与水不可混的有机溶剂(例如甲苯)提取反应溶液，并用水洗涤。包含目标化合物的有机层在降压下浓缩以除去溶剂从而产生所述目标化合物。
获得的目标化合物可以根据需要通过常用方法分离并纯化，所述常用方法例如重结晶、再沉淀或广泛用于分离和提纯有机化合物的方法(例如，使用载体如硅胶、氧化铝或由镁-硅胶组成的Florisil的吸附柱色谱法； 使用载体如 Sephadex LH-20(Pharmacia)、 AmberliteXAD-11(Rohm and Haas)或Diaion HP-20 Mitsubishi Chemical Company)的分配柱色谱法；离子交换色谱法；或者使用硅胶或烷基化硅胶的正相和反相柱色谱法，且优选硅胶柱色谱法)。
如果必要，可以通过任何上述分离/提纯手段在完成上述各过程的反应之后或完成合意过程之后的合适阶段分离异构体。
当具有结构通式(I)的结构的化合物作为异构体如位置异构体、旋转异构体或非对映体存在时，如果需要，所述异构体可以通过上述分离/提纯手段分离成它们各自的异构体(isometric)形式。在该过程中，(E)-异构体和(Z)-异构体作为位置异构体制造并可以通过上述分离/提纯手段彼此分离。
当具有通式(I)的结构的化合物作为外消旋混合物存在时，所述混合物可以通过常规的旋光拆分方法分离成(S)-异构体和(R)-异构体。
以下过程B用于制造具有通式(II)的化合物。
过程B
在上述通式中，R1和R2表示与如前所述那些相同的含义。
过程B1是用于制造具有通式(II)化合物的过程并且通过在有或没有溶剂存在下具有通式(IV)的化合物与具有通式(V)的化合物之间的反应进行。
上述反应中使用的溶剂的实例包括脂肪族烃，例如己烷、庚烷、挥发油、和石油醚；芳烃例如甲苯、苯、和二甲苯；醚例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚；酰胺例如N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；和酸酐例如乙酸酐。特别地，优选酸酐，且更优选乙酸酐。
反应温度根据例如原材料、溶剂和碱的种类改变，且通常是25℃至200℃并优选80℃至120℃。
反应时间根据例如原材料、溶剂、碱和反应温度改变且通常是1分钟至1小时并优选10分钟至6小时。
在该过程中制备的具有通式(II)的化合物作为位置异构体((E)-异构体和(Z)-异构体)的混合物获得，其中一般说来优选(Z)-异构体。为了制造(E)-异构体，(E)-异构体的比率可以通过进一步由酸处理在该过程中制备的具有通式(II)的化合物而提高。
上述酸处理中使用的酸的实例包括布朗斯台德酸类，例如，无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、和磷酸，以及有机酸，例如乙酸、蚁酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、和三氟甲磺酸；路易斯酸类例如氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、和三溴化硼；和酸性的离子交换树脂。优选无机酸，且更优选氢溴酸。
上述酸处理中使用的溶剂优选是乙酸。
反应温度根据例如原材料、酸的种类以及使用的溶剂改变且通常是-20℃至100℃并优选0℃至25℃。
反应时间根据反应温度、原材料和使用的反应试剂或溶剂的种类改变，且通常是10分钟至10小时并优选30分钟至2小时。
反应完成之后，根据与过程A中相同的方法从反应混合物收集该过程的目标化合物。
以下过程C用于制造具有通式(IV)的化合物。
过程C
在上述通式中，R1表示与如前所述那些相同的含义。Y表示卤原子或由通式-O-S(O)2RC表示的基团(其中RC表示甲氧基或苯基，其可以由一个至三个选自C1-C6烷基和卤原子的基团取代，该C1-C6烷基可以由一至三个卤原子取代)。
过程C1用于制造具有通式(VII)的化合物。
所述过程通过在溶剂中在有或没有碱的情况下，具有通式(VI)的化合物与卤化剂或磺酰化剂之间的反应进行。
在上述反应中，通常用于卤化伯醇的卤化剂可以没有任何限制地使用，且其实例包括草酰氯；亚硫酰卤化物例如亚硫酰二氯和亚硫酰二溴；三卤化磷例如三氯化磷和三溴化磷；五卤化磷例如五氯化磷和五溴化磷；卤氧化磷例如三氯氧化磷与三溴氧化磷；Vilsmeier试剂如N，N-二甲基氯仿鎓(chloroforminium)氯化物和N，N-二甲基溴仿鎓(bromoforminium)溴化物；膦如三苯基膦与卤素或甲烷四卤化物的组合；以及膦、偶氮二羧酸酯、与金属卤化物的组合如三苯基膦、偶氮二羧酸二乙基酯与溴化锂的组合。优选草酰氯，且更优选草酰氯与催化量二甲基甲酰胺的组合。二甲基甲酰胺的添加提高了反应速率。
在上述反应中，通常用于磺酰化的任何磺酰化剂均可使用而没有任何限制，且其实例包括磺酰基卤化物如甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯，以及磺酸酐。优选甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯。
上述反应中使用的碱根据例如使用的反应物改变，但是并不特别地限制。例如，可以使用诸如咪唑、吡啶、三乙胺和N-甲基咪唑之类的有机碱，且咪唑、吡啶和三乙胺是优选的。
上述反应中使用的溶剂的实例包括脂肪族烃例如己烷和庚烷；芳烃例如甲苯和二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；酯例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；醚例如四氢呋喃、二乙醚和叔丁基甲醚；和酰胺例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。优选卤代烃，且更优选二氯甲烷。
反应温度根据例如原材料、使用的试剂和溶剂的种类改变且通常是-20℃至100℃并优选0℃至25℃。
反应时间根据反应温度、原材料、反应试剂和使用的溶剂改变且通常是10分钟至12小时并优选2小时至3小时。
以下过程C2用于制造具有通式(IV)的化合物。
所述过程通过在溶剂中在碱的存在下具有通式(VII)的化合物和甘氨酸之间的反应进行。
上述反应中使用的碱根据例如使用的反应物改变，但是并不特别地限制。例如，可以使用诸如咪唑、吡啶、三乙胺、N-甲基咪唑和二异丙基乙胺之类的有机碱，且三乙胺是优选的。
上述反应中使用的溶剂的实例包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、和甲基溶纤剂；醚例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚；水；和溶剂混合物例如水和上述有机溶剂的混合物。优选醚和水的溶剂混合物，且更优选四氢呋喃和水的溶剂混合物。
反应温度根据例如原材料、使用的试剂和所用溶剂的种类改变且通常是-20℃至100℃并优选0℃至25℃。
反应时间根据反应温度、原材料、反应试剂和所用溶剂的种类改变且通常是10分钟至24小时小时并优选1小时至12小时。
反应完成之后，根据与过程A中相同的方法从反应混合物收集该过程的目标化合物。
以下过程D是用于制造具有通式(IV)的化合物替换过程C的过程。
过程D
在上述通式中，R1表示与如前所述那些相同的含义。Rp表示羧基保护基并且与上述那些相同。
过程D1用于制造具有通式(IX)的化合物并且在有或没有碱存在下、在溶剂中、在冷凝剂的存在下通过具有通式(VI)的化合物和具有通式(VIII)的化合物之间的反应进行。
任何冷凝剂可被用于上述反应而没有任何限制，并且其实例包括偶氮二羧酸二低级烷基酯-三苯基膦例如偶氮二羧酸二乙酯-三苯基膦；碳二亚胺衍生物例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)；2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物例如2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物；二芳基磷酰基叠氮化物例如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；氯甲酸酯例如氯甲酸乙基酯和氯甲酸异丁基酯；磷酰氯例如二乙基磷酰氯；咪唑衍生物例如N，N′-碳二咪唑(CDI)；苯并三唑衍生物例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷酮鏻六氟磷酸盐(PyBOP)；和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基morphorinium氯化物(DMT-MM)。优选DMT-MM。
上述反应中使用的碱根据例如使用的反应物改变，但是并不特别地限制。所述碱的实例包括有机碱例如咪唑、吡啶、三乙胺、N-甲基咪唑和二异丙基乙胺。三乙胺是优选的。
上述反应中使用的溶剂的实例包括卤代烃例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、和甲基溶纤剂；醚例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚；和水。醇和水是优选的，并且乙醇是更优选的。
反应温度根据例如原材料、使用的试剂和溶剂的种类改变且通常是-20℃至100℃并优选0℃至50℃。
反应时间根据反应温度、原材料、反应试剂和所用溶剂的种类改变且通常是10分钟至24小时小时并优选1小时至12小时。
反应完成之后，根据与过程A中相同的方法从反应混合物收集该过程的目标化合物。
过程D2用于制造具有通式(IV)的化合物并且在溶剂中在碱的存在下通过具有通式(IX)的化合物的水解进行。
上述反应中使用的碱的实例包括碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、和碳酸氢钾；碱金属氢化物例如氢化锂、氢化钠、和氢化钾；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、和氢氧化钾；以及碱金属醇盐例如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、和叔丁醇钾。碱金属氢氧化物是优选的，并且氢氧化锂和氢氧化钠是更优选的。
上述反应中使用的溶剂的实例包括醚例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚；低级烷基腈例如乙腈和丙腈；酰胺例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和六甲基磷酸三酰胺；低级烷基醇例如甲醇、乙醇、丙醇、和丁醇；和水。醇、醚和水是优选的，并且乙醇是更优选的。
反应温度根据例如原材料、使用的试剂和溶剂的种类改变且通常是0℃至100℃并优选25℃至80℃。
反应时间根据反应温度、原材料、反应试剂和所用溶剂的种类改变且通常是10分钟至12小时并优选2至3小时。
反应完成之后，根据与过程A中相同的方法从反应混合物收集该过程的目标化合物。
以下过程E是用于从具有通式(IX)的化合物制造具有通式(IV)的化合物的替换过程D中的过程D2的过程。
过程E
在上述通式中，R1是与如前所述那些相同的含义。Rp表示上述羧基保护基中可以由酸去保护的保护基。
“可以由酸去保护的保护基”优选是THP(四氢吡喃基)、四氢呋喃基、MEM(甲氧基乙氧基甲基)、BOM(苄氧基甲基)、叔丁基(叔丁基)、二苯甲基、9-蒽基甲基和5-二苯甲酰基环庚基。
过程E1用于制造具有通式(IV)的化合物并且在溶剂中在酸的存在下通过具有通式(IX)的化合物的水解进行。
上述反应中使用的酸的实例包括布朗斯台德酸类，例如，无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、和磷酸，以及有机酸，例如乙酸、蚁酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、和三氟甲磺酸；路易斯酸类例如氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、和三溴化硼；和酸性的离子交换树脂。无机酸和有机酸是优选的，并且三氟乙酸是更优选的。
上述反应中使用的溶剂的实例包括脂肪族烃例如己烷、庚烷、挥发油、和石油醚；芳烃例如甲苯、苯、和二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；醚例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚；低级烷基腈例如乙腈和丙腈；和酰胺例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和六甲基磷酸三酰胺。优选卤代烃，且更优选二氯甲烷。
反应温度根据例如原材料、使用的试剂和溶剂的种类改变且通常是0℃至100℃并优选0℃至50℃。
反应时间根据反应温度、原材料、反应试剂和所用溶剂的种类改变且通常是10分钟至6小时并优选1至3小时。
反应完成之后，根据与过程A中相同的方法从反应混合物收集该过程的目标化合物。
以下过程F用于制造具有通式(VI′)的化合物，其可以在过程C或D中用作具有通式(VI)的化合物。
过程F
在上述通式中，RP表示与上述提及的过程D或E中相同的意思，并且RX表示选自如下群组的基团可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烯氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6炔氧基、C3-C6环烷氧基、3至6元杂环氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷硫基、和C1-C6卤代烷硫基，包括在选自取代基群组α的基团中。
过程F1用于制造具有通式(XII)的化合物并且在溶剂中使用Mitsunobu试剂等等通过具有通式(X)的化合物和具有通式(XI)的化合物之间的反应进行。
上述反应中使用的Mitsunobu试剂等等优选是偶氮化合物和膦的组合，所述偶氮化合物例如，重氮二羧酸低级烷基酯例如偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二异丙基酯或偶氮二羰基例如1，1-(偶氮二羰基)二哌啶，所述膦例如，三芳基膦例如三苯基膦或三低级烷基膦例如三丁基膦；或三丁基亚膦基(phosphoranylidene)乙腈；更优选重氮基二羧酸低级烷基酯和三芳基膦或三丁基亚膦基乙腈的组合，并且特别更优选偶氮二羧酸二乙基酯和三苯基膦或三丁基亚膦基乙腈的组合。
(1)Mitsunobu试剂等等是三丁基亚膦基乙腈的情况 使用的溶剂的实例包括脂肪族烃例如己烷、庚烷、挥发油、和石油醚；芳烃例如甲苯、苯、和二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；和醚例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚。优选芳烃，且更优选甲苯。
反应温度根据例如原材料、使用的试剂和溶剂的种类改变且通常是0℃至150℃并优选50℃至120℃。
反应时间根据反应温度、原材料、反应试剂和所用溶剂的种类改变且通常是30分钟至12小时并优选2至5小时。
(2)Mitsunobu试剂等等是偶氮化合物和膦的组合的情况 使用的溶剂的实例包括脂肪族烃例如己烷、庚烷、挥发油、和石油醚；芳烃例如甲苯、苯、和二甲苯；卤代烃例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；和醚例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、和二甘醇二甲醚。优选醚，且更优选四氢呋喃。
反应温度根据例如原材料、使用的反应物和溶剂的种类改变且通常是-20℃至80℃并优选0℃至50℃。
反应时间根据反应温度、原材料、反应试剂和所用溶剂的种类改变且通常是30分钟至24小时并优选1至3小时。
反应完成之后，根据与过程A中相同的方法从反应混合物收集该过程的目标化合物。
过程F2用于制造具有通式(VI′)的化合物，并且在溶剂中在碱或酸的存在下通过过程D中的过程D2或过程E中的过程E1由具有通式(XII)的化合物的水解进行。
(用途说明) 作为本发明药物的活性成分的酰氨基衍生物或其药学可接受的盐毒性低并且具有优异的骨吸收抑制活性。因此，本发明的药物作为骨质疏松的预防剂或治疗剂(特别地，治疗剂)是特别有价值的。
当具有通式(I)的化合物(其是本发明药物的活性成分)或其药学可接受的盐用作上述预防剂或治疗剂(特别是治疗剂)时，所述化合物或所述盐本身或其与任选的药学可接受的填料、稀释剂等等的混合物例如可以作为片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆口服给药；或作为注射剂或栓剂肠道外给药。
这些配方通过广泛公知的方法使用添加剂制备，所述添加剂例如填料(例如，有机填料糖衍生物例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、和山梨糖醇；淀粉衍生物例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、和糊精；纤维素衍生物例如微晶纤维素；阿拉伯树胶；葡聚糖；和支链淀粉，以及无机填料硅酸盐衍生物例如轻质(light)无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙、和镁铝硅酸盐；磷酸盐例如磷酸氢钙；碳酸盐例如碳酸钙；和硫酸盐例如硫酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸金属盐例如硬脂酸钙、和硬脂酸镁；滑石；胶态氧化硅；蜡例如蜂胶和鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐例如硫酸钠；二醇；富马酸；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸盐例如月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁；硅酸(silicacids)例如硅酸酐和硅酸盐水合物；和上述淀粉衍生物)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、以及与上述填料相同的化合物)、崩解剂(例如，纤维素衍生物例如低取代羟丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、和内部交联的羧基甲基纤维素钠；和化学改性淀粉/纤维素例如羧基甲基淀粉、羧基甲基淀粉钠、和交联的聚乙烯吡咯烷酮)、稳定剂(例如，对羟苯甲酸酯例如羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯；醇例如氯丁醇、苄醇、和苯基乙醇；苯扎氯铵；酚例如苯酚和甲酚；乙基汞硫代水杨酸钠；脱氢乙酸；和山梨酸)、调味剂(例如，甜味剂、酸化剂、以及通常使用的香料)、和稀释剂。
剂量和给药方式根据例如症状和年龄改变。通常，所述配方如下给药 对于口服给药，每次给药的剂量是0.001-100mg/kg且优选0.01-10mg/kg。
在静脉内给药中，每次给药的剂量是0.0001-10mg/kg且优选0.001-1mg/kg。
给药频率和给药间隔根据待治疗的疾病及其严重程度或目的(就是治疗的用途或预防的用途)改变，并且通常是一天一至三次或每周至每月一至六次。本发明的药物组合物具有令人满意的物理稳定性、生物吸收性和药物动力学，并由于给药频率可以较低因而具有杰出的优点。
本发明的优点 本发明人已经对具有杰出的血钙浓度降低活性和骨质量降低抑制活性的药物进行了充分的研究并已经发现了包含本发明具有通式(I)的化合物的药物。
本发明具有通式(I)的化合物毒性低并且具有杰出的骨吸收抑制活性以及由此的血钙浓度降低活性和骨质量降低抑制活性。因此，所述化合物作为上述骨代谢疾病的预防剂或治疗剂(特别是治疗剂)是有价值的。
实施本发明的最佳方式 实施例 本发明现在将参考实施例以及测试实施例进一步详细描述，但并不限于它们。
(实施例1)N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-144)
(1a)N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯 在冰冷却下将草酰氯(8.7mL，99.7mmol)和若干滴N，N-二甲基甲醛(以下称作DMF)加入到包含4-苄氧基苯甲酸(11.1g，48.6mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中。在室温下搅拌混合物2小时，并随后蒸发所述溶剂。所得残余物溶于二氯甲烷(100mL)，并随后在冰冷却下向其中添加甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(8.20g，48.9mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(21mL，120mmol)。在室温下搅拌混合物19小时，并随后向其中添加水以终止反应。由二氯甲烷提取所述混合物两次，且合并和浓缩有机层。所得残余物由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，9∶1至2∶1，v/v)提纯以产生N-[4-(苄氧基)苯甲酰基]甘氨酸叔丁基酯。产生的所有酯溶于甲醇(165mL)，并向其中添加20％氢氧化钯-碳(926mg)。在氢气氛下在室温下剧烈搅拌混合物3.5小时。反应混合物通过C盐过滤并随后浓缩以产生12.2g的标题化合物(无色结晶固体，收率定量的)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.97(1H，s)，8.54(1H，brt，J＝6Hz)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，6.78(2H，d，J＝9Hz)，3.83(2H，d，J＝6Hz)，1.41(9H，s). (1b)N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 将(三丁基亚膦基)乙腈(428微升，1.50mmol)加入到包含实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(264mg，1.05mmol)和2-(4-甲氧基苯基)乙醇(176mg，1.16mmol)的甲苯(7mL)溶液中。在100℃下搅拌混合物3.5小时，并随后向其中添加水以终止反应。混合物由乙酸乙酯提取。合并有机层，用水和饱和盐水洗涤，并由无水硫酸镁干燥。然后，蒸发溶剂。所得残余物由硅胶柱色谱(己烷到己烷∶乙酸乙酯，6∶1，4∶1和3∶1，v/v)提纯以产生油状物质(358mg)。向包含该油状物质(358mg，0.929mmol)的二氯甲烷(1mL)中加入三氟乙酸(0.5mL)。混合物在室温下搅拌1小时，并随后蒸发所述溶剂。将二异丙醚加入到所得残余物中以使其悬浮。生成的沉淀物通过过滤收集并由二异丙醚洗涤以产生248mg的标题化合物(无色结晶固体，收率72％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.50(1H，brs)，8.67(1H，t，J＝5Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，3.89(2H，d，J＝5Hz)，3.72(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6Hz). (1c)(4Z)-4-(4-氯苯亚甲基)-2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-1，3-噁唑-5(4H)-酮 在实施例1(1b)中制备的N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg，1.00mmol)、4-氯苯甲醛(148mg，1.05mmol)、乙酸钠(111mg，1.35mmol)和乙酸酐(467微升，5.00mmol)的混合物在120℃搅拌20分钟，并随后向其中加入水以终止反应。然后，混合物连续地剧烈搅拌直到所述混合物冷却至室温。沉积的沉淀物通过过滤收集，由水和己烷洗涤，并通过在降压下加热干燥以产生376mg的标题化合物(黄色粉末，收率87％)。
在下文中，该环化反应中获得的化合物被称作噁唑酮。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.11(2H，d，J＝9Hz)，8.09(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.09(1H，s)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，3.08(2H，t，J＝7Hz). (1d)N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺 将2-氨基乙醇(18微升，030mmol)加入到包含实施例1(1c)中制备的(4Z)-4-(4-氯苯亚甲基)-2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-1，3-噁唑-5(4H)-酮(108mg，0.25mmol)的乙醇(0.7mL)溶液中。在60℃下搅拌混合物3小时。蒸发溶剂，并由薄层色谱提纯残余物用于分离(乙酸乙酯∶甲醇，30∶1，v/v，展开三次)以产生88mg的标题化合物(白色无定形固体，收率71％)。
MS(FAB)m/z495[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.75(1H，brs)，8.06(1H，t，J＝5Hz)，7.94(2H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝7Hz)，7.25(2H，d，J＝7Hz)，7.14(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，6.88(2H，d，J＝7Hz)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，3.73(3H，s)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.99(2H，t，J＝6Hz). (实施例2)N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-131)
使用实施例1(1b)中制备的N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg)和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(139微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(334mg)。然后，使用121mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生114mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z527[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.89(1H，brs)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.00(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，6.77(1H，t，J＝6Hz)，6.49(1H，t，J＝74Hz)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，3.77(2H，t，J＝5Hz)，3.49(2H，q，J＝5Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz). (实施例3)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-132)
使用实施例1(1b)中制备的N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(150微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(366mg)。然后，使用160mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生126mg的标题化合物(白色粉末)。
mp139至141℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.80(1H，brs)，8.08(1H，t，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝7Hz)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝7Hz)，7.17(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，4.64(1H，t，J＝5Hz)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，3.73(3H，s)，3.46(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝6Hz). (实施例4)N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-134)
(4a)4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛 根据参考文献(J.Med.Chem.，(1994)，37，3977-3985)，将氢化钠(3.36g，55％，77.1mmol)以5分钟在氮气流下、在冰冷却下加入到包含2，2-二氟乙醇(5.75g，70.1mmol)的DMF(100mL)溶液中。在相同的温度搅拌混合物10分钟，并随后以5分钟向其中滴加包含4-氟苯甲醛(9.56g，77.0mmol)的DMF(40mL)溶液。混合物在室温下搅拌4小时并随后倾倒进入冰水(500mL)中。所得混合物由醚∶己烷(300mL，1∶1，v/v)提取三次。提取的有机层由水(300mL)洗涤三次并随后由饱和盐水洗涤，并由无水硫酸镁干燥。然后，蒸发溶剂以产生粗制品。将醚/己烷混合物溶液(20mL，1∶10，v/v)加入到所述粗制品中，并除去上清液。该程序重复总计四次来洗剂所述晶体以产生10.1 g的标题化合物(无色结晶固体，收率77％)。
1H-核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)δppm9.92(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，6.13(1H，tt，J＝55Hz，4Hz)，4.27(2H，td，J＝1 3Hz，4Hz). (4b)N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺 使用实施例1(1b)中制备的N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg)和实施例4(4a)中制备的4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛(196mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(306mg)。然后，使用158mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生144mg的标题化合物(白色粉末)。
mp172至174℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，brs)，7.96(2H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，t，J＝5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，d，J＝7Hz)，7.20(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，6.88(2H，d，J＝7Hz)，6.36(1H，tt，J＝55Hz，3Hz)，4.63(1H，t，J＝7Hz)，4.30(2H，td，J＝14Hz，3Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，3.73(3H，s)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz). (实施例5)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-138)
使用实施例1(1b)中制备的N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg)和4-环丙基苯甲醛(其是Tetrahedron Lett.，(2002)，43，6987-6990中公开的化合物，154mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(300mg)。然后，使用154mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生155mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z501[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.71(1H，brs)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，s)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，6.65(1H，t，J＝5Hz)，4.1 8(2H，t，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，3.50(2H，q，J＝5Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，1.89-1.83(1H，m)，1.01-0.96(2H，m)，0.71-0.67(2H，m). (实施例6)N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-130)
(6a)1-溴-4-(2-氯乙氧基)苯 根据参考文献(J.Org.Chem.，(2002)，67，1093-1101)，在室温下将碳酸钾(83.0g，600mmol)加入到包含4-溴酚(50.4g，291mmol)的DMF(500mL)溶液中。在相同的温度搅拌混合物30分钟，并随后向其中加入4-甲基苯磺酸2-氯乙基酯(70.2g，299mmol)。在50℃搅拌混合物24小时。将反应溶液冷却至10℃，并向其中加入水(500mL)以沉淀白色固体。该白色固体通过过滤收集，由水(500mL)洗涤，并在50℃在降压下干燥以产生58.6g的标题化合物(收率86％)。
mp54至56℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.39(2H，d，J＝9Hz)，6.81(2H，d，J＝9Hz)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，3.80(2H，t，J＝6Hz). (6b)1-溴-4-(乙烯氧基)苯 在-10℃，以10分钟将叔丁氧基钾(33.7g，300mmol)加入到包含实施例6(6a)中制备的1-溴-4-(2-氯乙氧基)苯(58.6g，249mmol)的四氢呋喃(在下文中称作四氢呋喃)(250mL)溶液中。混合物在室温下搅拌21小时，并向其中加入水(500mL)。所得混合物由甲基叔丁基醚(200mL，150mL)提取两次。合并有机层，用饱和盐水(100mL)洗涤两次，并由无水硫酸镁干燥。然后，蒸发溶剂。所得残余物溶于己烷(100mL)，并通过过滤除去沉淀的不溶物质。所述不溶物质进一步由己烷(5mL)洗涤五次。滤液被合并、浓缩，并由硅胶柱色谱(己烷)提纯以产生39.0g的标题化合物(无色油，收率79％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.43(2H，d，J＝9Hz)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，6.59(1H，dd，J＝14Hz，6Hz)，4.78(1H，dd，J＝14Hz，2Hz)，4.47(1H，dd，J＝6Hz，2Hz). (6c)4-(环丙氧基)苯甲醛 根据参考文献(Tetrahedron Lett.，(1998)，39，8621-8624)，进行以下环丙烷化(cyclopropanization)。将二乙基锌(1.0M己烷溶液，250mL，250mmol)加入到二氯甲烷(250mL)中，并在冰冷却下以1 00分钟向其中加入包含三氟乙酸(19.2mL，249mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液。进一步搅拌混合物1小时。然后，在冰冷却下以40分钟向其中加入包含氯碘代甲烷(20.1mL，250mmol)的二氯甲烷(100mL)，并在相同的温度以20分钟进一步向其中加入包含实施例6(6b)中制备的1-溴-4-(乙烯氧基)苯(32.8g，1 65mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液。在室温下搅拌混合物1.5小时。然后，将0.1N盐酸(400mL)加入到反应溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟，通过C盐过滤，并由己烷(200mL)洗涤。合并滤液和己烷洗涤液。有机层由0.1N盐酸(100mL)洗涤并随后由包含约1g亚硫酸钠的饱和盐水(100mL)洗涤两次。由无水硫酸镁干燥有机层，蒸发溶剂以产生36.0g的1-溴-4-(环丙氧基)苯(黄色油)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.37(2H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，3.72-3.68(1H，m)，0.79-0.73(4H，m). 在-66℃，在氮气氛下以40分钟向包含该粗制品(36.0g，165mmol)的THF(350mL)溶液中加入正丁基锂(116mL，1.56m己烷溶液，181mmol)。在相同的温度搅拌混合物1小时。然后，以12分钟向反应溶液滴加DMF(23.6g，323mmol)。在相同的温度搅拌混合物30分钟并使其在室温下过夜，并随后以5分钟向其中滴加饱和氯化铵水溶液(150mL)。分离并由饱和氯化铵水溶液(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤有机层。洗涤液合并并由己烷(200mL)提取。所有有机层合并并由无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，9∶1，v/v)提纯所得残余物以产生23.3g的标题化合物(浅黄色油，收率87％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm9.87(1 H， s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，3.83-3.79(1H，m)，0.87-0.81(4H，m). (6d)N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺 使用实施例1(1b)中制备的N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg)和实施例6(6c)中制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(170mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(304mg)。然后，使用159mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生159mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z517[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.68(1 H，brs)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2 H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，s)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，t，J＝6Hz)，4.19(2H，t，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，3.71(1H，七重峰，J＝3Hz)，3.5 1(2H，q，J＝5Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，0.78-0.75(4H，m). (实施例7)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-129)
使用实施例1(1b)中制备的N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(248mg)和4-异丙氧基苯甲醛(131微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(227mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生122mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z519[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.67(1H，brs)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，brt，J＝5Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，4.64-4.58(2H，m)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，3.73(3H，s)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，1.23(6H，d，J＝6Hz). (实施例8)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-141)
使用实施例1(1b)中制备的N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg)和4-(甲硫基)苯甲醛(140微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(342mg)。然后，使用156mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生134mg的标题化合物(白色粉末)。
mp61至63℃； 1H-核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)δppm7.79-7.78(3H，m)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，7.02(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，6.70(1H，t，J＝6Hz)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，3.77(2H，t，J＝5Hz)，3.50(2H，q，J＝5Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s). (实施例9)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-68)
(9a)4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酸 将4-羟基苯甲酸甲基酯(8.83g，58.0mmol)、2-环丙基乙醇(5.13g，59.6mmol)和三苯膦(15.7g，59.9mmol)溶于THF(250mL)。然后，在冰冷却下在搅拌的同时向其中加入偶氮二羧酸二乙基酯(29.8mL，40％甲苯溶液，59.6mmol)。在室温下搅拌混合物2天，并随后将水(200mL)加入到反应溶液中。所得混合物由乙酸乙酯提取两次。有机层被合并，由饱和盐水洗涤，并由无水硫酸镁干燥，并随后蒸发溶剂。所得残余物溶于二乙醚。通过过滤除去生成的沉淀物，并蒸发二乙醚。该过滤程序重复两次，且残余物由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，20∶1，v/v)提纯以产生油状物质(13.2g)。所有的该油状物质溶于乙醇(200mL)，并向其中加入2M氢氧化锂水溶液(60mL，120mmol)。在60℃搅拌混合物50分钟，并随后在冰冷却下向其中加入10％盐酸(40mL)。所得混合物由乙酸乙酯提取两次。有机层被合并，由饱和盐水洗涤，并由无水硫酸镁干燥。然后，蒸发溶剂。所得残余物悬浮在二异丙醚中，且沉淀物通过过滤收集，并在降压下干燥以产生9.28g的标题化合物(粉末，收率78％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.6(1H，s)，7.88(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，1.64(2H，q，J＝7Hz)，0.88-0.79(1H，m)，0.46-0.42(2H，m)，0.15-0.11(2H，m). (9b)N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸 在冰冷却下将草酰氯(8.64mL，99.0mmol)和一滴DMF加入到包含实施例9(9a)中制备的4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酸(9.28g，45.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。混合物在室温下搅拌1.75小时，并蒸发所述溶剂。然后，将所得残余物悬浮在THF(3mL)中。在冰冷却下将该悬浮体滴加到包含甘氨酸(4.41g，58.7mmol)和三乙胺(15.7mL，112mmol)的50％THF水溶液(120mL)中。在室温下搅拌混合物1.5小时，并随后在冰冷却下向其中加入10％盐酸(40mL)。生成的沉淀物通过过滤收集，由水洗涤，并通过在降压下加热干燥以产生11.4g的标题化合物(粉末，收率97％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.5(1H，brs)，8.64(1H，brt，J＝6Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，d，J＝6Hz)，1.63(2H，q，J＝7Hz)，0.88-0.78(1H，m)，0.46-0.42(2H，m)，0.15-0.11(2H，m). (9c)(4Z)-4-(4-环丙基苯亚甲基)-2-[4-(2-环丙基乙氧基)苯基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮 在120℃下搅拌实施例9(9b)制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(184mg，0.699mmol)、实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(113mg，0.769mmol)、乙酸钠(75mg，0.909mmol)、和乙酸酐(660微升，6.99mmol)的混合物30分钟并然后使其冷却到室温。将己烷(2mL)和水(4mL)加入到所得固化的产品中，所述产品通过超声波振动洗涤。沉淀物通过过滤收集，由水和己烷洗涤，并通过在降压下加热干燥以产生196mg的标题化合物(白色粉末，收率74％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.12(2H，d，J＝9Hz)，8.10(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.14(2H，t，J＝7Hz)，1.99-1.93(1H，m)，1.73(2H，q，J＝6Hz)，1.10-1.05(2H，m)，0.93-0.83(1H，m)，0.83-0.79(2H，m)，0.55-0.50(2H，m)，0.17-0.14(2H，m). (9d)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺 将2-氨基乙醇(20微升，0.33mmol)加入到包含实施例9(9c)中制备的(4Z)-4-(4-环丙基苯亚甲基)-2-[4-(2-环丙基乙氧基)苯基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮(95mg，0.25mmol)的乙醇(1.6mL)溶液中。混合物在60℃下搅拌1小时，并随后除去溶剂。残余物由己烷∶乙酸乙酯(3∶1，v/v)洗涤。沉淀物通过过滤收集，并在降压下干燥以产生95mg的标题化合物(白色粉末，收率86％)。
mp1 95至200℃(dec.) 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.67(1H，brs)，7.95-7.91(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.90-1.83(1H，m)，1.65(2H，q，J＝7Hz)，0.95-0.91(2H，m)，0.89-0.80(1H，m)，0.68-0.64(2H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例10)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-61)
使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(150mg)和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(83微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(188mg)。然后，使用90mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生76mg的标题化合物(白色粉末)。
mmp153至155℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.72(1H，brs)，8.00(1H，brt，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.23(1H，t，J＝74Hz)，7.16(1H，s)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，343(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.64(2H，q，J＝7Hz)，0.88-0.81(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例11)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-62)
使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(150mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(90微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(176mg)。然后，使用80mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生74mg的标题化合物(白色粉末)。
mp142至144℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.75(1H，brs)，8.04(1H，t，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.64(2H，q，J＝7Hz)，0.89-0.79(1H，m)，0.47-0.42(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例12)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-64)
使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(212mg)和实施例4(4a)制备的4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛(170mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(281mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生164mg的标题化合物(浅黄色无定形固体)。
MS(FAB)m/z475[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，s)，7.98(2H，d，J＝9Hz)，7.94(1H，brt，J＝5Hz)，7.52(2H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，s)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，6.36(1H，tt，J＝54Hz，3Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.31(2H，td，J＝14Hz，3Hz)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.65(2H，q，J＝7Hz)，0.89-0.81(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例13)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-65)
(13a)4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛 在氮气氛下将氢化钠(787mg，55％，18.0mmol)悬浮在DMF(10mL)中，并以5分钟在室温下向其中滴加包含4-羟基苯甲醛(2.00g，1 6.4mmol)的DMF(5mL)溶液。加入之后立即沉淀出浅黄色不溶物质。5分钟之后，向其中滴加包含4-甲基苯磺酸2，2，2-三氟乙基酯(4.00g，17.2mmol)的DMF(5mL)溶液以产生褐色溶液。在室温下搅拌该褐色溶液1小时，并随后向其中加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)。有机层被分离，进一步由水(50mL)洗涤五次，由10％氢氧化钠水溶液(50mL)洗涤三次，并由饱和盐水洗涤，且由无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂以产生粗制品。粗制品由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，v/v)提纯以产生1.40g的标题化合物(浅黄色油，收率42％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm9.94(1H，s)，7.89(2H，d，J＝9Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，4.44(2H，q，J＝8Hz). (13b)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺 使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(150mg)和实施例13(13a)制备的4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛(128mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(215mg)。然后，使用96mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生65mg的标题化合物(白色粉末)。
mp173至175℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.66(1H，brs)，7.96-7.92(3H，m)，7.51(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.74(2H，q，J＝9Hz)，4.62(1H，brt，J＝5Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.64(2H，q，J＝7Hz)，0.88-0.81(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例14)N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-109)
使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(213mg)和4-氯苯甲醛(131mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(288mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生56mg的标题化合物(白色粉末)。
mp143至145℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.75(1H，s)，8.06(1H，brt，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，4.64(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，t，J＝6Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.65(2H，q，J＝6Hz)，0.88-0.81(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例15)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-58)
使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(210mg)和4-乙氧基苯甲醛(122微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(180mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生154mg的标题化合物(白色无定形)。
MS(FAB)m/z439[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.64(1H，s)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，brt，J＝5Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6，85(2H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，t，J＝6Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.99(2H，q，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，1.65(2H，q，J＝7Hz)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，0.88-0.81(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例16)4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-60)
使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(263mg)和实施例6(6c)制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(170mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(235mg)。然后，使用156mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生157mg的标题化合物(白色粉末)。
mp132至134℃； 1H-核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)δppm7.88(1H，brs)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，6.98(2 H，d，J＝9Hz)，6.93(2H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，brt，J＝6Hz)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，3.75(2H，t，J＝5Hz)，3.70(1H，七重峰，J＝3Hz)，3.47(2H，q，J＝5Hz)，1.71(2H，q，J＝6Hz)，0.89-0.82(1H，m)，0.78-0.73(4H，m)，0.52-0.49(2H，m)，0.15-0.12(2H，m). (实施例17)4-(2-环丙基乙氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-59)
使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基异丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(211 mg)和4-异丙氧基苯甲醛(139微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(188mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生90.0mg的标题化合物(白色无定形)。
MS(FAB)m/z453[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.67(1H，brs)，7.98(2H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，brt，J＝5Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，s)，7.05(2H d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，4.65-4.59(2H，m)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，3.41(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.65(2H，q，J＝7Hz)，1.23(6H，d，J＝6Hz)，0.88-0.82(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例18)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-72)
使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(212mg)和4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛(153mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(328mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生113mg的标题化合物(白色无定形)。
MS(FAB)m/z460[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.78(1H，s)，8.03-7.98(3H，m)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.42-7.41(2H，m)，7.23(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，6.26-6.25(2H，m)，4.65(1H，t，J＝6Hz)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz)，1.65(2H，q，J＝6Hz)，0.88-0.82(1H，m)，0.48-0.43(2H，m)，0.16-0.14(2H，m). (实施例19)4-(2-环丙基乙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-69)
使用实施例9(9b)中制备的N-[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(212mg)和4-(三氟甲基)苯甲醛(122微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(235mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生163mg的标题化合物(白色粉末)。
mp174至176℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.80(1H，s)，8.13(1H，brt，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.64(2H，q，J＝7Hz)，0.87-0.81(1H，m)，0.47-0.42(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例20)2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯(示例性化合物编号3-112)
将乙酰氯(97.0微升，1.36mmol)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(287mg，2.56mmol)加入到包含实施例9(9d)中制备的4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(197mg，0.453mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在室温下搅拌混合物14小时，并随后向其中加入水以终止反应溶剂。由二氯甲烷提取所述混合物，并浓缩有机层。所得残余物由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，1∶3，v/v)提纯以产生146mg的标题化合物(白色粉末，收率68％)。
mp80至82℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，brs)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.04(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.73(1H，brt，J＝5Hz)，4.20(2H，t，J＝5Hz)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，3.60(2H，q，J＝5Hz)，2.03(3H，s)，1.89-1.82(1H，m)，1.70(2H，q，J＝7Hz)，1.00-0.96(2H，m)，0.90-0.84(1H，m)，0.71-0.67(2H，m)，0.53-0.48(2H，m)，0.16-0.12(2H，m). (实施例21)2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基吗啉-4-基乙酸酯(示例性化合物编号3-187)
根据文献(J.Med.Chem.，(1994)，37，4538-4554)公开的方法，使用实施例9(9d)中制备的4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(355mg，0.817mmol)合成73mg的标题化合物(白色无定形，收率16％)。
MS(ESI)m/z562[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.71(1H，s)，8.13(1H，brt，J＝6Hz)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝8H)，7.13(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.03(2H，d，J＝8Hz)，4.13-4.09(4H，m)，3.56-3.54(4H，m)，3.41-3.38(2H，m)，3.19(2H，s)，2.48-2.47(4H，m)，1.90-1.85(1H，m)，1.65(2H，q，J＝6Hz)，0.94-0.93(2H，m)，0.87-0.82(1H，m)，0.68-0.65(2H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.15-0.14(2H，m). (实施例22)2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基琥珀酸酯(示例性化合物编号3-117)
根据文献(Tetrahedron Lett.，(1989)，30，5045-5048)公开的方法，使用实施例9(9d)中制备的4-(2-环丙基乙氧基)-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(182mg，0.817mmol)合成198mg的标题化合物(白色粉末，收率88％)。
mp118℃(dec.) 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm12.22(1H，s)，9.71(1H，s)，8.15(1H，brt，J＝6Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，3.38(2H，q，J＝6Hz)，2.52-2.46(4H，m)，1.90-1.85(1H，m)，1.65(2H，q，J＝7Hz)，0，95-0.92(2H，m)，0.89-0.81(1H，m)，0.68-0.64(2H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.16-0.13(2H，m). (实施例23)4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-166)
(23a)4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酸 使用2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙醇(567mg，3.43mmol)进行与实施例9(9a)中相同的反应以产生567mg的所述标题化合物(粉末，收率63％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.56(1 H，brs)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，6.66(2H，d，J＝9Hz)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，2.84(6H，s). (23b)N-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸 将N-乙基-N，N-二异丙胺(388微升，2.23mmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(615mg，2.22mmol)加入到包含实施例23(23a)中制备的4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酸(567mg，1.99mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(280mg，2.23mmol)的乙醇(10mL)溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，并向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液以终止反应。由乙酸乙酯提取所述混合物两次，并由无水硫酸镁干燥有机层。然后，蒸发溶剂。所得残余物由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至2∶5，v/v)提纯以产生油状化合物。向包含所得化合物的乙醇(6mL)溶液中加入2M氢氧化锂水溶液(1.60mL，3.20mmol)。在60℃搅拌混合物40分钟，并随后在冰冷却下向其中加入10％盐酸(3.5mL)。由乙酸乙酯提取所述混合物，并且有机层被合并、由饱和盐水洗涤并由无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂以产生395mg的标题化合物(白色粉末，收率5 8％) 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.50(1H，brs)，8.65(1H，brt，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，6.66(2H，d，J＝9Hz)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，3.87(2H，d，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，2.84(6H，s). (23c)(4Z)-2-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯亚甲基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮 在120℃搅拌实施例23(23b)中制备的N-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(241mg，0.676mmol)、4-(三氟甲氧基)苯甲醛(106微升，0.742mmol)、乙酸钠(83.9mg，1.02mmol)、和乙酸酐(319微升，3.38mmol)的混合物15分钟并随后使其冷却至室温。将饱和碳酸氢钠水溶液、己烷和乙醇加入到所得固化产品(其通过超声波振动洗涤)中。沉淀物通过过滤收集，并在降压下通过加热干燥以产生234mg的标题化合物(橙色固体，收率70％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.25 (2H，d，J＝9Hz)，8.11(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.73(2H，d，J＝8Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，2.94(6H，s). (23d)4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺 将2-氨基乙醇(57微升，0.944mmol)加入到包含实施例23(23c)中制备的(4Z)-2-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯亚甲基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮(234mg，0.471mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中。混合物在60℃下搅拌2.5小时，并随后蒸发溶剂。所得残余物由硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇，50∶1，v/v)提纯以产生167mg的标题化合物(白色无定形固体，收率64％)。
MS(FAB)m/z558[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.79(1H，s)，8.07(1H，brt，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.1 6(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，6.69(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，t，J＝5Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，2.85(6H，s). (实施例24)N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-165)
使用实施例23(23b)中制备的N-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(230mg)和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(93.8微升)进行与实施例23(23c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(387mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例23(23d)中相同的反应以产生247mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z540[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.73(1H，s)，8.02(1H，brt，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，t，J＝74Hz)，7.18(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝9Hz)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，6.69(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.19(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，2.85(6H，s). (实施例25)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-172)
使用实施例23(23b)中制备的N-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(324mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(170mg)进行与实施例23(23c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(360mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例23(23d)中相同的反应以产生293mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z514[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，s)，7.97-7.93(3H，m)，7.41(2H，d，J＝7Hz)，7.17(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，6.69(2H，d，J＝7Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.20(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，2.86(6H，s)，1.90-1.84(1H，m)，0.95-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m). (实施例26)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺盐酸盐(示例性化合物编号1-172)
将4N盐酸乙酸乙酯溶液(97微升，0.388mmol)和甲醇(680微升)的混合物溶液加入到包含实施例25中制备的N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺(133mg，0.259mmol)的甲醇(3mL)溶液中。在室温下搅拌所得混合物45分钟。浓缩和干燥反应混合物以产生150mg的标题化合物(白色无定形固体)。
元素分析(％)，为C31H35N3O4·HCl·3/2H2O 理论值C，64.52；H，6.81；N，7.28；Cl，6.14， 测量值C，64.47；H，6.86；N，6.82；Cl，5.75. (实施例27)4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-163)
使用实施例23(23b)中制备的N-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(255mg)和4-(异丙氧基)苯甲醛(174mg)进行与实施例23(23c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(189mg)。然后，使用185mg该噁唑酮进行与实施例23(23d)中相同的反应以产生89mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z532[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.63(1H，brs)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，brt，J＝5Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，6.67(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.57(2H，m)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，2.93(2H，t，J＝7Hz)，2.85(6H，s)，1.22(6H，d，J＝6Hz). (实施例28)4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺盐酸盐(示例性化合物编号1-163)
将4N盐酸乙酸乙酯溶液(27微升，0.108mmol)和甲醇(186微升)的混合物溶液加入到包含实施例27中制备的4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(37.7mg，0.071mmol)的甲醇(1mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌40分钟。浓缩和干燥反应混合物以产生42.3mg的标题化合物(白色粉末，收率99％)。
mp103至105℃； 元素分析(％)，为C31H37N3O5·HCl·2H2O 理论值C，61.63；H，7.01；N，6.96；Cl，5.87， 测量值C，61.62；H，6.74；N，6.93；Cl，5.67。
(实施例29)4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-173)
使用实施例23(23b)中制备的N-(4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(202mg)和4-(三氟甲基)苯甲醛(90.6微升)进行与实施例23(23c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(241 mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例23(23d)中相同的反应以产生165mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z542[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.84(1H，s)，8.16(1H，brt，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)，7.70(4H，s)，7.16(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，6.69(2H，d，J＝8Hz)，4.65(1H，t，J＝5Hz)，4.19(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.94(2H，t，J＝7Hz)，2.85(6H，s). (实施例30)N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-4)
(30a)N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸 使用根据文献(J.Am.Chem.Soc.，61，3050(1939))公开的方法所制备的4-异丁氧基苯甲酸(55.0g，283mmol)进行与实施例9(9b)中相同的反应以产生50.2g的标题化合物(无色结晶固体，收率71％)。
mp140至142℃ (30b)N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺 使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(184mg)和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(165mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生195mg相应的噁唑酮。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生99mg的标题化合物(白色粉末)。
mp75至78℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.17(1H，brs)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.97(1H，brt，J＝5Hz)，6.94(1H，s)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，6.47(1H，t，J＝74Hz)，3.75(2H，d，J＝7Hz)，3.73-3.72(2H，m)，3.44(2H，q，J＝5Hz)，3.26(1H，brs)，2.10(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例31)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-5)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(539mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(351微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(659mg)。然后，使用106mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生58mg的标题化合物(白色粉末)。
mp170至171℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.76(3H，brd，J＝9Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.68(1H，brt，J＝6Hz)，3.78(2H，brs)，3.76(2H，d，J＝7Hz)，3.51(2H，q，J＝5Hz)，2，97(1H，brs)，2.11(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例32)N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-7)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(184mg)和实施例4(4a)制备的4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛(150mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(256mg)。然后，使用122mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生63mg的标题化合物(白色粉末)。
mp150至151℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.66(1H，brs)，7.97-7.90(3H，m)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，6.34(1H，tt，J＝54Hz，4Hz)，4.62(1H，brt，J＝5Hz)，4.29(2H，td，J＝15Hz，3Hz)，3.83(2H，d，J＝6Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，2.04(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.00(6H，d，J＝7Hz). (实施例33)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙烯基}-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-8)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(500mg)和实施例13(13a)制备的4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛(447mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(592mg)。然后，使用100mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生85mg的标题化合物(白色固体)。
mp176至178℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.70(1H，brs)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.08(1H，s)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，6.66(1H，brs)，4.33(2H，q，J＝8Hz)，3.80-3.76(4H，m)，3.52(2H，q，J＝5Hz)，2.10(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.05(6H，d J＝7Hz). (实施例34)N-((Z)-2-(4-乙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-10)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(520mg)和4-乙基苯甲醛(312微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(442mg)。然后，使用122mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生110mg的标题化合物(白色粉末)。
mp174至176℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.61(1H，brs)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，s)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，6.56(1H，t，J＝6Hz)，3.83-3.80(2H，m)，3.78(2H，d，J＝7Hz)，3.53(2H，q，J＝5Hz)，2.64(2H，q，J＝7Hz)，2.11(1H，五重峰，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例35)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙基苯基)乙烯基]-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-11)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(183mg)和4-异丙基苯甲醛(118mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(188mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生1 27mg的标题化合物(白色粉末)。
mp178至180℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.06(1H，brs)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，s)，6.90-6.88(3H，m)，3.75(2H，d，J＝6Hz)，3.71(2H，q，J＝5Hz)，3.43-3.40(3H，m)，2.86(1H，七重峰，J＝7Hz)，2.10(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.22(6H，d，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例36)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-12)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(215mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(135mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(215mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生126mg的标题化合物(白色粉末)。
mp180至181℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，brs)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，7.94(1H，brt，J＝6Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，s)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，3.84(2H，d，J＝6Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.05(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.90-1.85(1H，m)，1.00(6H，d，J＝7Hz)，0.95-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m). (实施例37)N-((Z)-2-(4-环戊-1-烯-1-基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-14)
(37a)4-环戊-1-烯-1-基苯甲醛 在-78℃，将正丁基锂(7.2mL，1.56M己烷溶液，11.2mmol)加入到THF(25mL)中的1-溴-4-(二甲氧基甲基)苯(2.29g，9.91mmol)溶液中。在相同的温度下搅拌混合物2小时，并随后向其中加入环戊酮(1.34mL，15.1mmol)。将所得混合物加热到室温并随后搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵水溶液终止反应，并由乙酸乙酯进行三次提取。所得有机层用水和饱和盐水洗涤并随后由无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，且所得残余物由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，5∶1，v/v)提纯以产生油状化合物。在室温下将三氟乙酸(9mL)加入到包含所得油状化合物的二氯甲烷-水(9.1mL，100∶1，v/v)混合物溶液中，且混合物连续地搅拌20分钟。蒸发溶剂，并由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，10∶1，v/v)提纯所得残余物以产生1.18g的标题化合物(浅褐色结晶固体，收率90％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm9.97(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，6.41-6.40(1H，m)，2.77-2.73(2H，m)，2.60-2.56(2H，m)，2.06(2H，五重峰，J＝7Hz). (37b)N-((Z)-2-(4-环戊-1-烯-1-基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺 使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(216mg)和实施例37(37a)制备的4-环戊-1-烯-1-基苯甲醛(157mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(194mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生128mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z449[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.72(1H，s)，7.98-7.94(3H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，s)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，6.31(1H，brs)，4.62(1H，brt，J＝5Hz)，3.82(2H，d，J＝6Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.63-2.59(2H，m)，2.47-2.44(2H，m)，2.04(1H，七重峰，J＝6Hz)，1.92(2H，五重峰，J＝7Hz)，0.99(6H，d，J＝6Hz). (实施例38)N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-1)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(514mg)和4-乙氧基苯甲醛(338mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(422mg)。然后，使用102mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生54mg的标题化合物(白色粉末)。
mp124至125℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.64(1H，brs)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，brt，J＝5Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，brt，J＝6Hz)，4.00(2H，q，J＝7Hz)，3.83(2H，q，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，2.04(1H，七重峰，J＝6Hz)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.00(6H，d，J＝7Hz). (实施例39)N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-3)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(155mg)和实施例6(6c)中制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(200mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(141mg)。然后，使用126mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生126mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z439[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.03(1H，brs)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，6.99(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.89(1H，t，J＝6Hz)，6.87(2H，t，J＝9Hz)，3.74(2H，d，J＝6Hz)，3.71-3.67(3H，m)，3.42(2H，q，J＝5Hz)，3.38(1H，brs)，2.09(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz)，0.80-0.71(4H，m). (实施例40)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙烯基}-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-9)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(518mg)和4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲醛(375微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(715mg)。然后，使用101mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生89mg的标题化合物(白色固体)。
mp174至177℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，brs)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，s)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，6.62(1H，brt，J＝6Hz)，5.90(1H，tt，J＝53Hz，3Hz)，3.83-3.79(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6Hz)，3.53(2H，q，J＝5Hz)，2.91(1H，brs)，2.11(1H，五重峰，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例41)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-15)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(520mg)和4-(甲硫基)苯甲醛(303微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(594mg)。然后，使用129mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生134mg的标题化合物(白色粉末)。
mp161至163℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.30(1H，brs)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，7.08(1H，brt，J＝5Hz)，6.88(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，3.74(2H，d，J＝7Hz)，3.67(2H，brs)，3.46(1H，brs)，3.39(2H，q，J＝5Hz)，2.43(3H，s)，2.10(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例42)N-((Z)-2-[4-(乙硫基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-16)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(520mg)和4-(乙硫基)苯甲醛(387mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(574mg)。然后，使用100mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生82mg的标题化合物(白色粉末)。
mp153至155℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.70(1H，brs)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.05(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，6.65(1H，brs)，3.81-3.76(4H，m)，3.51(2H，q，J＝5Hz)，3.05(1H，brs)，2.95(2H，q，J＝7Hz)，2.16-2.04(1H，m)，1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例43)N-((Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-17)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(512mg)和4-[(三氟甲基)硫代]苯甲醛(462mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(719mg)。然后，使用101mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生101mg的标题化合物(浅黄色无定形固体)。
MS(FAB)m/z483[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.39(1H，brs)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，brt，J＝5Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，6.85(1H，s)，3.75(2H，d，J＝7Hz)，3.70(2H，q，J＝4Hz)，3.40(2H，q，J＝5Hz)，3.28(1H，brt，J＝5Hz)，2.10(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例44)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]乙烯基}-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-18)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(520mg)和4-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛(390mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(723mg)。然后，使用200mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生163mg的标题化合物(白色粉末)。
mp174至176℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.18(1H，brs)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，t，J＝2Hz)，6.99(1H，brt，J＝6Hz)，6.96(1H，brs)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，6.31(2H，t，J＝2Hz)，3.74-3.69(4H，m)，3.44(2H，q，J＝4Hz)，2.08(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.03(6H，d，J＝7Hz). (实施例45)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-异丁氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-13)
使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(524mg)和4-(三氟甲基)苯甲醛(314微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(663mg)。然后，使用95mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生43mg的标题化合物(无色结晶固体)。
mp207至210℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.82(1H，brs)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝8Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.68(1H，brt，J＝6Hz)，3.80(2H，brs)，3.76(2H，d，J＝7Hz)，3.52(2H，q，J＝5Hz)，2.92(1H，brs)，2.10(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例46)4-(环丁基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-251)
(46a)N-[4-(环丁基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用4-羟基苯甲酸甲酯(3.8lg，25.0mmol)和环丁基甲醇(2.36mL，25.0mmol)进行与实施例9(9a)和(9b)中相同的反应以产生6.41g的所述标题化合物(无色油，收率97％)。
(46b)4-(环丁基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺 使用实施例46(46a)中制备的N-[4-(2-环丁基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(150mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(90微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(161mg)。然后，使用81mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生73mg的标题化合物(白色粉末)。
mp168至170℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.75(1H，brs)，8.04(1H，t，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9H)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，brt，J＝6Hz)，4.02(2H，d，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.73(1H，七重峰，J＝7Hz)，2.12-2.04(2H，m)，1.96-1.79(4H，m). (实施例47)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-112)
(47a)N-[4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用4-羟基苯甲酸甲酯(2.23g，14.7mmol)和2-苯基乙醇(1.80mL，15.1mmol)进行与实施例9(9a)和(9b)中相同的反应以产生3.23g的所述标题化合物(浅黄色粉末，收率74％)。
[在该情况下，使用2N氢氧化钠水溶液代替2M氢氧化锂水溶液。] (47b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺 使用实施例47(47a)中制备的N-[4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(174mg)和4-异丙氧基苯甲醛(101微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(205mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生111mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z488[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.64(1H，brs)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，brt，J＝6Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.28(4H，m)，7.23-7.20(1H，m)，7.16(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.57(2H，m)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，1.22(6H，d，J＝7Hz). (实施例48)N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-114)
使用实施例47(47a)中制备的N-[4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(150mg)和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(73微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(181mg)。然后，使用88mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生74mg的标题化合物(白色粉末)。
mp155至157℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.71(1H，brs)，8.00(1H，brt，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.33-7.28(4H，m)，7.23(1H，t，J＝74Hz)，7.22-7.19(1H，m)，7.16(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，brt，J＝5Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz). (实施例49)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-115)
使用实施例47(47a)中制备的N-[4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(150mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(79微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(172mg)。然后，使用80mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生64mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z515[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.76(1H，brs)，8.04(1H，brt，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.28(6H，m)，7.23-7.20(1H，m)，7.14(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，brt，J＝5Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz). (实施例50)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙烯基}-4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-118)
使用实施例47(47a)中制备的N-[4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(150mg)和实施例13(13a)中制备的4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛(113mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(186mg)。然后，使用88mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生64mg的标题化合物(白色无定形固体)。
mp194至196℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.68(1H，brs)，7.95-7.92(3H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.28(4H，m)，7.24-7.19(2H，m)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，4.74(2H，q，J＝9Hz)，4.62(1H，brt，J＝5Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz). (实施例51)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-121)
使用实施例47(47a)中制备的N-[4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(180mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(97mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(196mg)。然后，使用95mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生67mg的标题化合物(浅黄色粉末)。
mp113至115℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.66(1H，brs)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，7.92(1H，t，J＝6Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.34-7.28(4H，m)，7.24-7.20(1H，m)，7.14(1H，brs)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，t，J＝6Hz)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，1.90-1.83(1H，m)，0.95-0.90(2H，m)，0.67-0.63(2H，m). (实施例52)N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-113)
使用实施例47(47a)中制备的N-[4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(185mg)和实施例6(6c)中制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(180mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(220mg)。然后，使用101mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生58mg的标题化合物(浅黄色无定形固体)。
MS(FAB)m/z487[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.65(1H，brs)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，brt，J＝6Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.28(4H，m)，7.23-7.20(1H，m)，7.17(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，brt，J＝5Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，3.81(1H，五重峰，J＝3Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，0.78-0.73(2H，m)，0.63-0.59(2H，m). (实施例53)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙基苯基)乙烯基]-4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-120)
使用实施例47(47a)中制备的N-[4-(2-苯基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(187mg)和4-异丙基苯甲醛(104微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(147mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生114mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z473[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，s)，7.95-7.90(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.34-7.28(4H，m)，7.24-7.22(1H，m)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，t，J＝5Hz)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，2.83(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.16(6H，d，J＝7Hz). (实施例54)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-274)
(54a)N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用4-羟基苯甲酸甲酯(1.52g，9.99mmol)和3，3，3-三氟丙-1-醇(1.14g，9.99mmol)进行与实施例9(9a)和(9b)中相同的反应以产生385mg的标题化合物(白色粉末，收率14％)。
(54b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺 使用实施例54(54a)中制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(291mg)和4-异丙氧基苯甲醛(173mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(240mg)。然后，使用76mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生69mg的标题化合物(白色粉末)。
mp84至86℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.76(1H，brs)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，7.32(1H，brt，J＝6Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，6.78(2H，d，J＝9Hz)，6.77(1H，s)，6.68(2H，d，J＝9Hz)，4.45(1H，七重峰，J＝6Hz)，4.15(2H，t，J＝6Hz)，3.74(1H，brs)，3.54(2H，brs)，3.24(2H，q，J＝4Hz)，2.66-2.55(2H，m)，1.28(6H，d，J＝6Hz). (实施例55)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-279)
使用实施例54(54a)中制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(1.46g)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(768mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(1.72g)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生1.22g的标题化合物(白色粉末)。
mp185至187℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，brs)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，7.93(1H，brt，J＝5Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，4.61(1H，t，J＝5Hz)，4.29(2H，t，J＝6Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.88-2.77(2H，m)，1.90-1.83(1H，m)，0.95-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m). (实施例56)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-313)
(56a)N-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(249mg，0.991mmol)和2-苯氧基乙醇(163微升，1.19mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生241mg的标题化合物(白色粉末，收率78％)。
(56b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰胺 使用实施例56(56a)中制备的N-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(241mg)和4-异丙氧基苯甲醛(133微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(250mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生129mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z505[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.66(1H，brs)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，brt，J＝6Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，dd，J＝9Hz，7Hz)，7.16(1H，s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，6.94(1H，t，J＝7Hz)，6.84(2H，d，J＝7Hz)，4.64-4.58(2H，m)，4.42-4.40(2H，m)，4.35-4.32(2H，m)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.23(6H，d，J＝6Hz). (实施例57)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-317)
使用实施例56(56a)中制备的N-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(157mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(69微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(176mg)。使用175mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生58mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(ESI)m/z531[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.81(1H，brs)，8.08(1H，brt，J＝6Hz)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，6.96(1H，t，J＝7Hz)，4.64(1H，brt，J＝5Hz)，4.43-4.41(2H，m)，4.35-4.33(2H，m)，3.45(2H，q J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz). (实施例58)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-316)
使用实施例56(56a)中制备的N-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(157mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(71mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(166mg)。使用165mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生62mg的标题化合物(浅黄色无定形固体)。
MS(ESI)m/z487[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.72(1H，brs)，8.00-7.94(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.32(2H，t，J＝8Hz)，7.18(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.05-6.95(5H，m)，4.63(1H，brt，J＝5Hz)，4.43-4.40(2H，m)，4.36-4.33(2H，m)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.91-1.84(1H，m)，0.96-0.91(2H，m)，0.68-0.64(2H，m). (实施例59)4-(3-环丙基丙氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-323)
(59a)N-[4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用4-羟基苯甲酸甲基酯(6.09g，40.0mmol)和3-环丙基丙-1-醇(其是Helv.Chim.Acta，(2003)，86，865-893中公开的化合物，4.41g，44.0mmol)进行与实施例9(9a)和(9b)中相同的反应以产生5.74g的标题化合物(白色粉末，收率51％)。
(59b)4-(3-环丙基丙氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺 使用实施例59(59a)中制备的N-[4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(139mg)和4-异丙氧基苯甲醛(86mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(124mg)。然后，使用91mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生63mg的标题化合物(白色粉末)。
mp64至66℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.29(1H，brs)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.07(1H，brt，J＝6Hz)，6.95(1H，s)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，4.50(1H，七重峰，J＝6Hz)，4.01(2H，t，J＝6Hz)，3.64(2H，t，J＝5Hz)，3.36(2H，q，J＝5Hz)，1.90(2H，五重峰，J＝7Hz)，1.38(2H，q，J＝7Hz)，1.31(6H，d，J＝6Hz)，0.75-0.67(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.07-0.04(2H，m). (实施例60)4-(3-环丙基丙氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-327)
使用实施例59(59a)中制备的N-[4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(277mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(150微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(224mg)。然后，使用151mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生123mg的标题化合物(无色无定形固体)。
MS(FAB)m/z493[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)δppm7.91(1H，brs)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.78(1H，t，J＝5Hz)，4.05(2H，t，J＝6Hz)，3.78(2H，brq，J＝4Hz)，3.49(2H，q，J＝4Hz)，3.05(1H，brt，J＝6Hz)，1.92(2H，五重峰，J＝7Hz)，1.39(2H，q，J＝7Hz)，0.74-0.67(1H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.07-0.04(2H，m). (实施例61)4-(3-环丙基丙氧基)-N-((Z)-2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-330)
使用实施例59(59a)中制备的N-[4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(277mg)和实施例4(4a)制备的4-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛(196mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(244mg)。然后，使用150mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生84mg的标题化合物(白色粉末)。
mp149至151℃； 1H-核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)δppm7.81-7.79(3H，m)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，s)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，6.74(1H，t，J＝6Hz)，6.07(1H，tt，J＝55Hz，4Hz)，4.16(2H，td，J＝13Hz，4Hz)，4.05(2H，t，J＝7Hz)，3.77(2H，t，J＝5Hz)，3.50(2H，q，J＝5Hz)，1.92(2H，五重峰，J＝7Hz)，1.39(2H，q，J＝7Hz)，0.76-0.68(1H，m)，0.47-0.44(2H，m)，0.07-0.04(2H，m). (实施例62)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-326)
使用实施例59(59a)中制备的N-[4-(3-环丙基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(277mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(154mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(260mg)。然后，使用151mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生148mg的标题化合物(白色粉末)。
mp170至171℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，brs)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.94(2H，d，J＝8Hz)，6.61(1H，brt，J＝5Hz)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，3.79(2H，brs)，3.51(2H，q，J＝5Hz)，3.09(1H，brs)，1.96-1.84(3H，m)，1.39(2H，q，J＝7Hz)，1.02-0.97(2H，m)，0.73-0.68(3H，m)，0.47-0.43(2H，m)，0.07-0.04(2H，m). (实施例63)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(2-噻吩基乙氧基)]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-283)
(63a)N-{4-[2-(2-噻吩基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用4-羟基苯甲酸甲酯(1.55g，10.2mmol)和2-(2-噻吩基)乙醇(1.20mL，10.8mmol)进行与实施例9(9a)和(9b)中相同的反应以产生2.02g的标题化合物(白色粉末，收率65％)。
[在该情况下，使用2N氢氧化钠水溶液代替2M氢氧化锂水溶液。] (63b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(2-噻吩基乙氧基)]苯甲酰胺 使用实施例63(63a)中制备的N-{4-[2-(2-噻吩基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(251mg)和4-异丙氧基苯甲醛(139微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(191mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生134mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z495[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.65(1H，brs)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，brt，J＝6Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.35(1H，dd，J＝5Hz，2Hz)，7.16(1H，s)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，6.99-6.95(2H，m)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.57(2H，m)，4.27(2H，t，J＝6H)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.28(2H，t，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，1.22(6H，d，J＝6Hz). (实施例64)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(2-噻吩基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-288)
使用实施例63(63a)中制备的N-{4-[2-(2-噻吩基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(279mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(171mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(268mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生124mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z477[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.71(1H，s)，7.98-7.94(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，7.17(1H，s)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.00-6.97(2H，m)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.29(2H，t，J＝6Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.29(2H，t，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，1.90-1.84(1H，m)，0.95-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m). (实施例65)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-295)
(65a)N-{4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用4-羟基苯甲酸甲酯(913mg，6.00mmol)和2-(1H-吡咯-1-基)乙醇(692微升，6.60mmol)进行与实施例23(23a)中相同的反应以产生相应的苯甲酸衍生物(1.23g，收率89％)。然后，使用578mg(2.50mmol)该衍生物进行与实施例23(23b)中相同的反应以产生568mg的标题化合物(无色结晶固体，收率79％)。
(65b)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯甲酰胺 使用实施例65(65a)中制备的N-{4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(120mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(63微升)进行与实施例23(23c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(128mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例23(23d)中相同的反应以产生91mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z504[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.36(1H，brs)，7.75(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，t，J＝6Hz)，6.87(1H，s)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，6.75(2H，t，J＝2Hz)，6.18(2H，t，J＝2Hz)，4.28(2H，t，J＝5Hz)，4.20(2H，t，J＝5Hz)，3.70(2H，t，J＝5Hz)，3.39(2H，q，J＝5Hz)，3.26(1H，brs). (实施例66)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-297)
使用实施例65(65a)中制备的N-{4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(173mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(92mg)进行与实施例23(23c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(178mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例23(23d)中相同的反应以产生118mg的标题化合物(浅黄色无定形固体)。
MS(FAB)m/z460[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.67(1H，brs)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.92(1H，t，J＝6Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，s)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，6.82(2H，t，J＝2Hz)，5.98(2H，t，J＝2Hz)，4.61(1H，t，J＝5Hz)，4.32-4.26(4H，m)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，1.89-1.83(1H，m)，0.95-0.90(2H，m)，0.67-0.63(2H，m). (实施例67)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-146)
(67a)N-{4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用4-羟基苯甲酸甲酯(4.26g，28.0mmol)和2-(3-甲氧基苯基)乙醇(4.32mL，31.0mmol)进行与实施例9(9a)和(9b)中相同的反应以产生8.54g的标题化合物(无色结晶，收率92％)。
(67b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺 使用实施例67(67a)中制备的N-{4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(264mg)和4-异丙氧基苯甲醛(138mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(236mg)。然后，使用151mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生138mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z519[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.31(1H，brs)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，7.17-7.12(3H，m)，7.05(1H，brt，J＝6Hz)，6.81(1H，s)，6.78-6.69(5H，m)，6.63(2H，d，J＝9Hz)，4.39(1H，七重峰，J＝6Hz)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，3.72(3H，s)，3.57(1H，brd，J＝5Hz)，3.53(2H，brd，J＝4Hz)，3.24(2H，q，J＝4Hz)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，1.21(6H，d，J＝6Hz). (实施例68)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-149)
使用实施例67(67a)中制备的N-{4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(200mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(416mg)。然后，使用121mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生96mg的标题化合物(无色无定形固体)。
MS(FAB)m/z545[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.80(1H，brs)，8.08(1H，t，J＝6Hz)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，t，J＝8Hz)，7.18(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，6.93(1H，s)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，6.81(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，4.65(1H，t，J＝6Hz)，4.29(2H，t，J＝7Hz)，3.75(3H，s)，3.47(2H，q，J＝6Hz)，3.25(2H，q，J＝6Hz)，3.04(2H，t，J＝7Hz). (实施例69)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-155)
使用实施例67(67a)中制备的N-{4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(231mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(108mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(249mg)。然后，使用101mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生97mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z501[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，brs)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，7.94(1H，t，J＝5Hz)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，t，J＝8Hz)，7.17(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，6.92-6.90(2H，m)，6.81(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，4.62(1H，t，J＝6Hz)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，3.75(3H，s)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，3.04(2H，t，J＝7Hz)，1.87(1H，七重峰，J＝5Hz)，0.95-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m). (实施例70)N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-161)
使用实施例67(67a)中制备的N-{4-[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(329mg)和4-氯苯甲醛(148mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(396mg)。然后，使用108mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生90mg的标题化合物(白色粉末)。
mp54至56℃； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.76(1H，brs)，8.06(1H，t，J＝6Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，t，J＝8Hz)，7.15(1H，s)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，6.92(1H，s)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，6.81(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，4.64(1H，t，J＝6Hz)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，3.75(3H，s)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz)，3.04(2H，t，J＝7Hz). (实施例71)4-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙氧基]-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-331)
(71a)N-{4-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(300mg，1.19mmol)和2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙醇(其是Tetrahedron(2003)，59，3369-3378中公开的化合物，239mg，1.44mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生356mg的标题化合物(浅红粉末，收率87％)。
(71b)4-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙氧基]-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺 使用实施例71(71a)中制备的N-{4-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(179mg)和4-异丙氧基苯甲醛(95微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(212mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生94mg的标题化合物(浅黄色无定形固体)。
MS(FAB)m/z533[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.64(1H，brs)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，t，J＝6Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.93(1H，d，J＝2Hz)，6.85(1H，d，J＝2Hz)，6.83(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，5.96(2H，s)，4.63-4.57(2H，m)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，t，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，1.23(6H，d，J＝6Hz). (实施例72)4-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙氧基]-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-334)
使用实施例71(71a)中制备的N-{4-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(180mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(95mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(192mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生123mg的标题化合物(白色粉末)。
mp113至115℃； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，brs)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，7.94(1H，t，J＝6Hz)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，s)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，6.95(1H，d，J＝1Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，5.98(2H，s)，4.62(1H，brt，J＝5Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，1.87(1H，五重峰，J＝3Hz)，095-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m). (实施例73)4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-214)
(73a)N-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(249mg，0.991mmol)和2-(4-氟苯基)乙醇(150微升，1.20mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生241mg的标题化合物(白色粉末，收率91％)。
(73b)4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺 使用实施例73(73a)中制备的N-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(250mg)和4-异丙氧基苯甲醛(137微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(215mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生122mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z507[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.64(1H，brs)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，brt，J＝6Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，dd，J＝9Hz，6Hz)，7.16(1H，s)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.57(2H，m)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，1.22(6H，d，J＝6Hz). (实施例74)4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-217)
使用实施例73(73a)中制备的N-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(317mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(200mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(360mg)。然后，使用109mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生92mg的标题化合物(无色无定形固体)。
MS(FAB)m/z533[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.79(1H，brs)，8.07(1H，t，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，dd，J＝8Hz，6Hz)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，s)，7.14(2H，t，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，t，J＝5Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz). (实施例75)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-223)
使用实施例73(73a)中制备的N-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(254mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(130mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(226mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生166mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z489[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.67(1H，s)，7.95-7.91(3H，m)，7.40-7.34(4H，m)，7.15(1H，s)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，t，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，1.90-1.83(1H，m)，0.95-0.90(2H，m)，0.67-0.63(2H，m). (实施例76)N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-215)
使用实施例73(73a)中制备的N-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(203mg)和实施例6(6c)中制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(116mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(179mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生132mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z505[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.65(1H，s)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，brt，J＝6Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，dd，J＝9Hz，6Hz)，7.17(1H，s)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.81(1H，七重峰，J＝3Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz)，0.78-0.73(2H，m)，0.63-0.59(2H，m). (实施例77)N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-229)
使用实施例73(73a)中制备的N-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(317mg)和4-氯苯甲醛(148mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(342mg)。然后，使用110mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生98mg的标题化合物(白色粉末)。
mp60至63℃； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.76(1H，brs)，8.06(1H，t，J＝5Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.40-7.37(4H，m)，7.15(1H，s)，7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，t，J＝5Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz). (实施例78)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-199)
(78a)N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 将(三丁基亚膦基)乙腈(1.3lg，4.89mmol)加入到(12mL)包含N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸乙酯(其是J.Med.Chem.，(1999)，42，1041-1052中公开的化合物，663mg，2.97mmol)和2-(4-氯苯基)乙醇(447微升，3.30mmol)的甲苯(12mL)溶液中。在100℃下搅拌混合物4小时，并随后向其中添加乙酸乙酯。所得混合物用水和饱和盐水洗涤并由无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并由硅胶柱色谱(己烷到己烷∶乙酸乙酯，4∶1至3∶1，并随后乙酸乙酯，v/v)提纯所得残余物以产生粉末(1.23g)。所有的该粉末溶于乙醇(12mL)，并随后向其中加入2M氢氧化锂水溶液(3.00mL，6.00mmol)。在60℃搅拌所得混合物30分钟，并随后在冰冷却下向其中加入10％盐酸(2.1mL)。生成的沉淀物通过过滤收集，依次由水和二异丙醚洗涤，并在降压下干燥以产生861mg的标题化合物(粉末，收率87％)。
(78b)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺 使用实施例78(78a)中制备的N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(267mg)和4-(二氟甲氧基)苯甲醛(111微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(333mg)。然后，使用118mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生91mg的标题化合物(白色粉末)。
mp160至162℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.71(1H，brs)，8.00(1H，brt，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.35(4H，s)，7.23(1H，t，J＝74Hz)，7.16(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.05(2H，t，J＝7Hz). (实施例79)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-200)
使用实施例78(78a)中制备的N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(234mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(110微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(208mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生160mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z549[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.76(1H，s)，8.04(1H，brt，J＝5Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.35(4H，s)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz). (实施例80)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-206)
使用实施例78(78a)中制备的N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(238mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(124mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(215mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生173mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z505[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，s)，7.97-7.93(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.38(4H，s)，7.17(1H，s)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝8Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，3.07(2H，t，J＝6Hz)，1.89-1.84(1H，m)，0.95-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m). (实施例81)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-198)
使用实施例78(78a)中制备的N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(267mg)和实施例6(6c)中制备的4-(环丙氧基)苯甲醛(136mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(341mg)。然后，使用115mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生79mg的标题化合物(浅黄色粉末)。
mp66至69℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.65(1H，brs)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，brt，J＝6Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.36(4H，s)，7.17(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝6Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.81(1H，七重峰，J＝3Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，0.78-0.73(2H，m)，0.63-0.59(2H，m). (实施例82)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-212)
使用实施例78(78a)中制备的N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(267mg)和4-氯苯甲醛(118mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(301mg)。然后，使用110mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生50mg的标题化合物(无色结晶固体)。
mp137至139℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.72(1H，brs)，8.04(1H，brt，J＝6Hz)，7.91(2H，d，J＝9Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.35(4H，s)，7.11(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝5Hz)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz). (实施例83)4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-196)
使用实施例78(78a)中制备的N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(236mg)和4-乙氧基苯甲醛(107微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(183mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生124mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z509[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.64(1H，s)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，brt，J＝6Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.36(4H，s)，7.16(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，t，J＝6Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，3.99(2H，q，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，1.28(3H，t，J＝7Hz). (实施例84)4-[2-(4-环丙基苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-240)
(84a)4-[2-(4-溴苯基)乙氧基]苯甲酸甲酯 将4-羟基苯甲酸甲基酯(1.09g，7.14mmol)、2-(4-溴苯基)乙醇(1.44g，7.14mmol)和三苯基膦(2.06g，7.86mmol)溶于THF(44mL)，并随后在冰冷却下在搅拌的同时向其中加入偶氮二羧酸二乙基酯(3.57mL，40％甲苯溶液，7.86mmol)。混合物进一步在室温下搅拌2天，并随后在降压下浓缩所述反应溶液。残余物由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，19∶1至9∶1，v/v)提纯以产生1.75g的标题化合物(白色粉末，收率73％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，4.19(2H，t，J＝7Hz)，3.87(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7Hz). (84b)4-[2-(4-环丙基苯基)乙氧基]苯甲酸 根据Tetrahedron Lett.，(2002)，43，6987-6990中公开的方法进行环丙基化。将硼酸环丙酯(298mg，3.46mmol)溶于甲苯(10mL)和水(0.54mL)的混合物溶液中，并向其中加入实施例84(84a)中制备的4-[2-(4-溴苯基)乙氧基]苯甲酸甲酯(893mg，2.66mmol)、三环己基膦(15％甲苯溶液，0.58mL，0.266mmol)、磷酸钾(2.16g，9.86mmol)、和乙酸钯(45mg，0.200mmol)。在100℃下搅拌混合物2小时，并随后使其冷却至室温。加入乙酸乙酯之后，混合物依次由水(两次)和饱和盐水洗涤并以无水硫酸钠干燥。然后，蒸发溶剂。残余物由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，9∶1，v/v)提纯以产生相应的环丙基衍生物(544mg，1.84mmol)。
将所有的所述环丙基衍生物溶于乙醇(4.59mL)，并向其中加入2M氢氧化锂水溶液(1.84mL，3.67mmol)。混合物在60℃搅拌1小时并随后冷却至室温，并向其中加入水和1N盐酸(3.67mL，3.67mmol)。生成的沉淀物通过过滤收集，并通过在降压下加热干燥以产生448mg的标题化合物(白色粉末，收率60％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.68(1H，brs)，7.86(2H，d，J＝9Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.01(2H，d，J＝7Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，1.88(1H，五重峰，J＝4Hz)，0.93-0.89(2H，m)，0.64-0.60(2H，m). (84c)N-{4-[2-(4-环丙基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用实施例84(84b)中制备的4-[2-(4-环丙基苯基)乙氧基]苯甲酸(444mg，1.57mmol)进行与实施例9(9b)中相同的反应以产生492mg的所述标题化合物(白色粉末，收率92％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.56(1H，brs)，8.67(1H，brt，J＝6Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.01(2H，d，J＝8Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，4.21(2H，t，J＝7Hz)，3.88(2H，d，J＝5Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，1.88(1H，五重峰，J＝5Hz)，0.93-0.89(2H，m)，0.65-0.61(2H，m). (84d)4-[2-(4-环丙基苯基)乙氧基]-N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺 使用实施例84(84c)中制备的N-{4-[2-(4-环丙基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(150mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(68mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(100mg)。然后，使用97mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生77mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z511[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.66(1H，brs)，7.94-7.90(3H，m)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.03-6.98(6H，m)，4.61(1H，t，J＝5Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，1.91-1.83(2H，m)，0.95-0.89(4H，m)，0.67-0.61(4H，m). (实施例85)N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-环丙基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-246)
使用实施例84(84c)中制备的N-{4-[2-(4-环丙基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(150mg)和4-氯苯甲醛(65mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(112mg)。然后，使用109mg该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生90mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z506[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.72(1H，brs)，8.03(1H，t，J＝6Hz)，7.91(2H，d，J＝9Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，s)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，1.91-1.84(1H，m)，0.94-0.89(2H，m)，0.65-0.61(2H，m). (实施例86)4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-183)
(86a)N-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸 使用N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸乙酯(其是J.Med.Chem.，(1999)，42，1041-1052中公开的化合物，666mg，2.98mmol)和2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙醇(555mg，3.36mmol)进行与实施例78(78a)中相同的反应以产生783mg的所述标题化合物(白色粉末，收率77％)。
(86b)4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺 使用实施例86(86a)中制备的N-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(242mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(110微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(245mg)。使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生192mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z558[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.76(1H，s)，8.05(1H，brt，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.09(1H，t，J＝8Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.68(1H，brs)，6.60(1H，d，＝7Hz)，6.57(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，2.88(6H，s). (实施例87)N-((Z)-2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-189)
使用实施例86(86a)中制备的N-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(242mg)和实施例5中制备的4-环丙基苯甲醛(126mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(222mg)。使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生145mg的标题化合物(浅黄色无定形固体)。
MS(FAB)m/z514[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.69(1H，s)，7.97-7.93(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，s)，7.12(1H，t，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝8Hz)，6.70(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝7Hz)，6.60(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.27(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.00(2H，t，J＝7Hz)，2.89(6H，s)，1.90-1.84(1H，m)，0.95-0.91(2H，m)，0.67-0.64(2H，m). (实施例88)N-((Z)-2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-195)
使用实施例86(86a)中制备的N-(4-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(241mg)和4-氯苯甲醛(108mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(227mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生160mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z508[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.72(1H，s)，8.03(1H，brt，J＝6Hz)，7.91(2H，d，J＝9Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，s)，7.09(1H，t，J＝7Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，6.67(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝7Hz)，6.57(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，4.62(1H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，2.87(6H，s). (实施例89)4-(4-乙基苯氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-335)
(89a)N-[4-(4-乙基苯氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用4-(4-乙基苯氧基)苯甲醛(其是J.Med.Chem.，(1996)，39，3984-3997中公开的化合物，500mg，2.21mmol)进行氧化反应(其是Tetrahedron，(1987)，43，4767-4776中公开的方法)。将2-甲基-2-丁烯(940微升，8.84mmol)、磷酸二氢钠二水合物(338mg，2.16mmol)、和亚氯酸钠(80％，875mg，7.74mmol)加入到包含4-(4-乙基苯氧基)苯甲醛的叔丁醇(3.6mL)和水(1.0mL)的混合物溶液中。在室温下搅拌所得混合物，并由1N盐酸终止反应。由乙酸乙酯提取之后，有机层由饱和盐水洗涤并由无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂以产生622mg的4-(4-乙基苯氧基)苯甲酸(白色粉末，收率定量的)。然后，使用所有的该4-(4-乙基苯氧基)苯甲酸进行与实施例9(9b)中相同的反应以产生437mg的标题化合物(浅红色粉末，收率66％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.54(1H，brs)，8.73(1H，brt，J＝6Hz)，7.85(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，6.97(2H，d，J＝9Hz)，3.90(2H，d，J＝6Hz)，2.61(2H，q，J＝7Hz)，1.19(3H，t，J＝7Hz). (89b)(4Z)-2-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-4-(4-异丙氧基苯亚甲基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮 在80℃搅拌实施例89(89a)中制备的N-[4-(4-乙基苯氧基)苯甲酰基]甘氨酸(200mg，0.668mmol)和乙酸酐(0.38mL，4.03mmol)的混合物20分钟。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并随后将所述混合物冷却至室温。蒸发溶剂，并随后由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，3∶1，v/v)提纯残余物以产生2-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮(120mg，0.427mmol)。将所有的该2-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-1，3-噁唑-5(4H)-酮溶于苯(0.9mL)中，并随后向其中加入4-异丙氧基苯甲醛(71mg，0.432mmol)和三乙胺(24微升，0.172mmol)。在90℃下搅拌混合物2小时。向反应溶液加入水之后，由己烷和乙酸乙酯的溶剂混合物提取混合物。有机层被合并，由饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，并随后浓缩以产生181mg的标题化合物(褐色油，收率99％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.13(2H，d，J＝9Hz)，8.08(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，4.69-4.62(1H，m)，2.67(2H，q，J＝7Hz)，1.38(6H，d，J＝6Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz). (89c)4-(4-乙基苯氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺 使用实施例89(89b)中制备的(4Z)-2-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-4-(4-异丙氧基苯亚甲基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮(181mg，0.422mmol)进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生115mg的标题化合物(浅黄色无定形固体，收率56％)。
MS(FAB)m/z489[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.73(1H，brs)，8.00(2H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，t，J＝5Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.64-4.58(2H，m)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.62(2H，q，J＝7Hz)，1.23(6H，d，J＝6Hz)，1.20(3H，t，J＝8Hz). (实施例90)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-307)
(90a)N-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(249mg，0.991mmol)和4-苯基丁-1-醇(200微升，1.30mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生203mg的标题化合物(白色粉末，收率63％)。
(90b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺 使用实施例90(90a)中制备的N-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]甘氨酸(203mg)和4-异丙氧基苯甲醛(108微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(167mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生110mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z517[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.63(1H，s)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，brt，J＝6Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.29-7.25(2H，m)，7.21-7.14(4H，m)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.57(2H，m)，4.07(2H，t，J＝5Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，2.65(2H，t，J＝7Hz)，1.77-1.71(4H，m)，1.22(6H，d，J＝6Hz). (实施例91)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(3-苯基丙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-301)
(91a)N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸甲酯 在冰冷却下将噁唑基氯化物(4.0mL，45.9mmol)和若干滴DMF加入到包含4-苄氧基苯甲酸(2.29g，10.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，并随后进一步向其中加入二氯甲烷(2.5mL)。混合物在室温下搅拌2.5小时，并蒸发溶剂。所得残余物溶于二氯甲烷(20mL)，并随后在冰冷却下向其中添加甘氨酸甲酯盐酸盐(1.39g，11.1mmol)和N-乙基-N，N-二异丙胺(4.4mL，25.2mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，并随后向其中加入水以终止反应。由二氯甲烷提取所述混合物，且合并和浓缩有机层。所得残余物由硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，3∶4至0∶1，v/v)提纯以产生N-[4-(苄氧基)苯甲酰基]甘氨酸甲酯。然后，将1.66g的该酯溶于甲醇(8mL)和THF(8mL)的溶剂混合物中。向所得混合物中加入20％氢氧化钯-碳(168mg)。在氢气氛下，在室温下剧烈搅拌混合物4小时。反应混合物通过C盐过滤并随后浓缩以产生1.19g的标题化合物(白色粉末，收率85％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm10.0(1H，s)，8.65(1H，brt，J＝6Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，6.79(2H，d，J＝9Hz)，3.95(2H，d，J＝6Hz)，3.63(3H，s). (91b)N-[4-(3-苯基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸 将实施例91(91a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸甲酯(0.34g，1.63mmol)、3-苯基丙-1-醇(0.23mL，1.70mmol)和三苯基膦(457mg，1.74mmol)溶于THF(6.5mL)，并且在冰冷却下在搅拌的同时向其中加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.88mL，40％甲苯溶液，1.76mmol)。在室温下搅拌所得混合物3.5小时，且随后反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤并由无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并由硅胶柱色谱(己烷到己烷∶乙酸乙酯，5∶1、3∶1、2∶1和1∶1，v/v)提纯所得残余物以产生490mg的油状物质。
将所有的该油状物质溶于乙醇(7.5mL)，并向其中加入2N氢氧化锂水溶液(3.80mL，7.60mmol)。在90℃下搅拌混合物2小时，并随后由冰冷却。该混合物由浓盐酸形成酸性并随后浓缩。蒸发乙醇之后，所得沉淀物通过过滤收集，由水洗涤，并通过在降压下加热干燥以产生318mg的标题化合物(白色粉末，收率63％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.6(1H，brs)，8.67(1H，brt，J＝6Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，7.30-7.17(5H，m)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.03(2H，t，J＝7Hz)，3.90(2H，d，J＝6Hz)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.06-2.01(2H，m). (91c)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(3-苯基丙氧基)苯甲酰胺 使用实施例91(91b)中制备的N-[4-(3-苯基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(227mg)和4-异丙氧基苯甲醛(125微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(244mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生130mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z503[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.64(1H，s)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，brt，J＝5Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.29-7.17(5H，m)，7.16(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.57(2H，m)，4.04(2H，t，J＝6Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，2.75(2H，t，J＝7Hz)，2.08-2.01(2H，m)，1.23(6H，d，J＝6Hz). (实施例92)4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-341)
(92a)N-[4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(250mg，0.995mmol)和2，3-二氢-1H-茚-2-基甲醇(其是J.Med.Chem.，(1989)，32，1326-1334中公开的化合物，165mg，1.11mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生263mg的标题化合物(无色结晶固体，收率85％)。
(92b)4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺 使用实施例92(92a)中制备的N-[4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲氧基)苯甲酰基]甘氨酸(258mg)和4-异丙氧基苯甲醛(138微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(279mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生130mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z515[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.68(1H，s)，7.98(2H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，brt，J＝5Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.26-7.24(2H，m)，7.18(1H，s)，7.15-7.12(2H，m)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，6.86(2H，d，J＝9Hz)，4.64-4.59(2H，m)，4.08(2H，d，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.11(2H，dd，J＝16Hz，8Hz)，2.94(1H，七重峰，J＝7Hz)，2.81(2H，dd，J＝16Hz，7Hz)，1.23(6H，d，J＝6Hz). (实施例93)4-(2-环戊-2-烯-1-基乙氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-344)
(93a)N-[4-(2-环戊-2-烯-1-基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(157mg，0.625mmol)和2-环戊-2-烯-1-基乙醇(其是J.Org.Chem.，(2000)，65，4241-4250中公开的化合物，85mg，0.75mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生128mg的标题化合物(白色粉末，收率72％)。
(93b)4-(2-环戊-2-烯-1-基乙氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺 使用实施例93(93a)中制备的N-[4-(2-环戊-2-烯-1-基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(128mg)和4-异丙氧基苯甲醛(76mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(90mg)。然后，使用75mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生77mg的标题化合物(白色粉末)。
mp67至70℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.94(1H，brs)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.04(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.83(1H，t，J＝5Hz)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，5.80-5.76(1H，m)，5.74-5.71(1H，m)，4.52(1H，七重峰，J＝6Hz)，4.05(2H，t，J＝6Hz)，3.73(2H，t，J＝5Hz)，3.45(2H，q，J＝5Hz)，3.33(1H，brs)，2.88(1H，brt，J＝6Hz)，2.43-2.26(2H，m)，2.17-2.07(1H，m)，1.92(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.80(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.54-1.45(1H，m)，1.32(6H，d，J＝6Hz). (实施例94)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(2-苯基丙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-347)
(94a)N-[4-(2-苯基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(247mg，0.983mmol)和2-苯基丙-1-醇(185微升，1.32mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生221mg的标题化合物(白色粉末，收率72％)。
(94b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-(2-苯基丙氧基)苯甲酰胺 使用实施例94(94a)中制备的N-[4-(2-苯基丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(219mg)和4-异丙氧基苯甲醛(121微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(185mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生134mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z503[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.63(1H，s)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.85(1H，brt，J＝6Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.29(4H，m)，7.23-7.20(1H，m)，7.15(1H，s)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，6.83(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.57(2H，m)，4.21-4.10(2H，m)，3.41(2H，q，J＝6Hz)，3.25-3.18(3H，m)，1.33(3H，d，J＝7Hz)，1.22(6H，d，J＝6Hz). (实施例95)4-(4-环丙基丁氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-350)
(95a)N-[4-(4-环丙基丁氧基)苯甲酰基]甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(251mg，1.00mmol)和4-环丙基丁-1-醇(其是J.Med.Chem.，(1998)，41，1112-1123中公开的化合物，137mg，1.20mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生257mg的标题化合物(白色粉末，收率88％)。
(95b)4-(4-环丙基丁氧基)-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺 使用实施例95(95a)中制备的N-[4-(4-环丙基丁氧基)苯甲酰基]甘氨酸(146mg)和4-异丙氧基苯甲醛(86mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(94mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生55mg的标题化合物(白色粉末)。
mp53至55℃； 1H-核磁共振波谱(500MHz，CDCl3)δppm8.14(1H，brs)，7.81(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，6.99(1H，s)，6.97(1H，t，J＝5Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，4.51(1H，七重峰，J＝6Hz)，3.98(2H，t，J＝6Hz)，3.68(2H，t，J＝5Hz)，3.40(2H，q，J＝5Hz)，1.88-1.77(2H，m)，1.62-1.51(2H，m)，1.31(6H，d，J＝6Hz)，1.32-1.26(2H，m)，0.73-0.65(1H，m)，0.45-0.41(2H，m)，0.05-0.02(2H，m). (实施例96)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(2-萘基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-353)
(96a)N-{4-[2-(2-萘基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(251mg，1.00mmol)和2-(2-萘基)乙醇(207mg，1.20mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生314mg的标题化合物(白色粉末，收率90％)。
(96b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(2-萘基)乙氧基]苯甲酰胺 使用实施例96(96a)中制备的N-{4-[2-(2-萘基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(140mg)和4-异丙氧基苯甲醛(69mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(108mg)。然后，使用81mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生57mg的标题化合物(白色粉末)。
mp78至79℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.03(1H，brs)，7.82-7.75(5H，m)，7.69(1H，s)，7.47-7.37(3H，m)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，6.97(1H，s)，6.88-6.86(3H，m)，6.74(2H，d，J＝9Hz)，4.47(1H，七重峰，J＝6Hz)，4.26(2H，t，J＝6Hz)，3.67(2H，t，J＝5Hz)，3.39(2H，q，J＝5Hz)，3.25(2H，t，J＝6Hz)，1.28(6H，d，J＝6Hz). (实施例97)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-356)
(97a)N-(4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(502mg，2.00mmol)和2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醇(330微升，2.20mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生368mg的标题化合物(白色粉末，收率80％)。
(97b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺 使用实施例97(97a)中制备的N-(4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(368mg)和4-异丙氧基苯甲醛(174微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(338mg)。使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生311mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z557[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.68(1H，s)，7.98(2H，d，J＝7Hz)，7.89(1H，brt，J＝5Hz)，7.74(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7Hz)，7.62-7.55(2H，m)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，4.64-4.58(2H，m)，4.34(2H，d，J＝6Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.24-3.17(4H，m)，1.23(6H，d，J＝6Hz). (实施例98)4-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-359)
(98a)N-{4-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(231mg，0.919mmol)和2-(2-氟苯基)乙醇(137微升，1.02mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生214mg的标题化合物(白色粉末，收率73％)。
(98b)4-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺 使用实施例98(98a)中制备的N-{4-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(214mg)和4-异丙氧基苯甲醛(118微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(232mg)。使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生168mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z507[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.68(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，brt，J＝5Hz)，7.48-7.42(3H，m)，7.34-7.29(1H，m)，7.22-7.16(3H，m)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，6.86(2H，d，J＝8Hz)，4.64-4.59(2H，m)，4.29(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，3.11(2H，t，J＝7Hz)，1.23(6H，d，J＝6Hz). (实施例99)4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-362)
(99a)N-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(582mg，3.83mmol)和4-(2-羟乙基)苄腈(592mg，4.02mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生226mg的标题化合物(白色粉末，收率46％)。
1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm12.5(1H，s)，8.65(1H，t，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，4.29(2H，t，J＝7Hz)，3.87(2H，d，J＝6Hz)，3.15(2H，t，J＝7Hz). (99b)4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]-N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺 使用实施例99(99a)中制备的N-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(226mg)和4-异丙氧基苯甲醛(121微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(217mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生128mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z514[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.65(1H，s)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，brt，J＝5Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.83(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.57(2H，m)，4.32(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.16(2H，t，J＝7Hz)，1.22(6H，d，J＝6Hz). (实施例100)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-365)
(100a)N-(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(251mg，1.00mmol)和根据文献(J.Med.Chem.，(2002)，45，4321-4335)中公开的方法所制备的2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(209mg，1.10mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生278mg的标题化合物(白色粉末，收率定量的)。
(100b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺 使用实施例100(100a)中制备的N-(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙氧基}苯甲酰基)甘氨酸(278mg)和4-异丙氧基苯甲醛(130mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(180mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生28mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z557[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm7.79(3H，brd，J＝9Hz)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.39(2H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.03(1H，s)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，6.78(2H，d，J＝9Hz)，6.72-6.68(1H，m)，4.51(1H，七重峰，J＝6Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，3.74(2H，brs)，3.46(2H，q，J＝5Hz)，3.17(3H，brt，J＝7Hz)，1.31(6H，d，J＝6Hz). (实施例101)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-368)
(101a)N-{4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用实施例1(1a)中制备的N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸叔丁基酯(275mg，1.09mmol)和2-(4-甲基苯基)乙醇(159微升，1.14mmol)进行与实施例1(1b)中相同的反应以产生306mg的标题化合物(无色结晶固体，收率90％)。
(101b)N-[(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰胺 使用实施例101(101a)中制备的N-{4-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(306mg)和4-异丙氧基苯甲醛(176mg)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(335mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生300mg的标题化合物(浅黄色无定形固体)。
MS(FAB)m/z503[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.63(1H，brs)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，7.86(1H，brt，J＝5Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，4.63-4.57(2H，m)，4.24(2H，t，J＝7Hz)，3.42(2H，q，J＝6Hz)，3.21(2H，q，J＝6Hz)，3.01(2H，t，J＝7Hz)，2.27(3H，s)，1.22(6H，d，J＝6Hz). (实施例102)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-异丙氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-373)
(102a)N-{4-[2-(4-异丙氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸 使用N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酸乙酯(其是J.Med.Chem.，(1999)，42，1041-1052中公开的化合物，397mg，2.20mmol)和2-(4-异丙氧基苯基)乙醇(其是J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，(1983)，619-624中公开的化合物，447mg，2.00mmol)进行与实施例78(78a)中相同的反应以产生636mg的标题化合物(白色粉末，收率82％)。
(102b)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-异丙氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺 使用实施例102(102a)中制备的N-{4-[2-(4-异丙氧基苯基)乙氧基]苯甲酰基}甘氨酸(228mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(96微升)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(207mg)。然后，使用204mg该噁唑酮进行与实施例1(1d)中相同的反应以产生171mg的标题化合物(白色无定形固体)。
MS(FAB)m/z573[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.76(1H，brs)，8.05(1H，t，J＝6Hz)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，6.83(2H，d，J＝9Hz)，4.62(1H，t，J＝5Hz)，4.55(1H，七重峰，J＝6Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.22(2H，q，J＝6Hz)，2.98(2H，t，J＝7Hz)，1.24(6H，d，J＝6Hz). (实施例103)N-[(E)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-异丁氧基苯甲酰胺
(103a)2-(4-异丁氧基苯基)-4-(4-异丙氧基苯亚甲基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮 使用实施例30(30a)中制备的N-(4-异丁氧基苯甲酰基)甘氨酸(5.00g)和4-异丙氧基苯甲醛(3.59g)进行与实施例1(1c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(4.21g)。然后，在室温下将313mg该噁唑酮溶于33％溴化氢-乙酸溶液(5.0mL)。所得溶液被搅拌0.5小时并随后倾倒在冰水中。沉淀的晶体通过过滤收集，由水洗涤，并干燥以产生282mg的标题化合物(黄色粉末，收率84％，4E异构体/4Z异构体＝4.6/1的混合物)。
MS(FAB)m/z380[M+H]+； 4E异构体1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.18(2H，d，J＝9Hz)，7.99(2H，d，J＝9Hz)，7.45(1H，s)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，4.66(1H，五重峰，J＝6Hz)，3.80(2H，d，J＝6Hz)，2.12(1H，七重峰，J＝6Hz)，1.38(6H，d，J＝5Hz)，1.05(6H，d，J＝7Hz). (103b)N-[(E)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-异丁氧基苯甲酰胺 将2-氨基乙醇(50微升，0.828mmol)加入到包含实施例103(103a)中制备的2-(4-异丁氧基苯基)-4-(4-异丙氧基苯亚甲基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮(151mg，0.398mmol，4E异构体/4Z异构体＝4.6/1的混合物)的甲苯(2.0mL)溶液中。在50℃搅拌混合物15分钟，并随后将水加入到该反应溶液。所得混合物由乙酸乙酯提取。有机层被合并，用水和饱和盐水洗涤，并由无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并由薄层色谱提纯所得残余物用于分离(乙酸乙酯)以产生37mg的标题化合物(白色固体，收率21％)。[此外，产生53mg对应于Z异构体的标题化合物(白色固体，收率30％)。] MS(FAB)m/z441[M+H]+； 1H-核磁共振波谱(400MHz，CDCl3)δppm8.50(1H，s)，7.91(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，6.17(1H，brt，J＝6Hz)，4.56(1H，七重峰，J＝6Hz)，3.77(2H，d，J＝7Hz)，3.61(2H，t，J＝5Hz)，3.36(2H，q， J＝5Hz)，2.11(1H，七重峰，J＝7Hz)，1.35(6H，d，J＝6Hz)，1.04(6H，d，J＝7Hz). (实施例104)4-(环丙基甲氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺(示例性化合物编号1-440)
使用通过与实施例9(9b)中相同的方法制备的N-[4-(环丙基乙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(499mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(300微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(668mg)。使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生698mg的标题化合物(白色粉末)。
mp144至145℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.77(1H，brs)，8.06(1H，t，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.63(2H，d，J＝9Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，3.90(2H，d，J＝7Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.28-1.21(1H，m)，0.61-0.57(2H，m)，0.36-0.32(2H，m). (实施例105)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-443)
使用通过与实施例9(9b)中相同的方法制备的N-{4-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯甲酰基}甘氨酸(363mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(207微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(532mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生545mg的标题化合物(白色粉末)。
mp170至173℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.77(1H，brs)，8.06(1H，t，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.63(2H，d，J＝9Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，3.84(2H，s)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.19(3H，s)，0.55-0.53(2H，m)，0.42-0.40(2H，m). (实施例106)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-异丙氧基苯甲酰胺(示例性化合物编号1-415)
使用N-(4-异丙氧基苯甲酰基)甘氨酸(其是Tetrahedron Lett(1995)，36，6193-6196中公开的化合物，380mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(240微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(548mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生588mg的标题化合物(白色粉末)。
mp142至146℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.77(1H，brs)，8.05(1H，t，J＝6Hz)，7.93(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，4.74(1H，七重峰，J＝6Hz)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q， J＝6Hz)，1.29(6H，d，J＝6Hz). (实施例107)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-506)
使用通过与实施例9(9b)中相同的方法制备的N-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰基]甘氨酸(350mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(172微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(337mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生297mg的标题化合物(白色粉末)。
mp160至163℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.79(1H，brs)，8.06(1H，t，J＝6Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.19(1H，s)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，4.13(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.56-2.38(2H，m)，2.00-1.93(2H，m). (实施例108)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺(示例性化合物编号1-277)
使用通过与实施例9(9b)中相同的方法制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(291mg)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(150微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(390mg)。使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生349mg的标题化合物(白色粉末)。
mp159至160℃； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.82(1H，brs)，8.08(1H，t，J＝6Hz)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，s)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，t，J＝6Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，2.87-2.78(2H，m). (实施例109)N-((Z)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺
使用通过与实施例9(9b)中相同的方法制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(300mg)和2-氟-4-三氟甲基苯甲醛(150微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(265mg)。使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生286mg的标题化合物(白色粉末)。
mp203至205℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.83(1H，s)，8.26(1H，t，J＝5Hz)，7.90(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，s)，4.65(1H，t，J＝5Hz)，4.29(2H，t，J＝6Hz)，3.46(2H，q，J＝6Hz)，3.25(2H，q，J＝6Hz)，2.88-2.77(2H，m). (实施例110)N-((Z)-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺
使用通过与实施例9(9b)中相同的方法制备的N-[4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰基]甘氨酸(300mg)和3-氟-4-三氟甲基苯甲醛(208mg)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(274mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生281mg的标题化合物(浅黄色粉末)。
mp185至186℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.90(1H，s)，8.23(1H，t，J＝6Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，t，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝13Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，4.65(1H，t，J＝6Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz)，2.89-2.77(2H，m). (实施例111)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-丙氧基苯甲酰胺
使用N-(4-丙氧基苯甲酰基)甘氨酸(其是Chem.Abstr.，(1 974)，80，60167w中公开的化合物，403mg)和4-三氟甲氧基苯甲醛(255微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(461mg)。然后，使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生353mg的标题化合物(白色无定形固体)。
mp185至186℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.79(1H，s)，8.07(1H，t，J＝6Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，4.64(1H，t，J＝6Hz)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，3.44(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz)，1.80-1.71(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7Hz). (实施例112)N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺(示例性化合物编号1-519)
使用与实施例9(9b)中相同的方法制备的N-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰基}甘氨酸(382mg)和4-三氟甲氧基苯甲醛(169微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(256mg)。使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生256mg的标题化合物(白色粉末)。
mp84至86℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.96(1H，brs)，8.12(1H，t，J＝6Hz)，8.06(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)，7.66(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.26-7.19(5H，m)，4.64(1H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝6Hz). (实施例113)4-(4-氯苯氧基)-N-{(Z)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺
使用通过与实施例9(9b)中相同的方法制备的N-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]甘氨酸(333mg)和4-三氟甲氧基苯甲醛(163微升)进行与实施例9(9c)中相同的反应以产生相应的噁唑酮(270mg)。使用所有的该噁唑酮进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生248mg的标题化合物(白色粉末)。
mp77至82℃； 1H-核磁共振波谱(400MHz，DMSO-d6)δppm9.91(1H，brs)，8.09(1H，t，J＝6Hz)，8.02(2H，d，J＝9Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，s)，7.13(2H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，4.63(1H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，3.23(2H，q，J＝6Hz). (实施例114)N-{(Z)-1-{[(2，2-二氟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺
使用实施例108的制造过程中制备的噁唑酮(223mg)和2，2-二氟乙胺(49mg)进行与实施例9(9d)中相同的反应以产生180mg的标题化合物(白色粉末)。
mp142至143℃； 1H-核磁共振波谱(500MHz，DMSO-d6)δppm9.89(1H，s)，8.53(1H，t，J＝6Hz)，7.98(2H，d，J＝9Hz)，7.67(2H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，s)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，6.03(1H，tt，J＝56Hz，4Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，3.59-3.5 1(2H，m)，2.87-2.78(2H，m). 除上述实施例1-114之外，还类似地合成了表4中所示的化合物。在表4中，与上述提及的表1、2和3中相同的示例性化合物编号表示相同的化合物。
(表4)
1-45浅黄色无定形固体495 1-46无色结晶固体103-107 1-47无色结晶固体133-134 1-48白色无定形固体 455 1-49无色结晶固体121-123 1-50无色结晶固体129-130 1-51浅黄色无定形固体467 1-52浅黄色无定形固体477 1-53白色无定形固体 495 1-54无色结晶固体166-168 1-55黄色无定形固体 66-78 489 1-71无色结晶固体164-166 1-73浅黄色无定形固 471 1-110 无色结晶固体156-158 1-126 无色结晶固体123-125 1-147 白色无定形固体 517 1-164 白色无定形固体 530 1-168 无色结晶固体190-192 1-175 白色无定形固体 520 1-249 无色结晶固体73-76 1-250 无色结晶固体168-170 1-254 无色结晶固体169-171 1-257 无色结晶固体195-197 1-259 无色结晶固体180-183 1-262 白色无定形固体 465 1-263 无色无定形固体 475 1-272 无色结晶固体142-144 1-273 白色无定形固体 443 1-275 无色结晶固体138-140 1-281 无色结晶固体170-172 1-284 无色结晶固体59-62 1-290 无色结晶固体144-146 1-293白色无定形固体476 1-315白色无定形固体503 1-319白色无定形固体513 1-320无色结晶固体 103-105 1-321无色结晶固体 138-140 1-322无色结晶固体 158-159 1-341白色无定形固体501 1-372白色无定形固体529 1-374无色结晶固体 141-144 1-377浅黄色结晶固体112-114 1-380无色结晶固体 120-122 1-383白色无定形固体412 1-386无色结晶固体 82-85 1-389浅黄色结晶固体97-100 1-392无色结晶固体 141-143 1-395无色结晶固体 205-207 1-398无色结晶固体 79-81 1-401白色无定形固体425 1-404白色无定形固体435 1-407白色无定形固体451 1-410浅黄色结晶固体81-84 1-413浅黄色结晶固体92-95 1-416白色无定形固体441 1-419浅黄色结晶固体75-78 1-422白色无定形固体481 1-425无色结晶固体 176-178 1-428无色结晶固体 94-97 1-431白色无定形固体467 1-432白色无定形固体465 1-434无色结晶固体 156-158 1-435无色结晶固体 89-92 1-438白色无定形固体439 1-441无色结晶固体90-92 1-444无色结晶固体165-167 1-447无色结晶固体79-81 1-450无色结晶固体94-96 1-451白色无定形固体 465 1-453无色结晶固体191-193 1-454无色结晶固体178-180 1-457白色无定形固体 495 1-460白色无定形固体 533 1-463白色无定形固体 495 1-466浅黄色无定形固体481 1-467白色无定形固体 479 1-468无色结晶固体144-145 1-469无色结晶固体165-167 1-470无色结晶固体155-156 1-471无色结晶固体179-181 1-472无色结晶固体151-153 1-473无色结晶固体60-62 1-476无色结晶固体137-139 1-477无色结晶固体70-73 1-480无色结晶固体72-74 1-483无色结晶固体89-92 1-486白色无定形固体 453 1-489白色无定形固体 467 1-492白色无定形固体 431 1-495无色结晶固体84-86 1-498白色无定形固体 445 1-501无色结晶固体86-88 1-504无色结晶固体70-73 1-507无色结晶固体71-74 1-510白色无定形固体 399 1-513白色无定形固体 461 1-515白色无定形固体469 1-517浅黄色无定形固体 529 1-520无色结晶固体 193-195 1-523黄色无定形固体501 1-526浅黄色无定形固体 499 1-529白色无定形固体531 1-532无色结晶固体 87-88 1-535浅黄色结晶固体90-92 1-538白色无定形固体532 1-541无色结晶固体 81-83 1-544浅黄色无定形固体 549(ESI+) 1-545白色无定形固体547 1-546白色无定形固体575 1-547浅黄色无定形固体 557(ESI+) 1-550无色结晶固体 65-68 1-553白色无定形固体547 1-556无色结晶固体 81-83 1-559白色无定形固体571 1-562白色无定形固体563 1-565白色无定形固体504 1-565(盐酸盐)无色结晶固体 96-98 1-568(盐酸盐)无色结晶固体 77-80 1-571浅黄色结晶固体64-68 1-574浅黄色结晶固体61-65 1-577浅褐色无定形固体 510 1-580无色结晶固体 61-64 1-583浅黄色无定形固体 546 1-586无色结晶固体 146-148 1-589白色无定形固体483 1-592白色无定形固体165-167 465 1-593白色无定形固体471 1-596白色无定形固体497 1-599无色结晶固体177-179 1-600无色结晶固体147 1-603白色无定形固体 519 1-606浅黄色无定形固体533 1-609白色无定形固体 467 1-612浅黄色结晶固体 107-109 1-618无色结晶固体137-138 1-623黄色无定形固体 571 1-624白色无定形固体 531 1-625白色无定形固体 537 1-626黄色无定形固体 559 1-627白色无定形固体 525 1-629褐色结晶固体89-93 1-630粉红色无定形固体584 1-631无色结晶固体159-160 1-632白色无定形固体 535 2-1 无色结晶固体129-131 2-2 白色无定形固体 483 2-3 无色结晶固体89-91 413 2-4 无色无定形固体 441 2-5 无色结晶固体64-66 2-6 无色结晶固体150-152 2-7 浅黄色结晶固体 147-149 2-8 浅黄色无定形固体 467 2-9 无色结晶固体86-89 2-10 无色结晶固体68-70 2-11 无色结晶固体113-115 2-12 白色无定形固体 64-70595 2-13 无色结晶固体155-158 2-14 浅黄色结晶固体 133-135 2-15 无色结晶固体107-110 2-16 无色结晶固体184-187 2-17无色结晶固体123-126 2-18浅黄色结晶固体 82-84 2-19浅黄色结晶固体 74-76 2-20无色结晶固体80-83 2-21白色无定形固体 51-54 459 3-1 无色结晶固体156-158 3-1 (R异构体)无色结晶固体 75-78 3-1 (S异构体)无色结晶固体 75-77 3-2 无色结晶固体76-78 3-3 无色结晶固体144-146 3-4 无色结晶固体182-184 3-5 无色结晶固体88-90 3-6 (R异构体)无色结晶固体 82-85 3-6 (S异构体)无色结晶固体 82-84 3-7 无色结晶固体85-87 3-8 浅黄色无定形固体70-75 455 3-9 无色结晶固体135-137 3-10无色结晶固体156-159 3-11浅黄色结晶固体 151-153 3-12无色结晶固体123-125 3-13白色无定形固体 481 3-14无色结晶固体156-158 3-15黄色结晶固体147-149 3-16无色结晶固体103-105 3-17浅黄色结晶固体 101-103 3-18无色结晶固体112-115 3-19无色结晶固体186-190 3-20白色无定形固体 477 3-21无色结晶固体488 3-22褐色结晶固体229-232 3-23无色结晶固体96-99 3-24无色结晶固体74-76
在表4中， “dec.”表示分解温度。
(测试实施例1)评估血钙浓度降低活性 活体中的血钙浓度通过肠吸收以及尿的排泄和骨组织中的释放(骨吸收)和吸附(骨形成)严格地控制并恒定地保持。在未成熟的大鼠(其骨吸收和骨形成很活跃)中，血钙浓度通过强烈地抑制骨吸收而显著地降低。本发明化合物的骨吸收抑制活性通过向未成熟的大鼠给药所述化合物并观察作为所述活性的指标的血钙浓度降低而评估。
该测试使用4周龄的禁食12-24小时的雄性Wistar大鼠进行。将每个待测试化合物悬浮在0.5％甲基纤维素(MC)中。该悬浮液以5mL/kg的剂量被口服给药于大鼠。类似地，正常对照组的大鼠由单独的0.5％MC给药。然后，给药6小时每个测试化合物或0.5％MC之后，在乙醚麻醉下从大鼠颈静脉吸取血液。该血液立即在室温下离心(10000rpm，5分钟)以分离血清。每一血清的钙浓度通过自动分析仪(JEOL，JCA-BM2250)测量。对每一测试组使用五只大鼠。
测试结果显示于以下表5中。评估通过与正常对照组的比较试验并基于根据以下公式计算的血清钙浓度降低率(％)进行 血清钙浓度降低率(％)＝([正常对照组中的血清钙浓度]-[测试化合物给药组中的血清钙浓度]/[正常对照组中的血清钙浓度])×100。
(表5)
一般说来，恒定的血钙浓度应该严格地保持，但血钙浓度通过给药本发明化合物得到了降低。该结果表明本发明化合物的血钙浓度降低活性高。
(测试实施例2)骨密度降低抑制活性和抗关节炎活性的评估 在类风湿性关节炎中，不仅观察到关节炎所引起的肿胀和疼痛，而且观察到骨吸收的显著增加所引起的全身性骨质量降低和关节的破坏。本发明化合物在抑制关节炎所引起的骨质量降低和爪体积增加中的效果使用佐剂性关节炎模型(adjuvant arthritis model)大鼠(其显示出类似于人类风湿性关节炎的关节炎)评估。
该测试使用8周龄的雌性Lewis大鼠进行。通过加热杀死的乳酪分枝杆菌细胞在玛瑙研钵中研磨，悬浮在通过干热杀菌的液体石蜡中达到2mg/mL的浓度，并用超声处理以制备佐剂。在乙醚麻醉下，对照组中除了正常对照组之外的大鼠和测试化合物给药组中的大鼠在其尾部根部的两个部分每一次皮内注射0.05ml(总计1.0mL/大鼠)的该佐剂。从注射该佐剂14天之后开始，每一大鼠由悬浮在0.5％MC中的5mL/kg测试化合物口服给药，一天一次至7天。类似地，该对照组的大鼠由单独的0.5％MC给药。在佐剂注射之后的第21天，通过使用爪浮肿体积测定装置(MUROMACHI KIKAI，TK-101CMP)测量后爪体积。然后，对股骨进行活组织检查。除去软组织之后，将该股骨充分地固定、脱水并使用乙醇干燥。由骨密度分析仪(Aloka，DOS-600EX-IIIR)测量该股骨的骨密度。对每一测试组使用五只大鼠。
测试结果显示于以下表6中。
评估通过与正常对照组的比较测试并基于根据以下公式计算的骨密度降低抑制率(％)和爪浮肿抑制率(％)进行 骨密度降低抑制率(％)＝(1-([正常对照组中的股骨骨密度]-[测试化合物给药组中的股骨骨密度])/[正常对照组中的股骨骨密度]-[对照组中的股骨骨密度]))× 100 爪浮肿抑制率(％)＝(1-([测试化合物给药组中的爪体积]-[正常对照组中的爪体积])/[对照组中的爪体积]-[正常对照组中的爪体积]))×100 (表6)
通过给药本发明化合物，骨密度降低和爪体积增加受到显著抑制。因此，本发明化合物作为对于骨代谢疾病和炎症的预防或治疗药物的有益效果得到了证实。
工业实用性 根据本发明的药物由于它们杰出的骨吸收抑制效果和低毒性而具有血钙浓度降低效果和骨质量降低抑制效果。因此，该药物可用作哺乳动物(例如人、猿、狗、猫、马和猪，特别是人)中的骨代谢疾病的预防或治疗药物，所述骨代谢疾病例如骨质疏松、高钙血症、癌症的骨转移、牙周疾病、佩吉特氏病和骨关节病。
权利要求
1. 一种用于抑制骨吸收的药物组合物，其包含作为活性成分的具有通式(I)的化合物或其药学可接受的盐
[其中，
R1表示可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基或可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基；
R2表示可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、或可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的3至6元杂环基；和
X表示羟基、C1-C6烷氧基、由羟基取代的C1-C6烷氧基、或具有通式N(R3)R4的基团(其中R3表示氢原子、C1-C6卤代烷基、可以由羟基保护基保护的C1-C6羟烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、可以由羟基取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基、可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、或可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基；而R4表示氢原子或C1-C6烷基；或者R3和R4连同键接至R3和R4的氮原子形成可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的3至6元杂环基)；和
取代基群组α表示组成如下的群组羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、乙酰氨基、卤原子、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、3至6元杂环基、C3-C6环烯基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烯氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6炔氧基、C3-C10环烷氧基、3至6元杂环氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、C1-C6亚烷基氧基、C1-C6亚烷基二氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、和可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基羰基；
取代基群组β表示组成如下的群组羟基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、氨基、乙酰氨基、N-C6-C10芳基乙酰氨基、C1-C6烷氧基羰基酰胺基、脲基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基、C3-C6环烯基、3至6元杂环基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C3-C10环烷氧基；和
取代基群组γ表示组成如下的群组羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C2-C6环氨基、卤原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷氧基、C1-C6亚烷基二氧基和苯基]。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中R1是可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的苯基或可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的吡啶基。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其中R1是可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的苯基。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其中R1是由选自以下群组的任何一个基团取代的苯基可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C1-C6卤代烷氧基。
5. 根据权利要求1所述的组合物，其中R1是4-异丁氧基苯基、4-(环丙基甲氧基)苯基、4-(2-环丙基乙氧基)苯基、4-(1-甲基环丙基甲氧基)苯基、4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯基、4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基、4-(2-苯基乙氧基)苯基、4-(2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)苯基、4-(2-(3-甲氧基苯基)乙氧基)苯基、4-(2-(4-氯苯基)乙氧基)苯基、4-(2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙氧基)苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、或4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中R2是可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基。
7. 根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中R2是可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的苯基。
8. 根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中R2是由选自以下群组的任何一个基团取代的苯基卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、和5至10元杂芳基。
9. 根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中R2是4-氟苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-异丙基苯基，4-环丙基苯基，4-异丙氧基苯基，4-二氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基，4-(2，2-二氟乙氧基)苯基，4-环丙氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-甲硫基苯基，或4-(1H-吡咯-1-基)苯基。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中X是具有通式N(R3)R4的基团(其中R3表示C1-C6卤代烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、或者可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基，而R4表示氢原子)。
11. 根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中X是具有通式N(R3)R4的基团(其中R3表示C2-C3卤代烷基、可以通过羟基保护基保护的C2-C3羟烷基、或由1-羟基环丙基取代的C1-C3烷基；而R4表示氢原子)。
12. 根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中X是2-氟代乙基氨基、2，2-二氟乙基氨基、2-羟乙基氨基、1-(2-羟丙基)氨基、1-羟基环丙基甲基氨基、2-乙酸基乙基氨基、2-(吗啉-4-基乙酸基)乙基氨基、或2-(3-羧基丙酸基)乙基氨基。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中关于通式(I)中的丙烯酰胺部分位置的化学结构是Z。
14. 一种具有通式(I′)的化合物或其药学可接受的盐
[其中，
R5和R6各自独立地表示苯环上的取代基，该取代基选自取代基群组α；
R7表示氢原子、C1-C6卤代烷基、可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、或可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基；
m表示1-3的整数；
n表示1-3的整数；
各个苯环上的数字表示各个取代的位置号；
取代基群组α表示组成如下的群组羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、乙酰氨基、卤原子、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、3至6元杂环基、C3-C6环烯基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烯氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6炔氧基、C3-C10环烷氧基、3至6元杂环氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、C1-C6亚烷基氧基、C1-C6亚烷基二氧基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、和可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基羰基；
取代基群组β表示组成如下的群组羟基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、氨基、乙酰氨基、N-C6-C10芳基乙酰氨基、C1-C6烷氧基羰基酰胺基、脲基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C3-C10环烷基、C3-C6环烯基、3至6元杂环基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的5至10元杂芳基、C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C3-C10环烷氧基；和
取代基群组γ表示组成如下的群组羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C2-C6环氨基、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6亚烷基二氧基和苯基]，条件是具有通式(I′)的化合物不是以下化合物
15. 根据权利要求14所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是选自以下群组的任何一个基团卤原子、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷氧基。
16. 根据权利要求14所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是选自以下群组的任何一个基团可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷氧基、可以由选自取代基群组γ的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳氧基、和C1-C6卤代烷氧基。
17. 根据权利要求14所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5是异丁氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、1-甲基环丙基甲氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基、2-(3-甲氧基苯基)乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙氧基、4-氯苯氧基、或4-三氟甲基苯氧基。
18. 根据权利要求14至17中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是选自以下群组的任何一个基团卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、和5至10元杂芳基。
19. 根据权利要求14至17中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是氟原子、氯原子、三氟甲基、异丙基、环丙基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、环丙氧基、乙氧基、甲硫基、或1H-吡咯-1-基。
20. 根据权利要求14至17中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R6是乙氧基，三氟甲基，环丙基，环丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，或2，2-二氟乙氧基。
21. 根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R7是C1-C6卤代烷基、可以由选自取代基群组β的一个基团或多个基团取代的C1-C6烷基、或可以通过羟基保护基保护的C1-C6羟烷基。
22. 根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R7是C2-C3卤代烷基、可以通过羟基保护基保护的C2-C3羟烷基、或由1-羟基环丙基取代的C1-C3烷基。
23. 根据权利要求14至20中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R7是2-氟代乙基、2，2-二氟乙基、2-羟乙基、2-羟丙基、1-羟基环丙基甲基、2-乙酸基乙基、2-(吗啉-4-基乙酸基)乙基、或2-(3-羧基丙酸基)乙基。
24. 根据权利要求14至23中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中m和n各自是1。
25. 根据权利要求24所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5在通式(I′)苯环的4-位置取代，而R6在通式(I′)苯环的4′-位置取代。
26. 一种化合物或其药学可接受的盐，该化合物选自
4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，
4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
4-(2-环丙基乙氧基)-N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基乙酸酯，
2-{[(2Z)-2-{[4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙烯-2-酰基]氨基}乙基琥珀酸酯，
4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，
4-(2-环丙基乙氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，
N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-(2-环丙基乙氧基)苯甲酰胺，
N-[1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺，
N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺，
N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺，
N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺，
N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺，
N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲酰胺，
4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-[1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-(4-异丙氧基苯基)乙烯基]苯甲酰胺，
4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，
N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙氧基}苯甲酰胺，
4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-乙氧基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-[4-(环丙氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，
4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-环丙基苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-(2-(4-氯苯基)-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)苯甲酰胺，
4-(环丙基甲氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，
4-(环丙基甲氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，
N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺，
N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯甲酰胺，
N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，
N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，
N-{1-{[(2，2-二氟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，
N-{1-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}羰基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲酰胺，
N-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}乙烯基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺，
N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺，
N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺，
4-(4-氯苯氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺，和
4-(4-氯苯氧基)-N-{1-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酰胺。
27. 根据权利要求14至26中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中关于通式(I′)中的丙烯酰胺部分位置的化学结构是Z。
28. 一种包含权利要求14-27中任何一项所述的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
29. 根据权利要求28所述的组合物，所述组合物是骨吸收抑制剂。
30. 根据权利要求1至13、28和29中任一项所述的组合物，所述组合物用于降低血钙浓度。
31. 根据权利要求1至13、28和29中任一项所述的组合物，所述组合物用于抑制骨质量减少。
32. 根据权利要求1至13、28和29中任一项所述的组合物，所述组合物用于改善骨代谢。
33. 根据权利要求1至13、28和29中任一项所述的组合物，所述组合物用于预防或治疗骨代谢疾病。
34. 根据权利要求33所述的组合物，其中所述骨代谢疾病是骨质疏松。
35. 根据权利要求33所述的组合物，其中所述骨代谢疾病是高钙血症。
36. 根据权利要求1至13、28和29中任一项所述的组合物，所述组合物用于抑制癌症的骨转移。
37. 一种用于改善骨代谢的方法，其中将有效量的根据权利要求1-13、28和29中任何一项的组合物给药于哺乳动物。
38. 一种用于预防或治疗骨代谢疾病的方法，其中将有效量的权利要求1-13、28和29中任何一项所述的组合物给药于哺乳动物。
39. 一种用于预防或治疗骨质疏松的方法，其中将有效量的权利要求1-13、28和29中任何一项所述的组合物给药于哺乳动物。
40. 一种骨吸收抑制剂，该抑制剂显著地降低给药了该抑制剂的哺乳动物的血清钙浓度。
41. 根据权利要求40所述的骨吸收抑制剂，其中作为活性成分的所述抑制剂的剂量为0.001-100mg/kg。
全文摘要
一种包含作为活性成分的具有通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物[其中，R1是例如可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基；R2是例如可以由选自取代基群组α的一个基团或多个基团取代的C6-C10芳基；和X是例如羟基或C1-C6烷氧基]。
文档编号A61K31/4035GK101272774SQ20068002560
公开日2008年9月24日 申请日期2006年5月11日 优先权日2005年5月12日
发明者青木一真, 须田幸治, 金子俊雄, 木村富美夫 申请人:第一三共株式会社