吡唑基lxr调节剂的制作方法

专利名称：吡唑基lxr调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节肝脏X受体(LXR)活性的化合物。本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及使用这些组合物调节肝X受体活性的方法。具体地说，本发明提供了调节LXR活性的吡唑异构体和衍生物。

背景技术：
核受体 核受体是调节蛋白的超家族，它们在结构上和功能上相关，并且是例如类固醇、类视黄醇、维生素D和甲状腺激素的受体(参见例如Evans(1988)Science 240889-895)。这些蛋白质与其靶基因的启动子中的顺式作用元件(cis-acting element)结合，并且在对受体的配体应答的过程中调节基因表达。
根据核受体的DNA结合特性，可以将其分类(参见例如Evans，同上，及Glass(1994)Endocr.Rev.15391-407)。例如，核受体的一个类别包括糖皮质激素、雌激素、雄激素、黄体激素和盐皮质激素受体，它们以同源双体的形式与激素反应元件(hormone response element，HRE)结合构成为反向重复序列(参见例如Glass，见上)。第二类受体包括被视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增生子(即，被过氧化物酶体增生子活化的受体或PPAR)和蜕皮激素活化的那些受体，它们作为与共同伴侣类视黄醇X受体(即，RXR，也称为9-顺式视黄酸受体；参见例如Levin等人(1992)Nature 355359-361和Heyman等人(1992)Cell 68397-406)的异二聚体而与HRE结合。
在核受体之中，RXR是独特的，因为它们以同源双体的形式与DNA结合，并且要求其作为许多其他核受体的异二聚伴侣形式与DNA结合(参见例如Mangelsdorf等人(1995)Cell 83841-850)。后面提到的受体被称为II类核受体亚家族，其包括许多被确定为基因表达的重要调节剂或与其相关的受体。
有三种RXR基因(参见例如Mangelsdorf等人(1992)Genes Dev.6329-344)，其编码RXRα、β和γ，它们都能够与任何II类受体进行异二聚化，尽管在体内其似乎是不同RXR亚型通过伴侣受体的优先选择(参见例如Chiba等人(1997)Mol.Cell.Biol.173013-3020)。在成人肝脏中，RXRα是三种RXR中最丰富的(参见例如Mangelsdorf等人(1992)Genes Dev.6329-344)，表明其在涉及II类核受体调节的肝脏功能中可能具有突出的作用。还参见，Wan等人(2000)Mol.Cell.Biol.204436-4444。
孤儿核受体 调节蛋白的核受体超家族中包括配体已知和缺少已知配体的那些核受体。后者类型范围内的核受体被称为孤儿核受体。对于孤儿受体的激活物的寻找已经发现了以前未知的信号通道(参见例如Levin等人(1992)，见上；以及Heyman等人(1992)，见上)。例如，已经报道了参与生理学过程如胆固醇分解代谢的胆汁酸是法尼酯X(FXR)的配体。
由于已知中间代谢产物充当细菌和酵母中的转录调节剂，因此这种分子在高等生物体中可能提供类似的功能(参见例如Tomkins(1975)Science 189760-763和O’Malley(1989)Endocrinology 1251119-1120)。
例如，高等真核生物中的一种生物合成途径是甲戊二羟酸途径(mevalonate pathway)，该途径导致合成胆固醇、胆汁酸、卟啉、长醇(dolichol)、泛醌、类胡萝卜素、类视黄醇、维生素D、类固醇激素和法尼基化蛋白(farnesylated protein)。
LXRα和LXRβ 发现LXRα主要在肝脏中，并且发现其在肾脏、肠、脾和肾上腺组织中具有较低水平(参见例如Willy等人(1995)Gene Dev.9(9)1033-1045)。LXRβ在哺乳动物中普遍存在，并且在几乎所有检查的组织中都能发现。LXR被胆固醇的某些天然存在的氧化衍生物激活(参见例如Lehmann等人(1997)J.Biol.Chem.272(6)3137-3140)。LXRα被羟胆甾醇激活，并促进胆固醇代谢(Peet等人(1998)Cell93693-704)。因此，LXR看起来似乎在例如胆固醇代谢中起一定作用(参见例如Janowski等人(1996)Nature 383728-731)。
核受体和疾病 核受体活性涉及多种疾病和功能紊乱，包括但不限于高胆固醇血症(参见例如国际专利申请第WO 00/57915号)、骨质疏松症和维生素缺乏症(参见例如美国专利第6,316,5103号)、高脂蛋白血症(参见例如国际专利申请第WO 01/60818号)、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症和糖尿病(参见例如国际专利申请第WO 01/82917号)、动脉粥样硬化和胆囊结石病(参见例如国际专利申请第WO00/37077号)、皮肤和粘膜病症(参见例如美国专利第6,184,215号和第6,187,814号、以及国际专利申请第WO 98/32444号)、痤疮(参见例如国际专利申请第WO 00/49992号)、以及肿瘤、帕金森氏病和阿尔茨海默病(参见例如国际专利申请第WO 00/17334号)。核受体(包括LXR、FXR和PPAR、以及孤儿核受体)的活性与多种生理学过程有关，这些生理学过程包括但不限于胆汁酸生物合成、胆固醇代谢或分解代谢、以及胆固醇7α-羟化酶基因(CYP7A1)转录的调节(参见例如Chiang等人(2000)J.Biol.Chem.27510918-10924)、HDL代谢(参见例如Urizar等人(2000)J.Biol.Chem.27539313-39317和国际专利申请第WO 01/03705号)、以及胆固醇流出量增加和ATP结合盒(ATP binding cassette)转运子(ABC1)的表达增加(参见例如国际专利申请第WO 00/78972号)。
因此，需要对核受体(包括LXR、FXR、PPAR和孤儿核受体)的的活性进行调节的化合物、组合物和方法。这种化合物可用于治疗、预防、抑制或缓解与核受体活性有关的疾病或功能紊乱的一种或多种症状。


发明内容
在一方面，本发明提供了根据下列式Ia-d的化合物或其药学可接受的盐、异构体或前体药物，
它们可用作肝脏X受体(LXR)活性的调节剂，其中R1、R2、R21、R3和G如本文所定义。
本发明提供了在调节核受体活性的组合物和方法中使用的化合物。尤其是，本发明提供了可用于调节肝脏X受体、LXRα和LXRβ、FXR、PPAR和/或孤儿核受体的化合物。
在一个实施方式中，本文中提供的化合物是LXR的激动剂。在另一个实施方式中，本文中提供的化合物是LXR的拮抗剂。在某些实施方式中，显示低效的激动剂是拮抗剂。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、或缓解被核受体活性调节或者以另外的方式被核受体活性影响或与核受体活性有关的疾病或功能紊乱的症状的方法，该方法包括对需要其的受试者给予治疗有效量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。
本发明的另一方面涉及降低需要其的受试者的胆固醇水平的方法，该方法包括给予有效降低胆固醇水平量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或缓解受胆固醇、甘油三酯或胆汁酸水平影响的疾病或功能紊乱的一种或多种症状的方法，该方法包括对需要其的受试者给予治疗有效量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。
本发明的另一方面涉及调节核受体活性的方法，该方法包括将核受体与式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物接触。
本发明的另一方面涉及调节胆固醇代谢的方法，该方法包括给予有效调节胆固醇水平量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或缓解需要其的受试者的低胆固醇血症的一种或多种症状的方法，该方法包括给予治疗有效量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。
本发明的另一方面涉及增加来自受试者细胞的胆固醇流出量的方法，该方法包括给予有效增加胆固醇流出量的量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。
本发明的另一方面涉及增加受试者细胞中的ATP-结合盒(ABC1)表达的方法，该方法包括给予有效增加ABC1表达量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。
本发明的另一方面涉及改变核受体活性的体外方法，该方法包括将核受体与式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物接触。
本发明的另一方面涉及降低需要其的受试者的胆固醇水平的方法，该方法包括给予有效降低胆固醇水平量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。
本发明的另一方面涉及包括药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂以及式Ia、Ib、Ic或Id的化合物的药物组合物。
本发明的另一方面涉及在需要其的受试者中与人类疾病病理学有关的胆固醇运输和炎症信号通道(signaling pathway)的调节，上述疾病包括动脉粥样硬化及相关疾病如心肌梗塞和缺血性脑卒中(ischemicstroke)，该方法包括给予有效调节胆固醇运输和炎症信号通道量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。
本发明的另一方面涉及对需要其的受试者的代谢综合征的治疗，上述代谢综合征包括一系列机体代谢功能紊乱包括肥胖症、高血压以及胰岛素抵抗和糖尿病，该治疗包括对代谢和免疫受损引起的疾病包括动脉粥样硬化和糖尿病以及自体免疫性功能紊乱和自体免疫性疾病的治疗，该治疗包括给予治疗有效量的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的衍生物。

具体实施例方式 在第一实施方式中，本发明提供了一种根据下述结构式之一的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
其中， (A)R1是-L1-R5，其中 L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中 每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中 每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)卤代烷基； 每个L6独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-CONR11N(R11)2-、-CONR11-、-OCONR11-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；芳基、C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、杂芳基、杂环基，其中所述的芳基、环烷基、环C3-8卤代烷基、杂芳基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代； 或者L1是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断，且R5是芳基、杂环基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、C3-C8环烷基、-C、-B-C、或-A-B-C，其中 A是-O-； B是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； C是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、SO2R11、SR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、或N(R11)2； 其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代， 其中每个R5a独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、卤素、硝基、杂环氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′， 其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基； 其中每个R5a不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、C0-C6烷氧基芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基-、杂芳基、卤素、-C≡N、-NO2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-SO2R11、-OR11、-SR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2； R2和R21是-L3-R7，其中 每个L3独立地是化学键-V1-CH2)n-V1-、或-(CH2)m-V1-CH2)n-，其中 n是0到6；且 每个V1独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、C3-C8环烷基、或C3-C8环卤代烷基； 或者每个L3独立地是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)中断；且 每个R7独立地是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中 X是-O-； Y是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基； Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11； 其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中 R7a是卤素、C2-C6烯基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、卤代芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R11)＝C(R11)-COOR11、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基、杂芳氧基、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中 X′是-O-； Y′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； Z′是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-S(＝O)2N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-OR11、-N(R11)C(＝O)O-R11、或-N(R11)S(＝O)2R11； 其中每个R7a不被取代或任选地被一个或多个R8取代， 其中每个R8独立地是卤素、硝基、氰基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR11)、C0-C6烷基OR11、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、或C0-C6烷基SO2R11；且其中如果在同一个碳原子上存在两个R7a，则它们可以一起形成环烷基或杂环基基团；条件是 R2和R21不同时为-H； R3是-L-R6，其中 L是化学键、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-、或 -(CH2)l+w-Y3-(CH2)w-，其中 n是0到6；每个w独立地是0到5；且 每个X3独立地是化学键、-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-SO2-、或-SO2N(R10)-；且 Y3是-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-OC(＝O)N(R10)-、-NR10CONR10-、-N(R10)SO2-、或-NR10CSNR10-； 或者L是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)中断；且 R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、或-C(＝O)N(R11)(OR11)，其中 所述的芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R6a取代，其中 每个R6a独立地是-Z″、-Y″-Z″、或-X″-Y″-Z″，其中 X″是-O-； Y″是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中 所述的芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基不被取代或任选地被至少一个基团取代，所述的至少一个基团每个独立地是Z″； Z″是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-N(R11)C(＝O)N(R11)2、-OC(＝O)-OR11、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11； 每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11； 每个R11独立地是-氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-N(R12)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基、 其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代； 每个R12独立地是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CN、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C0-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C0-C6烷基NR13SO2R13、-C0-C6烷基N(R13)2、或OC0-C6烷基COOR13； 每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-； 每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11； G是下式所示的基团
其中 J是芳基、杂芳基、或不存在； K是芳基、杂芳基、或不存在； 每个R4独立地是卤素、硝基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基、CR11＝CR11COOR11、芳氧基、-S-芳基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、芳基、杂芳基、杂环基、-M、-E-M、或-D-E-M， 其中 D是-O-； E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11， 其中每个R4不被取代或任选地被一个或多个R4a取代， 其中每个R4a独立地是卤素、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、-C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-M′、-E′-M′、或-D′-E′-M′， D′是-O-； E′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M′是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、COR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR11、-N(R11)2、COOR11、C≡N、OR11、-NR11COR11、NR11SO2R11、SO2R11、SO2N(R11)2、或SR11； 每个R41独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-M″、-E″-M″、或-D″-E″-M″，其中 D″是-O-； E″是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M″是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11， 其中每个R41不被取代或任选地被一个或多个R4a取代； L2是化学键、-CH＝CHCOO-、-OC0-C6烷基COO-、-[C(R15)2]m-V2-[C(R15)2]n-、或-V2-[C(R15)2]m-V2-，其中 n是0到6；且 每个V2独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2NR11-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OR11N-、-OR11COO-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、C3-C8环烷基、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-、-NR10CSNR10-、-C(O)-杂环基、或环C3-8卤代烷基，其中所述的杂环基不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地选自-OR11、-COOR11、和-CON(R11)2； 或者L2是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-； 芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、或杂环基中断， 其中所述的芳基、环烷基、杂芳基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R9取代，其中 每个R9独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基或C1-C6烷基COOR11； 每个m独立地是0、1、2、3、4、5或6； q是0、1、2、3、4或5；且 q′是0、1、2、3、或4、 (B)条件是， (i)如果L2不是化学键或者如果K不是苯基，则q可以仅为0； (ii)所述的化合物不是2-甲基-5-(1-间甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺； (iii)如果L2是化学键，则J和K都不是不存在的； (iv)如果K不存在，则q是1且R4与L2直接键合； (v)如果L2是SO2或SO2N(R10)，则R5被至少一个R5a取代； (vi)如果所述的化合物由式Ia定义，则 (a)R1不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基； (b)如果R1是4-氟苯基，则G不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-；且 (c)R2和R21不是4-羟基苯基； (vii)如果所述的化合物由式Ib定义，则 (a)R2和R3不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基；且 (b)R1不是4-羟基苯基； (viii)如果所述的化合物由式Ic定义，则 (a)R2和R3不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基； (b)J不是吡啶基；且 (c)G不是3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；且 (ix)如果所述的化合物由式Id定义，则 (a)如果L1是化学键，则R1不是噻吩基或5-甲基噻吩基； (b)G不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基； (c)如果G是4-氟苯基，则R1不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-； (d)如果J＝Ph、L2是化学键、且q是1，则K和R4在一起不是4-氟苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、或5-氯噻吩基； (e)如果J＝吡啶基、L2是化学键、且q是1，则K和R4在一起不是4-氟苯基； (f)如果J＝Ph、L2是化学键、且q是2，则K和两个R4在一起不是3-氟-4-甲氧基苯基；且 (g)R1不是4-甲基-苯基。
在一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia、Ib、Ic或Id的化合物，其中 R1是-L1-R5，其中 L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中 每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中 m是0、1、2、3、或4；且 每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；且 L6是-CO-、-SO2-、-O-、-OCN(R11)-、-C3-C6环烷基、或-杂环基-， 其中所述环烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14取代；且 R5是芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中 B是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 C是卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基； 其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中 每个R5a不被取代或任选地被独立地是下述基团的一个或多个基团取代-卤素、-C1-C6烷基、烷氧基C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2； R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且 R7是卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、或-C(＝O)N(R11)(OR11)； 其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中 R7a是卤素、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中 X′是-O-； Y′是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 Z′是-H、卤素、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、或 -N(R11)S(O＝)2R11； R21和R3每个独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且 G是下式的基团，

其中 J是芳基或杂芳基； K是芳基或杂芳基； 每个R4和R41独立地是卤素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-M、-E-M、或-D-E-M，其中 D是-O-； E是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11， L2是化学键； q是1、2、或3；且 q’是0、1、2、或3； 每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；每个R11独立地是-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C3-C8环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基， 其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代； 每个R12独立地是卤素、C0-C6烷基N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)； C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷基氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13； 每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；且 每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
在一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia、Ib、Ic、或Id的化合物，其中 R1是-L1-R5，其中 L1是化学键、-C3-C8环烷基-、或者L5，其中 每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中 m是0、1、2、或3；且 每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；且 R5是芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中 B是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基-；且 C是-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基； 其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中 每个R5a不被取代或任选地被独立地是-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2的一个或多个基团取代； R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且 R7是-Z或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2； R21是氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；且 G是下式的基团

其中 J是芳基或杂芳基； K是芳基或杂芳基； 每个R4和R41独立地是卤素、杂芳基、杂环基、-M、-E-M、或-D-E-M，其中 D是-O-； E是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11； L2是化学键； q是1、2、或3，且 q’是0、1、2或3， 每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11； 每个R11独立地是-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基--C3-C8环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基， 其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代； 每个R12独立地是卤素、OR13、N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷基氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13； 每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-； 每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
在一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia或Id的化合物，其中 R1是-L1-R5，其中 L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、-L6-L5-L6，其中 每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中 m是0、1、2、3、或4；且 每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；且 L6是-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R11)-、-C3-C6环烷基、或-杂环基-， 其中所述环烷基或杂环基任选地不被取代或者被一个或多个R14取代；且 R5是芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中 B是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基-；且 C是卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基； 其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中 每个R5a不被取代或任选地被独立地是-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2的一个或多个基团取代； R2是-L3-R7，其中L3是化学键；且 R7是卤素、芳基、杂芳基、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2； 其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中 R7a是卤素、-Z’-、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’-，其中 X’是-O-； Y’是-[C(R15)2]m-或C3-C6环烷基；且 Z’是-H、卤素、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、或-N(R11)S(O＝)2R11； R21是氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；且 G是下式的基团

其中 J是芳基或杂芳基； K是芳基或杂芳基； 每个R4和R41独立地是卤素、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-M、-E-M、或-D-E-M，其中 D是-O-； E是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11； L2是化学键； q是1、2、或3，且 q’是0、1、2或3， 每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11； 每个R11独立地是-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C3-C8环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基， 其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代； 每个R12独立地是卤素、C0-C6烷基N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)； C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷基氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13； 每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；且 每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
在一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia或Id的化合物，其中 R1是-L1-R5，其中 L1是化学键、-C3-C8环烷基-、或者L5，其中 每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中 m是0、1、2、或3；且 每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；且 R5是芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中 B是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基-；且 C是-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基； 其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中 每个R5a不被取代或任选地被独立地是-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2的一个或多个基团取代； R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且 R7是-Z或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2； R21是氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；且 G是下式的基团

其中 J是芳基或杂芳基； K是芳基或杂芳基； 每个R4和R41独立地是卤素、杂芳基、杂环基、-M、-E-M、或-D-E-M，其中 D是-O-； E是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11； L2是化学键； q是1、2、或3，且 q’是0、1、2或3， 每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；每个R11独立地是-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基--C3-C8环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基， 其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代； 每个R12独立地是卤素、OR13、N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷基氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13； 每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-； 每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中 R1是-L5-R5或-L6-R5其中 L5是-[C(R15)2]m-； L6是C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基，其中所述环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代； R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、硝基、杂环氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中 R1是-L5-R5或-L6-R5，其中 L5是-[C(R15)2]m-； L6是C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基，其中所述环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代； R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、硝基、杂环氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C ′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基；且 J是芳基或杂芳基；且 K是芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中 R1是-L5-R5或-L6-R5，其中 L5是-[C(R15)2]m-； L6是C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基，其中所述环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代； R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、硝基、杂环氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基； J是芳基或杂芳基； K是芳基或杂芳基； R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且 R7是氢、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-或-C2-C6烯基； Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2； 且 R21是氢、卤素、C1-C6烷基，或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia和Id的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia和Id的化合物，其中 R1是-L5-R5或-L6-R5，其中 L5是-[C(R15)2]m-； L6是C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基，其中所述环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代； R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、硝基、杂环氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia和Id的化合物，其中 R1是-L5-R5或-L6-R5，其中 L5是-[C(R15)2]m-； L6是C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基，其中所述环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代； R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、硝基、杂环氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基；且 J是芳基或杂芳基；且 K是芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia和Id的化合物，其中 R1是-L5-R5或-L6-R5其中 L5是-[C(R15)2]m-； L6是C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基，其中所述环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代； R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、硝基、杂环氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基； J是芳基或杂芳基； K是芳基或杂芳基； R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且 R7是氢、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-或-C2-C6烯基； Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2； 且 R21是氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；这些化合物在下文中称为式XL的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J和K都是苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J和K都是苯基；且 R5是芳基或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J和K都是苯基；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J和K都是苯基； R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；且 每个R4独立地是卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15’)2]m-，其中 每个R15’独立地是氢或卤素；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J和K都是苯基；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J和K都是苯基； R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；且 每个R41独立地是卤素、-M”、或-E”-M”，其中 E”是-[C(R15’)2]m-， 其中每个R15’独立地是氢或卤素；且 M”是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J和K都是苯基；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J和K都是苯基； R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；且 R7是氢、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m’-或-C2-C6烯基，其中 m′是0、1、或2；且 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2.； 且R21是氢。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J是杂芳基，且K是苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J是吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、或吡唑基，且K是苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J是吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、或吡唑基，且K是苯基；且 R5是芳基或杂芳基， 其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J是吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、或吡唑基，且K是苯基；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另-个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J是吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、或吡唑基，且K是苯基；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；且 每个R4独立地是卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15’)2]m-，其中 每个R15’独立地是氢或卤素；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J是吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、或吡唑基，且K是苯基；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；且 每个R41独立地是卤素、-M”、或-E”-M”，其中 E”是-[C(R15’)2]m-， 其中每个R15’独立地是氢或卤素；且 M”是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XL的化合物，其中J是吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或吡唑基，且K是苯基；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；且 R7是氢、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m’-或-C2-C6烯基，其中 m′是0、1、或2；且 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2； 且R21是氢。
在第一方面的实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是苯基。
在其它实施方式中，本发明提供了根据式Ia、Ib、Ic、或Id的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-Id中任何一个的化合物，其中K是苯基或吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-Id中任何一个的化合物，其中J和K都是苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式II的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d中所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式III的化合物或其药学可接受的盐、异构体或前体药物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d中所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式III的化合物，其中L2是化学键；这种化合物在下文中称为式IV的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式IV的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式IV的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基；且每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式IV的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基；且每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式IV的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基；且R2是-L3-R7， 其中 L3是化学键或-C(R11″)2-；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式IV的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基；且每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式III的化合物，其中L1是化学键，且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式IV的化合物，其中L1是化学键，且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基； 这种化合物在下文中称为式V的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、-C’、或-B′-C′，其中 B′是-[C(R15’)2]m-，其中 每个R15’独立地是-H或-卤素；且 C′是-H、-卤素、-SO2R11、-OR11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；这种化合物在下文中称为式Va的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR16、-COOR16、-CON(R16)2、-C≡N、-OR16、-N(R16)2，其中每个R16独立地是氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；这种化合物在下文中称为Vb的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、或-SO2N(R11)2； 这种化合物在下文中称为式Vc的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且R7是氢、卤素、硝基、氰基、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-； Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-，其中 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2； 这种化合物在下文中称为式Vd的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Va的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；这种化合物在下文中称为式Ve的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Vb的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、或-SO2N(R11)2；这种化合物在下文中称为式Vf的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Vc的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-，其中 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2； 这种化合物在下文中称为式Vg的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Vd的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；这种化合物在下文中称为式Vh的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ve的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、或-SO2N(R11)2； 这种化合物在下文中称为式Vi的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Vf的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-，其中 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Vg的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Vh的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Vi的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-，其中 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中 X是-O-； Y是-[C(R15)2]m--C2-C6烯基、或C3-C8环烷基； Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式V的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Va-i中任何一个的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式VI的化合物或其药学可接受的盐、异构体、或前体药物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d中所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式VII的化合物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d中所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式VII的化合物，其中L2是化学键或-[C(R15)2]m″-V2-[C(R15)2]n-，其中m″是0；n是0-3；且V2是-O-、-S-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、或-OC(＝O)N(R10)-；这种化合物在下文中称为式VIII的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式VIII的化合物，其中L2是化学键；这种化合物在下文中称为式IX的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式IX的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式X的化合物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d中所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式X的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基；这种化合物在下文中称为式XI的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、-C′、或-B′-C′，其中 B′是-[C(R15’)2]m-，其中 每个R15’独立地是-H或-卤素；且 C′是-H、-卤素、-SO2R11、-OR11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；这种化合物在下文中称为式XIa的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR16、-COOR16、-CON(R16)2、-C≡N、-OR16、-N(R16)2，其中每个R16独立地是氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；这种化合物在下文中称为式XIb的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15)2]m-； M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15’)2]m-，其中 每个R15’独立地是-H或-卤素；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中 每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基， 其中每个R11′不被取代或任选地被-OR13、-COOR13、-COR13、-SO2R13、-CON(R13)2、-SO2N(R13)2、或-N(R13)2取代； 这种化合物在下文中称为式XIc的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键、-C(R11)2-、-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-CO-、-CS-、-CONR11-、-CO2-、-OC(＝O)-、或-SO2-；且 R7是氢、卤素、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-； Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键、-C(R11″)2-、-CO-、或-SO2-；且 R7是氢、卤素、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基；这种化合物在下文中称为式XId的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIa的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；这种化合物在下文中称为式XIe的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIb的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15’)2]m-，其中 每个R15’独立地是-H或-卤素；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中 每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基， 其中每个R11′不被取代或任选地被-OR13、-COOR13、-COR13、-SO2R13、-CON(R13)2、-SO2N(R13)2、或-N(R13)2取代； 这种化合物在下文中称为式XIf的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIc的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键、-C(R11″)2-、-CO-、或-SO2-；且 R7是氢、卤素、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基； 这种化合物在下文中称为式XIg的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XId的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2；这种化合物在下文中称为式XIh的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIe的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15’)2]m-，其中 每个R15’独立地是-H或-卤素；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或 -SO2N(R11′)2，其中 每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基， 其中每个R11′不被取代或任选地被-OR13、-COOR13、-COR13、-SO2R13、-CON(R13)2、-SO2N(R13)2、或-N(R13)2取代； 这种化合物在下文中称为式XIi的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIf的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键、-C(R11″)2-、-CO-、或-SO2-；且 R7是氢、卤素、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIg的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIh的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIi的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键、-C(R11″)2-、-CO-、或-SO2-；且 R7是氢、卤素、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z， 其中 X是-O-； Y是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基； Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XI的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIa-XIi中任何一个的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式IX的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基，这种化合物在下文中称为式XII的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XII的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XII的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XII的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-C(R11″)2-；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XII的化合物，其中每个R4独立地是卤素-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中 每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式VIII的化合物，其中 L2是-V2-[C(R15)2]n”-，其中 n”是0-3；且V2是-O-、-S-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、或-OC(＝O)N(R10)-， 这种化合物在下文中称为式XIII的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIII的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIII的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIII的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-C(R11″)2-；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIII的化合物，其中每个R4独立地是卤素-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中 每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中K不存在；q是1；且L2是-V2-[C(R15)2]n-，其中 n是0-6；且V2是-O-、-S-、-SO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、或-OC(＝O)N(R10)-； 这种化合物在下文中称为式XIV的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIV的化合物，其中L2是-CO-；且R4是不被取代或任选地被独立地是-M的一个或多个基团取代的杂环基，其中 M是-H、卤素、COR11、COOR11、C≡N、OR11、-NR11COR11、NR11SO2R11、SO2R11、SO2N(R11)2、或SR11； 这种化合物在下文中称为式XV的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XV的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XV的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-C(R11″)2-；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XV的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XV的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIV的化合物，其中L2是-O-；且R4是-E-M，其中 E是-[C(R15)2]m-；且 M是-H、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N(R11)2； 这种化合物在下文中称为式XVI的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVI的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVI的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVI的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-C(R11″)2-；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVI的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIV的化合物，其中 L2是-V2-[C(R15)2]n-，其中 n是0-6；且V2是-CON(R11)-或-CO2-；且 R4是杂环基、或-E-M，其中 E是-[C(R15)2]m-；且 M是-H、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11； 这种化合物在下文中称为式XVII的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVII的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVII的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVII的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-C(R11″)2-;且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；且K是苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是吡啶基；L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是吡啶基；L1是化学键；R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基；且K是苯基；这种化合物在下文中称为式XVIII的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVIII的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVIII的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-C(R11″)2-；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVIII的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中 每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVIII的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XVIII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是噻吩基、呋喃基或吡咯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是噻吩基；K是苯基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIX的化合物或其药学可接受的盐、异构体、或前体药物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d中所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIX的化合物，其中K不存在；且L2是-SO2-或-CO-。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIX的化合物，其中K不存在；L2是-SO2-或-CO-；且R4是杂环基、OR11、或-N(R11)2， 其中所述杂环基不被取代或任选地被一个或多个-E′-M′取代，其中 E′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M′是-H、卤素、COR11、COOR11、C≡N、OR11、-NR11COR11、NR11SO2R11、SO2R11、SO2N(R11)2、或SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XX的化合物或其药学可接受的盐、异构体、或前体药物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d中所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXI的化合物或其药学可接受的盐、异构体、或前体药物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d中所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXI的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基； 这种化合物在下文中称为式XXII的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、硝基、杂环氧基、芳氧基、-C′、-B′-C′或-A′-B′-C′， 其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基； 其中每个R5a不被取代或任选地被独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-C≡N、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-SO2R11、-OR11、-SR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2的一个或多个基团取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、硝基、杂环氧基、苯氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′， 其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-； C′是-H、卤素、-OR18、-COR18、-C≡N、-C(O)OR18、-OC(＝O)R18、-CON(R18)2、-OCON(R18)2、-NR18COR18、-NR18CON(R18)2、-NR18COOR18、-N(R18)2、或杂环基； 其中每个R18独立地是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；且 其中每个R5a不被取代或任选地被独立地是C1-C6烷基、卤素、-COR19、-COOR19、-CON(R19)2、-OR19、或 -N(R19)2的一个或多个基团取代， 其中每个R19独立地是-H或-C1-C6烷基； 这种化合物在下文中称为式XXIIa的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR16、-COOR16、-CON(R16)2、-C≡N、-OR16、或-N(R16)2，其中每个R16独立地是氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；这种化合物在下文中称为式XXIIb的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、CR11＝CR11COOR11、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中每个R4独立地是卤素、CR11′＝CR11′COOR11′、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-NR11′O2R11′、-N(R11′)2、-SO2R11′、-SO2NR11′COR11′、或-SO2N(R11′)2， 其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基， 其中任意一个R11′不被取代或任选地被一个或多个R12′基团取代；每个R12′独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C＝O(OR13)、COR13、SO2R13、CON(R13)2、SO2N(R13)2、或-N(R13)2； 这种化合物在下文中称为式XXIIc的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-，其中 m″是0-3；n是0-3；且V1是-C(R11)2-、-O-、-S-、-NR7-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、或-SO2-；且 R7是氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中 Z是-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2， 其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中 R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)N(R20)2、-N(R20)2、-N(R20)C(＝O)R20、或-CN，其中每个R20独立地是-H或C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-其中 m″是0-1；n是0-2；且V1是-CH2-、-O-、-S-、或-NR7-；且 R7是氢、卤素、苯基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中 Z是-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、或-SO2R11″， 其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中 R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11″、-N(R11″)2、-COOR11″，其中每个R11″独立地是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、杂环基、或杂芳基； 这种化合物在下文中称为式XXIId的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键；且 R7是氢、卤素、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、或-(C(R15)2)-Z，其中 Z是-OR11″或-SO2R11″，其中R11″是-H或C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIIa的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；这种化合物在下文中称为式XXIIe的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIIb的化合物，其中每个R4独立地是卤素、CR11′＝CR11′COOR11′、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-NR11′SO2R11′、-N(R11′)2、-SO2R11′、-SO2NR11′COR11′、或-SO2N(R11′)2， 其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基， 其中每个R11′不被取代或任选地被一个或多个R12′基团取代；每个R12′独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C＝O(OR13)、COR13、SO2R13、CON(R13)2、或-N(R13)2； 这种化合物在下文中称为式XXIIf的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIIc的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-，其中 m″是0-1；n是0-2；且V1是-CH2-、-O-、-S-、或-NR7-；且 R7是氢、卤素、苯基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中 Z是-OR11、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、或-SO2R11″， 其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中 R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11″、-N(R11″)2、-COOR11″， 其中R11″是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、杂环基、或杂芳基； 这种化合物在下文中称为式XXIIg的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIId的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、硝基、杂环氧基、苯氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-； C′是-H、卤素、-OR18、-COR18、-C≡N、-C(O)OR18、-OC(＝O)R18、-CON(R18)2、-OCON(R18)2、-NR18COR18、-NR18CON(R18)2、-NR18COOR18、-N(R18)2、或杂环基； 其中每个R18独立地是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；且 其中每个R5a不被取代或任选地被独立地是C1-C6烷基、卤素、-COR19、-COOR19、-CON(R19)2、-OR19、或-N(R19)2的一个或多个基团取代， 其中R19是-H或-C1-C6烷基； 这种化合物在下文中称为式XXIIh的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIIe的化合物，其中每个R4独立地是卤素、CR11′＝CR11′COOR11、-M’或-E-M，其中 E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-NR11′O2R11′、-N(R11′)2、-SO2R11′、-SO2NR11′COR11′、或-SO2N(R11′)2， 其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基， 其中任意一个R11′不被取代或任选地被一个或多个R12′基团取代；每个R12′独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C＝O(OR13)、COR13、SO2R13、CON(R13)2、SO2N(R13)2、或-N(R13)2； 这种化合物在下文中称为式XXIIi的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIIf的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-，其中 m″是0-1；n是0-2；且V1是-CH2-、-O-、-S-、或-NR7-；且 R7是氢、卤素、苯基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中 Z是-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、或-SO2R11″， 其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中 R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11″、-N(R11″)2、-COOR11″， 其中R11″是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、杂环基、或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIIg的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、硝基、杂环氧基、苯氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-； C′是-H、卤素、-OR18、-COR18、-C≡N、-C(O)OR18、-OC(＝O)R18、-CON(R18)2、-OCON(R18)2、-NR18COR18、-NR18CON(R18)2、-NR18COOR18、-N(R18)2、或杂环基； 其中每个R18独立地是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；且 其中每个R5a不被取代或任选地被独立地是C1-C6烷基、卤素、-COR19、-COOR19、-CON(R19)2、-OR19、或-N(R19)2的一个或多个基团取代，其中R19是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIIh的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIIi的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-，其中 m″是0-1；n是0-2；且V1是-CH2-、-O-、-S-、或-NR7-；且 R7是氢、卤素、苯基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中 Z是-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、或-SO2R11″， 其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中 R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11″、-N(R11″)2、-COOR11″， 其中R11″是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、杂环基、或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z， 其中 X是-O-； Y是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基； Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIIa-XXIIi的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXI的化合物，其中 R1是-L1-R5，其中 L1是-L5-或-L6-，其中 每个L5是-C(R15)2-，其中 每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；且 L6是-CS-、-CO-、或-SO2-；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXI的化合物，其中R1是-L1-R5，其中 L1是-L5-或-L6-，其中 每个L5是-C(R15)2-，其中 每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基； 且 L6是-CS-、-CO-、或-SO2-；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；这种化合物在下文中称为式XXIII的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIII的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-C(R11″)2-；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIII的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIII的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIII的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11′)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXI的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXI的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXI的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、或是噁唑基； 这种化合物在下文中称为式XXIV的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIV的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIV的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIV的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-C(R11″)2-；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIV的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIV的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXI的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基，这种化合物在下文中称为式XXV的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXV的化合物，其中每个R5a是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXV的化合物，其中每个R4独立地是卤素-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中 每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXV的化合物，其中R2是-L3-R7，其中 L3是化学键；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m′-Z，其中 m′是0-1；且 Z是-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、或-SO2R11， 其中R11是-H或C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXV的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXV的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIX的化合物，其中K是杂芳基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIX的化合物，其中K是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIX的化合物，其中K是吡啶基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XIX的化合物，其中K是吡啶基；L2是化学键；L1是化学键；且 R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXVI的化合物或其药学可接受的盐、异构体、或前体药物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXVII的化合物或其药学可接受的盐、异构体、或前体药物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXVIII的化合物或其药学可接受的盐、异构体、或前体药物
其中R1、R2、R21、R4、R41、L2、q、和q′如式Ia-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXVIII的化合物，其中每个R5a是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXVIII的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXVIII的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中 每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXVIII的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键或-C(R11″)2-；且 R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2， 其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXVIII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是苯基、吡啶基、或噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中K是芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中K是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中K是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中K是苯基或吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中K是吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中K是苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是芳基或杂芳基；且K是芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是芳基或杂芳基；K是芳基或杂芳基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中 J是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基； K是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基；且 L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基；K是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是苯基、吡啶基、或噻吩基；K是苯基或吡啶基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是苯基；K是苯基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是吡啶基；K是苯基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是噻吩基；K是苯基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是苯基；K是吡啶基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是吡啶基；K是吡啶基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中J是噻吩基；K是吡啶基；且L2是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物其中R5是芳基或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中R5是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z， 其中 X是-O-； Y是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基； Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R3是氢、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基； Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d的化合物，其中R3是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键；且 R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15’)2]m-或C2-C6烯基， 其中每个R15’独立地是H、卤素、或(C1-C6)烷基；且 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键；且 R7是氢、卤素、或-[C(R15’)2]-Z，其中 每个R15’独立地是H、卤素、或(C1-C2)烷基；且 Z是-H、卤素、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-C(＝N-OH)R11″、或-C(＝S)N(R11″)2， 其中R11″是-H或-(C1-C6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中R2是-卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2SO2Me、-C(CH3)2OH、或-C(CH3)2SO2Me。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中R2是-卤素、-CF3、-CH2OH、或-C(CH3)2OH。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中R2是-CF3或-C(CH3)2OH。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中 每个R4独立地是卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-M、或-E-M，其中 E是-[C(R15’)2]m-，其中 每个R15’独立地是氢或卤素；且 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-CH2-M、-C(H)(F)-M、-CF2-M，其中 M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-F、-OR11′、或-SO2R11′， 其中R11′是-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中每个R4独立地是-CH3、-CF3、-CF2H、-CH2F、-OH、-OMe、-CH2OH、或-SO2(C1-C3烷基)。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中每个R41独立地是卤素、-M”、或-E”-M”，其中 E”是-[C(R15’)2]m-， 其中每个R15’独立地是氢或卤素；且 M”是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII中任何一个的化合物，其中每个R41独立地是卤素、甲基、或三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-IV、VI-IX、XIII、XIV-XVII、和XIX-XXI的化合物，其中 R1是-L5-R5或-L6-R5，其中 L5是-[C(R15)2]m-； L6是C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基，其中所述环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代； R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中 每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、硝基、杂环氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z， 其中 X是-O-； Y是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基； Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式Ia-d、II-XXVIII和XL的化合物，其中R21是氢。
在第二方面，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，
其中， (A)R1是-L1-R5，其中 L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中 每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中 每个m独立地是0、1、2、3、4、5或6；且 每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基； 每个L6独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-CONR11N(R11)2-、-CONR11-、-OCONR11-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；芳基、C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、杂芳基、或杂环基，其中所述芳基、环烷基、环卤代烷基、杂芳基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代； 或者L1是C2-6烷二基链，其中所述烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断，且 R5是芳基、杂环基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、C3-C8环烷基、-C、-B-C、或-A-B-C，其中 A是-O-； B是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； C是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、SO2R11、SR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、或N(R11)2； 其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代， 其中每个R5a独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、卤素、硝基、杂环氧基、芳基、芳氧基、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中 A′是-O-； B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-； C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基； 其中每个R5a不被取代或任选地被独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、C0-C6烷氧基芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基、卤素、-NO2、-C≡N、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-SO2R11、-OR11、-SR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2的一个或多个基团取代； R2和R21是-L3-R7，其中 每个L3独立地是化学键-V1-(CH2)n-V1-、或-(CH2)m-V1-(CH2)n-， 其中 n是0-6；且 每个V1独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、C3-C8环烷基、或C3-C8环卤代烷基； 或者每个L3独立地是C2-6烷二基链，其中所述烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)中断；且 每个R7独立地是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中 X是-O-； Y是-[C(R15)2]m--C2-C6烯基、或C3-C8环烷基； Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11； 其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中 R7a是卤素、C2-C6烯基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、卤代芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R11)＝C(R11)-COOR11、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基、杂芳氧基、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中 X′是-O-； Y′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； Z′是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-S(＝O)2N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-OR11、-N(R11)C(＝O)O-R11、或-N(R11)S(＝O)2R11； 其中每个R7a不被取代或任选地被一个或多个R8取代， 其中每个R8独立地是卤素、硝基、氰基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR11)、C0-C6烷基OR11、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、或C0-C6烷基SO2R11；且其中如果在同一个碳原子上存在两个R7a，则它们一起形成环烷基或杂环基； 条件是R2和R21不同时为-H； R3是-L-R6，其中 L是化学键、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-、或-(CH2)l+w-Y3-(CH2)w-，其中 n是0-6；每个w独立地是0-5；且 每个X3独立地是化学键、-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-SO2-、或-SO2N(R10)-；且 Y3是-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-OC(＝O)N(R10)-、-NR10CONR10-、-N(R10)SO2-、或-NR10CSNR10-； 或者L是C2-6烷二基链，其中所述烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)中断；且 R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、或-C(＝O)N(R11)(OR11)，其中 所述芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R6a取代，其中 每个R6a独立地是-Z”、-Y”-Z”、或-X”-Y”-Z”，其中 X”是-O-； Y”是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中 所述芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基不被取代或任选地被每个独立地是Z”的至少一个基团取代； Z”是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-N(R11)C(＝O)N(R11)2、-OC(＝O)-OR11、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11； 每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11； 每个R11独立地是-氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-N(R12)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基， 其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代； 每个R12独立地是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CN、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C0-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C0-C6烷基NR13SO2R13、-C0-C6烷基N(R13)2、或OC0-C6烷基COOR13； 每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-； 每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11； G是下式的基团，

其中 J是芳基、杂芳基、或不存在； Hal是卤素； 每个R41独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-M″、-E″-M″、或-D″-E″-M″，其中 D″是-O-； E″是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M″是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11，其中每个R41不被取代或任选地被一个或多个R4a取代， 其中每个R4a独立地是卤素、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、-C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-M′、-E′-M′、或-D′-E′-M′， D′是-O-； E′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基； M′是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、COR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR11、-N(R11)2、COOR11、C≡N、OR11、-NR11COR11、NR11SO2R11、SO2R11、SO2N(R11)2、或SR11；且 q′是0、1、2、3、或4，且 条件是， (i)如果所述化合物由式XXIXa定义，则 (a)R1不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基； (b)如果R1是4-氟苯基，则G不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-； (c)R2不是4-羟苯基； (ii)如果所述化合物由式XXIXb定义，则 (a)R2不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基； (b)J不是吡啶基； (c)R1不是4-羟苯基； (iii)如果所述化合物由式XXIXc定义，则 (a)R2不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基； (b)J不是吡啶基； (iv)如果所述化合物由式XXIXd定义，则 (a)如果L1是化学键，则R1不是噻吩基或5-甲基噻吩基； (b)如果G是4-氟苯基，则R1不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-； (c)R1不是4-Me-苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中Hal是-Cl、-Br、或-I。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，I其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z， 其中 X是-O-； Y是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基；且 Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R3是氢、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15)2]m--C2-C6烯基、或C3-C8环烷基； Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R3是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，I其中J是芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，I其中J是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，I其中J是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中J是苯基、吡啶基、或噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中J是苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中J是吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中J是噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R5是芳基或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R5是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中L1是化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物， 其中 R2是-L3-R7，其中L3是化学键；且 R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中 Y是-[C(R15’)2]m-或C2-C6烯基， 其中每个R15’独立地是H、卤素、或(C1-C6)烷基；且 Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物， 其中 R2是-L3-R7，其中L3是化学键；且 R7是氢、卤素、或-[C(R15’)2]-Z，其中 每个R15’独立地是H、卤素、或(C1-C2)烷基；且 Z是-H、卤素、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-C(＝N-OH)R11″、或-C(＝S)N(R11″)2， 其中R11″是-H或-(C1-C6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R2是-卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2SO2Me、-C(CH3)2OH、或-C(CH3)2SO2Me。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R2是-卤素、-CF3、-CH2OH、或-C(CH3)2OH。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R2是-CF3或-C(CH3)2OH。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中每个R41独立地是卤素、-M”、或-E”-M”，其中 E”是-[C(R15’)2]m-， 其中每个R15’独立地是氢或卤素；且 M”是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中R1是L1-R5，其中L1是化学键；且 R5是苯基或吡啶基，每个不被取代或任选地被一个或两个R5a取代，其中 每个R5a独立地是-卤素、-CH3、或-CF3； R2是-H、-C(R20)2OH、-CH3、-CF3、或卤素，其中 每个R20独立地是-H、-F、-CH3、或-CF3； J是苯基、吡啶基、或噻吩基；且 每个R41是-卤素、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CF2CF3、或-CH2CF3。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中q′是0或1；R1是L1-R5，其中L1是化学键； R5是不被取代或任选地被一个或两个R5a取代的苯基，其中 每个R5a独立地是-卤素、-CH3、或-CF3； 每个R2是-H、-C(R20)2OH、-CH3、-CF3、或卤素，其中 每个R20独立地是-H、-F、-CH3、或-CF3；且 R41是-卤素、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CF2CF3、或-CH2CF3。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据式XXIXa-d的化合物，其中每个R41独立地是卤素、甲基或三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据前述任何一个实施方式的化合物，其中R21是氢。在第一方面的下述实施方式中，要理解的是应用下列条件 (i)如果L2不是化学键或如果K不是苯基，q可以仅为0； (ii)所述化合物不是2-甲基-5-(1-间甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺； (iii)如果L2是化学键，则J和K都不是不存在的； (iv)如果K不存在，则q是1且R4与L2直接键合； (v)如果L2是SO2或SO2N(R10)，则R5被至少一个R5a取代； (vi)如果所述化合物由式Ia所定义，则 (a)R1不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基； (b)如果R1是4-氟苯基，则G不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-； (c)R2和R21不是4-羟苯基； (vii)如果所述化合物由式Ib所定义，则 (a)R2不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基；且 (b)R1不是4-羟苯基； (viii)如果所述化合物由式Ic所定义，则 (a)R2不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基； (b)J不是吡啶基； (c)G不是3-或4-甲氧基苯基；且 (ix)如果所述化合物由式Id所定义，则 (a)如果L1是化学键，则R1不是噻吩基或5-甲基噻吩基； (b)G不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基； (c)如果G是4-氟苯基，则R1不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-； (d)如果J＝Ph，L2是化学键，且q是1，则K和R4一起不是4-氟苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、或5-氯噻吩基； (e)如果J＝吡啶基，L2是化学键，且q是1，则K和R4一起不是4-氟苯基； (f)如果J＝Ph，L2是化学键，且q是2，则K和R4一起都不是3-氟-4-甲氧基苯基；且 (g)R1不是4-甲基-苯基。
本发明的一个实施方式涉及由式Iaa、Ibb、Icc、或Idd所代表的化合物的异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或互变异构体的形式；或其药学可接受的盐、前体药物、溶剂化物或多晶型物的形式
其中每个R1取代基独立地选自R5和-L1-R5。
另一个实施方式是R1取代基是R5；本实施方式优选的R5选自5-12元芳环或非芳环、具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂环基或杂芳基；R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代。优选R5是噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、和苯基。
R5a基团的例子包括卤素、C1-6卤代烷基、硝基、C1-6脂肪族基团、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、NR11COR11、NR11CON(R11)2、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SR11、C0-6烷基SO2N(R11)2-、--、芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、OC1-6烷基COR11、OC1-6烷基N(R11)2、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基COON(R11)2、C0-6烷基CON(R11)2；C0-6烷基C≡N、OC0-6烷基COOR11、OC1-6烷基CON(R11)2、或C1-6烷基OC1-6烷基。R5a任选地在可取代的位置上不被取代或被C0-6烷基SO2R11、C0-6烷氧基芳基、5-12元芳环或非芳环、或者具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂环基或杂芳基。优选R5a是Cl、Br、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、OC0-6烷基COOR11、OCON(R11)2、NHCOR11、CON(R11)2、NO2、OCON(R11)2、和OC1-6烷基CON(R11)2。R5a的例子包括OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、OCOC(CH3)3、NHCOCH3、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCON(CH2)2CH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OC(CH3)2COOC(CH3)3、和OCH2CH2OH。
另一个实施方式是R1取代基是-L1-R5。本实施方式优选R5选自5-12元芳环或非芳环、具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂环基或杂芳基；R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代。优选的R5的例子包括苯基、吡啶基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、吗啉基、呋喃基、咪唑基、哌嗪基、嘧啶基、异噁唑基或哌啶基。更优选噁唑基、吡啶基、苯基、呋喃基、噻吩基或噻唑基。最优选R5包括吡啶基或吡啶基。
L1的实施方式包括直接的化学键、-CS-、-C1-6烷氧基-、-羰基-、-SO2-、-CON(R11)-、-CONR11OR11-、-CONR11N(R11)-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-、5-12元芳环或非芳环、具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂芳基(其任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R14基团取代)。L1的另一个实施方式是-(CH2)m-V-(CH2)n-或-V-(CH2)n-V；m是0-6；n是0-6；V独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-CONR11NR11-、-CONR11-、-OCONR11、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、环C3-8卤代烷基或环C3-6烷基。优选的L1选自-CS-、-CONH-、-C1-6烷二基-、-CO-、-SO2-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CO-、-OCH2CH2N(CH3)2-、和-CONHCH2CH2N(CH3)2-。更优选的L1选自-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-SO2-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、-OCH2-和-OCH2CH2-。优选的R5的例子选自苯基、吡啶基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、吗啉基、咪唑基、哌嗪基、嘧啶基、异噁唑基、和哌啶基。
优选的R5a的例子包括卤素、卤代烷基、OCH2CON(CH3)2、OCH2COOC(CH3)3、OCH2CH2N(CH2CH3)2、OCH2COOH、OC(CH3)2COOC(CH3)2、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH2OH、OCONHCH2CHCH3、或NHCOCH3。R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代。
L1是-(CH2)m-V-(CH2)n-；或-V-(CH2)n-V；m是0-6；n是0-6；V独立地是-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-CONR11NR11-、-CONR11-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-或-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或环C3-6烷基。优选的L1的例子选自-CONH-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-CO-、-SO2-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CO-、-OCH2CH2N(CH3)2-和--CONHCH2CH2N(CH3)2-。更优选的L1选自-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-SO2-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、和-OCH2CH2-。
另一个实施方式是R2独立地选自R7和L3-R7；此实施方式的每个R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基(OR11)、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基N(R11)2、C1-6烷基OR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基C≡N、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基CONR11N(R11)2、C0-6烷基CONR11OR11、C0-6烷基OCOR11、环C3-6烷基、环C3-6烷基OR11；5-12元芳环或非芳环；或具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基和杂环基；R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代； 另一个实施方式是R2是R7，此实施方式的每个R7选自5-12元芳环或非芳环；具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基和杂环基。R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代； 优选的R7是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、萘基、氢、CF3、C0-6烷基C≡N、CH2OH、COOCH3、COON(R11)2或COOR11。R7的其他例子包括三氟甲基、CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基、环C3-6烷基、环C3-6烷基OR11、环C3-6烷基胺、或COOCH(CH3)2。更优选，R7是CF3、COOCH3、COOH、或CONHCH2CH3。当R7是苯基或吡啶基时，优选R7a选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷基。R7a的例子选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、和OCH(CH3)2。
另一个实施方式是R2是L3-R7。本实施方式的每个R7选自5-12元芳环或非芳环；具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基和杂环基。R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代； 本实施方式的优选L3独立地选自直接的化学键、-CS-、-CO-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(≡NOR11)-、-C(≡NN(R11)2)-；(CH2)m-V1-(CH2)n-、或-V1-(CH2)n-V1-；m是0-6；n是0-6；V1独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-C(R11)2NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-CON(R10)-、-OCO-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6烷基、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。更优选L3是-CH2-、-CO-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CONH-、-CH2OCOH2-、-CH2NHCH2-、-CH2NC(CH3)2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2COCH3-、-CH2N(CH3)2CH2-、环己胺、或环丙胺。
每个R7a独立地是卤素、C1-6烷基、CR11＝CR11COOH、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基OVCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环C3-6烷基COOR11、C3-6环烷基胺；5-12元芳环或非芳环、或具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂环基；R7a的例子选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、和OCH(CH3)2。
每个R7a可以在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R8基团取代；每个R8独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C0-6烷基OR11、C1-6卤代烷基OR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基COR11、C0-6烷基COOR11、NR11COOR11、或C0-6烷基SO2R11。
R7的其他例子包括三氟甲基、CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基、环C3-6烷基、环C3-6烷基OR11或COOCH(CH3)2。更优选R7是CF3、COOCH3、COOH、或CONHCH2CH3。当R7是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、萘基时，R7a的例子选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、和OCH(CH3)2。优选R7a选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷基。
每个R3独立地选自R6和-L-R6；另一个实施方式是R3是R6，其中R6独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、C0-6烷基OR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基COR11、OCON(R11)2、CONR11OR11、硝基、C1-6烷基COOR11；5-12元芳环或非芳环；具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂环基；优选R6是氢或者不被取代或任选地被取代的苯基。每个R6任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R6a基团取代。
每个R6a独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、CON(R11)2、CONR11OR11、C0-6烷基COOR11；CR11＝CR11COOH、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11。
另一个实施方式是R3是L-R6，L独立地选自直接的化学键、-CO-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；C2-6烷二基链，其中该烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m是0-6；n是0-6；V0独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-OR11N-、-OR11CO-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、-SO2N(R10)-、环C3-6卤代烷基或环C3-6烷基；L的例子包括-O-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-SO2-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、或-OCH2CH2-。
每个R4独立地选自C1-6烷基、CR11＝CR11COOR11、C0-6烷基C≡N、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5-12元芳环或非芳环、或具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂环基。优选R4选自OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CF3、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、和COCH3。更优选R4是SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、或SCH3。
每个R4任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R4a基团取代；每个R4a独立地选自C1-6烷基、(C1-6烷基)C＝O(OR11)；C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、卤素、C1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、C0-6烷基C≡N、或OC0-6烷基COOR11。
每个R10独立地选自R11、C(＝O)R11、CO2R11、SO2R11；每个R11独立地旋自氢或取代的或未取代的C1-8脂肪族基团；C1-6卤代烷基； N(R12)2；5-12元芳环或非芳环、或具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂环基；其任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R12基团取代。
每个R12独立地是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)C＝O(OR13)；C1-6烷氧基烷基、C0-6烷基COR13、C0-6烷基OR13、C0-6烷基SO2R13、C0-6烷基CON(R13)2、C0-6烷基CONR13OR13、C0-6烷基SO2N(R13)2、C0-6烷基SR13、(C0-6烷基)C＝O(OR13)、C0-6卤代烷基OR13、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-6烷基NR13SO2R13、OC1-6烷基、或OC0-6烷基COOR13。
每个R13独立地是氢或取代的或未取代的C1-8脂肪族基团。
每个R14独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基CONR11OR11、C0-6烷基OR11、或C0-6烷基COOR11。
本发明的另一个实施方式是G独立地是G1、G2或G3；
4.G15.G26.G3 每个环J或环K可以独立地是不存在的、相同或不同的、并且独立地选自5-12元芳环或非芳环或者具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂环基或杂芳基。
每个环J或环K独立地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R4基团取代。环J优选是苯环或5元杂芳基环。环J的例子包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、联苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、或咪唑基。优选的环J是噻吩基或苯基。环J任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R4基团取代。
标注为R4的合适的环J取代基包括甲磺酰基、或C1-6脂肪族基团、或选自下列基团的取代基CR11＝CR11COOR11、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、C0-6烷基C≡N、环烷基COOR11、5-12元芳环或非芳环、和具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂环基。优选的R4例子包括OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH2CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、CH＝CHCOOH、OCH2COOCH3、COCH3、OCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CH2CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2COOCH3、OCON(CH2CH3)2、NHCOCH3、或CF3。
环K的例子包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、联苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、异噁唑基、嘧啶基、或咪唑基。环K任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R4基团取代。标注为R4的合适的环K取代基包括甲磺酰基、或C1-6脂肪族基团、或选自下列基团的取代基CR11＝CR11COOR11、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、C0-6烷基C≡N、卤素、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5-12元芳环或非芳环、和具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂环基。优选环K是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、联苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、异噁唑基、嘧啶基、或咪唑基。当环K是苯基或吡啶基时，其优选被甲磺酰基取代。优选的R4基团的例子包括OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH2CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、CH＝CHCOOH、OCH2COOCH3、COCH3、OCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CH2CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2COOCH3、OCON(CH2CH3)2、NHCOCH3、或CF3。
L2是-(CH2)m-V2-(CH2)n-或-V2-(CH2)m-V2-；m是0-6；n是0-6；V2独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2、-OR11N-、-OR11COO-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10CONR10-、-SO2N(R10)-、-NR10CSNR10-、环C3-8卤代烷基、或环C3-6烷基；C2-6烷二基链，其中烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断；5-12元芳环或非芳环、或具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂环基，它们任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R9基团取代。可选的是，L2是直接的化学键、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-C0-6烷基COOR11-、-CH＝CHCOO-、-C0-6烷基CONR11-、-OC0-6烷基COOR11-、-C0-6烷基SO2R11-、-C0-6烷基SO2-、-C0-6烷基N(R11)-、-C0-6烷基O-、-OC0-6烷基N(R11)-、-C0-6烷基CO-、-C1-6羧基-、-环烷基胺-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；5-12元芳环或非芳环、具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂环基，它们任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R9基团取代。优选的L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-CONHCH2-、和-C≡C-。
另一个实施方式是G是G1，R1是R5，且R2是R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G1时，本发明的更优选的实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、或咪唑基；R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代； R5a是卤素、三氟甲基、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2； R2是三氟甲基、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基、或COOCH(CH3)2； R3是氢或者不被取代或任选取代的苯基； 环J是噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基或苯基； 环K是不被取代或任选取代的苯基或吡啶基；且 R4是SO2CH3、SO2C(CH3)3、CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、CF3、OCF3、CH2CF3、C1-6烷基、卤素、或CH2COOH。
另一个实施方式是G是G1、R1是R5，且R2是R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G1时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1是噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基或苯基；R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代； R5a是卤素、三氟甲基、OCONH(CH2)2CH3、OCONH(CH2CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2； R2是选自下列基团的R7CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、环C3-6烷基C≡N、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基或苯基；R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代； R7a选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2； R3是氢或者不被取代或任选取代的苯基； 环J是噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、或苯基； 环K是任选取代的苯基或吡啶基；且 R4是CH＝CHCOOH、SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SO2C(CH3)3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CF3、F、Cl、或Br。
另一个实施方式是G是G1，R1是L1-R5，且R2是R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G1时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1是L1-R5；R5是苯基、吡啶基、吗啉基、噁唑基、呋喃基、噻唑基或噻吩基；R5不被取代或任选地被R5a取代； R5a是卤素或三氟甲基； L1是-CS-、CH2、CH2O、CH2CH2、C＝O、SO2、CONH、CONHC(CH3)2、CONH(CH2)3OCH2、OCH2、OCH2CO、或OCH2CH2； R2是三氟甲基、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2CH2N(CH3)2、或CONHCH2CH2CH2OCH3； R3是氢或者不被取代或任选地被R6a取代的苯基； 环J是噻吩基、吡啶基、噻唑基或苯基；环K是用苯基或吡啶基； 且 R4是SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、卤素或CH2COOH。
另一个实施方式是G是G1，R1是R5，且R2是L3R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G1时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1是选自下列基团的R5噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和苯基； R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代； R5a是OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、NHCOCH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OCOC(CH3)3、OC(CH2)2COOH、OCONH(CH3)2、OCONCH3、OCONHCH2CH2CH3、OC(CH3)2COOC(CH3)3、或O(CH2)2OH； R2是L3-R7；R7是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、哌啶基、咪唑基、哌嗪基、或吡啶基； L3是-CS-、-CO-、-C1-6烷二基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CH2N(环丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(环己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、或-CH2N(CH2C≡N)CH2-； R7a选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、OCH2CH2COOH、CH2COOH、COOCH3、CH2OH和OCH3； R3是氢或者不被取代或任选地被R6a取代的苯基； 环J是噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基或苯基； 环K是取代的苯基或吡啶基；且 R4是SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、SO2NH2、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、CF3或COCH3； 另一个实施方式是G是G1，R1是L1-R5，且R2是L3-R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G1时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R5是L1-R5；R5选自噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基；R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代； R5a是C1-6烷基、C1-6烷氧基、COOH、卤素或三氟甲基； L1是-CS-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CO-、-C＝O-、-SO2-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、或-CONHCH2CHN(CH3)2-； R2是L3-R7；R7选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、CF3、和COOCH3；R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代； L3是CH2、CH2OCH2、NC(CH3)2、CH2NH(CH2)2、CONH、CO、CONR11、OCH2、CH2N(CH3)2CH2、CH2OCOCH2、CH2CONHCH2、CH2CONHCH2CH2、环烷基胺、CH2N(CH3)CH2、或CH2NCH(CH3)2CH2； R7a选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、CH2N(CH2)CH2CF3、和OCH(CH3)2； R3是氢或者不被取代或任选地被R6a取代的苯基； 环J是噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、或苯基；环K是任选取代的苯基或吡啶基；且 R4是SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、或Br。
另一个实施方式是G是G2，且R1是R5，且R2是R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G2时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1是选自下列基团的R5噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基； R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代； R2是选自下列基团的R7苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、CF3、和COOCH3；R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代； R3是氢或不被取代或任选取代的苯基； L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、C≡C-、-OCH2CH2-、和-CONHOCH2CH(OH)CH2O-； 环J或K是取代的苯基、联苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、或萘基；且 R4选自SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2CON(R11)2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2COOH、OCH2COOCH3、CH2OH、COCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH和CF3。
另一个实施方式是G是G2，R1是L1-R5，且R2是R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G2时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1是L1-R5；R5是取代的苯基或吡啶基； R5a是卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、C1-6烷氧基、或OCON(C1-6烷基)2； L1是-CS-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-SO2-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、或-OCH2CH2-； R2是选自下列基团的R7苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、CF3、或COOCH3； R3是氢或不被取代或任选地被R6a取代的苯基； 环J或K是取代的苯基、噻吩基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基或吡啶基； L2是-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、-C≡C-、-OCH2CH2-、或-CONHOCH2CH(OH)CH2O-；且 R4选自卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基COOR11、和甲磺酰基。
另一个实施方式是G是G2，R1是R5，且R2是L3R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G2时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1是选自下列基团的R5噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和苯基； R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代； R5a是卤素或三氟甲基； R2是L3-R7；R7选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、苯基、咪唑基、异噁唑、嘧啶基、CF3、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基C≡N、和COOCH3；R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代； L3是-CS-、CH2、CH2OCH2、NCH2(CH2)2、CH2N(CH2)2、CH2CN、CONH、CO、或CONHCH2； R3是氢或不被取代或任选取代的苯基； 环J或K是取代的苯基、吡啶基、呋喃基、联苯基或萘基； L2是-CS-、CONH、CONHCH2、CH2O、OCH2COOCH2、OCH2CH2、或OCH2；且 R4是SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、SCH3、OCH3、C1-6烷基、COOCH2CO、OCH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH(CH3)2COOH、OC(CH3)2COOH、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、C(CH3)2COOH、OCH2COOCH3、和CF3。
另一个实施方式是G是G3，R1是R5，且R2是R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G3时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1是选自下列基团的R5噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑、嘧啶基和苯基； R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代； R2是选自下列基团的R7苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑、嘧啶基、CF3、卤素、和COOCH3；R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代； R3是氢或不被取代或任选取代的苯基； L2选自-CS-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-COOCH2-、-CO-、-OCH2-、-OCO-、-NHCONH-、-O-、-OCH2CH2-、-OCONH-、和-SO2-； 环J或K是取代的苯基、联苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或萘基； R4是甲磺酰基、卤素、卤代烷基、CH2COOH、OCH2-苯基、CH2COO-苯基、OCH2COOH、或OCH2CHN(CH3)2；且 R5a是OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、NHCOCH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OCOC(CH3)3、OC(CH2)2COOH、OCONH(CH3)2、OCONCH3、OCONHCH2CH2CH3、OC(CH3)2COOC(CH3)3、和O(CH2)2OH。
另一个实施方式是G是G3，R1是L1-R5，且R2是R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G3时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1是L1-R5；R5是取代的苯基或吡啶基； R5a是卤素或三氟甲基； L1是-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-SO2-、-CS-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、或-OCH2CH2-； R2是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基COOR11、或CF3； R3是氢或不被取代或任选地被R6a取代的苯基； 环J或K是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、或联苯基； L2是-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-OCH2-、或-OCH2CH2-；且 R4选自卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基COOR11、和甲磺酰基。
另一个实施方式是G是G3，R1是R5，且R2是L3R7。当式Iaa、Ibb、Icc、或Idd的G是G3时，本发明的优选实施方式涉及具有选自下列的一个或多个特征的化合物 R1选自噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、咪唑基、嘧啶基和苯基；R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代； R2是L3-R7；R7是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、哌啶基、咪唑基、哌嗪基、吡啶基、异噁唑基、咪唑基、嘧啶基、CF3、和COOCH3；R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代； L3是-CS-、-CO-、-C1-6烷二基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CS-、-CH2N(环丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(环己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、或-CH2N(CH2C≡N)CH2-； R3是氢或不被取代或任选取代的苯基； 环J或K是取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、联苯基或萘基； L2是-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O、-OCH2COOCH2-、或-CONHCH2-；且 R4是OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、SO2NH2、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、CF3或COCH3。
本发明的另一个实施方式涉及式Iaa-1、Iaa-2、Iaa-3或Iaa-4(实施方式Iaa)所代表的化合物
本发明的另一个实施方式涉及式Ibb-1、Ibb-2、Ibb-3、或Ibb-4(实施方式Ibb)所代表的化合物
本发明的另一个实施方式涉及式Icc-1、Icc-2、Icc-3、或Icc-4(实施方式Icc)所代表的化合物
本发明的另一个实施方式涉及式Idd-1、Idd-2、Idd-3、或Idd-4(实施方式Idd)所代表的化合物
在上述实施方式1a-1d中，R1是选自下列的基团的R5噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、和苯基；R5任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R5a基团取代。优选R5是不被取代或任选地被R5a取代的苯基或吡啶基。
R2是选自下列基团的R7三氟甲基、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基或COOCH(CH3)2、CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、环C3-6烷基C≡N、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和苯基；R7任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R7a基团取代。
L1独立地选自直接的化学键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；C2-6烷二基链，其中烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m是0-6；n是0-6；V0独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-8卤代烷基或-SO2N(R10)-。更优选L1选自-CONH-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-CO-、-SO2-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2N(CH3)2-、和-CONHCH2CH2N(CH3)2-。
L3独立地选自直接的化学键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；C2-6烷二基链，其中烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m是0-6；n是0-6；V0独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-8卤代烷基或-SO2N(R10)-。更优选L3是-CO-、-C1-6烷二基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CH2N(环丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(环己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、或-CH2N(CH2C≡N)CH2-。
R7a选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2。
L2独立地选自直接的化学键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；C2-6烷二基链，其中烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m是0-6；n是0-6；V0独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-8卤代烷基或-SO2N(R10)-。更具体来说，L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、C≡C-、-OCH2CH2-和-CONHOCH2CH(OH)CH2O-。
R5a独立地选自OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、OCOC(CH3)3、NHCOCH3、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCON(CH2)2CH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OC(CH3)2COOC(CH3)3、和OCH2CH2OH。优选R5a是卤素或三氟甲基。
R4选自OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、COCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、COOCH2CH3、OCF3、和CF3。
本发明的另一个实施方式涉及如上所述的化合物，其中G选自
在上述化合物中，R选自C0-6烷二基链，其中烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断。
每个R4独立地选自C1-6烷基、CR11＝CR11COOR11、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷基C≡N、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5-12元芳环或非芳环、或具有一个或多个杂原子N、O或S的5-12元杂芳基或杂环基。
优选的R4选自SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CF3、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、和COCH3。更优选R4是SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、或SCH3。
X选自S、NR11和O。
每个R4任选地在可取代的位置上不被取代或被一个或多个R4a基团取代；每个R4a独立地选自氢、C1-6烷基、(C1-6烷基)C＝O(OR11)；C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)OC＝O(OR11)、卤素、C1-6卤代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、C0-6烷基C≡N、或OC0-6烷基COOR11。
在第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括在药学可接受的载体中的式Ia-d、II-XXVIII、和XXIXa-d中任何一个的化合物或其药学可接受的衍生物。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括在药学可接受的载体中的式XIX的化合物或其药学可接受的衍生物。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括在药学可接受的载体中的式XXII的化合物或其药学可接受的衍生物。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括在药学可接受的载体中的式XXV的化合物或其药学可接受的衍生物。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括在药学可接受的载体中的式XXIIi的化合物或其药学可接受的衍生物。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括在药学可接受的载体中的式Ia-d的化合物或其药学可接受的衍生物。
在第四方面，本发明提供了一种药盒，其包括包装材料和式Ia-d、II-XXVIII和XXIXa-d的化合物或其药学可接受的衍生物，上述化合物或衍生物可以有效地用于调节核受体的活性或用于治疗、预防、抑制或缓解核受体介导的疾病或功能紊乱的一种或多种症状。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药盒，其包括包装材料和式Ia-d的化合物或其药学可接受的衍生物，上述化合物或衍生物可有效地用于调节核受体的活性或用于治疗、预防、抑制或缓解核受体介导的疾病或功能紊乱的一种或多种症状。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药盒，其包括包装材料和式Ia-d的化合物或其药学可接受的衍生物，上述化合物或衍生物可有效地用于调节核受体的活性或用于治疗、预防、抑制或缓解核受体介导的疾病或功能紊乱的一种或多种症状，该药盒进一步包括标签，该标签显示式Ia-d化合物或其药学可接受的衍生物用于调节核受体的活性或用于治疗、预防、抑制或缓解核受体介导的疾病或功能紊乱或与核受体活性有关的疾病或功能紊乱的一种或多种症状。
在第六方面，本发明提供了一种治疗、预防、抑制或缓解受核受体活性调节或以其它方式受核受体活性影响或与核受体活性有关的疾病或功能紊乱的症状的方法，该方法包括对需要这种方法的受试者给予治疗有效量的式Ia-d、II-XXVIII和XXIXa-d中任何一个的化合物。
在第六方面的优选实施方式中，本发明提供了一种治疗、预防、抑制或缓解受核受体活性调节或以其它方式受核受体活性影响或与核受体活性有关的疾病或功能紊乱的症状的方法，该方法包括对需要这种方法的受试者给予治疗有效量的根据式Ia-d的(A)部分的化合物。
当在本文中关于本发明化合物的使用方法(如治疗、预防、抑制或缓解疾病，或在制备用于治疗、预防、抑制或缓解疾病的药物中的应用)提到式Ia-d的(A)部分时，其含义是(A)部分所定义的所有化合物都包括在内，并且当确定为其用途所定义的化合物的范围时，不考虑同一结构式的(B)部分的限制条件。
在第六方面的优选实施方式中，本发明提供的方法中的疾病或功能紊乱是高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、胆囊结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤病、多尿症、帕金森氏病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫功能障碍、脂质紊乱、肥胖症、以表皮屏障功能障碍为特征的病症、表皮或粘膜分化紊乱或过度增生的病症、或心血管疾病。
在第七方面，本发明提供了一种在需要其的受试者中降低胆固醇水平的方法，该方法包括给予有效降低胆固醇水平量的式Ia-d、II-XXVIII和XXIXa-d中任何一个的化合物。
在第七方面的优选实施方式中，本发明提供了一种在需要其的受试者中降低胆固醇水平的方法，该方法包括给予有效降低胆固醇水平量的根据式Ia-d的(A)部分的化合物。
在第八方面中，本发明提供了一种治疗、预防、抑制或缓解受胆固醇、甘油三酯或胆汁酸水平影响的疾病或功能紊乱的一种或多种症状的方法，该方法包括对需要其的受试者给予治疗有效量的式Ia-d、II-XXVIII和XXIXa-d中任何一个的化合物。
在第八方面的优选实施方式中，本发明提供了一种治疗、预防、抑制或缓解受胆固醇、甘油三酯或胆汁酸水平影响的疾病或功能紊乱的一种或多种症状的方法，该方法包括对需要其的受试者给予治疗有效量的根据式Ia-d的(A)部分的化合物。
在第九方面，本发明提供了一种调节核受体活性的方法，该方法包括将核受体与式Ia-d、II-XXVIII和XXIXa-d中任何一个的化合物接触。
在第九方面的优选实施方式中，本发明提供了一种调节核受体活性的方法，该方法包括将核受体与根据式Ia-d的(A)部分的化合物接触。
在第九方面的一个实施方式中，在本发明提供的方法中，核受体是孤儿核受体。
在第九方面的一个实施方式中，在本发明提供的方法中，核受体是肝脏X受体。
在第九方面的优选实施方式中，在本发明提供的方法中，核受体是肝脏X受体，其中肝脏X受体是LXRα或LXRβ。
在第十一方面，本发明提供了一种调节胆固醇代谢的方法，该方法包括给予有效调节胆固醇代谢量的式Ia-d、II-XXVIII和XXIXa-d中任何一个的化合物。
在第十一方面的优选实施方式中，本发明提供了一种调节胆固醇代谢的方法，该方法包括给予有效调节胆固醇代谢量的根据式Ia-d的(A)部分的化合物。
在第十二方面，本发明提供了一种在需要其的受试者中治疗、预防、抑制或缓解低胆固醇血症的一种或多种症状的方法，该方法包括给予治疗有效量的式Ia-d、II-XXVIII和XXIXa-d中任何一个的化合物。
在第十二方面的优选实施方式中，本发明提供了一种在需要其的受试者中治疗、预防、抑制或缓解低胆固醇血症的一种或多种症状的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据式Ia-d的(A)部分的化合物。
在第十三方面，本发明提供了一种增加受试者细胞的胆固醇流出量的方法，该方法包括给予有效增加胆固醇流出量的量的式Ia-d、II-XXVIII和XXIXa-d中任何一个的化合物。
在第十三方面的优选实施方式中，本发明提供了一种增加受试者细胞的胆固醇流出量的方法，该方法包括给予有效增加胆固醇流出量的量的根据式Ia-d的(A)部分的化合物。
在第十四方面，本发明提供了一种增加受试者细胞中的ATP-结合盒(ABC1)表达的方法，该方法包括给予有效增加ABC1表达量的式Ia-d、II-XXVIII和XXIXa-d中任何一个的化合物。
定义 除非有相反的说明，下面的定义应用于本文所使用的术语。例如，在下中“烷基”被定义为含有1-12个碳原子，但定义为C1-6烷基的取代基限于具有1-6个碳的烷基部分。要理解的是，对任何与本文的任何一般结构或通式有关的变量的所有选择仅当所述选择得到本领域技术人员能够认识到的稳定化学结构时才是正确的。
当具体实施方式
仅通过结构来提及时，组成该结构的所有未命名的化学基团如在该结构的每个实施方式中所定义。例如，当提到“在另一个实施方式中，本发明提供了一种根据式Ia-d中任何一个的化合物，其中K是苯基或吡啶基”时，其含义是本发明的另一个实施方式包括在说明书中描述的具有式Ia-d中任何一个的其中K是苯基或吡啶基的每个实施方式，且所有其它部分如在各自实施方式中所定义。
为简单起见，化学部分自始至终被定义和主要提到为单价化学部分(例如，烷基、芳基等)。然而，在对于本领域技术人员来说很清楚的合适结构的情况下，这些术语也用来表示相应的多价部分。例如，当“烷基”部分通常是指单价基团(例如，CH3-CH2-)，在某些情况下，二价连接部分可以是“烷基”，在这种情况下本领域技术人员将能理解烷基是二价基团(例如，-CH2-CH2-)，其等价于术语“亚烷基”。(同样，在需要二价部分且被称为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解的是，术语“芳基”是指相应的二价部分，亚芳基。)所有原子被理解为具有其正常成键价数(即，碳为4，N为3，O为2，且根据S的氧化状态，S为2、4或6)。有时，可将部分定义为，例如，(A)a-B-，其中a是0或1。在这种情况下，当a为0时，该部分是B-，当a为1时，该部分是A-B-。同样，C0-6烷基OR11同时包括-OR11和C1-C6-OR11；且当m为0时，-[C(R15)2]m-是化学键。在当部分是二价基团时，对将连接基团与其两个支持化学单元连接的两个键的位置没有隐性限制。
例如，对于二价环己基基团，环己基可以通过两个单独的化学键与环内的两个不同碳原子连接；或者两个键可与环内的同一个碳原子连接。在一个说明性例子中，如果二价环丙基基团将两个苯环连接在一起，则此定义包括1，2-二苯基环丙基和1，1-二苯基环丙基单元。
除非文中另外明确指出，本文所使用的单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物。例如，“一种化合物”是指一种或多种这样的化合物，而“该酶”包括特定酶以及本领域技术人员所公知的其它家族成员及其等价物。如在说明书和附加权利要求中所使用，除非特定指出与此相反，下面的术语具有所表述的含义。
本文所使用的术语“不存在”是指该基团被单个化学键所替代。如果用化学键替代该基团产生了都被定义为化学键的两个连接部分，则-键-键-基团理解为还原为单个化学键。
本文所使用的术语“被中断”是指在指定链内的任何点上(但非末端上)插入所指定的基团。例如，如果本文所定义的C3-烷基链被-O-中断，则将包括下面的基团-CH2-O-CH2CH2-、-CH2-CH2-O-CH2、-CH(CH3)-O-CH2-、和-CH2-O-CH(CH3)-。
本文所使用的术语“脂肪族”和“脂肪族基团”是指直链、支链或环状的C1-C12(除非另外说明)烃基，其是完全饱和的或者含有一个或多个非芳族不饱和单元。例如，合适的脂肪族基团包括取代的或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基、炔基基团及其组合，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“烷基”、“烷氧基”、“羟烷基”、“烷氧基烷基”和“烷氧基羰基”在单独使用或作为较大部分的一部分时，包括含有1-12个碳原子的直链和支链。
术语“烯基”和“炔基”在单独使用或作为较大部分的一部分时，包括含有2-12个碳原子的直链和支链。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如本文所定义。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链和支链的烃链基团，其不含有不饱和基团，具有1-12个碳原子，优选具有1-8个碳原子，且通过单键与分子的其它部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)和类似基团。除非在说明书中另外说明，上述烷基任选地不被取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代卤素、氰基、硝基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上面的本发明第一方面所定义。除非在说明书中另外说明，要理解的是，对于下面定义的含有取代烷基的基团，取代作用可以在烷基基团的任意碳原子上发生。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链和支链的烃链基团，其含有至少一个双键，具有2-12个碳原子，优选具有2-8个碳原子，且通过单键或双键与分子的其它部分连接，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基和类似基团。除非在说明书中另外说明，上述烯基任选地不被取代或者被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、氰基、硝基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如本发明第一方面所定义。要理解的是，对于下面定义的含有取代烯基的基团，取代作用可以在烯基基团的任意碳原子上发生。
“芳基”是指含有6-19个碳原子的芳族单环或多环的环系统，其中环系统任选地是部分或完全饱和的。芳基包括但不限于芴基、苯基和萘基。除非在说明书中另外说明，术语“芳基”是指包括任选地不被取代的芳基或者被选自下列的一个或多个取代基取代的芳基烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-R0-OR11、-R0-N(R11)2-、-R0-COR11、-R0-COOR11、-R0-CON(R11)2、-R0-N(R11)COOR10、-R0-N(R11)COR11、-R0-NSO2R11、-R0-N(R11)SO2R11、-R0-SO2OR11、-R0-SO2R11、和-R0-SO2N(R11)2，其中每个R0独立地选自取代或未取代的脂肪族基团、未取代的杂芳环或杂环、苯基(Ph)、取代Ph、-OPh、取代-OPh、或取代-CH2Ph。R0的脂肪族基团上或苯环上的取代基的例子包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
脂肪族基团或非芳族杂环可以包含一个或多个取代基。脂肪族基团或非芳族杂环的饱和碳原子上的合适取代基的例子包括上面列出的用于芳基或杂芳基的不饱和碳原子的那些基团，并且包括下列基团＝O、＝S、＝NNHR0、＝NN(R0)2、＝N-、＝NNHC(O)R0、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、或＝NR0，其中R0独立地选自卤素、未取代或取代的脂肪族基团、未取代的杂芳环或杂环、苯基(Ph)、取代Ph、-OPh、取代-OPh、-CH2Ph、或取代-CH2Ph。脂肪族基团上的取代基的例子包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基、或卤代烷基。
非芳族杂环的氮原子上的合适取代基包括-R0、-N(R0)2、-C(O)R0、CO2R0、-C(O)C(O)R0、-SO2R、-SO2N(R0)2、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R0)2、和NR0RSO2R0，其中每个R0独立地选自氢、未取代或取代的脂肪族基团、未取代杂芳环或杂环、苯基(Ph)、取代Ph、-OPh、取代-OPh、或取代-CH2Ph。脂肪族基团或苯环上的取代基的例子包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
本文所使用的术语“烷氧基芳基”是指被本文所定义的一个或多个烷氧基基团取代的如本文所定义的芳基基团。烷氧基芳基的例子包括但不限于甲氧基苯基、丁氧基苯基、和二甲氧基萘基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra是如上所定义的烷基，且Rb是一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基、和类似基团。如上所述的芳基或多个芳基以及烷基任选地是不被取代或被取代的。
本文所使用的术语“芳烷基氧基”或“芳基烷氧基”是指通过氧原子连接在母体分子上的如本文所定义的芳烷基。烷氧基的例子包括但不限于苄氧基、2-苯基乙氧基、4-苯基丁氧基、9-芴基甲氧基、和类似基团。
本文所使用的术语“芳烷基羧基”是指通过如本文所定义的羧基而与母体分子连接的如本文所定义的芳烷基基团。羧基可以以任一种方式结合或者是羰基碳与芳烷基基团结合且氧与母体分子结合；或者是羰基碳与母体分子结合且氧与芳烷基基团结合。芳烷基羧基的例子包括但不限于苄基乙氧基、(苄氧基)羰基、(2-苯基乙氧基)羰基、苯基-乙酰氧基、和1-氧代-5-苯基-戊氧基。
本文所使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子连接到母体分子上的如本文所定义的芳基基团。“芳氧基”基团的例子包括但不限于苯氧基、1-萘氧基、和2-萘氧基。
“亚烷基”和“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成的将分子其它部分与基团相连的直链或支链的二价烃链，其不包含不饱和度，且具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、和类似基团。亚烃基链可以通过链内的一个碳或通过链内的任何两个碳而与分子的其余部分和与基团相连接。亚烃基链任选地不被取代或者被选自下列基团的一个或多个取代基取代卤素、氰基、硝基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。亚烃基链可以通过链内的任意两个碳而与分子的其余部分连接。
“亚烯基(alkenylene)”和“亚烯基链”是指仅由碳和氢组成的将分子的其余部分与基团相连的直链或支链的二价烃链，其含有至少一个双键，且具有2-12个碳原子，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、和类似基团。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过双键或单键而与基团连接。亚烯基链与分子其余部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。亚烯基链任选地不被取代或者被选自下列基团的一个或多个取代基取代卤素、氰基、硝基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。
本文所使用的术语“芳氧基烷基”是指与母体分子连接的烷基基团，其中所述烷基基团被如本文所定义的一个芳氧基基团取代。芳氧基烷基基团的例子包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基丁基、和苯氧基己基。
本文所使用的术语“芳氧基芳基”是指与母体分子连接的芳基基团，其中所述芳基被如本文所定义的一个芳氧基基团取代。芳氧基芳基基团的例子包括但不限于苯氧基苯基、萘氧基苯基、和苯氧基萘基。
本文所使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团。
本文所使用的术语“羧基”是指-C(＝O)O-基团。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的单价单环或双环烃基基团，其具有3-10个碳原子(除非另外说明)，且其是饱和的或包括一个或多个不饱和单元(但不是芳族的)，并通过单键与分子的其余部分连接，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯基、环己基、环己-2，4-二烯基、十氢化萘基(decalinyl)、和类似基团。除非在说明书中另外特别说明，术语“环烷基”是指包括任选地不被取代或者被独立地选自下列基团的一个或多个取代基取代的环烷基烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。
“环烷基烷基”是指式-RaRd的基团，其中Ra是如上所定义的烷基，且Rd是如上所定义的环烷基。如上所述，上述烷基和环烷基任选地是不被取代的或者被取代的。
本文所定义的术语“环卤代烷基”是指被本文所定义的一个或多个卤素基团取代的如本文所定义的环烷基基团。“环卤代烷基”基团包括但不限于溴代环己基、三氟代环戊基、二氯代环己基、和类似基团。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟、或碘。
“卤代烷基”是指被如上所定义的一个或多个卤素基团取代的如上所定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基、和类似基团。
“卤代烯基”是指被如上所定义的一个或多个卤素基团取代的如上所定义的烯基基团，例如，2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基、和类似基团。
本文所使用的术语“卤代芳基”是指被一个或多个卤素基团取代的如本文所定义的芳基基团。卤代芳基基团的例子包括但不限于溴苯基、氟苯基、五氟苯基、氯萘基、氯-碘苯基、和类似基团。
“杂环基”是指由碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-18元非芳族环基团。对本发明来说，杂环基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠环或桥环系统；杂环基中的氮、碳、或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；杂环基可以是部分或完全饱和的。这种杂环基的例子包括但不局限于二氮杂环戊基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中特别说明，术语“杂环基”是指包括任选地不被取代或者被选自下列基团的一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基基团烷基、烯基、卤素、卤素烷基、卤素烯基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-N(R11)2-、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。
“杂环基烷基”是指式-RaRe的基团，其中Ra是如上所定义的烷基，且Re是如上所定义的杂环基基团，如果该杂环基是含氮杂环基，则该杂环基可以在氮原子处与烷基基团连接。杂环基基团和烷基任选地是不被取代的或者被如上所定义地取代的。
本文所使用的术语“杂环氧基”是指通过氧原子连接在母体分子上的如本文所定义的杂环基基团。“杂环氧基”基团的例子包括但不限于哌啶氧基、四氢呋喃基氧基、四氢噻吩基氧基、四氢吡喃基氧基、二氢吡喃基、吡咯烷氧基、氧杂环丁基氧基(oxetanyloxy)、和环氧乙基氧基(oxiranyloxy)。
“杂芳基”是指由碳原子和选自氮、氧和硫的1-5个杂原子组成的3-18元芳环基团。对于本发明，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠环或桥环系统；且杂芳基基团中的氮、碳、或硫原子任选地被氧化；氮原子任选地被季铵化。其例子包括但不限于氮杂卓基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧六环基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基(oxiranyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氮杂萘基、邻苯二甲酰亚胺基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、和苯硫基。除非在说明书中另外特别说明，上述“杂芳基”是指包括任选地不被取代或者被选自下列基团的一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基基团烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-N(R11)2-、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。对于本发明，术语“N-杂芳基”是指在环中含有至少一个氮原子的如上所定义的杂芳基。
本文所使用的术语“杂芳氧基”是指通过氧原子连接在母体分子上的如本文所定义的杂芳基基团。“杂芳氧基”基团的例子包括但不限于吡啶氧基、吲哚氧基和喹啉氧基。
“杂芳基烷基”是指式-RaRf的基团，其中Ra是如上所定义的烷基基团，且Rf是如上所定义的杂芳基基团，如果上述杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基可以在氮原子处与烷基基团连接。杂芳基和烷基基团任选地是不被取代的或者如上所述地被取代的。
术语“连接基团”或“连接子”是指连接化合物的两部分的有机部分。连接子通常由例如氧或硫的原子；例如-NH-、-CH2-、-CO-、-CONH-的单元；或者多个原子组成的链例如烷二基链所组成。连接子的分子量通常为大约14至200，优选14至96，长度为最多大约6个原子。连接子的例子包括饱和或不饱和的C1-C6烷二基链，其任选地是取代或未取代的，且其中该链的一个或两个饱和碳任选地被-CO-、-COCO-、-CONH-、-CONHNH-、-CO2-、-NHCO2-、-O-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHNH-、-NHCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-SO2NH-、或-NHSO2-所替代。
术语“烷二基链”是指任选取代的、直链或支链的碳链，该链可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元。任选的取代基如上述用于脂肪族基团的取代基。本文所使用的烷二基链可以包括含有0-4个氟取代基的烷二基链。
“核受体激动剂”是当与核受体结合时激活核受体活性以激活或抑制基因功能的药剂。在一些情况下，核受体能够通过第二信使信号传导通路发挥作用，且本发明也将用于这些作用。激活作用的程度与天然激素对受体所提供的程度相似，或者能够更强一些(任选地称为“强激动剂”)，或者更弱一些(任选地称为“弱激动剂”或“部分激动剂”)。核受体激素的一个例子是甲状腺激素，其是甲状腺受体的天然激素，“推定激动剂(putative agonist)”是用于检测激动剂活性的药剂。
部分激动剂或部分拮抗剂与受体结合，其产生的反应比全激动剂在饱和配体浓度下所产生的反应小。部分激动剂将阻断全激动剂的结合，并将受体活性水平抑制到部分激动剂单独诱导的水平。例如，部分激动剂与受体结合，并仅诱导发生由激动剂诱导的受体变化的一部分。这些差异可以是定性或定量的。因此，部分激动剂可以诱导由激动剂诱导的构型改变的一些变化，但不能诱导其它的变化，或者其仅可以诱导有限程度的某些变化。这些化合物中的一些是天然产生的。
例如，许多植物的雌激素(植物雌激素)如染料木黄酮(genistein)可以表现为部分雌激素受体激动剂(partial estrogen receptor agonist)。
“核受体拮抗剂”是减少或阻断通过受体对受体激动剂的应答而介导的活性的药剂。拮抗剂的活性可以通过下述方式来介导例如，可以通过阻断激动剂与受体的结合，或通过改变受体的构型和/或受体的活性。“推定拮抗剂”是用于检测拮抗剂活性的药剂。
“核受体”是一般与其它转录因子结合来激活或抑制核中一条或多条基因的转录的受体(但是也可以具有第二信使信号传导作用)。核受体被该受体的天然同源配体所激活。核受体通常见于细胞浆或细胞核中，而不是膜结合的。核受体是调节蛋白超家族的成员，上述调节蛋白是，例如，类固醇类、类视黄醇类、维生素D和甲状腺激素类的受体。这些蛋白与其靶基因的启动子中的顺式作用元件结合并响应其配体而调节基因表达。核受体可以根据其DNA结合性能来分类。例如，糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕酮、和盐皮质激素受体以同源双体的形式与激素效应元件(HRE)结合，构成反向重复序列。另一个例子是受体，包括通过视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增生物和蜕皮激素激活的那些受体，其与共同伴侣类视黄醇X受体(RXR)以异二聚体形式而与HRE结合。在后者之中，受体是LXR。
本文所使用的孤儿核受体是其天然配体未知的核受体。
本文所使用的肝脏X受体或LXR是指在胆固醇生物合成中参与的核受体。本文所使用的术语LXR是指LXRα和LXRβ两者，它们是在哺乳动物中发现的两种蛋白形式。肝脏X受体-α或LXRα是指下列文献中描述的受体美国专利第5,571,696号、第5,696,233号、和第5,710,004号、以及Willy等(1995)Gene Dev.9(9)1033-1045。肝脏X受体-β或LXRβ是指下列文献中描述的受体Peet等(1998)Curr.Opin.Genet.Dev.8(5)571-575；Song等(1995)Ann.N.Y.Acad.Sci.76138-49；Alberti等(2000)Gene 243(1-2)93-103；及其中引用的参考文献；以及美国专利第5,571,696号、第5,696,233号、和第5,710,004号。
本文所使用的“市售”化合物可以获自标准的商业来源，包括AcrosOrganics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括SigmaChemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、AvocadoResearch(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent ChemicalCo.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman KodakCompany(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、FisonsChemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICNBiomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz&Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover、Germany)、SpectrumQuality Product，Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(PortlandOR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)、和Wako ChemicalsUSA，Inc.(Richmond VA)。
本文所使用的用于执行合成步骤的“合适条件”在本文中明确地提供，或者可以通过参考涉及在合成有机化学中使用的方法的参考文献的出版物来得到。上面列出的参考书籍和论文详细地描述了在制备本发明的化合物中使用的反应物的合成，它们也将提供用于执行根据本发明的合成步骤的合适条件。
本文所使用的“本领域普通技术人员所公知的方法”可以通过各种参考书籍和数据库查询得到。详细描述了用于制备本发明的化合物的反应物的合成、或为描述制备方法的文章提供参考的参考书籍和论文包括例如“Synthetic Organic Chemistry(合成有机化学)”，John Wiley&Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等，“Organic Functional GroupPreparations(有机官能团制备)”，第二版，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modem Synthetic Reactions(现代合成反应)”，第二版，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry(杂环化学)”，第二版，John Wiley&Sons，NewYork，1992；J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure(高等有机化学反应、机制和结构)”，第四版，Wiley-Interscience，New York，1992。特殊和类似的反应物也可以通过American Chemical Society的Chemical Abstract Service所制订的已知化学品索引来识别，这些索引可以在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线数据库获得(更多详情可联系华盛顿特区的美国化学学会(American Chemical Society，Washington，D.C.))。目录中已知但未在市场销售的化学品可以通过专门的定制化学品合成实验室来制备，其中许多标准化学品供应商(例如，上面列举的那些)提供定制合成服务。
“前体药物”是指可以在生理学条件下转变或通过溶剂分解转变为本发明的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前体药物”是指本发明化合物的药学可接受的代谢前体。前体药物在给予需要其的受试者时可以是无活性的，但是在体内转变为本发明的活性化合物。前体药物一般例如通过血液内的水解作用而在体内迅速地转化产生本发明的母体化合物。前体药物化合物经常为哺乳动物有机体内的溶解性、组织相容性、或缓释提供许多优势(参见，Bundgard，H.，Design ofProdrugs(药物设计)(1985)，7-9，21-24页(Elsevier，Amsterdam))。对前体药物的讨论见Higuchi，T.等，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新型输送系统的前体药物”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；以及“Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)”，Edward B.主编，Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，这两篇文章均全部引入本文作为参考。术语“前体药物”也指包括任何共价结合的载体，当这种前体药物被给予哺乳动物受试者时其能在体内释放本发明的活性化合物。可以通过以下述方式修饰本发明的化合物中存在的官能团来制备本发明的前体药物这些修饰以常规操作方式或在体内裂解成为本发明的母体化合物。由于体内的药效学过程和药物代谢的知识，本领域专业技术人员一旦知道了本发明的药学活性化合物，就能设计出该化合物的前体药物(参见，例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry ABiochemical Approach(药物化学生物化学方法)，Oxford UniversityPress，New York，388-392页)。前体药物包括这样的本发明的化合物 其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合，所述任何基团在本发明化合物的前体药物被给予哺乳动物受试者时分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前体药物的例子包括但不限于本发明的化合物中的醇和胺官能团的甲酸盐和苯甲酸盐衍生物和类似物。
“多晶型物”表示化合物的不同结晶形式，它是通过所述化合物分子在固态形式中的至少两种不同的排列方式所产生的。特定化合物的多晶型物在晶体结构方面是不同的，但在液态或蒸汽状态下是相同的。特定物质的不同多晶型形式可能在一种或多种物理特性方面彼此不同，如溶解度和分离作用、真密度、晶体形状、压实行为、流动特性和/或固态稳定性。
“稳定化合物”和“稳定结构”的含义是指化合物的稳定程度足以经受从反应混合物中分离至有用的纯度程度、并配制成有效的治疗药剂。
“哺乳动物”包括人和家畜，如猫、犬、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔、和类似动物。
“任选”或“任选地”是指之后所描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的例子和不发生的例子。例如，“任选取代的芳基”是指该芳基基团可以是取代或未取代的，且该描述包括如本文所定义的取代芳基基团和未发生取代的芳基基团。
“药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经由美国食品药品管理局所批准的对于在人或家畜中使用来说可以接受的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、调味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”是指仍保留了游离碱的生物学功效和特性的那些盐，其在生物学上或在其它方面不是不合需要的，且其是与无机酸和有机酸形成的，上述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、和类似物，上述有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、和类似物。
“药学可接受的碱加成盐”是指仍保留了游离酸的生物学功效和特性的那些盐，其在生物学上或其它方面不是不合需要的。这些盐可以通过无机碱或有机碱与游离酸的加成而形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐、和类似物。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列物质的盐伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂、和类似物。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、和咖啡因。
“药学可接受的衍生物”是指如本文所定义的药学可接受的盐，还包括本发明的化合物的酯、前体药物、溶剂化物和多晶型物。
“治疗有效量”是指本发明化合物的这样的量当将其给予哺乳动物(优选人)时，该量足以如下所述地有效治疗与核受体活性相关的疾病状态。构成“治疗有效量”的本发明化合物的用量将取决于化合物、病症及其严重性、以及所治疗的哺乳动物的年龄而变化，但可以由本领域普通技术人员之一根据其自身知识和本发明的公开内容而进行常规的判断。
“进行调节”或“调节”是指功能或病症的治疗、预防、抑制、提高或诱导。例如，本发明的化合物可以通过降低人的胆固醇从而抑制高脂血症来调节高脂血症。
本文所使用的“进行治疗”或“治疗”涵盖了在哺乳动物(优选人)中对本文所公开的与核受体活性相关的疾病或病症的治疗，且包括 i.预防与核受体活性相关的疾病或病症在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物对该疾病或病症易感、但当其患病却尚未被诊断时； ii.抑制与核受体活性相关的疾病或病症，即阻止其发展；或 iii.减轻与核受体活性相关的疾病或病症，即使该病症复原。
式Ia、Ib、Ic或Id的化合物或其药学可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映体、非对映体和其它立体异构形式，就绝对立体化学而言，这些形式可定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸而言，定义为(D)-或(L)-。本发明包括所有这些可能的异构体及其外消旋形式和光学纯形式。任选地，(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-活性异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术如反相HPLC来拆分得到。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外指明，预期这些化合物包括E和Z几何异构体。对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，这些化合物的所有互变异构形式均包括在本发明的范围内。除非另外说明，本文所述的各种结构也包括该结构的所有立体化学形式即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物均包括在本发明的范围内。除非另外说明，本文所述的结构还包括其区别仅在于存在一个或多个富含同位素的原子的化合物。例如，区别在于由氘或氚替换氢原子、或者由富13C或14C的碳原子来替换碳原子的具有本发明的结构的化合物包括在本发明的范围内。
本文所使用的化学命名规则和结构图采用并依据ChemDraw程序(获自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)所使用的化学命名特征。特别是，使用Chemdraw Ultra或ISIS base(MDL Corp.)所采用的Autonom程序来从结构获得化合物名称。
术语“动脉粥样硬化”是指在动脉壁内壁内形成动脉粥样硬化斑块而引起心血管动脉粥样硬化疾病的过程。在相关医学领域中工作的医生可理解和识别心血管动脉粥样硬化疾病(又称为冠状动脉心脏病或缺血性心脏病)，其包括不限于再狭窄、冠心病(又称为冠状动脉心脏病或缺血性心脏病)、脑血管疾病(包括缺血性中风)、多发性梗塞性痴呆、和周围血管疾病(包括间歇性跛行和勃起机能障碍)。
“血脂异常”表示血浆中异常水平的脂蛋白，包括较低和/或较高水平的脂蛋白(例如，较高水平的低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、和较低水平的高密度脂蛋白(HDL)(小于40mg/dL))。
本文所使用的“EC50”是指特定检测化合物在该特定检测化合物所诱导、引起或加强的特定响应的最大表达的50％时引起剂量依赖性反应的剂量、浓度或用量。
术语“胆固醇”是指一种类固醇，其是细胞膜和髓鞘的主要成分，并且本文所使用的胆固醇包括其一般应用。胆固醇也是类固醇激素和胆汁酸的前体。
本文所使用的术语“甘油三酯”(“TG”)包括其一般应用。TG由三个与甘油分子发生酯化的脂肪酸分子组成，其作用是储存脂肪酸，这些脂肪酸被肌肉细胞利用以产生能量或者被摄取并储存在脂肪组织中。
术语“高脂血症”是指在血液中存在异常的较高水平的脂类。高脂血症可以以至少三种形式出现(1)高胆固醇血症，即，较高的LDL胆固醇水平(120mg/dL或更高)；(2)高甘油三酯血症，即较高的甘油三酯水平(150mg/dL或更高)；和(3)混合性高脂血症，即，高胆固醇血症和高甘油三酯血症的组合。
示例性的原发性高脂血症包括但不限于下列疾病 (1)家族学血乳糜微粒过多症，一种罕见的遗传病，其在酶(LP脂肪酶)中引起缺陷，该酶破坏脂肪分子。LP脂肪酶缺陷可以引起大量脂肪或脂蛋白在血液中累积； (2)家族性高胆固醇血症，一种相对常见的遗传病，其发生的原因是其根本缺陷是LDL受体基因的一系列突变，引起LDL受体功能障碍和/或LDL受体的缺失。其导致LDL受体不能有效地清除LDL，从而导致血浆中LDL和总胆固醇水平升高； (3)家族性混合性高脂血症，也称为复合脂蛋白型高脂血症；患者及其受累一级亲属在许多时间都显示高胆固醇和高甘油三酯的一种遗传性疾病。HDL胆固醇的水平经常是中度降低的； (4)家族性载脂蛋白B-100缺陷症，其是一种相对常见的常染色体先天异常。该缺陷是由发生了谷氨酰胺对精氨酸的替代的单核苷酸突变而引起的，该突变导致LDL颗粒与LDL受体的亲和性下降。因此，这样可以引起很高的血浆LDL和总胆固醇水平； (5)家族性异常β脂蛋白血症，也称为III型高脂蛋白血症，其是一种罕见的遗传性疾病，该病症引起血清甘油三酯(TG)和胆固醇水平的中度至重度升高，并伴有载脂蛋白E功能异常。HDL水平通常是正常的；和 (6)家族性高脂蛋白血症，其是一种常见的遗传性疾病，其中血浆VLDL的浓度是升高的。其可以引起甘油三酯水平(通常不是胆固醇水平)的轻度至中度升高，且经常伴有低血浆HDL水平。
示例性的继发性高脂蛋白血症的危险因子包括但不限于下列因素(1)疾病危险因子，如1型糖尿病、2型糖尿病、柯兴综合征(Cushing’s syndrome)、甲状腺机能减退、和某些类型的肾衰竭的病史； (2)药物危险因子，包括避孕丸、激素(如雌激素和皮质类固醇)、某些利尿剂、和各种β受体阻滞剂；(3)饮食危险因子，包括饮食摄取的脂肪多于总卡路里的40％、摄取的饱和脂肪多于总卡路里的10％、每天摄取的胆固醇超过300mg、习惯性饮酒和过度饮酒、以及肥胖；和(4)非遗传性血脂异常。
根据所需的目标治疗，本发明的方法可以有效地与一种或多种其它活性糖尿病药物联用(参见，例如，Turner，N.等，Prog.Drug Res.(1998)5133-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21160-178；和DeFronzo，R.等(主编)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5No.4)。已经对口服药物联合治疗的益处进行了大量的研究(参见，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)841165-71；United KingdomProspective Diabetes Study GroupUKPDS 28，Diabetes Care(1998)2187-92；Bardin，C.W.(主编)，CURRENT THERAPY INENDOCRINOLOGY AND METABOLISM(内分泌和代谢的当前疗法)，第6版(Mosby--Year Book，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern.Med.(1994)121928-935；Coniff,R.等，Clin.Ther.(1997)1916-26；Coniff,R.等，Am.J.Med.(1995)98443-451；和Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)13365-370；Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)3U-17U)。这些研究表明，通过将第二种药物加入至治疗方案中，可以进一步改善糖尿病和高脂血症的调节。本文所使用的“IC50”是指特定检测化合物在检测某种响应的试验中达到最大响应的50％抑制作用时的用量、浓度或剂量，所述反应例如核受体(包括LXRα或LXRβ)活性的调节。
本文所使用的“LXRα”(LXR alpha)是指这种受体的所有哺乳动物形式，包括例如可选的拼接亚型和天然亚型。代表性的LXRα物种包括但不限于该受体的大鼠形式(Genbank收录号NM 031627)、小鼠形式(Genbank收录号BC012646)、和人形式(GenBank收录号No.U22662)。
本文所使用的“LXRβ”(LXR beta)是指这种受体的所有哺乳动物形式，包括例如可选的拼接亚型和天然亚型。代表性的LXRβ物种包括但不限于该受体的大鼠形式(GenBank收录号NM 031626)、小鼠形式(Genbank收录号NM 009473)、和人形式(GenBank收录号No.U07132)。
本文所使用的“LXR”或“多个LXR”是指LXRα和LXRβ。
术语“肥胖”和“肥胖症”是指对于男性来说体重指数(BMI)大于27.8kg/m2，对于女性来说体重指数大于27.3kg/m2(BMI＝体重(kg)/(身高)2(m2))。
本发明的化合物的用途 本发明的化合物在哺乳动物中显示出有价值的药理性质，尤其可用作用于以下用途的选择性的LXR激动剂、拮抗剂、反相激动剂、部分激动剂和拮抗剂治疗、或者预防与改变的胆固醇转运、胆固醇逆向转运、脂肪酸代谢、胆固醇吸收、胆固醇再吸收、胆固醇分泌、胆固醇排出或胆固醇代谢有关的疾病，或者起源于改变的胆固醇转运、胆固醇逆向转运、脂肪酸代谢、胆固醇吸收、胆固醇再吸收、胆固醇分泌、胆固醇排出或胆固醇代谢的并发症的症状。
这些疾病包括，例如，高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性心血管疾病、高脂蛋白血症(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/57915和WO 00/37077号)、高血糖症、胰岛素耐受性、糖尿病、脂肪营养障碍、肥胖症、X综合征(美国专利申请第20030073614号、国际专利申请公开第WO 01/82917号)、过量的脂质沉积在周围组织如皮肤(黄瘤)(参见，例如，美国专利第6,184,215和6,187,814号)、中风、周围闭塞性疾病、记忆丧失(BrainResearch(1997)，Vol.752，pp.189-196)、视神经和视网膜病变(即，黄斑变性、色素性视网膜炎)、中枢或者周围神经系统的创伤性损害的修复(Trends in Neurosciences(1994)，Vol.17，pp.525-530)、预防衰老所致的退化(American Journal of Pathology(1997)，Vol.151，pp.1371-1377)、帕金森氏病或者阿尔茨海默病(参见，例如，国际专利申请公开第WO 00/17334号；Trends in Neurosciences(1994)，Vol.17，pp.525-530)、预防在例如糖尿病神经病变之类的疾病中发生的退行性神经病变(参见例如，国际专利申请公开第WO 01/82917号)、多发性硬化症(Annals of Clinical Biochem.(1996)，Vol.33，No.2，pp.148-150)、以及自身免疫性疾病(J.Lipid Res.(1998)，Vol.39，pp.1740-1743)。
本发明还提供使用所要求保护的化合物和组合物来增加ATP-结合盒(ABCA1)表达(参见例如，国际专利申请公开第WO 00/78972号)，从而增加哺乳动物细胞中的反向胆固醇转运的方法。
相应地在另一个方面，本发明也包括从临床症状证实为动脉粥样硬化或者动脉粥样硬化性心血管疾病的患者的组织沉积物(例如，粥样硬化斑块或者黄瘤)中去除胆固醇的方法，其中该方法包括给予患者治疗有效量的本发明的化合物或者组合物。另外，本发明也提供了预防或减少动脉粥样硬化性心血管疾病(包括缺血性心脏病、缺血性中风、多发梗塞性痴呆和间歇性跛行)的原发和继发风险的方法，包括给予有此类风险的患者预防有效量的本发明的化合物或者组合物。患者在给药时可能已患有动脉粥样硬化性心血管疾病、或者有发展该病的风险。发展为动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素包括高龄(＞65)、男性、动脉粥样硬化性心血管疾病家族史、高血胆固醇(尤其是LDL或者“坏(bad)”胆固醇超过100mg/dL)、吸烟史和被动吸烟、高血压、糖尿病、肥胖症和活动不便。
此处也要包括本发明的化合物、或者其药学可接受的衍生物，联合一个或多个下面的治疗药物，在治疗动脉粥样硬化中的应用抗高血脂药、血浆HDL-升高剂、抗高胆固醇血药、胆固醇生物合成抑制剂(例如HMG CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)和立伐他汀(rivastatin))、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、普罗布考(probucol)、雷洛昔芬(raloxifene)、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂(例如阴离子交换树脂或者季胺(例如，胆苯烯胺或考来替泼(colestipol)))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(benzofibrate)、西泼贝特(cipofibrate)、吉非立齐(gemfibrizol)、维生素B6、维生素B12、抗氧化维生素、β-阻滞剂、抗糖尿病药物、血管紧缩素II拮抗剂、血管紧缩素转化酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿斯匹林或纤维酸衍生物。
在一个实施方式中，本发明的化合物可以和胆固醇生物合成抑制剂、特别是HMG-CoA还原酶抑制剂联用。术语HMG-CoA还原酶抑制剂要包括具有HMG-CoA还原酶抑制剂活性的化合物的所有药学可接受的盐、酯、游离酸和内酯形式，因此，盐、酯、游离酸和内酯形式的应用包括在本发明的范围内。用本领域已知的检测方法可以轻易地识别对于HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物。例如，适合的检测在美国专利第4,231,938号和WO 84/02131中描述或公开。适合的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR；参见，美国专利第4,231,938号)；辛伐他汀(ZOCOR；参见，美国专利第4,444,784号)；普伐他汀钠(PRAVACHOL；参见，美国专利第4,346,227号)；氟伐他汀钠(LESCOL；参见，美国专利第5,354,772号)；阿伐他汀钙(LIPITOR；参见，美国专利第5,273,995号)和立伐他汀(也称为西立伐他汀(cerivastatin)；参见，美国专利第5,177,080号)。这些化合物的结构式以及可以与本发明的化合物联用的其它HMG-CoA还原酶抑制剂在M.Yalpani，“Cholesterol LoweringDrugs”，Chemistry &Industry，pp.85-89(1996年2月5日)的第87页描述。在本优选实施方式中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。
本发明的化合物还可以用于降低高血糖症和胰岛素耐受性的方法中，即，用于治疗糖尿病的方法(国际专利申请公开第WO 01/82917号)，以及用于治疗、预防、或缓解与糖尿病、高血糖症或胰岛素耐受性相关的障碍、或起源于糖尿病、高血糖症或胰岛素耐受性的并发症的方法，该并发症包括构成“综合征X”的疾病、症状或功能障碍的集合(参见美国专利申请第20030073614号)，该方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的本发明的化合物或组合物。另外，本发明还提供了一种预防或降低患者高血糖症、胰岛素耐受性、糖尿病或综合征X的发展风险的方法，该方法包括给予处于该病情风险下的患者预防有效量的本发明的化合物或组合物。
糖尿病(Diabetes mellitus)，通常称作糖尿病(diabetes)，指多种成因造成的疾病过程，其特征为高水平的血浆葡萄糖，称作高血糖症。参见，例如，LeRoith，D.等编，DIABETES MELLITUS(糖尿病)，(Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa.U.S.A.1996)。根据美国糖尿病协会的估计，糖尿病影响了大约6％的世界人口。不受控制的高血糖症与由于大血管和大血管疾病的增加的风险造成的增加的和早期的死亡率相关，所述大血管疾病包括肾病、神经病、视网膜病、高血压、脑血管病和冠心病。因此，控制葡萄糖的体内平衡对于治疗糖尿病是非常重要的方法。
有两种主要形式的糖尿病1型糖尿病(以前称作胰岛素依赖性糖尿病或IDEM)；以及2型糖尿病(以前称作非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
2型糖尿病是以伴有相对而非绝对的胰岛素不足的胰岛素耐受性为特征的疾病。2型糖尿病可以从具有相对胰岛素不足的主要的胰岛素耐受性变化至具有部分胰岛素耐受性的主要的胰岛素不足。胰岛素耐受性是降低胰岛素在宽的浓度范围内发挥其生物作用的能力。在胰岛素耐受个体中，身体分泌异常高量的胰岛素来补偿这种不足。当存在不充足量的胰岛素来补偿胰岛素耐受性并充分控制葡萄糖时，发展了受损的葡萄糖耐受量的状态。在大量个体中，胰岛素分泌进一步下降并且血浆葡萄糖水平升高，造成糖尿病的临床状态。2型糖尿病是由于对主要的胰岛素敏感组织(肌肉、肝和脂肪组织)中的葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激调节效果有极深的耐受性而造成的。对于胰岛素反应性的耐受性造成肌肉中葡萄糖的摄入、氧化和储存的不充分胰岛素活化，以及在脂肪组织中脂解作用和肝中葡萄糖产生和分泌的不充分胰岛素抑制。在2型糖尿病中，肥胖和一些非肥胖患者中游离脂肪酸水平经常升高，并且脂质氧化也提高。
动脉粥样硬化的过早发展和心血管和外周血管病的升高率是患有糖尿病的患者的特有性质。高脂血症是这些疾病的重要的促发因素。高脂血症通常是以血流中血清脂质(例如胆固醇和甘油三酯)异常升高为特征的疾病，并且是发展成为动脉粥样硬化和心脏病的重要的风险因素。至于脂质代谢障碍的综述，参见，例如，Wilson，J.等人，(编)，脂质代谢障碍(Disorders of lipid Metabolism)，第23章，内分泌学教材(Textbook of Endocrinology)，第9版，(W.B.Sanders Company，Philadelphia，Pa.U.S.A.1998)。高脂血症通常分成原发性或继发性高脂血症。原发性高脂血症通常是由遗传缺陷造成的，而继发性高脂血症通常是由其它因素，例如各种疾病状态、药物和饮食因素造成的。或者，高脂血症可以从高脂血症的原发性和继发性因素的结合而造成。升高的胆固醇水平与多种疾病状态有关，包括冠心病、心绞痛、颈动脉病、中风、脑动脉硬化、和黄瘤。
血脂异常、或血浆中不正常水平的脂蛋白，在糖尿病中频发，并显示为是使糖尿病受治疗者的冠状事件和死亡的发生率增加的一个主要促因(参见，例如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)，Vol.5，pp.1061-1079)。因此，流行病学研究已经证明了这种相关度，并且显示出当与非糖尿病受治疗者相比时，在糖尿病受治疗者中的冠状死亡增加数倍(参见，例如，Garcia，M.J.等人，Diabetes(1974)，Vol.23，pp.105-11(1974)；和Laakso，M.和Lehto，S.，Diabetes Reviews(1997)，Vol.5，No.4，pp.294-315)。糖尿病受治疗者中的多种脂蛋白异常已经有所描述(Howard B.，等人，Arteriosclerosis(1978)，Vol.30，pp.153-162)。
本发明的化合物还可以根据预期的目标治疗而有效地与一种或多种其它活性糖尿病试剂联用(参见，例如，Turner，N.等，Prog.Drug Res.(1998)，Vol.51，pp.33-94；Haffner，S.，Diabetes Care(1998)，Vol.21，pp.160-178；以及DeFronzo，R.等(eds.)，Diabetes Reviews(1997)，Vol.5，No.4)。多种研究已经调查了与口服试剂的联合治疗的益处(参见，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)，Vol.84，pp.1165-71；United Kingdom Prospective Diabetes Study GroupUKPDS 28，Diabetes Care(1998)，Vol.21，pp.87-92；Bardin，C.W(ed.)，内分泌和代谢的当前疗法(CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY ANDMETABOLISM)，第6版(Mosby--Year Book，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等人，Ann.Intern.Med.(1994)，Vol.121，pp.928-935；Coniff，R.等人，Clin.Ther.(1997)，Vol.19，pp.16-26；Coniff，R.等人，Am.J.Med.(1995)，Vol.98，pp.443-451；Iwamoto，Y等人，Diabet.Med.(1996)，Vol.13，pp.365-370；Kwiterovich，P.，Am.J.Cardiol(1998)，Vol.82(12A)，pp.3U-17U)。这些研究显示糖尿病和高脂血症的调节可以通过在治疗方案中增加第二药物而得到进一步改善。
因此，在治疗糖尿病时，本发明的化合物可以与一种或多种下列治疗剂联用硫酰脲类(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glyburide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列内斯(glynase)、格列美脲(glimepiride)、和格列吡嗪(glipizide))、双胍类(例如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(例如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、和罗格列酮(rosiglitazone))、以及相关的胰岛素激活剂，例如选择性或非选择性的PPARα、PPARβ和PPARγ活化剂；脱氢表雄酮(也称作DHEA或其共轭硫酸酯、DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡萄糖甙酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、和伏格列波糖(voglibose))、普兰林肽(pramlintide)(人激素糊精的合成类似物)、其它胰岛素促分泌剂(例如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)、和那格列奈(nateglinide))、胰岛素、以及上述治疗动脉粥样硬化所讨论的治疗剂。
本发明进一步提供了利用本发明的化合物来治疗肥胖症以及肥胖症的并发症的方法。肥胖症与包括糖尿病和高脂血症在内的多种医疗条件相关。肥胖症还是2型糖尿病发展的已知的危险因素(参见，例如，Barrett-Conner，E.，EpideMol.Rev.(1989)，Vol.11，pp.172-181；以及Knowler，等人，Am.J Clin.NutR.(1991)，Vol.53，pp.1543-1551)。
另外，本发明的化合物可以与用于治疗肥胖症或肥胖症相关障碍的试剂联用。该试剂包括但不限于，苯基丙醇胺(phenylpropanolamine)、芬特明(phentermine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、氯苯咪吲哚(mazindol)、芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、非尼拉敏(phentiramine)、β3肾上腺素能受体激动剂试剂；西布曲明(sibutramine)、胃肠脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特(orlistat))、和瘦蛋白。用于治疗肥胖症或肥胖症相关障碍的其它试剂包括神经肽Y、肠抑素(enterostatin)、胆囊收缩素(cholecytokinin)、铃蟾肽、糊精、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子、甘丙肽以及γ-氨基丁酸(GABA)。
本发明的化合物的用途的评价 标准的生理学、药理学、和生物化学的过程可以用于检验化合物以识别具有调节活性或包括LXRs(LXRα和LXRβ)在内的核受体的生物活性的化合物。该检验包括，例如生物化学检验，例如结合测定、荧光偏振检测、基于FRET的共活化物募集检验(通常参见，Glickman等人，J.Biomolecular Screening(生物分子筛选)(2002)，Vol.7，No.1，pp.3-10)、以及包括共转染检验的基于细胞的检验、应用LBD-Gal 4嵌合体和蛋白质-蛋白质相互作用的检验(参见，Lehmann.等人，J.Biol Chem.(1997)，Vol.272，No.6，pp.3137-3140)。
高通量筛分系统在市场上有售(参见，例如，Zymark Corp.，Hopkinton，MA；Air Technical Industries，Mentor，OH；BeckmanInstruments Inc.，Fullerton，CA；Precision Systems，Inc.，Natick，MA)，这些系统使这些检验以高通量的模式进行。这些系统一般自动化进行全部程序，包括所有样品和试剂的移液操作、液体分配计时孵育、和对适合该检验的检测器内的微量培养板最后读数。这些可配置的系统提供了高通量和快速启动以及高度的适应性和用户化。该系统的生产者提供了对于各种高通量系统的详细方案。因此，例如，Zymark Corp.提供的技术报告中描述了用于检测基因转录、配体结合等的调节的筛分系统。
对于该高通量筛分系统，优选不需要进行洗涤或液体分离步骤的检测，并且该检测包括生物化学检测，例如荧光偏振检测(参见，例如，Owicki，J.，Biomol，Screen(2000October)，Vol.5，No.5，pp.297)、闪烁迫近分析法(SPA)(参见，例如，Carpenter等人，Methods Mol.Biol.(2002)，Vol 190，pp.31-49)和荧光共振能量转移(FRET)或基于时间分辨FRET的共活化物募集检验(Mukherjee等人，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.(2002July)；Vol.81，No.3，pp.217-25；(Zhou等人，Mol.Endocrinol.(1998October)，Vol.12，No.10，pp.1594-604)。通常该检验可以使用全长受体或分离的配体结合域(LBD)进行。在LXRα的情况下，LBD含有全长序列的氨基酸188-447，至于LXRβ，LDB含有全长序列的氨基酸198-461，至于FXR，LBD含有全长序列的氨基酸244-472。
如果荧光标记的配体是可用的，那么荧光偏振检测通过测定由化合物取代痕量的标记配体而引起的荧光偏振的变化，而提供一种检测化合物与目标核受体的结合的方法。另外，该方法还可以用于监视配体依赖性的荧光标记的共活化物多肽与目标核受体的联合，来检测配体与目标核受体的结合。
化合物与受体、或具有RXR的杂二聚体复合物的结合能力，还可以通过利用闪烁迫近分析法(SPA)来评价化合物与具有已知受体亲合力的放射标记配体的竞争程度，以类似的检测方式来测定。在该方法中，由放射标记化合物(例如，[3H]24，25环氧胆固醇)发射的放射性，当其紧密接近例如含YSI-铜的小珠之类的闪烁体(其与核受体结合)时，产生光信号。如果放射标记的化合物从核受体被替换，从结合闪烁体的核受体发出的光的量下降，这可以利用例如Wallac MicroBeta读数器这样的标准微板块液体闪烁板读数器而轻易地被检测。
LXR与RXRα的杂二聚还可以通过荧光共振能量转移(FRET)、或时间分辨FRET来测量，从而监视本文提供的化合物与LXR或其它核受体的结合能力。这两种方法均取决于如下事实当给体和受体非常接近时，才会发生能量从给体分子转移到受体分子。通常，目标核受体的纯化的LBD用生物素来标记，随后与化学量的铕标记的抗生蛋白链菌素(Wallac Inc.)相混合，并且纯化的RXRα的LBD用适当荧光团来标记，例如CY5TM。将等摩尔量的每个改性的LBD混合在一起，并在将其加至用于确定亲合力的可变浓度或恒定浓度的样品之前，平衡至少一个小时。在平衡之后，利用荧光板读数器来对时间分辩荧光信号进行定量。随后，该化合物的亲合力可以从荧光相对添加的化合物的浓度的图进行估计。
还可以利用该方法来测定配体依赖的共活化物肽与核受体的相互作用，从而表征本文公开的化合物的激动剂或拮抗剂活性。通常，在该情况下的检测包括使用重组谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-核受体配体结合域(LBD)融合蛋白质和从例如类固醇受体共活化物1(SRC-1)之类的共活化物肽的受体相互作用域被序列化的合成生物素化肽。通常，GST-LBD用铕鳌合物(供体)经由铕-标记的抗-GST抗体来标记，该共活化物肽用别藻蓝蛋白经由抗生蛋白链菌素-生物素结合而标记。
在存在有核受体的激动剂的情况下，多肽被补充至GST-LBD，使得铕和别藻蓝蛋白紧密接近，而使能量从铕鳌合物转移至别藻蓝蛋白。当复合物被340nm的光激发时，被铕鳌合物吸收的激发能被传送至别藻蓝蛋白部分，造成在665nm处的发射。如果不使铕鳌合物与别藻蓝蛋白部分相接近，就很少或没有能量的转移，并且铕鳌合物的激发造成在615nm处的发射。因此，在665nm处发射的光的强度显示了蛋白质-蛋白质相互作用的强度。核受体拮抗剂的活性可以通过确定化合物竞争性地抑制核受体的激动剂活性的能力(即IC50)来测定。
另外，多种基于细胞的检测方法可以成功地用于筛选检测中以鉴别并评价本发明的化合物的特异性。这些方法包括共转染检测、易位检测、互补检测和利用基因活化技术来过度表达内源性核受体。
共转染检测策略存在三种基本变形，利用全长核受体的共转染检测、利用包含有融合至异源DNA结合域的目标核受体的配体结合域的嵌合体核受体的共转染检测、和基于利用哺乳动物两种杂种检测系统的检测。
基础的共转染检测是基于共转染进入表达质粒的细胞，从而在具有报告质粒的细胞内表达目标核受体，该报告质粒包括其表达处于能够与核受体相互作用的DNA序列的控制下的报道基因(参见，例如，美国专利第5,071,773；5,298,429和6,416,957号)。用核受体的激动剂来处理经转染的细胞增加了该受体的转录活性，所述受体被报道基因表达的增加所反应，该报道基因可以通过多种标准程序来测定。
对于用作与RXR的杂二聚体的那些受体，例如LXRs，共转染检测一般包括利用目标核受体和RXR的表达质粒。一般的共转染检测需要通向全长核受体和提供对于目标核受体足够的筛选敏感性和特异性的反应元件。
通常，表达质粒包括(1)启动子，例如SV40早期区域启动子、HSV tk启动子或磷酸甘油酸酯激酶(pgk)启动子、CMV启动子、Srα启动子或其它本领域已知的合适控制元件，(2)克隆的多核苷酸序列，例如cDNA编码的受体、辅因子、或其片断，其与启动子在正义方向上连接，使得从启动子的转录可以产生编码功能蛋白质的RNA，以及(3)多腺苷酸化序列。例如，并且没有限制，本发明的表达盒可以包括cDNA表达克隆载体、或其它已知的和从以下卖主市售的优选表达载体，例如Invitrogen(CA)、Stratagene(CA)或Clontech(CA)。或者，还可以使用由研究组开发的表达载体，例如最初开发自Evans lab(Willey et al.Genes&Development 91033-1045(1995))的pCMX载体。
在表达盒内的转录调节序列由从业者基于预期的应用来选择；取决于特定用途，转录调节可采用可诱导的、可抑制的、构成的、细胞类型特异的、发展阶段-特异的、性别-特异的、或其它预期类型的启动子或控制序列。
或者，表达质粒可以包括活化序列以活化或增加内源性染色体序列的表达。该活化序列包括，例如合成的锌指结构基元(例如，参见美国专利6,534,261和6,503,7171)或强启动子或增强子序列，和目标序列一起允许目标基因的上游活化序列的同源或非同源重组。
适合用于共转染研究并剖析本文描述的化合物的、编码下列全长前述蛋白质的基因包括，人LXRα(登记号U22662)、人LXRβ(登记号U07132)、大鼠FXR(登记号U18374)、人FXR(登记号NM_005123)、人RXRα(登记号NM_002957)、人RXRβ(登记号XM_042579)、人RXRγ(登记号XM_053680)、人PPARα(登记号X57638)和人PPARδ(登记号U10375)。在本申请中的所有登记号均指GenBank登记号。
报道质粒可以利用标准分子生物技术，通过将编码报道基因的cDNA放置在适合的最小启动子的下游而构建。例如，萤光素酶报道质粒可以构建如下将编码萤火虫萤光素酶的cDNA(一般具有SV40小t内含子和聚-A尾，(de Wet等人，(1987)Mol.Cell.Biol.7725-735))置于疱疹病毒胸腺啶激酶启动子(位于胸腺啶激酶核苷酸序列的核苷酸残基-105至+51，从例如质粒pBLCAT2(Luckow&Schutz(1987)Nucl.Acid.Res.155490-5494)获得)的下游，该胸腺啶激酶启动子依次与合适的反应元件(RE)相连接。
激素反应元件的选择取决于要使用的检测的类型。在使用全长LXRα或LXRβ的情况下，通常使用含有已知LXR RE的报道质粒，例如LXREx1-tk-萤光素酶之类的报道质粒(参见，美国专利第5,747,661号，在此引入作为参考)。在LXRα或LXRβ-LBD-Gal4融合的情况下，使用GAL4上游活化序列(UAS)。通常，GAL4UAS含有序列5′CGGRNNRCYNYNCNCCG-3′，其中Y＝C或T，R＝A或G，并且N＝A、C、T或G，并且作为4个复本的衔接重复而存在。
许多共转染表达和报道质粒的方法对于本领域技术人员而言是已知的，并且可以用于共转染检测以便将质粒引入适合的细胞类型。通常，该细胞将不会内源性地表达与在报道质粒中使用的反应元件相互作用的核受体。
许多报道基因系统在本领域中是已知的并包括，例如碱性磷酸酶(参见，Berger，J.等人，Gene(1988)，Vol.66，pp.1-10；和Kain，S.R.，Methods.Mol.Biol.(1997)，Vol.63，pp.49-60)、β-半乳糖苷酶(参见，美国专利第5,070,012号，1991年12月3日授权给Nolan等人，和Bronstein，I.等人，J.Chemilum.Biolum.(1989)，Vol.4，pp.99-111)、氯霉素乙酰转移酶(参见，Gorman等人，Mol.Cell Biol.(1982)，Vol.2，pp.1044-51)、β-葡糖醛酸糖苷酶、过氧化物酶、β-内酰胺酶(美国专利第5,741,657和5,955,604号)、催化抗体、萤光素酶(美国专利5,221,623；5,683,888；5,674,713；5,650,289；和5,843,746)和天然荧光蛋白质(Tsien，R.Y，Annu.Rev.Biochem.(1998)，Vol.67，pp.509-44)。
包括目标核受体的配体结合域(LBD)至异源DNA结合域(DBD)在内的嵌合体的用途，通过指导所讨论的核受体的活化，而将基于细胞的检测的多功能性扩展到由确定的DNA结合域所识别的确定的DNA结合元件(参见WO95/18380)。在利用天然DNA结合域不令人满意的生物学反应或筛选窗的情况下，该检测扩展了基于细胞的共转染检测的用途。
通常，该方法类似于基础共转染检测使用的方法，除了用嵌合体结构来代替全长核受体。至于全长核受体，用核受体LBD的激动剂来处理经转染的细胞可以增加异源DNA结合域的转录活性，该异源DNA结合域被上述的报道基因的表达的增加所反应。通常，对于该嵌合体结构而言，使用来自确定的核受体的DNA结合域、或来自酵母或细菌起源的转录调整子，例如GAL4和LexA/Umud超家族的成员。
用于筛选本发明的化合物的第三种基于细胞的检测是哺乳动物二-杂种检测，该检测测定了在配体的存在下核激素受体与辅因子的相互作用的能力(参见，例如美国专利第5,667,973、5,283,173和5,468,614号)。基础的方法在于创造三种质粒结构，该结构使得核受体与相互作用的蛋白质之间相互作用，以便在活细胞内偶联至转录读出器。该第一结构是用于表达融合蛋白质的表达质粒，该融合蛋白质包括相互作用的蛋白质、或含有相互作用区域的该蛋白质的一部分，与GAL4DNA结合域相融合。第二表达质粒包括编码目标核受体的DNA，该目标核受体与例如VP16的强转录活性区相融合，并且第三结构包括含有具有最小启动子和GAL4上游活化序列的报道基因的报道质粒。
一旦所有三种质粒被引入细胞，在第一结构中编码的GAL4DNA结合域允许融合蛋白质与最小启动子的上游GAL4位点特异性地结合。但是，由于GAL4DNA结合域通常在分离时没有强转录活性，报道基因的表达仅仅在低水平发生。在存在有配体的情况下，核受体-VP16融合蛋白质可以与GAL4-相互作用蛋白质融合蛋白相结合，使得强转录活化剂VP16与GAL4结合位点以及报道基因的最小启动子区域紧密接近。这种相互作用显著地增强了报道基因的转录，该报道基因可测定为上述的各种报道基因。因此，报道基因的转录由相互作用蛋白质和目标核受体的相互作用，以配体依赖的方式驱动。
作为活化LXRα或LXRβ的候选物的任意化合物可以通过这些方法检验。通常，化合物以多种不同浓度进行检验以优化可被检测和识别的受体(如果存在)的活化的机会。一般该检测进行三次，并且在实验误差小于15％的范围内变动。每个实验一般重复三次或更多次，具有类似的结果。
报道基因的活性可以被方便地标准化成内部对照，并且数据作为相对于未处理细胞的倍数活化而作图。正对照化合物(激动剂)可以和DMSO一起包括在用于检测数据标准化的高和低对照中。同样，拮抗剂活性可以通过确定化合物竞争性地抑制激动剂活性的能力而得到测定。
另外，利用RNA印迹试验(Northern-blot)、RT PCR或寡核苷酸微点阵分析来分析RNA水平，可以评价化合物和组合物增加或降低已知由LXRα或LXRβ其它核受体体内调节的基因的表达的能力。蛋白印迹(Western-blot)分析可以用于测定由LXR目标基因编码的蛋白质的表达。已知被LXRs调节的基因包括ATP结合盒运载体ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8、固醇反应元件结合蛋白质1c(SREBP1c)基因、硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD-1)和载脂蛋白apoE基因(ApoE)。
已经建立的动物模型为大量与要求保护的化合物直接相关的疾病而存在，并且这些动物模型可以用于进一步评价和表征要求保护的化合物。这些模型系统包括利用Zucker(fa/fa)大鼠或(db/db)小鼠的糖尿病血脂异常、利用载脂蛋白E缺陷小鼠(ApoE-/-)的自发高脂血症、利用低密度脂蛋白受体缺陷小鼠(LDLR-/-)的饮食导致的高脂血症、利用西方饮食(21％脂肪，0.05％胆固醇)喂养的Apo E(-/-)和LDLR(-/-)小鼠的动脉粥样硬化。另外，还可以将LXR或FXR动物模型(例如敲除小鼠)用于进一步体内评价本化合物和组合物(参见，例如，Peet等人，Cell(1998)，Vol.93，pp.693-704，和Sinal等人，Cell(2000)，Vol.102，pp.731-744)。
本发明的化合物的给药 本发明的化合物或其药学可接受的盐以纯形式或以适当的药物组合物的形式给药，可以经由任何可接受的对发挥类似用途的药物进行给药的模式进行。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适当的药学可接受的载体、稀释剂或辅料相结合而制备，并可以制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉末剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气雾剂。该药物组合物的一般给药途径无限制地包括，口腔、表面、经皮、吸入、胃肠外、舌下、直肠、阴道、和鼻内。如本文所使用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或注入技术。在将组合物给予患者时，本发明的药物组合物可以制成使得其中含有的活性成分为生物可利用的。将要给予受治疗者或患者的组合物可以采取一种或多种剂量单元的形式，例如，片剂可以为单剂量单元，气雾剂形式的本发明的化合物的容器可以具有多个剂量单元。对于本领域的技术人员而言，制备该剂量形式的实际方法是已知的，或者是显而易见的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。根据本发明的教导，在任何情况下，要给予的组合物含有治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗与核受体活性相关的疾病状态。
本发明的药物组合物可以为固体或液体的形式。在一个方面，载体是颗粒，则组合物是例如片剂或粉剂的形式。载体可以是液体，而组合物是例如口服糖浆、注射液或在例如吸入给药中有效的气雾剂。
当要口服给药时，药物组合物优选为固体或液体的形式，其中半固体、半液体、混悬剂和凝胶形式均作为固体或液体而被包括在本文认可的形式内。
作为用于口服给药的固体组合物，可以将药物组合物制成粉末、颗粒、压片剂、丸剂、胶囊、橡皮糖、薄饼等形式。该固体组合物一般含有一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。另外，还可以存在有一种或多种下列物质粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如二氧化硅胶体；甜味剂，例如蔗糖或糖精；芳香剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙香料；以及着色剂。
当药物组合物为例如明胶胶囊之类的胶囊形式时，它除了含有上述类型的材料之外，还可以含有例如聚乙二醇或油的液体载体。
药物组合物可以为例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或混悬液的形式。这些液体作为两个实例，可以用于口服给药或用于注射递送。当打算用于口服给药时，优选的组合物除了含有本发明的化合物之外，还可以含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和芳香增强剂中的一种或多种。在打算通过注射给药的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、混悬剂、缓冲液、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本发明的液体药物组合物，不论其是否为溶液、混悬液或其它类似形式，可以包括一种或多种以下佐剂无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液(优选为生理盐水)、林格氏溶液、等渗氯化钠、例如用作溶剂或混悬介质的合成的甘油单酯或甘油二酯之类的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或倍剂量瓶中。生理盐水为优选的佐剂。可注射的药物组合物优选无菌。
要用于胃肠外或口服给药的本发明的液体药物组合物应当含有特定量的本发明的化合物，以便获得适当剂量。通常，这个量是在组合物中本发明的化合物为至少0.01％。当要用于口服给药时，这个量可以在组合物重量的0.1和大约70％之间变动。优选的口腔药物组合物含有大约4％至大约50％的本发明的化合物。根据本发明的优选的药物组合物和制剂被制成胃肠外剂量单元含有介于0.01-1重量％的本发明的化合物。
本发明的药物组合物可以设计成用于局部应用，在该情况下，载体可以适当地含有溶液、乳液、软膏或凝胶基质。该基质，例如可以包括一种或多种以下物质凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、例如水和醇之类的稀释剂、以及乳化剂和稳定剂。在局部应用的药物组合物中可以存在增稠剂。如果要透皮给药，该组合物可以包括透皮贴剂或离子电渗疗法装置。局部应用配方可以含有的本发明的化合物的浓度为大约0.1至大约10％w/v(重量/单位体积)。
本发明的药物组合物可以设计成直肠给药，形式可以是例如在直肠熔融并释放药物的栓剂。用于直肠给药的组合物可以含有油性基质作为合适的无刺激性辅料。该基质包括但不限于羊毛脂、可可油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以包括各种改善固体或液体剂量单元的物理形式的材料。例如，该组合物可以包括在活性成分周围形成包封壳的材料。形成包封壳的材料一般为惰性，可选自例如糖、虫胶、和其它肠包封剂。或者，该活性成分可以被包在明胶胶囊内。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可以包括与本发明的化合物相结合并从而有助于化合物递送的试剂。具有这样的能力的合适的试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由能够作为气雾剂给药的剂量单元构成。术语气雾剂用于表示从胶体性质的体系到由加压包装构成的体系的多种体系。释药可以通过液化的或压缩气体或通过分配活性成分的合适的泵系统来实现。本发明的化合物的气雾剂可以以单相、双相或三相系统的形式来释放，从而释放活性成分。气雾剂的释药包括可以共同形成试剂盒的必要的容器、活化剂、阀、次容器等。本领域的技术人员不需要进行过多实验就可以确定优选的气雾剂。
本发明的药物组合物可以通过药物领域公知的方法来制备。例如，要通过注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌蒸馏水结合在一起以形成溶液而制备。可以添加表面活性剂来有助于均匀的溶液或混悬液的形成。表面活性剂是与本发明的化合物非共价相互作用的化合物，以便有助于化合物在水性释放系统中溶解或均匀混悬。
本发明的化合物、或其药学可接受的盐以药物有效量给药，该药物有效量取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的方式和时间；排泄速率；药物结合；特定障碍和病情的严重性；以及接受治疗的受治疗者。通常，药物有效的每日剂量为本发明的化合物或其药学可接受的盐的大约0.1mg至大约20mg/kg体重/天；优选大约0.1mg至大约10mg/kg体重/天；最优选大约0.1mg至大约7.5mg/kg体重/天。
在本发明的化合物的应用中，本发明的化合物、或其药学可接受的衍生物还可以在给予一种或多种上述治疗剂的同时、之前或之后给药。该联合治疗包括给予包含本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂的单一的药物剂量配方，以及分别以其独立的药物剂量配方给予本发明的化合物和每种活性剂。例如，本发明的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂可以以例如片剂或胶囊的单一口服剂量组合物的形式同时给予患者，或者以分开的口服剂量配方的形式给予每种试剂。在使用分开的剂量配方时，本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂可以基本上在同一时间给药，即同时发生，或分开的交错时间给药，即按顺序给药；联合治疗要理解成包括所有这些治疗方案。
HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量信息在本领域是公知的，因为在美国有多种HMG-CoA还原酶抑制剂被市场化。特别地，HMG-CoA还原酶抑制剂的每日剂量可以与用于抗-高胆固醇血症治疗的量相同或类似，这在医师桌上手册(Physicians′Desk Reference，PDR)中有所描述。
例如，参见PDR的第50版，1996(Medical Economics Co)；特别地，参见216页，标题“降血脂药(Hypolipidemics)”，副标题“HMG-CoA还原酶抑制剂(HMG-CoA Reductase Inhibitors)”，以及其中引用的参考页。优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂的口服剂量为大约1-200mg/天，更优选大约5-160mg/天。但是，剂量取决于所使用的特定HMG-CoA还原酶抑制剂的效力以及如上所述的其它因素。具有足够强效力的HMG-CoA还原酶抑制剂可以以低于毫克量的日剂量给药。
作为例子，辛伐他汀的日剂量可选自5mg、10mg、20mg、40mg、80mg和160mg；至于洛伐他汀，选自10mg、20mg、40mg和80mg； 至于氟伐他丁钠，选自20mg、40mg和80mg；至于普伐他汀钠，选自10mg、20mg和40mg。阿伐他汀钙的日剂量范围在1mg至160mg，更具体地，为5mg至80mg。口服给药可以在一天内一次性给药或分成二、三、或四次剂量给药，但是优选HMG-CoA还原酶抑制剂为一次性每日给药。
本发明的化合物的制备 可以理解，在下列描述中，所述结构式的取代基和/或变量的组合只有当这些组成得到稳定的化合物时才是允许的。
本领域的技术人员还可以理解，在下述方法中，中间体化合物的官能团需要被合适的保护基保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苯甲基等。1，2-二羟基的合适的保护基包括酮缩醇-和乙缩醛-形成基团。氨基、脒基和胍基的合适的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适的保护基包括-C(O)-R(其中R为烷基、芳基或芳烷基)、对-甲氧基苯甲基、三苯甲基等。羧酸的合适的保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
根据本领域技术人员所公知的以及如本文所述的标准技术来添加或除去保护基。保护基的应用在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(1991)，第2版，Wiley-Interscience中详细描述。保护基还可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯化物树脂。
本领域的技术人员还可以理解，尽管本发明的化合物的受保护衍生物，如上所述在本发明的发明内容和第一方面中，可能不具有药理活性，但是可以将其给予具有与胆固醇运输、葡萄糖代谢、脂肪酸代谢和胆固醇代谢中的缺陷相关的疾病的哺乳动物，并在之后于体内代谢以形成具有药理活性的本发明的化合物。因此将该衍生物描述为“前体药物”。所有本发明的化合物的前体药物均包括在本发明的范围内。
可以理解，本领域的普通技术人员能够根据下列公开内容，包括制备例和实施例、以及化学合成领域普通技术人员所公知的信息，能够制备未在本文中具体制备的本发明的化合物。
本文提供的合成实施例中的起始材料可以从商业来源或经由参考文献程序或通过本文所公开的方法获得。除非另外说明，所有市售的化合物不经过进一步纯化而使用。氘化溶剂，例如DMSO或CDCl3(99.8％D，Cambridge Isotope Laboratories)在所有指出的实验中使用。1H NMR谱记录于Bruker Avance 400MHz NMR光谱仪上。显著的峰被汇总，并且一般包括质子的数量、多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)和以赫兹表示的耦合常数。化学位移报告成相对于四甲基硅烷的百万分率(δ)。质谱记录在使用反相条件的(乙腈/水，0.05％三氟醋酸)和静电(ES)电离的Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS仪器上。在下面的实施例中使用的缩写具有在化学文献上的公认的含义。例如，CH2Cl2(二氯甲烷)、C6H6(苯)、TFA(三氟醋酸)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(乙醚)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和THF(四氢呋喃)。快速色谱法利用Merck Silica Gel 60(230-400目)来进行。
仅仅为了说明的目的，绝大多数下列反应流程图中的结构式集中在本发明的化合物的具体实施方式
。但是，有理由预料到，本领域的普通技术人员根据本说明书的教导，将能够利用适当取代的起始材料和对于本领域技术人员已知的方法来制备在本发明的发明内容和第一方面中的所有本发明的化合物。
在每个反应流程图后的通用描述中，短语“标准分离步骤”是要包括以下一种或多种对于有机化学领域技术人员所熟悉的技术有机萃取、用稀释的水性酸或碱洗涤有机溶液、干燥剂的使用、过滤、真空浓缩、随后利用蒸馏、结晶或固-液相色谱法进行纯化。短语“高温”指高于室温的温度，短语“低温”指低于室温的温度。
下列具体的制备例(对于中间体)和实施例(对于本发明的化合物、药物组合物和使用方法)用作指导以帮助本发明的实施，并不是要对本发明的范围进行限制。在没有进一步说明的情况下，相信本领域的普通技术人员利用前述描述和下列举例说明的实施例，可以制成并利用本发明的化合物，并实施要求保护的方法。应该理解，前述讨论和实施例仅仅呈现了对于特定优选的实施方式的详细描述。对于本领域的普通技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种变形和等效替换。
合成 吡唑Ia 方案1
制备本发明的化合物的方法图示在方案1中。使用对于本领域专业技术人员显而易见的标准技术，可以将胺(001i)转化为肼(001ii)。经克莱森缩合反应(Claisen condensation)，苯乙酮(001iii)可以被转化为二酮(001iv)。肼(001ii)和二酮(001iv)可以热缩合或在催化剂如酸的辅助下缩合形成吡唑(001v)。然后芳基溴如(001v)可以通过芳基化反应如Suzuki反应进一步加工，形成四芳环体系(001vi)。
制备本发明的化合物的一种可选方式显示在方案2中。添加取代基如芳环后，可以制成噻吩酮(002iii)，然后这些制成的酮(002vii)可以转化为二酮(002viii)。二酮(002viii)和肼(002ii)可以经热缩合或在催化剂的辅助下缩合形成吡唑(002vi)。
方案2
实施例1 3-{5-[2-(2，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-苯磺酰胺 实施例1a 1-(5-溴-噻吩-2-基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮的制备
在装有250mL均压加液漏斗、顶部搅拌器、和热电偶的2升三颈圆底烧瓶中装入六甲基二硅基胺基锂(500mL 1.0M THF溶液，500mmol)和THF(100mL)。在THF(350mL)中制备1-(5-溴-噻吩-2-基)-乙酮(75.5g，368mmol)的溶液。经由插管，将该溶液分批加入加液漏斗，并从加液漏斗缓慢地以一定的速率加入反应烧瓶中，加液的速率要使内部温度＜-70℃(～40分钟)。然后再用THF(25mL)冲洗酮烧瓶和加液漏斗，以确保完全转移。在＜-70℃下搅拌15分钟后，经～45分钟从加液漏斗加入三氟乙酸乙酯(66mL，553mmol)在THF(100mL)中的溶液。淡褐色反应物加热至环境温度，过夜。搅拌～16小时后，反应在冰浴中冷却，并小心地加入3N HCl水溶液(150mL)而进行淬火(quench)。淬火是高度放热的。加入HCl结束后，分离碱性水层，有机层减压浓缩以除去大部分THF。得到的褐色双相混合物与水层合并在一起，并用Et2O(～700mL)稀释。加入3N HCl，将混合物酸化至pH＜3。分离各层，用Et2O(3×150mL)萃取酸性水溶液。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩，得到褐色油。该油在苯中进行吸收，并减压浓缩以除去所有残存的水。得到的油在高真空下泵出，并抽出真正的产物，从而得到淡褐色固体的1-(5-溴-噻吩-2-基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(111.7g，100.8％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ14.5(broad s，1H)，7.57(d，J＝4.0Hz，1H)，7.17(d，J＝4.0Hz，1H)，6.37(s，1H)。
实施例1b 5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，5-二氯-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
称量2.01g(9.41mmol)2，5-二氯苯肼盐酸盐(Aldrich)、1.79g(5.95mmol)二酮、和10mL冰醋酸，加入到250mL烧瓶中。搅拌悬液，并在80-85℃下加热，加入5.0mL DMF使其溶解。得到的溶液在80-85℃下加热1小时，然后冷却，并用150mL乙酸乙酯和250mL水洗涤到分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用200mL 1M NaOH、50mL盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。得到的黄色油用200mL己烷处理，形成沉淀物。过滤除去沉淀，滤液真空浓缩，得到浅黄色固体的所需产物(2.7g)，其不需进一步纯化就可以用于下一步转化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.49(m，2H)，6.94(d，J＝4Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.69(d，J＝4Hz，1H)。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-(2-氯苯基)-5-{3-[(苯甲基)氧基]苯基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)＝428.5[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-5-{4-[(苯甲基)氧基]苯基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)429[M+H]+。
实施例1c 3-{5-[2-(2，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-苯磺酰胺的制备
称量439mg溴化物(993μmol)、207.9mg硼酸(1.03mmol)、和5mL THF，加入50mL烧瓶中。得到的溶液置于油浴中，并在80-85℃下加热。当溶液回流时，加入大约50mg四(三苯基膦)钯(0)，然后加入500L 1.0M碳酸钠。反应保持回流2小时，然后用乙酸乙酯和1.0M碳酸钠洗涤入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(Jones Flashmaster，50g SiO2，梯度洗脱液从100％己烷至40％乙酸乙酯，经45分钟)纯化反应物。合并适当的馏分，真空浓缩，得到浅黄色固体的产物，产量131mg(25％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.98(s，1H)，7.87(m，2H)，7.82(t，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.49(s，2H)，7.32(d，J＝4Hz，1H)。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-(2，5-二氯苯基)-5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)547[M+H]+； ·5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-3-甲基-2-(甲硫基)吡啶，MS(ES)466.2[M+H]+； ·5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(乙硫基)-3-甲基吡啶；MS(ES)480.2[M+H]+； ·3-甲基-5-(5-{1-[2-(甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-3-噻吩基)-2-(甲硫基)吡啶，MS(ES)462.3[M+H]+； ·4-(5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)吗啉；MS(ES)491.2，[M+H]+； ·4-(5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙酯，MS(ES)590.2[M+H]+； ·(5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}吡啶-3-基)乙酸甲酯；MS(ES)478.1[M+H]+； ·(4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-3-甲基苯基)乙酸甲酯；MS(ES)490.0[M+H]+； ·(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-4-氟苯基)乙酸甲酯；MS(ES)495.2[M+H]+； ·2-(5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-[吡唑-5-基]-2-噻吩基}吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯；MS(ES)506.3[M+H]+； ·3-(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)丙酸；MS(ES)477.0[M+H]+； ·3-(4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)丙酸；MS(ES)477.3[M+H]+； ·4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯甲酸；MS(ES)449.0[M+H]+； ·3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯甲酸；MS(ES)449.0[M+H]+，471.0[M+Na]+； ·(2E)-3-(4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)丙-2-烯酸；MS(ES)474.9[M+H]+，497.3[M+Na]+； ·[4-氟-3-(5-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]乙酸；MS(ES)516.3[M+H]+； ·[3-甲基-4-(5-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]乙酸甲酯；MS(ES)526.5[M+H]+； ·2-(乙硫基)-3-甲基-5-(5-{3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)吡啶；MS(ES)514.2[M+H]+； ·5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-3-甲基-2-(甲硫基)吡啶；MS(ES)500.4，[M+H]+； ·3-甲基-2-(甲硫基)-5-(5-{3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)吡啶；MS(ES)500.4[M+H]+； ·5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-噻吩基}-3-甲基-2-(甲硫基)吡啶；MS(ES)500.3[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(乙磺酰基)-5-(1-甲基乙基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)539.4[M+H]+； ·(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)乙酸；MS(ES)对于35Cl，463.3([M+H]+)； ·(4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)乙酸；MS(ES)对于35Cl，463.2([M+H]+)； ·2-(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)-2-甲基丙酸，＝MS(ES)对于35Cl，491.1([M+H]+)； ·1-(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)环丁烷甲酸，MS(ES)503.3[M+H]+； ·2-(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)-2-乙基丁酸，MS(ES)519.2[M+H]+； ·2-(4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)-2-甲基丙酸，MS(ES)491.4[M+H]+； ·1-(2，5-二氯苯基)-5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)547[M+H]+； ·2-[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶，MS(ES)518.3[M+H]+； ·1-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，m)，7.85(1H，m)，7.75(1H，m)，7.58(1H，t)，7.50-7.45(2H，m)，7.25(1H，d)，6.94(1H，d)，6.88(1H，d)，6.85(1H，s)，3.65(3H，s)，3.09(3H，s)。MS(ES)513[M+H]+； ·1-[5-氯-2-(苯氧基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，m)，7.88(1H，m)，7.77(1H，m)，7.66(1H，d)，7.60(1H，t)，7.39(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.24-7.15(2H，m)，7.07(1H，t)，6.93(1H，d)，6.82(1H，d)，6.79(1H，s)，6.70-6.64(2H，m)，3.10(3H，s)。MS(ES)575[M+H]+； ·1-(2-氯-5-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，m)，7.86(1H，m)，7.75(1H，m)，7.63-7.49(2H，m)，7.33(1H，m)，7.31-7.23(2H，m)，6.91-6.85(2H，m)，3.08(3H，s)。MS(ES)501[M+H]+； ·1-(5-氯-2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，m)，7.87(1H，m)，7.77(1H，m)，7.64-7.56(2H，m)，7.50(1H，m)，7.28(1H，d)，7.17(1H，t)，6.92(1H，d)，6.88(1H，s)，3.09(3H，s)。MS(ES)501[M+H]+； ·1-[2-氯-5-(甲氧基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，m)，7.85(1H，m)，7.75(1H，m)，7.58(1H，t)，7.43(1H，m)，7.25(1H，d)，7.14-7.02(2H，m)，6.89(1H，s)，6.87(1H，d)，3.85(3H，s)，3.08(3H，s)。MS(ES)513[M+H]+； ·1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，m)，7.90-7.83(2H，m)，7.79(1H，m)，7.76-7.67(2H，m)，7.59(1H，t)，7.25(1H，m)，6.92(1H，s)，6.84(1H，d)，3.08(3H，s)；MS(ES)551和553[each M+H]+； ·4-氯-3-[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯酚；1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，m)，7.84(1H，d)，7.74(1H，d)，7.57(1H，t)，7.30(1H，d)，7.24(1H，d)，6.99(1H，m)，6.93(1H，m)，6.91-6.87(2H，m)，3.09(3H，s)。MS(ES)499[M+H]+； ·4-氯-3-[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酰胺；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.29(1H，d)，8.25-8.15(2H，m)，8.04(1H，d)，7.96-7.79(3H，m)，7.75-7.64(3H，m)，7.56(1H，m)，7.28(1H，d)，3.28(3H，s)。MS(ES)526[M+H]+。
·3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-噻吩基}苯磺酰胺；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(1H，m)，8.01-7.96(2H，m)，7.90-7.70(5H，m)，7.67-7.57(3H，m)，7.39(2H，s)。MS(ES)484[M+H]+。
·4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-噻吩基}苯磺酰胺；1H-NMR(CDCl3)δ7.96-7.88(2H，m)，7.61-7.52(5H，m)，7.51-7.44(2H，m)，7.18(1H，d)，6.94(1H，s)，4.89(2H，s)。MS(ES)484[M+H]+。
·3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89(1H，m)，7.85(1H，m)，7.81-7.69(4H，m)，7.68-7.55(3H，m)，7.51(1H，s)，7.45(2H，s)，7.28(1H，d)。MS(ES)484[M+H]+。
·4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.87-7.60(9H，m)，7.51(1H，s)，7.43-7.37(2H，s)，7.28(1H，d)。MS(ES)484[M+H]+。
·3-{5-[1-(2-氯-5-羟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.02(1H，s)，7.94(1H，s)，7.78(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.54(1H，d)，7.47(2H，s)，7.36(1H，t)，7.21-7.25(1H，m)，7.13-7.09(2H，m)，6.96(1H，m)，MS(ES)500[M+H]+。
·4-氯-2-[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯酚；MS(ES)499[M+H]+。
·3-(5-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯磺酰胺；MS(ES)519[M+H+。
·3-(5-{3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯磺酰胺；MS(ES)518[M+H]+。
·2-[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；MS(ES)528[M+H]+。
·3-(5-{1-[5-氯-2-(苯氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯磺酰胺；MS(ES)576[M+H]+。
·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(苯氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)541[M+H]+。
·2-氯-6-甲基-3-[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯酚；MS(ES)513[M+H]+。
·N-(3-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)甲磺酰胺；MS(ES)534[M+H]+。
·1-(2-氯苯基)-5-[3′-(甲磺酰基)联苯-3-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)477.0[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-5-[3′-(甲磺酰基)联苯-4-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)477[M+H]+。
·2-{5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶，MS(ES)512[M+H]+。
·4′-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]联苯基-3-磺酰胺，MS(ES)478[M+H]+。
·1-(2-氯苯基)-5-{3′-[(1-甲基乙基)磺酰基]联苯基-4-基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)505[M+H]+。
·5-{3′-[(1-甲基乙基)磺酰基]联苯基-4-基}-3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，MS(ES)539[M+H]+。
·1-(2，6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)517[M+H]+。
·2-甲基-2-(3-(5-(3-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)苯基)丙酸，MS(ES)526[M+H]+。
·3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯。MS(ES)507[M+H]+。
·2-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙-2-醇。MS(ES)507[M+H]+。
·2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。MS(ES)417[M+H]+。
·3-氯-2-[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，dd)，8.39(1H，dd)，8.03(1H，m)，7.90-7.83(3H，m)，7.72-7.65(2H，m)，7.55(1H，s)，7.26(1H，d)，3.27(3H，s)。MS(ES)484[M+H]+。
·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)483[M+H]+； ·2-{5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-3-三氟甲基-吡啶；MS(ES)518[M+H]+； ·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑；MS(ES)517[M+H]+； ·1-(2-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)463[M+H]+； ·1-[2-(甲氧基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)479[M+H]+； ·1-(2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)467[M+H]+； ·1-(2-乙基苯基)-5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)477.3[M+H]+。
·1-(2-氯苯基)-5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)483.2，485.2[M+H]+。·1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-5-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑，MS(ES)472.3，474.3[M+H]+。
实施例2 1-(2，5-二氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-1H-吡唑 实施例2a 1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酮的制备
称量5.04g 2-乙酰基-5-溴代噻吩(24.6mmol)、6.14g(30.7mmol)硼酸、604mg(523μmol)四(三苯基膦)钯(0)、300mL THF、和30mL 1.0M Na2CO3，加入500mL烧瓶中。得到的溶液在80-85℃下加热过夜，在此期间大部分THF被蒸发。残余物使用乙酸乙酯和1.0M Na2CO3洗涤入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，并过滤不溶产物。用乙酸乙酯洗涤固体，滤液与乙酸乙酯萃取物合并，干燥(MgSO4)并真空浓缩。然后残余物从乙酸乙酯中结晶，得到浅黄色粉末的产物，产量1.14g(16.5％)。从萃取物中过滤的产物回收为无色粉末，产量4.30g(62.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.92(t，J＝7Hz，2H)，7.70(d，J＝4.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.44(d，J＝4Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.59(s，3H)。
实施例2b 4，4，4-三氟-1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-丁烷-1，3-二酮的制备
称量5.42g(19.3mmol)1-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)乙酮和42mL THF，加入250mL烧瓶中。搅拌得到的悬液，在冰浴中冷却至0-3℃，并加入23mL双(三甲硅烷基)氨基锂(1.0M，在THF中)。搅拌得到的黄色稠悬液，并升温至室温，然后加入三氟乙酸乙酯(3.46mL，29mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应物真空浓缩以除去THF。残余物用乙酸乙酯和1M HCl洗涤入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到的无定形黄色粉末的纯度足以用于进一步的合成转化，产量7.2g(99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝7Hz，1H)，8.08(t，J＝7Hz，1H)，7.95(d，J＝4.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7Hz，1H)，7.78(d，J＝4Hz，1H)，7.69(t，J＝7Hz，1H)，6.22(broad s，1H)，3.26(s，3H)。
实施例2c 1-(2，5-二氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
称量202.7mg(539μmol)的(Z)-1，1，1-三氟-4-羟基-4-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)丁-3-烯-2-酮、117.4mg(550μmol)2，5-二氯苯基肼盐酸盐、3mL乙酸和1mL DMF，加入8mL瓶中。得到的反应物在100-105℃下搅拌3小时，然后真空浓缩至干燥。残余物通过硅胶快速色谱(3×23cm，1∶1乙酸乙酯-己烷)纯化，干燥得到浅黄色固体的产物，产量89mg(55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)，7.6(m，2H)，7.5(m，2H)，7.27(d，J＝4Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.87(d，J＝4Hz，1H)，3.09(s，3H)。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-(2，5-二甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(1H，m)，7.90-7.79(2H，m)，7.73-7.61(2H，m)，7.47(1H，s)，7.44-7.32(3H，m)，7.23(1H，d)，3.27(3H，s)，2.36(3H，s)，1.89(3H，s)。MS(ES)477[M+H]+。
·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，m)，7.93-7.77(2H，m)，7.62(1H，t)，7.38-7.28(4H，m)，7.13-7.06(2H，m)，7.01(1H，d)，6.73(1H，s)，5.54(2H，s)，3.10(3H，s)。MS(ES)463[M+H]+。
·1-(2，6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)517[M+H]+。
吡唑Ib 吡唑Ib(0037)的一般合成方法在方案3中描绘。首先，芳基-环氧乙烷(0031)可以与溴代芳基-溴化镁(0032)反应，得到醇中间体(0033)，该中间体可以在标准条件下氧化，得到相应的酮(0034)。环氧乙烷0031可以容易地由苯乙烯的环氧化作用制备或者用三甲基碘化锍在碱性条件下处理芳基-甲醛而制备。中间体0034可以与N，N-二甲基-甲酰胺二甲基乙缩醛(DMFDMA)、然后与肼(例如，烷基肼R2NHNH2)缩合，得到两种吡唑异构体0035和0036的混合物。两种吡唑异构体应当可以通过典型的色谱方法来拆分。下一步，吡唑0035可以与硼酸R4B(OH)2进行Suzuki交叉偶联，得到所需产物(0037)。
方案3
反应物和条件(a)DMFDMA，回流；(b)R2NHNH2，EtOH，回流；(c)R4B(OH)2，K2CO3，10mol％PdCl2(dppf)，H2O，二氧六环，80℃。
吡唑Ic 吡唑Ic(00414)的一般合成方法显示在方案4中。首先，乙酰基-溴代芳烃(bromoarene)(0048)(例如，其中Y是S、O、或CH2＝CH2)可以与DMFDMA、然后与肼(例如，烷基肼R2NHNH2)缩合，得到两种吡唑异构体00410和00411的混合物。两种吡唑异构体应当可以通过典型的色谱方法拆分。00410与硼酸R4B(OH)2在标准条件下进行Suzuki交叉偶联，可以得到中间体00412。吡唑00412可以用例如NBS进行溴化，然后与芳基硼酸R4B(OH)2交叉偶联，得到所需产物(00414)。
方案4
反应物和条件(a)DMFDMA，回流；(b)R2NHNH2，EtOH，回流；(c)R4B(OH)2，K2CO3，10mol％PdCl2(dppf)，H2O，二氧六环，80℃；(d)NBS，THF；(e)R5aPhB(OH)2，K2CO3，10mol％PdCl2(dppf)，H2O，二氧六环，80℃。
实施例3 4-(2-氯苯基)-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡唑 实施例3a 1-(5-溴代噻吩-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮的制备
2-乙酰基-5-溴代噻吩(1.03g，5.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2mL)的搅拌混合物在110℃下加热。15h后，回收桔黄色固体，在高真空下干燥，得到标题化合物(1.3g，quant)，其不经纯化用于下一步骤。Rf0.17(10％EtOAc/DCM)；1H-NMR(CD2Cl2)δ7.73(1H，d)，7.33(1H，d)，7.06(1H，d)，5.52(1H，d)，3.13(3H，s)，2.90(3H，s)。
实施例3b 3-(5-溴代噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑的制备
向1-(5-溴代噻吩-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮(0.70g，2.7mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液中加入甲基肼(0.16mL，3.0mmol)，然后加入乙酸(0.45mL，8.0mmol)。得到的混合物加热回流2小时，冷却至环境温度，然后减压浓缩。残余物用DCM(50mL)稀释，用H2O和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化(二氧化硅，DCM)，得到白色固体的标题化合物10a(0.21g)和浅黄色固体的区域异构体(regioisomer)5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑，11a(0.35g)。10aRf0.42(DCM)；1H-NMR(CD2Cl2)δ7.36(1H，d)，7.01(2H，m)，6.41(1H，d)，3.87(3H，s)；11aRf0.19(DCM)；1H-NMR(CD2Cl2)δ7.42(1H，d)，7.10(1H，d)，6.94(1H，m)，6.36(1H，d)，3.92(3H，s)。
实施例3c 3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡唑的制备
3-(5-溴代噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(0.20g，0.83mmol)、3-甲磺酰基-苯基硼酸(0.20g，1.0mmol)、K2CO3(345mg，2.5mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(82mg，10mol％)、和H2O(0.6mL)在二氧六环(6mL)中的搅拌混合物用氩气喷射5分钟，然后作为密封烧瓶在85℃下加热。6h后，反应混合物冷却至环境温度，过滤(CeliteTM)，过滤剂用EtOAc冲洗。合并的滤液减压浓缩并通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/DCM，2∶98至5∶95)，得到白色固体的标题化合物(0.11g，42％)。1H-NMR(CD2Cl2)δ8.15(1H，m)，7.89(1H，m)，7.80(1H，m)，7.60(1H，m)，7.40(2H，m)，7.29(1H，d)，6.50(1H，d)，3.91(3H，s)，3.07(3H，s)。
实施例3d 4-溴-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡唑的制备
向3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡唑(0.10g，0.31mmol)在DCM(3mL，无水)中的搅拌溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(56mg，0.31mmol)。22h后，再次加入NBS(56mg)，并在环境温度下持续搅拌。46h(总计)后，反应混合物减压浓缩并通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，20∶80至40∶60)，得到白色固体的标题化合物(98mg，79％)。1H-NMR(CD2Cl2)δ8.17(1H，m)，7.91(1H，m)，7.82(1H，m)，7.72(1H，d)，7.61(1H，m)，7.50(1H，s)，7.44(1H，d)，3.91(3H，s)，3.08(3H，s)。
实施例3e 4-(2-氯苯基)-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡唑的制备
4-溴-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡唑(88mg，0.22mmol)、2-氯苯基硼酸(41mg，0.26mmol)、K2CO3(91mg，0.66mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(18mg，10mol％)、和H2O(0.25mL)在二氧六环(2.5mL)中的混合物用氩气喷射5分钟，然后作为密封烧瓶在80℃下加热。4h后，反应混合物冷却至环境温度，过滤(CeliteTM)，过滤剂用EtOAc冲洗。合并的滤液减压浓缩，并通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，30∶70至40∶60)，得到标题化合物(64mg，67％)。Rf0.14(40％EtOAc/Hex)；1H-NMR(CD2Cl2)δ8.09(1H，m)，7.85-7.76(2H，m)，7.60-7.49(2H，m)，7.45(1H，s)，7.41-7.30(3H，m)，7.21(1H，d)，6.70(1H，d)，3.97(3H，s)，3.05(3H，s)；MS(ES)429[M+H]+。
以相似方式由合适的试剂制备下列化合物 ·4-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡唑1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05(1H，m)，7.93(1H，d)，7.85(1H，d)，7.75-7.63(3H，m)，7.50(1H，m)，7.38-7.26(4H，m)，3.97(3H，s)，3.27(3H，s)；MS(ES)429[M+H]+。
·4-(2-氯苯基)-3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑1H-NMR(CD2Cl2)δ8.10(1H，m)，7.87-7.76(2H，m)，7.64-7.50(3H，m)，7.45-7.31(3H，m)，7.23(1H，d)，6.75(1H，d)，4.86-4.76(2H，m)，3.05(3H，s)；MS(ES)497[M+H]+。
·4-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑1H-NMR(CD2Cl2)δ8.08(1H，m)，7.87-7.78(3H，m)，7.60(1H，m)，7.46-7.39(2H，m)，7.29-7.17(3H，m)，7.09(1H，d)，4.89-4.80(2H，m)，3.06(3H，s)；MS(ES)497[M+H]+。
吡唑Id 方案5
反应物和条件(a)LiHMDS，THF；R2CO2Et，-78至20℃；(b)HOAc，EtOH，回流；(c)K2CO3，10mol％PdCl2(dppf)，H2O，二氧六环，80℃。
吡唑Id(00519)的一般合成方法显示在方案5中。首先，乙酰基-芳烃(00515)可以用酯R2CO2Et在克莱森条件下(Claisen condition)处理，得到相应的1，3-二酮(00516)。二酮00516可以与芳基肼(00517)(例如，其中Y是S、O或CH2＝CH2)缩合，得到相应的1-芳基-吡唑(00518)。然后中间体00518可以与硼酸R4B(OH)2经过Suzuki交叉偶联得到所需产物(00519)。
例如，2′-三氟甲基-苯乙酮00515a(R2＝2-CF3)与三氟乙酸乙酯缩合，生成二酮00516a(R2＝CF3；R1＝2-CF3)。中间体00516a与盐酸4-溴-苯肼00517a(Y＝CH2＝CH2)缩合，得到吡唑00518a(R2＝CF3；R1＝2-CF3；Y＝CH2＝CH2)，其与3-甲磺酰基-苯基硼酸交叉偶联得到吡唑00519a(R2＝CF3；R1＝2-CF3；R4＝3-MeSO2Ph；Y＝CH2＝CH2)。

实施例4 1-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑 实施例4a 4，4，4-三氟-1-(2-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮的制备
在-78℃下，向2’-三氟甲基-苯乙酮(2.25mL，15.0mmol)在THF(20mL，无水)中的搅拌溶液中逐滴加入1.0M六甲基二硅烷基胺基锂(LiHMDS)溶液(15.8mL，15.8mmol)。1h后，反应混合物冷却至-78℃，并逐滴加入三氟乙酸乙酯(3.6mL，30mmol)。加入完成后，反应混合物升温至环境温度。缓慢加入H2O(20mL)，将反应混合物淬火，并将其减压浓缩。得到的物质转移至分液漏斗，用Et2O(60mL)稀释，用1N HCl和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，并浓缩得到琥珀色液体的标题化合物(4.2g，99％)，该化合物不经纯化用于下一步骤中。Rf0.15(20％EtOAc/Hex)。
实施例4b 1-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑的制备
向4，4，4-三氟-1-(2-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(0.40g，1.4mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中加入盐酸4-溴代苯肼(335mg，1.5mmol)和乙酸(0.4mL)。得到的混合物加热回流20小时，冷却至环境温度并减压浓缩。得到的残余物用DCM(80mL)稀释，用饱和NaCO3溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至20∶80)，得到淡黄色液体的标题化合物(0.54g，89％)。1H-NMR(CD3CN)δ7.85(d，1H)，7.63(m，2H)，7.50(d，2H)，7.37(m，1H)，7.17(d，2H)，6.92(s，1H)。
实施例4c 1-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-3-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑的制备
1-(4-溴苯基)-3-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(135mg，0.31mmol)、3-甲磺酰基-苯基硼酸(74mg，0.37mmol)、K2CO3(0.13g，0.93mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(24mg，10mol％)、和H2O(0.2mL)在二氧六环(2mL)中的混合物用氩气喷射5分钟，然后在80℃下作为密封烧瓶加热。16h后，反应混合物冷却至环境温度，过滤(CeliteTM)，过滤剂用EtOAc冲洗。合并的滤液减压浓缩，并通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至40∶60)，得到标题化合物(121mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(m，1H)，8.03(d，1H)，7.91(m，2H)，7.83(d，2H)，7.71-7.76(m，3H)，7.66(m，1H)，7.40(d，2H)，7.18(s，1H)；MS(ES)511[M+H]+。
以相似方式由合适的试剂制备下列化合物 ·4′-{3-(三氟甲基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}联苯基-3-磺酰胺，MS(ES)512[M+H]+ ·3-(三氟甲基)-1-[3′-(三氟甲基)联苯基-4-基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，MS(ES)501[M+H]+ ·3-(三氟甲基)-1-{3′-[(三氟甲基)氧基]联苯基-4-基}-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，MS(ES)517[M+H]+ ·1-[3′-(甲磺酰基)联苯基-3-基]-3-(三氟甲基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，MS(ES)511[M+H]+ ·5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-{3-(三氟甲基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1，3-噻唑，MS(ES)518[M+H]+ ·3-(2-{3-(三氟甲基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-1，3-噻唑-5-基)苯磺酰胺，MS(ES)519[M+H]+ ·5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-{3-(三氟甲基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶，MS(ES)512[M+H]+ 以相似方式从合适的试剂制备下列化合物，并且用草酸二甲酯置换三氟乙酸乙酯 5-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，MS(ES)467[M+H]+ ·5-(2-氯苯基)-1-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，MS(ES)468[M+H]+ ·5-(2-氯苯基)-1-{6-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，MS(ES)468[M+H]+ ·5-{5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，MS(ES)508[M+H]+。
实施例5 2-{5-(2-氯苯基)-1-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇的制备
在0℃下，向5-(2-氯苯基)-1-{6-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.14g，0.30mmol)在THF(3mL，无水)中的搅拌溶液中缓慢加入甲基溴化镁在3∶1甲苯/THF(0.68mL，0.95mmol)中的1.4M溶液。加入完成后，烧瓶从冰-水浴中移出，升温至环境温度。2h后，反应混合物用饱和NH4Cl淬火，并用EtOAc(50mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，35∶65至65∶35)，得到白色固体的标题化合物(50mg，36％)。1H-NMR(DCM-d2)δ8.54(m，2H)，8.28(m，1H)，7.95(m，1H)，7.72-7.81(m，2H)，7.68(m，1H)，7.34-7.46(m，4H)，6.52(s，1H)，3.07(s，3H)，2.64(s，1H)，1.66(s，6H)；MS(ES)468[M+H]+。
以相似方式从合适的试剂制备下列化合物 ·2-[5-(2-氯苯基)-1-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)468[M+H]+。
·2-{5-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)467[M+H]+。
实施例6 1-{5-(2-氯苯基)-1-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}-乙酮的制备
在0℃下，向N，N’-二甲基乙二胺(56μL，0.52mmol)在甲苯(3mL，无水)的搅拌溶液中逐滴加入三甲基铝在己烷(0.75mL，1.5mmol)中的2.0M溶液。加入完成后，烧瓶从冰-水浴中移出，使其升温至环境温度。50分钟后，反应混合物缓慢加入5-(2-氯苯基)-1-{6-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.22g，0.47mmol)在甲苯(3mL，无水)中的溶液，然后加热回流。90分钟后，反应混合物冷却至环境温度，并加入1N HCl淬火。得到的混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，30∶70至60∶40)，得到白色固体的标题化合物(47mg，22％)。1H-NMR(DCM-d2)δ8.65(m，1H)，8.57(m，1H)，8.30(m，1H)，7.99(m，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.71(m，1H)，7.36-7.47(m，4H)，7.02(s，1H)，3.09(s，3H)，2.68(s，3H)；MS(ES)452[M+H]+。
以相似方式从合适的试剂制备下列化合物 ·1-[5-(2-氯苯基)-1-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-基]乙酮，MS(ES)452[M+H]+ ·1-{5-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}乙酮，MS(ES)451[M+H]+ 实施例7 2-[1-(4-溴苯基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1，1，1，3，3-六氟-丙-2-醇 实施例7a 2-[1-(4-溴苯基-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇的制备
向1-(4-溴苯基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(504mg，1.29mmol)和三氟甲基-三甲基硅烷(CF3-TMS)(0.77mL，5.2mmol)在甲苯(8mL，无水)中的搅拌溶液中逐滴加入四丁基氟化铵(TBAF)在THF(0.26mL，20mol％，在4分子筛上干燥)中的1.0M溶液。20h后，向反应混合物中再加入CF3-TMS(0.57mL)和TBAF(0.2mL)，然后在50℃下加热。2h后，反应混合物冷却至环境温度，用DCM(50mL)稀释，用H2O和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。得到的残余物通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至20∶80)，得到白色固体的标题化合物(0.10g，16％)。1H-NMR(DCM-d2)δ7.40-7.49(m，4H)，7.31-7.36(m，2H)，7.16(d，2H)，6.71(s，1H)，5.18(s，1H)。
实施例7b 2-[5-(2-氯苯基)-1-(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基]-1，1，1，3，3-六氟-丙-2-醇的制备
2-[1-(4-溴苯基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(100mg，0.20mmol)、3-甲磺酰基-苯基硼酸(48mg，0.24mmol)、K2CO3(83mg，0.60mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(16mg，10mol％)、和H2O(0.2mL)在二氧六环(2mL)中的混合物用氩气喷射5分钟，然后在80℃下作为密封烧瓶加热。3h后，反应混合物冷却至环境温度，过滤(CeliteTM)，过滤剂用EtOAc冲洗。合并的滤液减压浓缩，并通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至50∶50)，得到白色固体的标题化合物(94mg，82％)。1H-NMR(DCM-d2)δ8.12(m，1H)，7.92(m，1H)，7.87(m，1H)，7.67(m，1H)，7.61(d，2H)，7.33-7.47(m，6H)，6.74(s，1H)，5.25(s，1H)，3.07(s，3H)；MS(ES)575[M+H]+。
吡唑1a甲醇 吡唑甲醇的合成方法绘制在方案6中。溴代噻吩基酮(006A)用碱、然后用草酸二甲酯处理以形成二酮基酯(006B)，后者与肼盐缩合形成溴代噻吩基吡唑产物(006C)。用四(三苯基膦)钯介导，溴代噻吩基吡唑与硼酸进行Suzuki偶联，得到苯基噻吩基吡唑酯(006D)。其进行格式反应，得到甲醇产物(006E)。通过与NBS或NCS反应，将溴基或氯基引入至吡唑环上。
方案6
实施例8 2-{1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇 实施例8a 4-(5-溴-噻吩-2-基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯的制备
在环境温度下，向2-乙酰基-5-溴代噻吩(25g，122mmol)和草酸二甲酯(23g，194mmol)的无水甲醇(800mL)溶液中加入NaOMe的MeOH(25％，51mL，224mmol)溶液。反应混合物在20℃下搅拌4小时，然后用6N HCl水溶液酸化至pH1。过滤收集黄色固体，用H2O洗涤，并在高真空下干燥得到4-(5-溴-噻吩-2-基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯(31.3g，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.46(d，1H)，7.05(s，1H)，3.85(s，3H)。
实施例8b 5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
4-(5-溴-噻吩-2-基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯(15g，50mmol)和盐酸2-氯苯肼(10.75g，60mmol)的无水MeOH(200mL)溶液加热回流6小时。冷却至20℃后，沉淀出白色固体，过滤收集，并用少量冷MeOH洗涤，在高真空下干燥，得到5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(20g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.55(m，3H)，7.43(m，1H)，7.11(s，1H)，6.90(d，2H)，6.65(s，1H)，3.95(s，3H)。
实施例8c 1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(8.0g，20mmol)、3-甲磺酰基苯基硼酸(5.0g，24mmol)、碳酸钠(6.0g，56mmol)和四(三苯基膦)钯(1.2g，1.04mmol)在1，4-二氧六环(100mL)和H2O(5mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌16小时。过滤出固体，并用乙酸乙酯洗涤。滤液真空浓缩，得到残余物，后者在乙酸乙酯和水之间分配。分离水层，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发得到粗产物。经DCM研磨，得到1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4.8g)。将研磨母液合并在一起，浓缩得到固体，后者经快速色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(0-60％)洗脱，得到另外的2.8g产物。总产量为7.6g(80％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.04(m，1H)，7.84(m，1H)，7.73(m，1H)，7.50-7.58(m，4H)，7.47(m，1H)，7.23(d，1H)，7.20(s，1H)，6.82(d，1H)，3.98(s，3H)，3.07(s，3H)。
实施例8d 2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇和1-[1-(2-氯苯)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮的制备
在-78℃下，在N2中向1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.22g，11.036mmol)在无水THF(200mL)中的搅拌溶液中逐滴加入MeMgCl的THF(3.0M，18mL，54mmol)溶液。反应溶液升温至室温并过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液在0℃下淬火。分离水层，并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发干燥。残余物经快速色谱纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到白色固体的2-{1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇(2.74g，52％)和白色固体的1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮(1.5g，30％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.83(m，1H)，7.71(m，1H)，7.57-7.53(m，3H)，7.50-7.43(m，2H)，7.20(d，1H)，6.73(d，1H)，6.62(s，1H)，3.07(s，3H)，2.61(s，1H)，1.68(s，6H)。MS(ES)473[M+H]+，1H-NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.83(m，1H)，7.72(m，1H)，7.59-7.49(m，5H)，7.22(d，1H)，7.15(s，1H)，6.80(d，1H)，3.07(s，3H)，2.65(s，3H).MS(ES)457[M+H]+。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·3-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]戊-3-醇1HNMR(CDCl3)8.04(d，1H)，7.82(m，1H)，7.73(m，1H)，7.57-7.42(m，5H)，7.20(d，1H)，6.74(d，1H)，6.52(s，1H)，3.08(s，3H)，2.81(brs，1H)，1.89(q，4H)，0.92(t，6H)。MS(ES)501[M+H]+，483(M-OH)。
·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-1-酮1HNMR(CDCl3)8.04(d，1H)，7.83(m，1H)，7.73(m，1H)，7.59-7.48(m，5H)，7.22(d，1H)，7.15(s，1H)，6.80(d，1H).3.13-3.07(m，5H)，1.24(t，3H)。MS(ES)471[M+H]+。
·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-1-醇1HNMR(CDCl3)8.04(d，1H)，7.81(m，1H)，7.72(m，1H)，7.57-7.42(m，5H)，7.209d，1H)，6.75(d，1H)，6.63(s，1H)，4.81(t，1H)，3.07(s，3H)，2.6(brs，1H)，1.94(m，2H)，1.04(t，3H).MS(ES)473[M+H]+，455(M-OH)。
·2-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)507[M+H]+ ·2-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)508[M+H]+ ·1-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基)乙酮，MS(ES)492[M+H]+ ·2-[1-(3-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)473[M+H]+ ·2-[1-(4-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)473[M+H]+ ·2-[1-(3-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)457[M+H]+ ·2-[1-(2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)457[M+H]+ ·2-[1-(2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)457[M+H]+ ·1-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮，MS(ES)439[M+H]+ ·1-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮，MS(ES)423[M+H]+ ·2-[1-(2，5-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)507[M+H]+ ·2-[1-(2-氯-3-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)491[M+H]+ ·2-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-1-基]-6-(三氟甲基)苯酚，MS(ES)523[M+H]+ ·2-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)508[M+H]+ ·2-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)508[M+H]+ ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)473[M+H]+ ·2-[1-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)521[M+H]+，503(M-OH) ·2-[1-(2，6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)507[M+H]+，489(M-OH) ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{1-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)470[M+H]+，452(M-OH) ·2-[1-(2，6-二氯苯基)-5-{1-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)504[M+H]+，486(M-OH) ·2-{1-(2-氯苯基)-7-[3-(甲磺酰基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)479[M+H]+，461(M-OH) ·2-{1-(2-氯苯基)-6-[3-(甲磺酰基)苯基]-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)479[M+H]+，461(M-OH) ·2-[1-(2，6-二氯苯基)-5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)521[M+H]+。
·2-[5-{5-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)455[M+H]+； ·2-氯-4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；MS(ES)514[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-(甲硫基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)441[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(2-氟联苯基-4-基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)489[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-氟苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)413[M+H]+； ·N-(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)乙酰胺；MS(ES)452[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)453[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-氟-3-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)443[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(4-氯苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)429[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)443[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)507[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(2，3-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)463[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-嘧啶-5-基-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)397[M+H]+； ·4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯甲酸；MS(ES)439[M+H]+； ·N-(4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)甲磺酰胺；MS(ES)488[M+H]+； ·2-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-氟苯酚；MS(ES)429[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-{4-氟-2-[(苯甲基)氧基]苯基}-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)519[M+H]+； ·3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-氟苯甲酸；MS(ES)457[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)448[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-{2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-(三氟甲基)苯基}-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)521[M+H]+； ·2-氯-5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯甲酰胺；MS(ES)472[M+H]+； ·2-{5-[5-(2-氯-6-氟苯基)-2-噻吩基]-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)447[M+H]+； ·3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-N，N-二甲基苯磺酰胺；MS(ES)502[M+H]+； ·2-氯-4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-N-甲基苯甲酰胺；MS(ES)486[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-{2-甲基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)467[M+H]+； ·4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；MS(ES)518[M+H]+； ·2-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯甲酸甲酯；MS(ES)453[M+H]+； ·2-[5-{5-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)459[M+H]+； ·2-[5-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-噻吩基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)487[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)510[M+H]+； ·2-氯-4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-N-环丙基苯甲酰胺；MS(ES)512[M+H]+； ·2-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-4-氟苯酚；MS(ES)429[M+H]+； ·N-(2-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)甲磺酰胺；MS(ES)488[M+H]+； ·4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-氟苯甲酸；MS(ES)457[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)509[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-甲基-5-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)439[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-(甲氧基)吡啶-3-基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)426[M+H]+； 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·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(硫吗啉-4-基羰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)524[M+H]+； ·2-{5-[5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-噻吩基]-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)439[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-甲基-5-(吗啉-4-磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)558[M+H]+； ·2-[5-{5-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)531[M+H]+； ·2-[5-{5-[2，3-双(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)455[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3，5-二氟-2-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)461[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-(苯氧基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)487[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)463[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3，5-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)463[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(2，4，5-三甲基苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)437[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-萘-2-基-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)445[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-{2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)453[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-氟-5-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)443[M+H]+； 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·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3，4-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)463[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[6-(甲氧基)萘-2-基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)475[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(2-乙基苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)423[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)438[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(2，4，5-三氟苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)449[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)481[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(2，3，4-三氟苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)449[M+H]+； ·N-(4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)乙酰胺；MS(ES)452[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)425[M+H]+； ·2-[5-{5-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)459[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2，3，4-三(甲氧基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)485[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)463[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(1H-吲哚-5-基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)434[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[6-(乙氧基)萘-2-基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)489[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)425[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(2，3-二氟苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)431[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(2，4-二氟苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)431[M+H]+； ·2-{5-[5-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)-2-噻吩基]-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)461[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(甲硫基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)441[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)463[M+H]+； ·2-{5-[5-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)-2-噻吩基]-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)461[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)427[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)431[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(苯氧基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)487[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)497[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(2，5-二氯苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)463[M+H]+； ·2-[5-{5-[2-氯-4-(乙氧基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)473[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-氯苯基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)429[M+H]+； ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(1H-吲哚-4-基)-2-噻吩基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；MS(ES)434[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)497[M+H]+； ·N-(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)甲磺酰胺；MS(ES)488[M+H]+； ·3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺；MS(ES)474[M+H]+； ·3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺；MS(ES)480[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)481[M+H]+； ·2-[5-{5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)531[M+H]+； ·2-[5-(5-联苯-4-基-2-噻吩基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)471[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)437[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-乙基-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)347[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-{3-氟-4-[(苯甲基)氧基]苯基}-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)519[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)497[M+H]+； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[4-(乙磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；MS(ES)487[M+H]+； ·2-(5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)522[M+H]+，504(M-OH)； ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{4-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)487[M+H]+，469(M-OH) ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{3-乙基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)501[M+H]+，483(M-OH) ·2-[1-(2-氯-3-氟苯基)-5-{3-乙基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)519[M+H]+，501(M-OH) ·2-[5-{4-溴-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)553[M+H]+。
·2-[5-{4-溴-3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)567[M+H]+。
·2-[1-(2-氯苯基)-5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)487[M+H]+。
·2-[1-(2-氯苯基)-5-{3-甲基-4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)487[M+H]+。
·2-(1-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)539[M+H]+。
·2-[5-{3-溴-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇MS(ES)553[M+H]+。
·2-[5-{3-氯-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)507[M+H]+。
·2-[1-(2-氯-3-氟苯基)-5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)505[M+H]+。
·5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-2-噻吩基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，MS(ES)553.6[M+H]+. ·1-{5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-2-噻吩基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}乙酮，MS(ES)520[M+H]+。
·2-{5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-2-噻吩基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)536[M+H]+。
·2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)501[M+H]+。
·2-[1-(3-氟代吡啶-2-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)458[M+H]+。
·2-[1-(2-氯代吡啶-3-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)474[M+H]+。
·2-[1-(2-溴苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)517[M+H]+。
·2-[1-(2，3-二氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)475[M+H]+。
·2-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)523[M+H]+。
·2-[1-(3-氯-2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)491[M+H]+。
·2-[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)519[M+H]+。
·2-(1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)565[M+Na]+。
·2-[1-(2，6-二氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)475[M+H]+。
·2-[1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)471[M+H]+。
·2-[1-(5-氟代吡啶-3-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)458[M+H]+。
·2-[4-氯-1-(5-氟代吡啶-3-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)492[M+H]+。
·2-[4-溴-1-(5-氟代吡啶-3-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)538[M+H]+。
·2-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)508[M+H]+。
·2-[1-(3-氟代吡啶-4-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)458[M+H]+。
·2-[1-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)508[M+H]+。
·2-[1-(3-氯代吡啶-4-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)474[M+H]+。
·2-(1-[5-氯-2-(苯氧基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；MS(ES)565[M+H]+。
·1-(1-[5-氯-2-(苯氧基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)乙酮；MS(ES)549[M+H]+。
·3-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺；MS(ES)508和510[each M+H]+。
·3-{5-[3-乙酰基-1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺；MS(ES)492和494[each M+H]+。
·2-(3-(3-(2-羟基丙-2-基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)丙-2-醇。MS(ES)497[M+H]+。
·2-(1-(2，4-二氟苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)475[M+H]+。
·2-(1-(3，5-二氟苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)475[M+H]+。
·2-(1-(3，4-二氟苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)475[M+H]+。
·2-(1-(2，4-二氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)507[M+H]+。
·2-(1-(2，3-二氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)507[M+H]+。
·2-(1-(2，5-二氟苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)475[M+H]+。
·2-(1-(3，5-二氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)507[M+H]+。
·2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)507[M+H]+。
·2-(1-(2-乙基苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)467[M+H]+。
·2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(2-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)481[M+H]+。
·2-(1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)471[M+H]+。
·2-(1-(3-氯-2-甲基苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)487[M+H]+。
·2-(1-(2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)575[M+H]+。
·2-(1-(2-异丙基苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)481[M+H]+。
·2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)440[M+H]+。
·2-(1-(2，6-二甲基苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)467[M+H]+。
·2-(1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)525[M+H]+ ·2-(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)505[M+H]+。
·2-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)525[M+H]+。
·3-(5-(1-(2-氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯磺酰胺。MS(ES)545[M+H]+。
·2-(5-(3-溴-5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)549[M+H]+。
·2-(5-(3-溴-5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(2-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)569[M+H]+。
·2-(1-(2-氯-3-氟苯基)-5-(3-氯-5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)525[M+H]+。
·2-(5-(3-氯-5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)559[M+H]+。
·2-(5-(3-溴-5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(3-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)603[M+H]+。
·2-(1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)485[M+H]+。
·2-(5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇。MS(ES)522[M+H]+。
实施例9 2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇 实施例9a 2-[5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇的制备
向5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.40g，1.0mmol)和三氟甲基-三甲基硅烷(CF3-TMS)(0.59mL，4.0mmol)在甲苯(4mL，无水)中的搅拌溶液中逐滴加入四丁基氟化铵(TBAF)在THF(0.20mL，20mol％，经4分子筛干燥)中的1.0M溶液。2h后，向反应混合物中再加入CF3-TMS(0.3mL)和TBAF(50μL)，然后在45℃下加热。20h(总计)后，反应混合物冷却至环境温度，用DCM(50mL)稀释，用H2O和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。得到的残余物经色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至30∶70)，得到标题化合物(86mg)。Rf0.38(20％EtOAc/Hex)；GC-MS(EI)504，506[M+]。
实施例9b 2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇的制备
2-[5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(84mg，0.17mmol)、3-甲磺酰基-苯基硼酸(42mg，0.21mmol)、K2CO3(70mg，0.51mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(21mg，15mol％)、和H2O(0.2mL)在二氧六环(2mL)中的混合物用氩气喷射5分钟，然后在80℃下作为密封烧瓶加热。3h后，反应混合物冷却至环境温度，过滤(CeliteTM)，过滤剂用EtOAc冲洗。合并的滤液减压浓缩，并通过色谱纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至50∶50)，得到白色固体的标题化合物(34mg)。1H-NMR(DCM-d2)δ8.03(m，1H)，7.83(m，1H)，7.76(m，1H)，7.55-7.62(m，4H)，7.49-7.54(m，1H)，7.29(d，1H)，6.91(d，1H)，6.86(s，1H)，5.10(s，1H)，3.05(s，3H)；MS(ES)581[M+H]+。
以相似方式从合适的甲基酮制备下列化合物 ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-1，1，1-三氟丙-2-醇，MS(ES)527[M+H]+。
以相似方式从合适的甲醛中间体制备下列化合物 ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2，2，2-三氟乙醇，GC-MS(EI)512[M+]。
实施例10 2-{1-(2-氯-苯基)-4-氟-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇 实施例10a 2-溴-5-(2-氟-1，1-二甲氧基-乙基)-噻吩的制备
向2-乙酰基-5-溴代噻吩(10.3g，50mmol)的无水甲醇(300mL)溶液中加入selectfluor(25g，70.57mmol)。混悬液搅拌回流50小时。蒸发溶剂，得到残余固体，将该固体投入DCM中。过滤出不溶物，滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发干燥。粗产物通过快速色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(0-30％)洗脱，得到白色固体的2-溴-5-(2-氟-1，1-二甲氧基-乙基)-噻吩(4.8g，36％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.98(d，1H)，6.84(d，1H)，4.51(d，2H)，3.29(s，6H)。
实施例10b 1-(5-溴-噻吩-2-基)-2-氟-乙酮的制备
在20℃下向2-溴-5-(2-氟-1，1-二甲氧基-乙基)-噻吩(9.4g，35mmol)在MeCN(100mL)中的搅拌溶液中加入10％HCl水溶液(50mL)，反应混合物在0℃下搅拌3小时。真空除去溶剂，得到残余物，将该残余物在DCM和水之间分配，用DCM萃取水层。合并的有机层用水、饱和NaHCO3水溶液、和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到白色固体。该固体溶解在最少量的DCM中，并加入大量己烷。蒸发掉大部分溶剂后，沉淀出固体，然后过滤收集固体，用己烷洗涤，在高真空下干燥，得到1-(5-溴-噻吩-2-基)-2-氟-乙酮(6.52g，84％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.15(d，1H)，5.26(d，2H)。
实施例10c 5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯-苯基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
在氮气中在-78℃下向1-(5-溴-噻吩-2-基)-2-氟-乙酮(6.59g，29.54mmol)在无水THF(200mL)中的搅拌溶液中加入LiHMDS的THF(1.0M，36mL，36mmol)溶液，然后在-78℃下搅拌反应混合物40分钟，然后逐滴加入草酸二乙酯(6mL，44.25mmol)的无水THF(50mL)溶液。混合物升温至20℃过夜，然后用2N HCl水溶液淬火并用醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到暗红色油的5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯-苯基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(10.4g，100％)，该化合物不需进一步纯化就可以用于下一反应中。
上述油(6.4g，19.81mmol)和盐酸2-氯苯肼(4.0g，22.3mmol)在无水EtOH(100mL)中的混合物回流12小时。然后真空除去溶剂，得到残余物，该残余物在EtOAc和水之间分配，分离水层，并用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(0-30％)洗脱，得到暗红色浆料的5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯-苯基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4.27g，50％)。MS(ES)431[M+H]+。
实施例10d 2-{1-(2-氯-苯基)-4-氟-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇的制备
以与实施例8c和8d中所述相似的方式，使用5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯-苯基)-4-氟-1H-吡唑-3-甲酸乙酯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.03(m，1H)，7.82(m，1H)，7.72(m，1H)，7.57-7.45(m，5H)，7.27(d，1H)，6.99(d，1H)，3.07(s，3H)，2.74(s，1H)，1.72(s，6H)。
实施例11 2-[4-溴-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇的制备
在20℃下向2-[5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇(254mg，0.5mmol)在无水MeCN中的搅拌溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(94mg，0.53mmol)，该反应混合物在20℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到残余物，该残余物通过快色色谱在硅胶上纯化，用EtOAC-己烷(0-60％)洗脱，得到白色固体的标题化合物(286mg，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.05(m，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.76(m，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.56(t，1H)，7.39(m，1H)，7.25(d，1H)，6.98(d，1H)，3.09(s，1H)，3.07(s，3H)，1.74(s，6H)。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·4-溴-1-(2，6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)597[M+H]+ ·2-[4-溴-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)553[M+H]+，535(M-OH) ·2-[4-溴-1-(2，6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)569(M-OH) ·2-[4-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)551(M-OH) ·2-[4-溴-1-(2-乙基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)545[M+H]+，527(M-OH) ·2-(4-溴-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)601[M+H]+，584(M-OH) ·2-[4-溴-1-(2-溴苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)595[M+H]+，577(M-OH) ·2-(4-溴-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)586[M+H]+，568(M-OH) ·2-(4-溴-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)586[M+H]+，568(M-OH) ·2-(4-溴-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)586[M+H]+，568(M-OH) ·2-[4-溴-1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)550[M+H]+，531(M-OH) ·2-[4-溴-1-(2-氯-3-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)569[M+H]+，551(M-OH) 实施例12 2-{4-氯-1-(2-氟-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇的制备
在20℃下向2-{1-(2-氟-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇(115mg，0.25mmol)在无水MeCN中的搅拌溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(35mg，0.26mmol)，该混合物在密封瓶中在75℃下搅拌过夜。蒸发溶剂得到残余物，该残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，用EtOAC-己烷(0-60％)洗脱，得到白色固体的标题化合物(123mg，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(m，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，7.17(t，1H)，7.03(d，1H)，3.08(s，4H)，1.74(s，6H)。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-(4-氯-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)542[M+H]+。
·2-[4-氯-1-(3-氟代吡啶-4-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)492[M+H]+。
·2-[4-氯-1-(3-氯代吡啶-4-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)508[M+H]+。
·2-[4-氯-1-(3，5-二氯代吡啶-4-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)544[M+H]+。
·2-[4-氯-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)507[M+H]+，489(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2，6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)541[M+H]+，523(M-OH) ·2-(4-氯-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)541[M+H]+，523(M-OH) ·2-[4-氯-1-(3-氯-2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)525[M+H]+，507(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2-乙基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)501[M+H]+，483(M-OH) ·2-(4-氯-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)557[M+H]+，539(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2-溴苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)551[M+H]+，533(M-OH) ·2-(4-氯-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)542[M+H]+，524(M-OH) ·2-(4-氯-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)542[M+H]+，524(M-OH) ·2-(4-氯-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)542[M+H]+，524(M-OH) ·2-[4-氯-1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，505[M+H]+，487(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2-氯-3-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)525[M+H]+，507(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2，3-二氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)509[M+H]+，491(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2，6-二甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)501[M+H]+，483(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2，6-二氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)509[M+H]+，491(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2-氯-6-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)525[M+H]+，507(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2-氯-6-二甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)521[M+H]+，503(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2，4-二氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)509[M+H]+，491(M-OH) ·2-(4-氯-5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)556[M+H]+，538(M-OH) ·2-[4-氯-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-1-基]-6-(三氟甲基)苯酚，MS(ES)557[M+H]+，539(M-OH) ·2-[4-氯-1-(2-氯苯基)-5-{1-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)504[M+H]+，486(M-OH)2-(4-氯-5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)604[M+H]+，524(M-79)。
方案7
如方案7所示，将酯007C转化为酰胺。酯007C水解得到酸007TW1，后者用羰二咪唑处理，然后用胺处理得到酰胺007TW2。
实施例13 1-(2-氯苯基)-N-乙基-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺 实施例13a 1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酸的制备
向1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.8g，12.3mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入NaOH水溶液(4N，25mL)，该混合物回流2小时。冷却至20℃后，除去溶剂。加入水以溶解粗产物，然后溶液用乙酸酸化。过滤收集固体，并用水洗涤，在高真空下干燥，得到1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酸(5.1g)。MS(ES)459[M+H]+。
实施例13b 1-(2-氯苯基)-N-乙基-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺的制备
向1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酸(92mg，0.2mmol)在DCM(2mL)中的悬液中加入羰二咪唑(39mg，1.2当量)，并在20℃下持续搅拌2小时。加入乙胺的THF(1.8M，0.17mL，1.5当量)溶液，该混合物在20℃下搅拌过夜。蒸发溶剂得到粗产物，该粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化，用MeOH-DCM(1∶19)洗脱，得到1-(2-氯苯基)-N-乙基-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺(84mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.03(m，1H)，7.83(m，1H)，7.74(m，1H)，7.62-7.45(m，5H)，7.22(m，1H)，7.19(s，1H)，6.91(m，1H)，6.82(d，1H)，3.55-3.43(m，2H)，3.07(3s，H)，1.25(s，3H).MS(ES)486[M+H]+。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}哌啶，MS(ES)526[M+H]+。
·1-(2，6-二氯苯基)-5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)588[M+H]+。
·1-(2，6-二氯苯基)-5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吡唑，MS(ES)560[M+H]+。
·1-(2-氯苯基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-甲基-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)571.3，573.3[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-乙基-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)585.3，587.3[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)543.3，545.3[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)557.2，559.2[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-N-甲基甘氨酸甲酯，MS(ES)544.2，546.2[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-N-甲基甘氨酸，MS(ES)530.2，532.2[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)571.3，573.3[M+H]+ ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-N，N-二甲基哌啶-4-胺，MS(ES)569.3，571.3[M+H]+ ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}哌啶-4-甲酸，MS(ES)570.0，572.0[M+H]+ ·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸，MS(ES)493.1[M+H]+ ·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(吡咯烷-1-基羰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，MS(ES)546.3[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(甲氧基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)502.1，504.1[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-N-(甲氧基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)488.0，490.0[M+H]+ ·N-甲基-N-(甲氧基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)537.3[M+H]+ ·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)575.3[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)540.3，542.3[M+H]+ ·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)574.3[M+H]+ ·3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯甲酸甲酯，MS(ES)519.3，521.3[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2-噻吩基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)519.3，521.3[M+H]+ 方案8
如方案8所示，制备1H-吡唑-5-醇008TW5，用其他基团取代羟基。酮酸酯008TW4与肼008TW3反应，形成1H-吡唑-5-醇008TW5，后者转化为相应的三氟化物008TW7。008TW7与硼酸进行Suzuki偶联反应导入苯基，得到产物008TW8。
实施例14 1-(2-氯苯基)-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 实施例14a 1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯的制备
在-78℃下向1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(0.52g，2mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(0.51g，1.25当量)在DCM(8mL)中的混合物加入三氟甲磺酸酐(374μL，1.1当量)。混合物升温至20℃，并在20℃下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬火，分离水层，用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物，该粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(1∶4)洗脱，得到标题化合物(620mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.44(m，4H)，6.61(s，1H)。
实施例14b 1-(2-氯苯基)-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
以与实施例1c中所述相似方式，使用1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备1-(2-氯苯基)-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，m)，7.76(1H，d)，7.57-7.47(3H，m)，7.46-7.42(3H，m)，6.92(1H，s)，2.92(3H，s)。MS(ES)401[M+H]+。
方案9
如方案9所示，c-苯环上的酯基可转化为其它官能基团如甲醇和酰胺、酮和甲胺。009TW9与酯进行克莱森缩合形成二酮009TW10，然后009TW10与肼缩合形成吡唑产物009TW11。用三氟甲磺酸酐处理009TW11，形成三氟化物009TW12。009TW12与硼酸Suzuki偶联，得到产物009TW13，后者用格氏试剂处理，形成甲醇009TW16，同时还有很少的产物是酮009TW15。酯009TW13水解，得到酸009TW16，后者经羰二咪唑偶联，转化为酰胺009TW17。用甲硼烷还原009TW17得到胺009TW18。
实施例15和16 2-{4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-基}丙-2-醇(15)和1-{4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-基}乙酮(16) 实施例15a 5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
以与实施例1b所述相似方式使用5-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯制备5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-羟基苯甲酸甲酯。MS(ES)397[M+H]+。
实施例15b 5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯的制备
在-78℃下向5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.29g，3.25mmol)、和2，6-二甲基吡啶(0.5mL，1.2当量)的DCM(15mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.663mL，1.2当量)，反应溶液在-78℃下搅拌1小时。用水淬火后，分离水层，并用DCM萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物，后者经柱色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(1∶4)洗脱，得到5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯(1.64g)。MS(ES)529[M+H]+。
实施例15c 4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′(甲磺酰基)联苯基-2-甲酸甲酯的制备
以与实施例1c所述相似方式使用5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸酯和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-甲酸甲酯。MS(ES)535[M+H]+。
实施例15d和16 2-{4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-′(甲磺酰基)联苯基-2-基}丙-2-醇(15)和1-{4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-(甲磺酰基)联苯基-2-基}乙酮(16)的制备
以与实施例8d所述相似方式使用4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-甲酸甲酯制备2-{4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-基}丙-2-醇和1-{4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-基}乙酮。15d1H-NMR(CDCl3)δ7.91(m，1H)，7.85(d，1H)，7.57-7.50(m，4H)，7.47-7.41(m，2H)，7.37(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.01(s，1H)，6.88(s，1H)，3.07(s，3H)，2.05(s，1H)，1.25(s，6H)。MS(ES)536[M+H]+。161H-NMR(CDCl3)δ7.95(m，1H)，7.87(m，1H)，7.61(m，1H)，7.57-7.43(m，7H)，7.38(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.92(s，1H)，3.08(s，3H)，2.13(s，3H)。MS(ES)518[M+H]+ 实施例17 (4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3’-(甲磺酰基)联苯基-2-基)(吗啉代)甲酮 实施例17a 4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-甲酸的制备
4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-甲酸甲酯(1.37g，2.6mmol)和NaOH(1g，25mmol)在MeOH-H2O(2∶1，16mL)中的溶液回流2小时。冷却后，除去固体，滤液用甲酸酸化。过滤收集固体，并用水洗涤，经高真空干燥，得到4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-甲酸(1.05g)。MS(ES)521[M+H]+。
实施例17b (4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3’-(甲磺酰基)联苯基-2-基(吗啉代)甲酮的制备
向4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-甲酸(0.52g，1mmol)在DCM(6mL)中的悬液中加入羰二咪唑(2.43mg，1.5mmol)，混合物在20℃下搅拌2小时。加入吗啉(0.175mL，2mmol)，混合物在20℃下搅拌过夜。蒸发溶剂得到粗产物，该产物通过柱色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(1∶4至4∶1)洗脱，得到(4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3’-(甲磺酰基)联苯基-2-基)(吗啉代)甲酮(0.52g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.97(m，2H)，7.77(d，1H)，7.64(m，1H)，7.58(m，1H)，7.46-7.24(m，5H)，6.89(s，1H)，3.55(m，3H)，3.33(m，2H)，3.08(s，3H)，2.87(m，2H)，2.69(m，1H)。MS(ES)590[M+H]+。
实施例18 4-((4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-基)甲基)吗啉的制备
向BH3(1M，4mL)的THF溶液中加入(4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3’-(甲磺酰基)联苯基-2-基)(吗啉代)甲酮(460mg，0.78mmol)，该溶液在20℃下搅拌过夜。加入MeOH以淬火甲硼烷，蒸发溶剂得到粗产物，该产物通过柱色谱在硅胶上纯化，用MeOH-DCM(1∶19)洗脱，得到4-((4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′-(甲磺酰基)联苯基-2-基)甲基)吗啉(0.2g)。1H-NMR(CDCl3)δ8.25(m，1H)，7.93(m，1H)，7.72(m，1H)，7.60(m，1H)，7.55(m，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.33-7.26(m，2H)，7.18(m，1H)，6.85(s，1H)，3.58(m，4H)，3.16(s，3H)，3.07(s，3H)，2.14(m，4H).MS(ES)576[M+H]+. 方案10
如方案10所示，通过用1，2-二卤代乙烷来烷化吡唑，然后进行胺的烷化而合成氨基乙基吡唑。酮010TW19和酯进行克莱森缩合，形成二酮010TW20，然后与肼加成-环化，得到吡唑010TW21。010TW21烷化得到氯乙基吡唑010TW22，后者用于胺的烷化以形成胺010TW23。010TW23与硼酸进行最后的Suzuki偶联得到010TW24。
实施例19 4-(2-{5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基}乙基)吗啉 实施例19a 5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
以与实施例1b所述相似方式使用4’-溴代苯乙酮制备5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。MS(ES)291[M+H]+. 实施例19b 5-(4-溴苯基)-1-(2-氯乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
向5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.05g，7mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0.71mL，1.2当量)在DMF(30mL)中的溶液中加入NaH(0.42g，60％，1.5当量)，混合物在20℃下搅拌过夜。反应用水淬火。收集固体，并用水洗涤，经高真空干燥得到粗产物，该产物通过柱色谱纯化，用MeOH-DCM(6∶96)洗脱，得到少量产物5-(4-溴苯基)-1-(2-氯乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(400mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.31(d，1H)，6.54(s，1H)，4.41(t，2H)，3.93(t，2H). 实施例19c 4-(2-(5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉的制备
5-(4-溴苯基)-1-(2-氯乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(200mg，0.56mmol)和吗啉(0.245mL，5当量)在乙腈(2mL)中的溶液在90℃下加热过夜。蒸发溶剂，得到4-(2-(5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉。MS(ES)404[M+H]+. 实施例19d 4-(2-(5-(3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉的制备
以与实施例1c所述相似方式使用上述粗产物和(3-甲磺酰基)苯基硼酸制备4-(2-{5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基}乙基)吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ8.21(m，1H)，7.95(m，2H)，7.76-7.53(m，4H)，7.46(m，1H)，6.58(s，1H)，4.30(t，2H)，3.59(m，4H)，3.13(t，3H)，2.84(t，2H)，2.36(m，4H).MS(ES)480[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-甲基-4-(2-{5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基}乙基)哌嗪MS(ES)493[M+H]+. 方案11
如方案11所示，羰基可被导入进吡唑体系中。二酮011TW25与肼反应形成吡唑011TW26。011TW26与硼酸进行Suzuki偶联得到011TW27，然后其酯基水解得到酸011TW28。酸011TW28与胺的CDI偶联得到胺011TW29。
实施例20 4-{[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吗啉 实施例20a 2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯的制备
以与实施例1c所述相似方式使用2-肼基乙酸甲酯(在MeOH中)制备2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯。MS(ES)445[M+H]+。
实施例20b 2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸的制备
以与实施例17a所述相似方式制备2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸。
MS(ES)431[M+H]+。
实施例20c 4-{[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吗啉的制备
以与实施例19所述相似方式制备4-{[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吗啉。
1H-NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.90(m，1H)，7.86(m，1H)，7.63(m，1H)，7.42(d，1H)，7.32(d，1H)，6.73(s，1H)，5.12(s，2H)，3.76-3.72(m，4H)，3.66(t，2H)，3.57(t，2H)，3.11(s，3H).MS(ES)500[M+H]+。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES484[M+H]+。
·1-{[5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶，MS(ES498[M+H]+。
·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)484[M+H]+。
方案12
以与方案1的相似方式制备起始原料(012vi)，然后进一步转化，制成方案12中所述的终产物。
实施例21 5-{5-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-2-甲磺酰基-3-甲基-吡啶 实施例21a 5-{5-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-2-甲磺酰基-3-甲基-吡啶的制备
5-{5-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-3-甲基-2-甲基硫烷基-吡啶(158mg，0.34mmol)溶解在15mL二氯甲烷和甲醇的混合物(5∶1，V/V)中。然后加入MMPP(六水过氧化酞酸镁，424mg，0.75mmol，80％tech.)。混合物在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释并过滤。滤液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(10→40％EtOAc/己烷)，得到白色固体(116mg，69％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.73(s，3H)，3.36(s，3H)，6.89(d，J＝3.9，1H)，6.93(s，1H)，7.27(m，1H)，7.58-7.49(m，4H)，7.70-7.69(m，1H)，8.52-8.51(m，1H).MS(ES)498.3[M+H]+. 以相似的方式通过氧化适当的硫化物而制备下列化合物 ·2-(乙磺酰基)-3-甲基-5-(5-{3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)吡啶；MS(ES)546.2[M+H]+； ·3-甲基-5-(5-{1-[2-(甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-3-噻吩基)-2-(甲磺酰基)吡啶；MS(ES)494.3[M+H]+； ·5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(乙磺酰基)-3-甲基吡啶；MS(ES)512.3[M+H]+； ·5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-3-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶；MS(ES)532.4546.1[M+H]+； ·3-甲基-2-(甲磺酰基)-5-(5-{3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)吡啶；MS(ES)532.2[M+H]+； ·5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-噻吩基}-3-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶；MS(ES)532.4，536.2[M+H]+。
方案13
以与方案1的相似方式制备起始原料(013vi)，然后进一步转化制成方案13中所述的终产物。
实施例22 1-(5-{5-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-吡唑-2-基)-哌嗪的制备
4-(5-{5-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(196mg，0.33mmol)与4mL50％三氟甲基乙酸在二氯甲烷中混合，并在室温下搅拌2小时。除去所有溶剂；残余物重新溶解在二氯甲烷中，并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH7。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩得到固体，该固体用二氯甲烷洗涤几次，得到黄色固体(75mg，47％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.32-3.29(m，4H)，3.94-3.91(m，4H)，6.67(d，J＝8.8，1H)，6.79(d，J＝3.8，1H)，6.87(s，1H)，7.02(d，J＝3.8，1H)，7.57-7.45(m，4H)，7.63(dd，J＝8.8，J＝2.5，1H)，8.34(d，J＝2.2，1H).MS(ES)490.3，492.3，[M+H]+。
方案14
以与方案1的相似方式制备起始原料(014vi)，然后进一步转化制成方案14中所述的终产物。
实施例23 (4-{5-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-3-甲基-苯基)-乙酸的制备
(4-{5-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-3-甲基-苯基)-乙酸甲酯(122mg，0.25mmol)溶解在6mL THF和水(3∶1，V/V)的混合物中。然后加入一水合氢氧化锂(2.3mg，0.55mmol)。
在室温下搅拌2小时后，混合物用1N HCl中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到白色固体(66mg，55％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(s，3H)，3.65(s，2H)，6.88-6.84(m，3H)，7.17-7.11(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(m，1H)，7.56-7.42(m，4H).MS(ES)477.2，[M+H]+。
以相似方式通过使相应的苯乙酸酯前体水解制成下列化合物。
·(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-4-氟苯基)乙酸；MS(ES)481.1，484.4[M+H]+； ·2-(5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}吡啶-3-基)-2-甲基丙酸；MS(ES)492.1，494.3[M+H]+； ·(5-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}吡啶-3-基)乙酸；MS(ES)464.0，466.1[M+H]+； ·[3-甲基-4-(5-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]乙酸；MS(ES)512.3[M+H]+。
方案15
如方案15所示，酮可转化为醇和肟，后者可被烷化。酮015XGU01用NaBH4还原得到仲醇015XGU02。在碱的存在下用羟胺处理酮015XGU01，获得肟015XGU03。肟015XGU03用烷基氯或烷基溴烷化，得到O-烷化肟015XGU04。
实施例24 1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙醇的制备
在0℃下将NaBH4(600mg)加入1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮(460mg，1mmol)在MeOH-THF混合物(1∶3，100mL)的悬液中，然后得到的混合物在室温(rt)下搅拌4小时。加入水，真空除去溶剂。残余物在水和DCM之间分配，水层用DCM萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(423mg，92％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57-7.43(m，5H)，7.21(d，1H)，6.75(d，1H)，6.64(s，1H)，5.05(q，1H)，3.07(s，3H)，2.05(brs，1H)，1.63(d，3H).MS(ES)459[M+H]+，441(M-OH). 实施例25 1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮肟的制备
1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮(120mg，0.263mmol)、NH2OH·HCl(92mg，1.32mmol)和NaOAc(132mg，1.6mmol)在MeOH-H2O混合物(2∶1，15mL)中的混合物在85℃下在密封瓶中搅拌11小时。真空除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(115mg，93％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.57-7.43(m，5H)，7.21(d，1H)，6.97(s，1H)，6.76(d，1H)，3.09(s，3H)，2.37(s，3H).MS(ES)472[M+H]+。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮O-甲基肟；MS(ES)486[M+H]+； 实施例26 1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮O-[2-(二甲氨基)乙基]肟的制备
1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮肟(196mg，0.415mmol)、KOH(142mg，2.3mmol)、盐酸2-(二甲基氨基)乙基氯(185mg，1.3mmol)、和无水DMSO(5mL)的混合物在60℃下在密封瓶中搅拌3小时。反应混合物用水稀释，用醚萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物通过快速色谱纯化(0-30％MeOH/DCM)，得到白色固体的标题化合物(50mg，22％)。1HNMR(CDCl3).8.04(d，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57-7.43(m，5H)，7.21(d，1H)，7.00(s，1H)，6.76(d，1H)，4.38(t，2H)，3.079s，3H)，2.78(m，2H)，2.40(brs，6H)，2.31(s，3H). 方案16
如方案16所示，甲醇转化为醚、烯烃和亚砜。在Ti(OPr-i)4或1，4-丁烷二溴化镁的存在下用EtMgBr处理酯016XGU01，得到环丙醇或环戊醇016XGU02。甲醇用RX烷化得到016XGU06。甲醇与MeSO2Na在酸如TFA的存在下反应，得到016XGU03和相应的链烯烃016XGU04。用HCl/MeOH处理甲醇，获得链烯烃016XGU04和甲酯016XGU05。
实施例27 1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]环戊醇的制备
在氮气中将镁屑(Magnesium turning)(300mg，12.5mmol)导入至装有无水THF(150mL)的烘干烧瓶中，在环境温度下逐滴加入二溴代丁烷(0.72mL，6.08mmol)的无水THF(20mL)溶液，其添加速率要使反应混合物的温度不超过40℃。该混合物在环境温度下搅拌1小时，镁屑消失。加入固体的1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.37g，5mmol)，得到的暗紫色溶液在室温下在氮气中搅拌1小时。在0℃下加入NH4Cl水溶液，然后用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(1.4g，56％)。1HHNMR(CDCl3)8.04(d，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57-7.52(m，3H)，7.48-7.44(m，2H)，7.20(d，1H)，6.74(d，1H)，6.63(s，1H)，3.07(s，3H)，2.42(brs，1H)，2.20-1.83(m，8H).MS(ES)499[M+H]+，481(M-OH). 实施例28 1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]环丙醇的制备
在室温下在氮气中将EtMgBr的THF(1.0M，11mL)溶液逐滴加入1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(950mg，2mmol)和Ti(OiPr)4(0.7mL，2.4mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中。得到的深色混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下加入NH4Cl水溶液，并用Et2O萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-60％EtOAc/己烷)，然后通过反相HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(85mg，0.1％)。1HNMR(CDCl3)8.04(d，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57-7.43(m，5H)，7.2(d，1H)，6.72(d，1H)，6.509s，1H)，3.07(s，3H)，2.92(brs，1H)，1.31(m，2H)，1.17(m，2H).MS(ES)471[M+H]+，453(M-OH). 实施例29 3-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-三氟甲基)苯基]-1H-吡唑和3-(1-甲基乙烯基础)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑)的制备
在0℃下将TFA(1mL)逐滴加入甲醇(270mg，0.533mmol)和MeSO2Na(280mg，2.74mmol)在CHCl3(8mL)中的搅拌混合物中，得到的混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释后，将混合物倒入12％NH4OH水溶液中，并用DCM萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(152mg，50％)。1HNMR(CDCl3)8.02(d，1H)，7.9(m，1H)，7.83(m，1H)，7.71(m，3H)，7.55(m，1H)，7.46(m，1H)，7.20(d，1H)，6.88(s，1H)，6.74(d，1H)，3.07(s，3H)，2.77(s，3H)，1.88(s，6H).MS(ES)569[M+H]+；(40mg)。1HNMR(CDCl3)8.03(d，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.73-7.66(m，3H)，7.57-7.17(m，2H)，7.17(d，1H)，6.78(s，1H)，6.65(d，1H)，5.62(s，1H)，5.18(m，1H)，3.07(s，3H)，2.19(s，3H).MS(ES)489[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-(3-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶，MS(ES)570[M+H]+ ·2-[3-(1-甲基乙烯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-[吡唑-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶，MS(ES)490[M+H]+ ·3-(3-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶，MS(ES)570[M+H]+ ·3-(1-甲基乙烯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑，MS(ES)490[M+H]+ ·3-(3-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶，MS(ES)570[M+H]+ 实施例30 1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基乙烯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑和1-(2-氯苯基)-3-[1-甲基-1-(甲氧基)乙基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑的制备
HCl/MeOH(1.25M，8mL)的溶液加入2-{1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇(430mg，0.864mmol)在CHCl3中的搅拌溶液中，反应混合物在85℃下在密封瓶中加热6小时。真空除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(110mg，28％)。1HNMR(CDCl3)8.05(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.57-7.52(m，3H)，7.49-7.41(m，2H)，7.20(d，1H)，6.79(s，1H)，6.72(d，1H)，5.64(s，1H)，5.18(m，1H)，3.07(s，3H)，2.21(s，3H).MS(ES)455[M+H]+.(94mg，22％)1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57-7.52(m，3H)，7.50-7.41(m，2H)，7.20(d，1H)，6.74(d，1H)，6.67(s，1H)，3.23(d，3H)，3.07(s，3H)，1.63(s，6H).MS(ES)455(M-OMe). 实施例31 5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-[1-甲基-1-(甲氧基)乙基]-1-[2-(三氟-甲基)苯基]-1H-吡唑和5-{5-[3-(乙磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-[1-甲基-1-(甲氧基)乙基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑的制备
在0℃下将NaH(60％，在矿物油中，40mg，1mmol)加入2-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(260mg，0.5mmol)、MeI(47L，0.75mmol)和无水DMF(8mL)的搅拌混合物中，得到的混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下加入水以进行淬火反应，然后用DCM萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物首先通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc/己烷)，然后通过正相HPLC纯化，得到两种白色固体的标题化合物。(110mg，41％).1HNMR(CDCl3)8.03(m，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.73-7.66(m，3H)，7.57-7.50(m，2H)，7.18(d，1H)，6.66(m，2H)，3.21(s，3H)，3.07(s，3H)，1.63(s，6H).MS(ES)521[M+H]+.(71mg，26％).1HNMR(CDCl3)7.98(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.72-7.66(m，3H)，7.56-7.50(m，2H)，7.18(d，1H)，6.66(m，2H)，3.21(s，3H)，3.13(q，2H)，1.63(s，6H)，1.29(t，3H).MS(ES)535[M+H]+. 方案17
如方案17所示，酯可转化为醇和胺。酯017XGU01用硼氢化锂还原以很好的产量得到伯醇017XGU02。通过用NBS/PPh3处理醇017XGU02而将其转化为相应的溴化物017XGU03。通过用相应的胺处理溴化物017GU03，获得胺017XGU04。
实施例32 [1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲醇的制备
在氮气中在室温下将LiBH4(1.0M，在THF中，14mL，28mmol)逐滴加入1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4.38g，9.26mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中，得到的混合物在室温下搅拌3天。在0℃下相继加入丙酮(2mL)和水(2mL)，过滤出固体。滤液真空浓缩。将残余物投入EtOAc(200mL)中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-90％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(3.1g，75％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.58-7.44(m，5H)，7.21(d，1H)，6.76(d，1H)，6.69(s，1H)，4.80(s，2H)，3.07(s，3H)，1.65(brs，1H).MS(ES)445[M+H]+. 实施例33 4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}吗啉的制备
在0℃下将PPh3(4.36g，16.62mmol)加入[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲醇(6.15g，13.85mmol)在无水DCM中的搅拌溶液中。30分钟后，在0℃下分批加入NBS(2.72g，15.28mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，且粗产物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到浅黄色固体的3-溴代甲基-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-噻吩-2-基]-1H-吡唑(3.6g，54％)。
3-溴代甲基-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-噻吩-2-基]-1H-吡唑(51mg，0.1mmol)、K2CO3(42mg，0.3mmol)、KI(10mg)、和吗啉(0.3mmol)在无水MeCN(5mL)中的混合物在氮气中在90℃下搅拌6小时。过滤出固体，滤液真空浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到浅黄色固体的标题化合物(50mg，96％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.82(m，1H)，7.72(m，1H)，7.57-7.43(m，5H)，7.20(d，1H)，6.75(d，1H)，6.66(s，1H)，3.77(m，4H)，3.66(s，2H)，3.07(s，3H)，2.60(m，4H).MS(ES)514[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-甲基哌嗪，MS(ES)527[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑，MS(ES)498[M+H]+ ·2-(4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌嗪-1-基)嘧啶，MS(ES)591[M+H]+ ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基甲胺，MS(ES)538[M+H]+ ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺，MS(ES)535[M+H]+ ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-氧代哌嗪-1-甲酸苯甲酯，MS(ES)661[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-3-(1H-咪唑-1-基甲基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑，MS(ES)495[M+H]+ ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)甲胺，MS(ES)554[M+H]+ ·3-[{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}(呋喃-2-基甲基)氨基]丙腈，MS(ES)577[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2，2，2-三氟-N-(呋喃-2-基甲基)乙胺，MS(ES)606[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(呋喃-2-基甲基)丙-2-胺，MS(ES)566[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(呋喃-2-基甲基)环丙胺，MS(ES)564[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙-2-胺，MS(ES)580[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(呋喃-2-基甲基)环己胺，MS(ES)606[M+H]]+ ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-N-甲基甲胺，MS(ES)567[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(吡啶-4-基甲基)乙胺，MS(ES)563[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(吡啶-4-基甲基)甲胺，MS(ES)549[M+H]+ ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-(1，3-噁唑-2-基甲基)甲胺，MS(ES)539[M+H]+ ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基-2-吡啶-2-基乙胺，MS(ES)563[M+H]+. ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-甲基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺MS(ES)542[M+H]+. ·3-[{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}(乙基)氨基]丙腈，MS(ES)525[M+H]+， ·(1S)-N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基-1-苯乙胺，MS(ES)562[M+H]+. ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基-2-苯乙胺，MS(ES)562[M+H]+. ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-(苯甲基)哌啶；MS(ES)602[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌啶-2-甲酸乙酯；MS(ES)584[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-(苯甲基)哌嗪；MS(ES)603[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(苯甲基)甘氨酸乙酯；MS(ES)620[M+H]+； ·4-[(4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酰基]吗啉；MS(ES)640[M+H]+； ·2-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}十氢异喹啉；MS(ES)566[M+H]+； ·2-[3，4-双(甲氧基)苯基]-N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基乙胺；MS(ES)622[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌啶-4-甲酸乙酯；MS(ES)584[M+H]+； ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸乙酯；MS(ES)585[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；MS(ES)528[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-甲基哌啶；MS(ES)526[M+H]+； ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2，6-二甲基吗啉；MS(ES)542[M+H]+； ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙酯；MS(ES)613[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪；MS(ES)624[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-(甲氧基)-N-[2-(甲氧基)乙基]乙胺；MS(ES)560[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪；MS(ES)657[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-苯基哌嗪；MS(ES)589[M+H]+； ·3-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-1，3-噻唑烷；MS(ES)516[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N，N-双(吡啶-2-基甲基)甲胺；MS(ES)626[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N，N′，N′-三乙基乙-1，2-二胺；MS(ES)571[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-乙基哌嗪；MS(ES)541[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N，N-双(苯甲基)甲胺；MS(ES)624[M+H]+]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-吡咯烷-1-基哌啶；MS(ES)581[M+H]+； ·1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌嗪；MS(ES)647[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基己-1-胺；MS(ES)542[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-3，5-二甲基哌啶；MS(ES)540[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-乙基哌啶；MS(ES)540[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2，5-二甲基哌嗪；MS(ES)541[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-1，4，5，6-四氢嘧啶；MS(ES)511[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}氮杂环庚烷；MS(ES)526[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪；MS(ES)658[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪；MS(ES)657[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-环己基环己胺；MS(ES)608[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-L-脯氨酸甲酯；MS(ES)556[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-1，4-二氮杂环庚烷；MS(ES)527[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-3-({2-[4-(乙氧基)苯基]吡咯烷-1-基}甲基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)618[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基甲胺；MS(ES)566[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基-2-吗啉-4-基-1-苯基乙胺；MS(ES)647[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-苯基氮杂环庚烷；MS(ES)602[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-3-{[2-(2-甲基苯基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)588[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-3-({2-[4-(甲氧基)苯基]吡咯烷-1-基}甲基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)604[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-3-{[2-(4-甲基苯基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)588[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-3-({2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]吡咯烷-1-基}甲基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)630[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-吡啶-2-基氮杂环庚烷；MS(ES)603[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-(4-甲基苯基)氮杂环庚烷；MS(ES)616[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-(4-氟苯基)氮杂环庚烷；MS(ES)620[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基-1-苯基乙胺；MS(ES)562[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-(3，4-二氯苯基)氮杂环庚烷；MS(ES)670[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-[4-(甲氧基)苯基]氮杂环庚烷；MS(ES)632[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-3-{[2-(3-氯苯基)吡咯烷-1-基]甲基}-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)608[M+H]+； ·3-{[2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-基]甲基}-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)652[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-3-({2-[3-(甲氧基)苯基]吡咯烷-1-基}甲基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)604[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-3-({2-[2-(甲氧基)苯基]吡咯烷-1-基}甲基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)604[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-[3-(甲氧基)苯基]氮杂环庚烷；MS(ES)632[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-(2-噻吩基)氮杂环庚烷；MS(ES)608[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-(3-噻吩基甲基)甲胺；MS(ES)554[M+H]+； ·4-({[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}氨基)嘧啶-2(1H)-硫酮；MS(ES)554[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]甲胺；MS(ES)553[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基-1-(2-噻吩基)乙胺；MS(ES)568[M+H]+； ·(1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌啶-3-基)甲醇；MS(ES)542[M+H]+； ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]硫代吗啉；MS(ES)674[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-(3-甲基苯基)氮杂环庚烷；MS(ES)616[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基甲胺；MS(ES)472[M+H]+； ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌嗪-1，3-二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)3-甲酯；MS(ES)671[M+H]+； ·2-(4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N，N-二乙基乙胺；MS(ES)612[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-(3-苯基丙基)哌嗪；MS(ES)631[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-[(4-乙基苯基)甲基]-N-甲基甲胺；MS(ES)576[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]甲胺；MS(ES)552[M+H]+； ·[{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}(甲基)氨基]乙腈；MS(ES)497[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌啶；MS(ES)512[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-甲基-N-(苯甲基)丙-2-胺；MS(ES)590[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-甲基甲胺；MS(ES)538[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]甲胺；MS(ES)552[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-[(4-甲基苯基)甲基]甲胺；MS(ES)562[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-(2-甲基苯基)氮杂环庚烷；MS(ES)616[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-({2-[2-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基}甲基)-1H-吡唑；MS(ES)642[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-(喹啉-8-基甲基)甲胺；MS(ES)599[M+H]+； ·4-(1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}吡咯烷-2-基)-N，N-二甲基苯胺；MS(ES)617[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N-甲基甲胺；MS(ES)566[M+H]+； ·1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基甲胺；MS(ES)605[M+H]+； ·N～1～-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N～1～，N～2～，N～2～-三甲基-1-苯基乙-1，2-二胺；MS(ES)605[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]甲胺；MS(ES)569[M+H]+； ·1-(1-苯并噻吩-2-基)-N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基甲胺；MS(ES)604[M+H]+； ·2-(1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}吡咯烷-2-基)-1H-吲哚；MS(ES)613[M+H]+； ·3-{[2-(2-溴苯基)吡咯烷-1-基]甲基}-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑；MS(ES)652[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-(喹啉-5-基甲基)甲胺；MS(ES)599[M+H]+； ·N-丁基-N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}丁-1-胺；MS(ES)556[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-苯基哌啶-4-甲腈；MS(ES)613[M+H]+； ·2-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-6，7-双(甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；MS(ES)620[M+H]+； ·4-(4-氯苯基)-1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-1，2，3，6-四氢吡啶；MS(ES)620[M+H]+； ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-[(5-苯基异噁唑-3-基)甲基]甲胺；MS(ES)615[M+H]+； ·4-溴-1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌啶；MS(ES)590[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基甘氨酸甲酯；MS(ES)530[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌啶-3-醇；MS(ES)528[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基-2-苯基丙-2-胺；MS(ES)576[M+H]+； ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-3-(4-氟苯基)硫代吗啉；MS(ES)624[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基丙-2-胺；MS(ES)500[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N，N′，N′-三甲基丙-1，3-二胺；MS(ES)543[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-(1-甲基丙基)哌嗪；MS(ES)569[M+H]+； ·(2R，6S)-1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2，6-二甲基哌啶；MS(ES)540[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(环丙基甲基)丙-1-胺；MS(ES)540[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}十氢喹啉；MS(ES)566[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-乙基乙胺；MS(ES)500[M+H]+； ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯；MS(ES)627[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基-2，2-双(甲氧基)乙胺；MS(ES)546[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌啶-4-醇；MS(ES)528[M+H]+； ·[(2S)-1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}吡咯烷-2-基]甲醇；MS(ES)528[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷；MS(ES)541[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-甲基哌嗪；MS(ES)527[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-乙基环己胺；MS(ES)554[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N′，N′-二乙基-N-甲基乙-1，2-二胺；MS(ES)557[M+H]+； ·1-丁基-4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}哌嗪；MS(ES)569[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N，1-二甲基哌啶-4-胺；MS(ES)555[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺；MS(ES)500[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-乙基丙-2-胺；MS(ES)514[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪；MS(ES)571[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺；MS(ES)528[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-4-甲基哌啶；MS(ES)526[M+H]+； ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}硫代吗啉；MS(ES)530[M+H]+； ·2-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；MS(ES)560[M+H]+； ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(苯甲基)丙-2-胺；MS(ES)576[M+H]+。
方案18
如方案18所示，二甲基甲醇可转化成为相应的胺。甲醇018XGU01与叠氮化钠在TFA的存在下反应以很高的产量得到叠氮化物018XGU02。通过用PPh3在THF-H2O中处理，叠氮化物018XGU02被还原为胺018XGU03。通过卤化物的烷化作用或甲醛的还原胺化作用，胺018XGU03转化为018XGU04。
实施例34 1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-[1-甲基-1-叠氮基乙基]-1H-吡唑的制备 (Preparation of 1-(2-chlorophenyl)-5-{5-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-2-thienyl}-3-[1-methyl-1-(2lambda-5-triaz-1-en-2-yn-1-yl)ethyl]-1H-pyrazole)
在室温下将NaN3(200mg，3mmol)加入2-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-基}-丙-2-醇(474mg，1mmol)在CHCl3(9mL)中的搅拌溶液中。该混合物冷却至0℃。经5分钟，向此浆液中逐滴加入TFA(0.6mL，7.8mmol)。反应升温至室温，过夜。混合物在NH4OH水溶液(1N)和CHCl3之间分配。有机层用水和盐水冲洗，然后经Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物通过快速色谱纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(380mg，76％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57-7.42(m，5H)，7.21(d，1H)，6.75(d，1H)，6.66(s，1H)，3.07(s，3H)，1.73(s，6H).MS(ES)498[M+H]+. 实施例35 2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-胺的制备
在室温下将PPh3(3.3g，12.58mmol)加入3-(2-叠氮丙-2-基)-1-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑)(3.08g，6.185mmol)在THF-H2O混合物(6∶1，70mL)中的溶液中，得到的混合物在室温下在氮气中搅拌8天。真空除去溶剂，残余物在水和EtOAc之间分配。分离两相，用EtOAc萃取水相。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-60％的20％MeOH/DCM)，得到浅黄色固体的标题化合物(2.43g，89％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.56-7.41(m，5H)，7.199d，1H)，6.729d，1H)，6.63(s，1H)，3.07(s，3H)，2.43(brs，2H)，1.61(s，6H).MS(ES)455(M-NH2). 实施例36 1-(2-氯苯基)-3-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基乙基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑的制备
2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-胺(142mg，0.3mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)、1，4-二溴代丁烷(0.1mL，0.7mmol)、和无水EtOH的混合物在100℃下在密封瓶中搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化(0-40％的20％MeOH/DCM)，得到浅黄色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3)8.03(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.61-7.47(m，5H)，7.23(d，1H)，6.93(s，1H)，6.83(d，1H)，3.68(m，2H)，3.08(s，3H)，2.17(m，2H)，2.04(s，6H)，1.83(m，2H).MS(ES)526[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 4-{1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-1-甲基乙基}吗啉，MS(ES)542[M+H]+。
实施例37 2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基丙-2-胺的制备
将37％HCHO(80mg，0.986mmol)加入2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-胺(182mg，0.3872mmol)的甲酸(2mL)溶液中，混合物在95℃下在密封瓶中搅拌过夜。反应混合物用NaOH水溶液(2N)碱化，然后用DCM萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物通过快速色谱纯化(0-70％的20％MeOH/DCM)，得到浅黄色固体的标题化合物(62mg，32％)。1HNMR(CDCl3)8.03(m，1H)，7.82(m，1H)，7.71(m，1H)，7.57-7.42(m，5H)，7.20(d，1H)，6.76(m，2H)，3.07(s，3H)，2.33(brs，6H)，1.57(brs，6H). 方案19
如方案19所绘，吡唑-甲基溴化物可转化为相应的吡唑-酰胺。通过与氢化钠反应，溴化物019XGU01转化为氰化物019XGU02。该氰化物水解得到酯019XGU03，在相应的氯化铵的存在下后者用胺处理转化为相应的酰胺。
实施例38 [1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙腈的制备
3-溴代甲基-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-噻吩-2-基]-1H-吡唑(720mg，1.42mmol)、NaCN(250mg，5.1mmol)、和DMSO(10mL)的混合物在100℃下在密封瓶中搅拌5小时，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(350mg，54％)。1HNMR(CDCl3)8.03(d，1H)，7.84(m，1H)，7.72(m，1H)，7.58-7.44(m，5H)，7.22(d，1H)，6.79(d，1H)，6.73(s，1H)，3.87(s，2H)，3.09(s，3H).MS(ES)454[M+H]+. 实施例39 [1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯的制备
在0℃下将浓H2SO4(4mL)逐滴加入[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙腈(148mg，0.33mmol)在MeOH-H2O混合物(10∶1，11mL)中的搅拌溶液中，得到的混合物在90℃下搅拌过夜。混合物用冷水稀释，然后用Na2CO3固体碱化，用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-40％的20％MeOH/DCM)，得到白色固体的标题化合物(131mg，82％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.57-7.41(m，5H)，7.20(d，1H)，6.75(d，1H)，6.699s，1H)，3.829s，2H)，3.79(s，3H)，3.08(s，3H).MS(ES)487[M+H]+. 实施例40 2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-乙基乙酰胺的制备
[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酸甲酯(100mg，0.2mmol)、EtNH2(2.0M，在THF中，5mL)、和盐酸乙胺(200mg)的混合物在70℃下在密封瓶中搅拌8小时。真空除去溶剂，加入另外的EtNH2/THF(2.0M，5mL)，该混合物在78℃下另外搅拌24小时。另外加入3mL EtNH2/THF，混合物在78℃下另外搅拌20小时。真空除去溶剂，且粗产物通过快速色谱纯化(0-30％的20％MeOH/DCM)，得到白色固体的标题化合物(85mg，83％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.60-7.46(m，5H)，7.21(d，1H)，6.78(d，1H)，6.61(s，1H)，6.45(brs，1H)，3.69(s，2H)，3.30(q，2H)，3.07(s，3H)，1.14(t，3H).MS(ES)500[M+H]+. 方案20
如方案20所绘，腈转化为四唑、酯和酰胺。氰化物020XGU01被烷化得到020XGU02，后者用DIBAL-H还原得到伯胺020XGU03。用HCO2Et使伯胺020XGU03甲酰化，获得020XGU04。用NaN3和NH4Cl处理氰化物020XGU01，得到四唑020XGU06。020XGU02水解得到酯020XGU05。
实施例41 5-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-1H-四唑的制备
[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙腈(136mg，0.3mmol)、NaN3(59mg，0.9mmol)、NH4Cl(49mg，0.9mmol)、和无水DMF(5mL)的混合物在120℃下在密封瓶中搅拌24小时。混合物倒入水中，并用DCM萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-80％的20％MeOH/DCM)，得到白色固体的标题化合物(116mg，78％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.62-7.46(m，5H)，7.22(d，1H)，6.8(d，1H)，6.66(s，1H)，4.52(s，2H)，3.08(s，3H).MS(ES)497[M+H]+. 实施例42 2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙腈和2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(乙磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙腈的制备
在氮气中在0℃下将NaH(60％，在矿物油中，120mg，3mmol)加入[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙腈(453mg，1mmol)和MeI(160μL，2.56mmol)在无水DMF(15mL)中的搅拌溶液中。反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌4小时。反应混合物用NH4Cl水溶液淬火，并用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物首先通过快速色谱纯化(0-70％EtOAc/己烷)，再次通过制备性HPLC(正相)纯化，得到白色固体的两种标题化合物。(236mg，49％).1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.58-7.43(m，5H)，7.21(d，1H)，6.77(d，1H)，6.72(s，1H)，3.07(s，3H)，1.83(s，6H).MS(ES)482[M+H]+.(227mg，46％).1HNMR(CDCl3)8.00(m，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.57-7.45(m，5H)，7.21(d，1H)，6.76(d，1H)，6.71(s，1H)，3.13(q，2H)，1.83(s，6H)，1.30(t，3H).MS(ES)496[M+H]+. 实施例43 1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]环丙烷甲腈的制备
在0℃下将1，2-二溴代乙烷(40μL，0.46mmol)加入[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙腈(68mg，0.15mmol)、苄基三乙基氯化铵(20mg，0.088mmol)和50％NaOH水溶液(2mL)的搅拌悬液中，得到的混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释后，该混合物用醚萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-70％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(59mg，82％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.58-7.43(m，5H)，7.21(d，1H)，6.79-6.77(m，2H)，3.079s，3H)，1.73-1.68(m，4H).MS(ES)480[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]环戊烷甲腈MS(ES)508[M+H]+ 实施例44 2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙-1-胺的制备
在氮气中在-78℃下将DIBAL-H(1.0M，在己烷中，1.5mL，1.5mmol)逐滴加入2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙腈(210mg，0.436mmol)在无水DCM(10mL)中的搅拌溶液中，得到的混合物在-78℃下搅拌3小时。在-78℃下逐滴加入10％罗谢尔盐水溶液(Rochelle’s salt solution)以淬火反应，混合物升温至室温，并用DCM萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过通过快速色谱纯化(0-60％的20％MeOH/DCM)，得到白色固体的标题化合物(160mg，76％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57-7.42(m，5H)，7.20(d，1H)，6.71(d，1H)，6.52(s，1H0，3.07(s，3H)，2.90(s，2H)，2.17(brs，2H)，1.39(s，6H).MS(ES)486[M+H]+. 实施例45 N-{2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙基}甲酰胺的制备
2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙-1-胺(82mg，0.1687mmol)和HCO2Et(1.5mL)的混合物在75℃下在密封瓶中搅拌过夜。真空除去溶剂，且残余物通过快速色谱纯化(0-40％的20％MeOH/DCM)，得到白色固体的标题化合物(72mg，83％)。1HNMR(CDCl3)8.21(s，1H)，8.04(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57-7.42(m，5H)，7.21(d，1H)，6.73(d，1H)，6.53(s，1H)，6.50(brs，1H)，3.56(d，2H)，3.07(s，3H)，1.40(s，6H).MS(ES)514[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·N-{1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-1-甲基乙基}甲酰胺，MS(ES)500[M+H]+ 实施例46 4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}吗啉的制备
在0℃下在氮气中将NaH(60％，在矿物油中，40mg，1mmol)加入溴化物(102mg，0.2mmol)、4-(2-羟乙基)吗啉(40μL，0.3mmol)、和无水DMF(10mL)的搅拌混合物中。混合物在室温下搅拌过夜，且真空除去溶剂。残余物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物首先通过快速色谱纯化(0-15％MeOH/DCM)，再次通过反相制备性HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(58mg，52％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.57-7.44(m，5H)，7.21(d，1H)，6.75(d，1H)，6.71(s，1H)，4.66(s，2H)，3.75-3.70(m，6H)，3.08(s，3H)，2.66(m，2H)，2.52(m，4H).MS(ES)558[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-吗啉-4-基乙胺，MS(ES)557[M+H]+ 方案21
如方案21中所示，醇021XG01可转化为相应的含有氨基基团的醚和酯。醇021XGU01通过用烷基卤的烷化作用转化为021XGU02。通过用溴乙酰溴酰化021XGU01，获得酯021XGU03。用胺置换溴化物得到021XGU04。
实施例47 [1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲醇吗啉-4-基乙酸酯的制备
在氮气中在0℃下将iPr2Net(0.8mL，4.6mmol)加入[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲醇(450mg，1mmol)在无水DCM(10mL)中的搅拌溶液中，然后加入溴乙酰溴(0.2mL，2.3mmol)，得到的深色混合物在室温下在氮气中搅拌过夜。混合物用DCM稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物通过快速色谱纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到浅黄色固体的酯(465mg，82％)。酯(114mg，0.2mmol)、K2CO3(90mg，0.6mmol)、吗啉(0.1mL)、和无水MeCN(5mL)的混合物在60℃下在密封瓶中搅拌过夜。
真空除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到白色固体的标题化合物(82mg，72％)。1HNMR(CDCl3)8.04(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.58-7.44(m，5H)，7.21(d，1H)，6.76(d，1H)，6.71(s，1H)，5.27(s，2H)，3.77(t，4H)，3.32(d，2H)，3.08(s，3H)，2.63(t，4H).MS(ES)572[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲醇(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸酯，MS(ES)585[M+H]+ 实施例48 2-[({[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}氧基)甲基]吡啶的制备
在氮气中在0℃下将NaH(60％，在矿物油中，90mg，2.25mmol)加入[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲醇(222mg，0.5mmol)、氢溴酸2-(溴代甲基)吡啶(190mg，0.75mmol)、和无水DMF(5mL)的搅拌混合物中，得到的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到无色半固体的标题化合物(179mg，67％)。1HNMR(CDCl3)8.58(m，1H)，8.04(m，1H)，7.82(m，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.57-7.44(m，6H)，7.20(m，2H)，6.76(m，2H)，4.78(m，4H)，3.08(s，3H).MS(ES)536[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-[({[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}氧基)甲基]-1H-吡唑，MS(ES)593[M+H]+ 实施例50 1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸的制备
将NaOH水溶液(2N，80mL)加入1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5g，10.57mmol)在MeOH(80mL)中的悬液中，得到的混合物搅拌回流10小时。真空除去挥发物，残余溶液用HCl水溶液(6N)酸化至pH2，用EtOAc萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗产物从DCM/己烷再结晶，得到白色固体的标题化合物(4.1g，86％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.73(s，1H)，7.98(m，1H)，7.83(m，2H)，7.77(m，2H)，7.71(m，1H)，7.67(d，1H)，7.62(m，2H)，7.34(s，1H)，7.19(s，1H)，3.26(s，3H).MS(ES)459[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(乙磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙酸，MS(ES)501[M+H]+ 方案21A
如方案21A所绘，合成了苄基吡唑环。醛022XGU01与肼基甲酸叔丁酯反应得到022XGU02，后者用二硼烷还原得到苄基肼022XGU03。苄基肼用二酮酸酯处理得到很高产量的吡唑022XGU04。022XGU04与硼酸进行Suzuki偶联，得到022XGU05，后者用氯化甲基镁处理，转化为甲醇022XGU06。
实施例51 2-{1-[(2，3-二氯苯基)甲基]-5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇的制备
如实施例8中所述相似方式使用根据已报道的步骤(Ghali，N.I.等，J.Org.Chem.1981，46，5413-5414)制备的合适的盐酸苄基肼制备2-{1-[(2，3-二氯苯基)甲基]-5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇。1HNMR(CDCl3)8.16(m，1H)，7.93(m，1H)，7.87(m，1H)，7.66(t，1H)，7.51(m，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，6.57(m，1H)，6.28(s，1H)，5.25(s，2H)，3.10(s，3H)，2.68(s，1H)，2.23(s，3H)，1.66(s，6H).MS(ES)529[M+H]+，511(M-OH) 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-{1-[(2，3-二氯苯基)甲基]-5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)515[M+H]+，497(M-OH) ·2-{5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)549[M+H]+，531(M-OH) ·2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)495[M+H]+， ·5-(5-{1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)-3-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶；514.2[M+H]+ 方案21B
如方案21B所示，可经烯胺中间体制备吡唑。大多数芳基-甲基-酮将与试剂如Bredereck氏试剂或N,M二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛反应以形成烯胺。在温和条件下，这些烯胺与芳基肼类反应以区域选择性地形成单一吡唑异构体。
实施例52 1-(2，5-二氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑的制备
称量1.34g 1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酮、13mL DMF、和988L(1.2当量)N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛，加入100mL烧瓶中。反应在～80℃下加热18小时，然后用乙酸乙酯和水冲洗入分液漏斗中。得到的沉淀通过过滤收集，并在高真空下干燥得到黄色粉末的烯胺产物，产量1.27g(79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝4Hz，1H)，7.75-7.85(m，3H)，5.93(d，J＝12Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.41(s，3H)，3.04(s，3H). 称量105.7mg烯胺、97.0mg盐酸2，5-二氯苯肼、1mL DMF、和1mL乙酸，加入50mL烧瓶中。得到的溶液在95-100℃下加热20小时，然后用乙酸乙酯和水冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(JonesFlashmaster，20g SiO2，梯度从20％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯-己烷，经30分钟)。合并合适的馏分并真空浓缩得到无色粉末的产物，产量115mg(81％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(1H，m)，7.84(1H，m)，7.78(1H，d)，7.75(1H，m)，7.60-7.53(2H，m)，7.49-7.46(2H，m)，7.24(1H，d)，6.79(1H，d)，6.67(1H，d)，3.08(3H，s).MS(ES)451[M+H]+. 实施例53 4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯甲酸的制备
a)EDCI、DMAP、EtOH、CH2Cl2，45℃；b)NaSMe、THF，80℃；c)MCPBA、CH2Cl2，25℃；d)双(频哪醇基)二硼、Pd(dppf)、KOAc、DMSO，85℃；e)(Ph3P)4Pd，v其中R1＝2，5-Cl、Na2CO3、THF-水，80℃；f)LiOH、THF-MeOH-H2O，25℃。称量24.66g(113mmol)酸、26.5g(138mmol)EDCI、1.7g DMAP、425mL二氯甲烷、和25mL乙醇，加入1L烧瓶中。得到的溶液在40-45℃下加热24小时，然后真空浓缩除去二氯甲烷。残余物用乙酸乙酯和1M HCl冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。中间体4-溴-2-氟-苯甲酸乙酯回收为无色的油，产量24.99g(89.8％)。
该酯用12.2g甲硫醇钠和200mL THF处理，得到的悬液在80-85℃下加热5小时。然后反应物被浓缩以除去THF，并用乙酸乙酯和1MHCl冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩得到淡灰色固体的中间体4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸乙酯产量27.5g(99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，4.38(q，J＝7Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.39(t，J＝7Hz，3H)。
称量15.0g4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸乙酯(54.5mmol)、200mL二氯甲烷和28.0g MCPBA(77％max.，Aldrich)，在室温下分批加入1L烧瓶中。得到的悬液在室温下搅拌3天，然后真空浓缩以除去二氯甲烷。残余物用乙酸乙酯和1.0M NaOH冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。中间体4-溴-2-甲磺酰基-苯甲酸乙酯回收为无色的油，静置结晶，产量16.3g(97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，4.44(q，J＝7Hz，2H)，3.38(s，3H)，1.41(t，J＝7Hz，3H). 称量4-溴-2-甲磺酰基-苯甲酸乙酯(16.3g，53mmol)、21g双(频哪醇基)二硼、19g乙酸钾、5g[1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物、和150mL DMSO，加入烧瓶中。得到的悬液在80-85℃下加热20小时，然后用200mL水、200mL乙酸乙酯稀释，反应混合物通过硅藻土(celite)过滤以除去固体。滤液转移至分液漏斗，分离水相，并用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯洗涤液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Biotage，65×200mmSiO2，梯度洗脱液从100％己烷至40％乙酸乙酯，经1小时)。合并合适的馏分并真空浓缩，得到无色固体的2-甲磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯甲酸乙酯，产量12.65g(67％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，4.45(q，J＝7Hz，2H)，3.33(s，3H)，1.42(t，J＝7Hz，3H)，1.35(s，12H). 称量865mg(1.96mmol)溴化物v(其中R1＝2，5-Cl)、693.5mg(1.96mmol)硼酸盐、和20mL THF，加入100mL烧瓶中。得到的溶液在80-85℃下加热，加入～250mg四三苯基膦钯(0)，然后加入2.0mL1.0M Na2CO3。在80-85℃下保持反应3小时，然后将反应物浓缩以除去THF。用乙酸乙酯和1.0M碳酸钠将残余物冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化(Jones Flashmaster，50g SiO2，梯度洗脱液从100％己烷至40％乙酸乙酯，经30分钟)。合并合适的馏分并真空浓缩，得到无色粉末的中间体4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2(甲磺酰基)苯甲酸乙酯，产量256.4mg(22.2％)；MS(ES)589和591[each M+H]+. 称量120.2mg酯、1mL THF和1mL甲醇，加入50mL烧瓶中。
向该溶液中加入204μL 3.0M LiOH溶液。反应在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯和1M HCl冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗制的酸通过反相HPLC纯化，得到无色粉末的4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯甲酸，产量为43.0mg(38％)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.09(s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.32(d，J＝4Hz，1H)，3.46(s，3H)；MS(ES)561and 563[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·3-{5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-噻吩-2-甲酸。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H，m)，7.88-7.81(1H，m)，7.77-7.69(2H，m)，7.57(1H，m)，7.26-7.22(2H，m)，6.89(1H，d)，6.86(1H，s)，3.08(3H，s).MS(ES)499[M+H]+. ·2-(3-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)-2-甲基丙酸。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(1H，d)，7.53(1H，m)，7.51-7.43(2H，m)，7.42-7.32(3H，m)，7.14(1H，d)，6.87(1H，s)，6.80(1H，d)，1.62(6H，s).MS(ES)525[M+H]+. ·3-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-(甲磺酰基)苯甲酸乙酯；MS(ES)589和591[每个M+H]+. 实施例54 1-[5-氯-2-(4-氟-苯氧基)-苯基]-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-1H-吡唑的制备
a)4-氟-苯基硼酸，Cu(OAc)2、i(Pr)2EtN、CH2Cl2，25℃。
如实施例1中所述制备4-氯-2-{5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯酚。称量194mg(388μmol)苯酚、159mg醋酸铜(II)、113.8mg 4-氟硼酸、～50mg活化4埃分子筛、4mL二氯甲烷和500μL二异丙基乙胺，加入50mL烧瓶中。得到的悬液在室温下搅拌21小时，然后用乙酸乙酯和1M NaOH倾倒入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Jones Flashmaster，50g SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至40％乙酸乙酯)。合并合适的馏分并真空浓缩得到无色固体，产量89mg(39％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝4Hz，1H)，7.61(t，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝4Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，6.64(m，2H)，3.10(s，3H)；MS(ES)593[M+H]+. 实施例55 3-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺的制备
a)双(频哪醇基)二硼、Pd(dppf)、KOAc、DMSO、85℃；b)(Ph3P)4Pd、3-溴-苯磺酰胺、Na2CO3、THF-水，80℃。
称量4.43g(10.0mmol)溴化物、3.14g双(频哪醇基)二硼、3.12g醋酸钾、29mL DMSO、和516mg[1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物加入100mL烧瓶中。得到的悬液在100℃下加热18小时，然后用乙酸乙酯和水冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Jones Flashmaster，两个70g柱，梯度洗脱液为100％己烷至20％乙酸乙酯，经40分钟)。合并合适的馏分并真空浓缩，得到的产物是硼酸和硼酸盐的灰白色固体混合物，产量1.8g(～35％)。
称量粗硼酸盐(601mg)与312mg 3-溴代磺酰胺，与10mL THF一起加入50mL烧瓶中。得到的溶液在80-85℃下加热，加入～50mg四三苯基膦钯(0)，然后加入1.0mL 1.0M碳酸钠。反应在80-85℃下保持三小时，然后冷却并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯和1.0M碳酸钠冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。产物通过硅胶快速色谱纯化(Jones Flashmaster，70g SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至40％乙酸乙酯，经30分钟)。合并合适的馏分并真空浓缩，得到浅黄色粉末的产物，产量75mg(11％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(1H，m)，7.84(1H，m)，7.68(1H，m)，7.59(1H，m)，7.56-7.45(3H，m)，7.22(1H，d)，6.88(1H，s)，6.85(1H，d)，4.98(2H，s).MS(ES)518[M+H]+. 实施例56 N-[(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)磺酰基]乙酰胺的制备
如实施例1中所述制备3-{5-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-苯磺酰胺。称量209.6mg(433μmol)磺酰胺和866μL 1.0M双(三甲硅基)氨基锂，加入250mL烧瓶中。向溶液中加入123μL乙酸酐。反应在室温下搅拌1小时，然后用1.0M HCl和乙酸乙酯冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC得到无色粉末的产物，产量47.0mg(20％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.4-7.6(m，5H)，7.21(d，J＝4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.79(d，J＝4Hz，1H)，2.04(s，3H)；MS(ES)526[M+H]+. 基本上根据前面的实施例通过替换合适的酐制备下列化合物 ·N-[(3-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)磺酰基]-2，2-二甲基丙酰胺；MS(ES)602和604[eachM+H]+. 实施例57 2-[4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯基]丙-2-醇和[4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯基]甲醇的制备.
a)MeMgBr、THF，0-25℃。
如实施例53中所述制备4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2(甲磺酰基)苯甲酸乙酯。称量209.4mg酯和2.0mL无水THF，加入50mL烧瓶中。溶液在氮气中在冰浴中冷却，加入1.0mL 1.4M MeMgBr/THF(Aldrich)。将反应物从冷水浴中移出，并在室温下搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵淬火。反应物用乙酸乙酯和饱和氯化铵冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Biotage，25×150mm SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至100％乙酸乙酯，经45分钟)。合并合适的馏分并真空浓缩得到膏状的有色半固体的产物，产量157.1mg(77％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.26(d，J＝4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.85(d，J＝4Hz，1H)，4.82(br s，1H)，3.43(s，3H)，1.71(s，6H)；MS(ES)575和577[each M+H]+. 基本上根据前面的实施例以3-溴-5-氟-苯甲酸代替4-溴-2-氟-苯甲酸制备下列化合物 ·2-[3-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-(甲磺酰基)苯基]丙-2-醇；MS(ES)575和577[each M+H]+. ·2-[3-{5-[1-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-(甲磺酰基)苯基]丙-2-醇；MS(ES)575和577[each M+H]+. ·2-[3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-(甲磺酰基)苯基]丙-2-醇；MS(ES)541[M+H]+. 实施例58 [4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯基]甲醇的制备
a)LiBH4、THF，25℃。
称量102.0mg酯和1.0mL无水THF，加入4mL瓶中。得到的溶液在冰浴中冷却，并加入200μL2.0M LiBH4/THF(Aldrich)。反应升温至室温，保持3天。然后反应物用乙酸乙酯和1M HCl冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到无色固体产物，产量14.0mg(15％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.50(m，2H)，7.26(s，1H)，6.89(s，1H)，6.85(d，J＝4Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.20(s，3H)；MS(ES)547和549[each M+H]+. 实施例59 4-(2-{[4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯基]氧基}乙基)吗啉的制备
a)NaHCO3、Na2SO3、H2O，85℃，然后Me2SO2、NaHCO3、H2O，120℃；b)双(频哪醇基)二硼、Pd(dppf)、KOAc、DMSO，100℃；c)(Ph3P)4Pd，5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，5-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、Na2CO3、THF-水，80℃；d)BBr3、CH2Cl2、25℃；K2CO3、盐酸4-(2-氯乙基)吗啉、DMF，100℃。
称量41.4g亚硫酸钠、29g碳酸氢钠、和175mL水，加入1L烧瓶中。悬液在80-85℃下搅拌，经3小时分批加入磺酰氯(50g)。持续加热3小时，然后反应物在室温下静置3天。过滤收集中间体亚磺酸酯，加入水，然后在高真空下干燥。干燥的固体(45g)与28.0g碳酸氢钠、25mL硫酸二甲酯、和63.75mL水转移至1L烧瓶中。得到的悬液在120-125℃下加热20小时，在此变成溶液，然后冷却，用乙酸乙酯和水冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。用己烷将产物从二氯甲烷中沉淀出来，并在高真空下干燥，得到无色粉末的中间体4-溴-2-甲磺酰基-1-甲氧基-苯，产量31.1g(67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(2，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.21(s，3H). 称量15.48g(58.4mmol)溴化物、23g硼酸盐、21g醋酸钾、5g[1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物和150mLDMSO，加入500mL烧瓶中。得到的悬液在～100℃下加热20小时，然后冷却用200mL乙酸乙酯和200mL水稀释。悬液通过硅藻土过滤以除去固体，滤液转移至分液漏斗。分离水相，用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯洗涤液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Biotage，65×200mm SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至100％乙酸乙酯，经1小时)。合并合适的馏分并真空浓缩。部分纯化的产物溶解在乙酸乙酯中并用己烷沉淀。中间体2-(3-甲磺酰基-4-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷回收得到浅黄色的粉末，产量12.56g(77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.20(s，3H)，1.33(s，12H). 称量5.0g(11.3mmol)5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，5-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、(4.43g(14.2mmol)硼酸盐、和100mL THF，加入250mL烧瓶中。得到的溶液在80-85℃下加热，并加入～1g四三苯基膦钯(0)，然后加入10mL 1.0M Na2CO3。反应在80-85℃下保持3小时，然后浓缩以除去THF。残余物用乙酸乙酯和1.0M碳酸钠冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化(Biotage，65×200mm SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至60％乙酸乙酯，经1小时)。合并合适的馏分并真空浓缩，得到黄色固体的中间体甲氧基化合物，产量2.75g(44％)。
称量上述甲氧基化合物2.60g(4.75mmol)和75mL二氯甲烷，加入250mL烧瓶中。得到的溶液冷却至～-70℃，并加入14mL 1.0MBBr3/二氯甲烷。反应升温至室温，并在此温度下保持4小时。然后通过加入甲醇将反应淬火，并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯和1M HCl冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Biotage，40×150mm SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至60％乙酸乙酯，经1小时)。合并合适的馏分并真空浓缩，得到无色固体的中间体4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯酚，产量1.39g(54.9％)；MS(ES)533和535[each M+H]+。
称量249.2mg(467mmol)苯酚、263mg碳酸钾、368mg(1.98mmol)盐酸4-(2-氯乙基)吗啉、和3mL DMF，加入50mL烧瓶中。得到的悬液在100-105℃下加热30分钟，然后用乙酸乙酯和1.0M碳酸钠冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Biotage，25×150mm SiO2，梯度洗脱液为100％二氯甲烷至89∶10∶1的二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵，经45分钟)。合并合适的馏分并真空浓缩，然后溶解在二氯甲烷中，通过加入己烷将产物沉淀。通过过滤收集沉淀，并干燥得到灰白色固体的产物，产量78mg(26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.49(m，2H)，7.12(d，J＝4Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.81(d，J＝4Hz，1H)，4.26(t，J＝5Hz，2H)，3.70(t，J＝5Hz，4H)，3.33(s，3H)，2.87(t，J＝5Hz，2H)，2.58(t，J＝5Hz，4H)；MS(ES)646和648[each M+H]+. 基本上根据前面的实施例通过用烷基卤替换盐酸4-(2-氯乙基)吗啉来制备下列化合物 ·5-(2-{[4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯基]氧基}乙基)-1H-四唑；MS(ES)629和631[each M+H]+. ·2-{[4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯基]氧基}乙醇；MS(ES)577和579[eachM+H]+. 方案22
制备本发明的实施例的另一种方法如实施例60所显示。直接用肼与4，4，4-三氟-1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-丁烷-1，3-二酮缩合以形成吡唑3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-5-三氟甲基-1H-吡唑。吡唑如3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-5-三氟甲基-1H-吡唑的烷化将产生位置异构体的混合物，该混合物可由本领域的专业技术人员分离。
实施例60 1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
称量5.18g(13.8mmol)4，4，4-三氟-1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-丁烷-1，3-二酮、50mL甲苯、和450μL(14.3mmol)肼，加入100mL烧瓶中。得到的溶液在100℃下加热21小时。然后反应物真空浓缩，部分通过硅胶快速色谱纯化(Jones Flashmaster，70g SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至20％乙酸乙酯，经30分钟。合并合适的馏分，真空浓缩，并用己烷从乙酸乙酯中沉淀得到浅黄色半结晶固体的中间体3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-5-三氟甲基-1H-吡唑，产量1.24g(24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝4Hz，1H)，7.39(d，J＝4Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.12(s，3H)；MS(ES)373[M+H]+. 称量96.6mg(259μmol)吡唑、93.5mg碳酸钾、1mL DMF、和35.6μL 2-氯-5-氯甲基噻吩，加入8mL瓶中。反应在80-85℃下加热3小时，然后用乙酸乙酯和水冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并真空浓缩。HPLC分析显示产物为异构体的1∶1混合物。每种产物通过反相HPLC纯化，得到无色蜡状的产物。
1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.86(m，2H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝4Hz，1H)，7.34(d，J＝4Hz，1H)，6.86(m，2H)，6.78(d，J＝4Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.11(s，3H)；MS(ES)503[M+H]+. 1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.88(m，2H)，7.64(t，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝4Hz，1H)，7.17(d，J＝4Hz，1H)，6.75(d，J＝4Hz，1H)，6.71(m，2H)，5.56(s，2H)，3.13(s，3H)；MS(ES)503[M+H]+. 基本上根据前面的实施例通过用合适的试剂替换2-氯-5-氯甲基噻吩制备下列化合物 ·3-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-噻吩基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(0.5H，dd，J＝1，4Hz)，8.33(0.5H，dd，J＝1，4Hz)，8.23(0.5H，t，J＝1Hz)，8.18(0.5H，t，J＝1Hz)，7.86-7.96(m，3H)，7.63(1H，q，J＝8Hz)，7.49(1H，m)，7.44(0.5H，d，J＝4Hz)，7.40(0.5H，d，J＝4Hz)，7.21-7.28(1H，m)，7.20(0.5H，s)，6.89(0.5H，s)，3.13(1.5H，s)，3.11(1.5H，s)；MS(ES)483[M+H]+. ·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-噻吩基羰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(0.5H，dd，J＝1，4Hz)，8.33(0.5H，dd，J＝1，4Hz)，8.23(0.5H，t，J＝1Hz)，8.18(0.5H，t，J＝1Hz)，7.86-7.96(m，3H)，7.63(1H，q，J＝8Hz)，7.49(1H，m)，7.44(0.5H，d，J＝4Hz)，7.40(0.5H，d，J＝4Hz)，7.21-7.28(1H，m)，7.20(0.5H，s)，6.89(0.5H，s)，3.13(1.5H，s)，3.11(1.5H，s)；MS(ES)483[M+H]+. ·5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(苯磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(1H，m)，7.96-7.81(4H，m)，7.74-7.60(2H，m)，7.58-7.48(2H，m)，7.45(1H，d)，7.40(1H，d)，6.67(1H，s)，3.13(3H，s).MS(ES)513[M+H]+. ·3-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(苯磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(1H，s)，8.14(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，7.60(4H，m)，7.38(2H，m)，7.00(1H，s)，3.11(3H，s)；MS(ES)513[M+H]+. ·1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(1H，m)，7.89(1H，m)，7.83(1H，m)，7.63(1H，t)，7.39(1H，d)，7.06(1H，d)，6.95(1H，m)，6.89-6.79(2H，m)，6.74(1H，s)，5.54(2H，s)，3.11(3H，s).MS(ES)499[M+H]+. ·1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(1H，m)，7.91-7.81(2H，m)，7.60(1H，t)，7.39(1H，d)，7.34(1H，d)，7.10(1H，m)，6.92-6.79(3H，m)，5.48(2H，s)，3.10(3H，s).MS(ES)499[M+H]+. 方案23
如方案23所示，通过不同的途径组合制备本发明的其他实施例。类似于实施例60，可以直接用肼与1-(5-溴代噻吩-2-基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮缩合以形成吡唑。如实施例60，酰化或烷化可产生多种异构体的混合物，这种混合物可以在溴化物阶段分离或在芳基偶联后分离。
实施例61 [3-(5-{1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]乙酸的制备
称量5.00g(23.2mmol)(3-溴苯基)乙酸、50mL甲醇和50mL 4.0M HCl/二氧六环(Aldrich)，加入250mL烧瓶中。反应在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯和10％氢氧化铵冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并真空浓缩。中间体(3-溴苯基)乙酸甲酯回收为无色的油，产量，5.2g(98％)。
称量5.18g酯(22.6mmol)和7.51g双(频哪醇基)二硼、6.6g碳酸钾、68mL DMSO和1.1g[1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，加入250mL烧瓶中。得到的悬液在80-85℃下加热过夜，然后用水和醚冲洗入分液漏斗中。分离醚，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(JonesFlashmaster，两个70g柱，梯度洗脱液为100％己烷至40％乙酸乙酯，经1小时)。合并合适的馏分并真空浓缩，得到浅黄色油的中间体[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]乙酸甲酯，产量3.02g(47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)，1.36(s，12H)。
称量15.1g(50.15mmol)4，4，4-三氟-1-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-丁烷-1，3-二酮、150mL甲苯和1.575mL(1.1当量)肼，加入500mL烧瓶中。经15分钟从溶液中沉淀出中间体腙，然后反应物加热至100-105℃，在该温度下保持18小时。然后反应物真空浓缩至干燥，残余物溶解在二氯甲烷中，并用己烷沉淀。过滤收集半结晶的沉淀物，并在高真空下干燥得到无色固体的中间体5-(5-溴代噻吩-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，产量9.90g(66％)。
称量5.0g(16.8mmol)吡唑、5.4g碳酸钾、4.7g(22.7mmol)1-溴代甲基-2，4-二氟苯和50mL DMF，加入500mL烧瓶中。得到的悬液在100-105℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。反应物与乙酸乙酯和水冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到的异构体混合物通过硅胶快速色谱纯化(5×30cm，5％乙酸乙酯-己烷)，得到无色油状的5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氟-苄基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，产量2.21g(31％)和无色油状的3-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氟苄基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，产量4.62g(65％)。
称量1.124g(2.66mmol)5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氟-苄基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、1.5g硼酸盐(5.43mmol)、100mL THF、和10mL1.0M碳酸钠，加入250mL烧瓶中。得到的溶液在油浴中在80-85℃下加热，并加入318mg四三苯基膦钯(0)。反应物加热18小时，然后真空浓缩以除去THF。残余物用乙酸乙酯和1.0M碳酸钠冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Jones Flashmaster，70g SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至40％乙酸乙酯，经1小时)。合并合适的馏分并真空浓缩，得到无色油状的中间体(3-{5-[1-(2，4-二氟苄基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]-噻吩-2-基}-苯基)乙酸甲酯，产量445mg(34％)。
中间体酯溶解在10mL THF、10mL甲醇中，并加入LiOH-H2O(150mg/2mL水)溶液。得到的溶液在60-65℃下搅拌3小时，然后真空浓缩以除去甲醇。残余物用二氯甲烷和水冲洗入分液漏斗中。分离水相，并加入浓HCl酸化。然后水相用二氯甲烷洗涤三次，合并洗涤液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化以得到无色固体的酸52mg(12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.5-7.55(m，3H)，7.40(d，J＝4Hz，1H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.09(s，1H)，7.0-7.08(m，2H)，5.59(s，2H)，3.59(s，2H)；MS(ES)479[M+H]+. 基本上根据前面的实施例通过替换合适的试剂来制备下列化合物 ·[3-(5-{1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]乙酸；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.49(2H，m)，7.38(1H，m)，7.31(1H，d)，7.27(1H，m)，7.11(1H，d)，6.73(1H，d)，6.68(1H，d)，6.66(1H，s)，5.54(2H，s)，3.70(2H，s).MS(ES)483[M+H]+. 实施例62 5-{5-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸1-甲乙酯的制备
称量114mg(224mmol)1-(2，5-二氯苯基)-5-(5-(3-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、156mg KF、4mL异丙醇、和200L浓HCl，加入25mL烧瓶中。反应物在80-85℃下加热3天。然后反应物用乙酸乙酯和水冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(JonesFlashmaster，25g SiO2，梯度洗脱液为20％乙酸乙酯至60％乙酸乙酯，经30分钟)。合并合适的馏分并真空浓缩以产生无色粉末的产物，产量53.3mg(44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.21(d，J＝4Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.81(d，J＝4Hz，1H)，5.33(heptet，J＝6Hz，1H)，5.08(s，2H)，1.41(d，J＝7Hz，6H)；MS(ES)536[M+H]+. 实施例63 [4-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺酰基)苯基]甲醇的制备。

a)LiBH4、THF，85℃；b)MCPBA、CH2C2、25℃；c)双(频哪醇基)二硼、Pd(dppf)、KOAc、DMSO，100℃；d)(Ph3P)4Pd、5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，5-二氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑、Na2CO3、THF-水，80℃。
如实施例53中所述制备4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸乙酯。称量27.5g酯(99.9mmol)和150mL THF，加入1L烧瓶中。然后加入2.0MLiBH4在THF(50mL，100mmol)中的溶液，反应物加热至80-85℃，在该温度下保持23小时。然后将反应物移离热量，并当加入丙酮淬火时在冰浴中冷却。然后反应物经真空浓缩，并用乙酸乙酯和1M HCl冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。中间体(4-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-甲醇回收为无色的油，静置凝固，产量25.5g(100+％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.34(m，3H)，4.69(s，2H)，2.50(s，3H). 然后该醇溶解在250mL二氯甲烷中，在冰浴中冷却至0-3℃，分批加入44g 3-氯过氧化苯甲酸(77％max.，Aldrich)。然后该反应物升温至室温，在此温度下保持22小时。然后反应物经真空浓缩以除去二氯甲烷，且残余物用乙酸乙酯和1M NaOH冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用1M NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Biotage，65×200mm SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至100％乙酸乙酯，经1小时)。合并合适的馏分并真空浓缩以得到无色半结晶固体的中间体(4-溴-2-甲磺酰基-苯基)-甲醇，产量17.13g(65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.19(s，3H)，2.94(br s，1H). 称量17.13g溴化物、25g双(频哪醇基)二硼、5.0g[1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物、23g醋酸钾和175mLDMSO，加入1L烧瓶中。得到的悬液在98-102℃下加热18小时，然后用200mL乙酸乙酯和200mL水稀释。得到的悬液通过硅藻土过滤以除去固体，滤液转移至分液漏斗。分离水相，并用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯洗涤液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(Biotage，65×200mm SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至40％乙酸乙酯，经1小时)。合并合适的馏分并真空浓缩，部分纯化的产物溶解在二氯甲烷中，并用己烷沉淀。中间体[2-甲磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-甲醇回收为灰白色粉末，产量8.78g(43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，4.96(s，1H)，3.17(s，3H)，1.35(s，6H)，1.24(s，6H). 称量2.52g(5.7mmol)5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，5-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、3.6g硼酸盐和100mL THF，加入250mL烧瓶中。得到的溶液在80-85℃下加热，加入～200mg四三苯基膦钯(0)。反应物加热3小时，然后冷却，浓缩以除去THF。残余物用乙酸乙酯和1.0M碳酸钠冲洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化(Biotage，25×150mm SiO2，梯度洗脱液为100％己烷至100％乙酸乙酯，经1小时)。合并合适的馏分并真空浓缩以得到无色固体的产物，产量348mg(11％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.50(m，2H)，7.26(s，1H)，6.89(s，1H)，6.85(d，J＝4Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.20(s，3H)；MS(ES)547和549[each M+H]+. 基本上根据前面的实施例通过替换合适的试剂制备下列化合物 ·[2-(甲磺酰基)-4-(5-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]甲醇；MS(ES)548[M+H]+. 实施例64 2-(3-(5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸)的制备
向2-(3-(5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(47mg，84μmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入甲酸(1.0mL)。得到的淡橙色溶液在环境温度下搅拌。在环境温度下5小时后，反应物的LC/MS分析显示仍然有～5％的起始酯存在。在环境温度下搅拌7小时后，反应混合物减压浓缩得到粗产物。该物质通过快速柱色谱纯化，用从CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱，得到灰白色泡沫的2-(3-(5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(21.7mg，51％收率)。MS(ES)509[M+H]+. 方案24
如方案24所绘，C-苯基上的羟基基团可转化为其他的基团。苄氧基苯基吡唑024ES01(以类似于实施例2c的方式制备)可以去保护得到羟苯基吡唑024ES02。游离羟基可经下列经下列途径衍生铜-介导的芳基硼酸偶联得到二芳基醚024ES03，与醇发生Mitsunobu反应得到芳基-烷基醚024ES04，与杂芳基卤反应得到芳基-杂芳基醚024ES05，或用烷基卤烷化得到芳基烷基醚024ES06，它们可进一步衍生或转化(见024ES07)。
实施例65 2-(4-(1-(-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)嘧啶 实施例65a 3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯酚的制备
向5-(3-(苄氧基)苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的MeOH(100mL)溶液中加入10％钯/碳(1.04g)。黑色悬液在Parr氢化器上以40-50psi氢气压振荡5小时。此时，通过HPLC分析显示反应不完全。反应悬液用额外的Pd/C处理，并在60psi的氢气压下继续振荡16小时。此时HPLC显示没有起始的5-(3-(苄氧基)苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后用MeOH充分洗涤。滤液减压浓缩得到了为易碎泡沫的3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯酚。该物质的纯度足以用于随后的转化作用。MS(ES)339[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯酚，MS(ES)339[M+H]+. 实施例65b 2-(4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)嘧啶的制备
向4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯酚(参见下列氢化作用)(60mg，180μmol)和Cs2CO3(140mg，400μmol)在乙腈(2mL)中的悬液中加入2-氯嘧啶(66mg，580μmol)。然后悬液在油浴中加热至80℃。在80℃下搅拌16小时后，悬液通过硅胶塞(1g)过滤，用EtOAc洗脱。滤液减压浓缩，并通过快速柱色谱纯化，用从10％至30％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到白色粉末的2-(4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)嘧啶(55mg，75％收率)。MS(ES)417[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 2-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氧基)吡嗪；MS(ES)417[M+H]+. 实施例66 2-(3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酸 实施例66a 2-(3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酸甲酯的制备
向3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯酚(229mg，0.68mmol)和K2CO3(179mg，1.3mmol)在乙腈(3.0mL)中的悬液中加入溴代乙酸甲酯(85μL，0.90mmol)。悬液在环境温度下搅拌16小时，此时HPLC分析显示转变为产物需稍长的保留时间。该反应悬液经硅藻土塞过滤，然后用EtOAc充分洗涤。滤液浓缩得到淡黄色的油。此物质进一步通过快速柱色谱纯化，用从0％至28％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到油状的2-(3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酸甲酯(158mg，57％收率)。MS(ES)411[M+H]+。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氧基)乙醇，MS(ES)383[M+H]+. ·({4′-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]联苯基-3-基}氧基)乙酸乙酯，MS(ES)512[M+Na]+. ·2-({4′-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]联苯基-3-基}氧基)-N，N-二乙基乙酰胺，MS(ES)540[M+Na]+. ·4′-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]联苯基-3-基(1-甲基乙基)氨基甲酸酯，MS(ES)512[M+Na]+. 实施例66b 2-(3-(2-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酸的制备
向2-(3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酸甲酯(140mg，0.34mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入一水氢氧化锂(60mg，1.42mmol)。得到的混合物在环境温度下搅拌18小时。然后该反应混合物减压浓缩，残余物投入至CH2Cl2和H2O中。通过加入1NHCl将水溶液制成酸性。分离各层，酸性水溶液进一步用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。该白色固体投入至温CH2Cl2和己烷中，得到的溶液在冰浴中冷却。过滤，用己烷洗涤，并将沉淀的固体干燥得到白色固体的2-(3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酸(69mg，51％收率)。MS(ES)397[M+H]+。
基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氧基)乙酸，MS(ES)397[M+H]+. · 实施例67 4-(2-(3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉的制备
向3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯酚(155mg，0.5mmol)和三苯基膦(170mg，0.65mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2-吗啉代乙醇(72μL，0.59mmol)。该溶液在冰浴中冷却，并用偶氮二甲酸二异丙基二异酯(125μL，0.64mmol)处理。几分钟后，除去冰浴，搅拌反应物，同时升温至环境温度。搅拌16小时后，LC/MS分析显示所需产物和三苯基氧化膦为主要峰。反应溶液减压浓缩，得到的黄色油通过快速柱色谱纯化，用30％然后用40％EtOAc/己烷洗脱，然后用CH2Cl2至4％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱。获得的白色固体发现被三苯基氧化膦污染。该粗产物进一步通过正相制备性HPLC纯化，用从CH2Cl2至10％异丙醇/CH2Cl2的梯度洗脱，得到稠浆状的4-(2-(3-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基)吗啉(139mg，67％收率)。MS(ES)452[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-({3-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氧基)-N，N-二甲基乙胺。MS(ES)410[M+H]+。
·1-[2-({3-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氧基)乙基]哌啶。MS(ES)450[M+H]+。
·2-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氧基)-N，N-二甲基乙胺，MS(ES)410[M+H]+. ·4-[2-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氧基)乙基]吗啉，MS(ES)452[M+H]+. ·1-[2-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}氧基)乙基]哌啶，MS(ES)450[M+H]+. 实施例68 1-(2-氯苯基)-5-(4-{[3-(甲磺酰基)苯基]氧基}苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯酚(169mg，0.5mmol)、3-甲磺酰基苯基硼酸(200mg，1mmol)、Cu(OAc)2(181mg，1mmol)和NEt3(35μL，2.5mmol)和分子筛(4A)在DCM中的混合物在20℃下振荡过夜。过滤除去固体，蒸发滤液得到粗产物，该产物通过柱色谱在硅胶上纯化，用EtOAc-己烷(1∶4至1∶2)洗脱，得到1-(2-氯苯基)-5-(4-{[3-(甲磺酰基)苯基]氧基}苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(88mg)。1H-NMRCDCl37.68(m，1H)，7.55(m，2H)，7.48(m，1H，)，7.62-7.40(m，2H)，7.27(m，2H)，7.21(m，1H)，6.93(m，1H)，6.80(s，1H)，3.04(s，3H)，MS(ES)493[M+H]+. 方案25
如方案25所示，氨基磺酰基可被导入至噻吩环上。噻吩吡唑025ES01(以类似于实施例2c的方式制备)可通过氯磺酸的作用磺化得到磺酸025ES02。转化为磺酰氯025ES03，然后在碱性条件下用胺衍生得到磺酰胺0025ES04。
实施例69 1-(5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酰基)-4-甲基哌嗪 实施例69a 5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酸的制备
氯磺酸(1.0mL，15mmol)逐滴加入1-(2-氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.0g，3.2mmol)在CH2Cl2(22mL)中的冷(-78℃)溶液中。在-78℃下搅拌75分钟后，除去冷浴，褐色溶液升温至环境温度。在环境温度下搅拌3小时后，反应混合物倒入冰中，并用CH2Cl2稀释。分离乳白色的下层有机相，并经Na2SO4干燥。过滤并减压浓缩有机物得到双相混合物，其在高真空下进一步抽气。该物质的NMR和GC/MS分析显示其不是产物。来自检查物的水相用Na2SO4饱和并用EtOAc萃取(3x)。这些有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到黄色浆状的5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酸。该粗物质不经纯化继续用于磺酰氯形成。MS(ES)409[M+H]+. 实施例69b 5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酰氯的制备
5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酸(～3.2mmol，来自前面的步骤)与苯(5.0mL)在反应瓶中混合。该混合物用亚硫酰氯(5.0mL，69mmol)和催化量的二甲基甲酰胺(0.1mL)处理。然后反应在油浴中加热回流。回流1小时后，反应混合物减压浓缩得到黄色的油，其部分经减压固化。该粗制物质通过快速柱色谱纯化，用10％至30％EtOAc/己烷的梯度洗脱。收集含有产物的馏分，并浓缩得到淡黄色油状的5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酰氯。大部分纯的物质不需进一步纯化就可以用于随后的转化。
实施例69c 1-(5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酰基)-4-甲基哌嗪的制备
在反应瓶中三乙胺(0.15mL，1.1mmol)和少量DMAP溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中。该溶液用1-甲基哌嗪(50μL，0.45mmol)处理，然后用5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酰氯(145mg，0.34mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液处理。在环境温度下搅拌4小时后，通过用CH2Cl2和水稀释将反应淬火。加入饱和NaHCO3，碱性水溶液用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到淡黄色油状的粗产物。此粗产物通过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2至16％乙腈/CH2Cl2的梯度洗脱，得到易碎白色泡沫的1-(5-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酰基)-4-甲基哌嗪(90.5mg，54％收率)。MS(ES)491[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-({5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)哌啶MS(ES)476[M+H]+. 方案26
如方案26所示，吡唑-甲酸可转化为吡唑-酰胺。通过草酰氯的作用甲酸0026ES01(以类似于实施例2c的方式制备)可转变为其相应的酰基氯026ES02。在碱性条件下与各种胺反应产生相应的酰胺026ES03。
实施例70 1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}哌啶-4-甲酸甲酯 实施例70a 1-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-碳酰氯的制备
向1-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(160mg，0.35mmol)在PhH(1.0mL)中的悬液中加入少量DMF。将草酰氯(60μL，0.69mmol)加入悬液中。在环境温度下搅拌15分钟后，气体析出停止，仅有部分固体溶解。25分钟后，加入二氧六环(2.0mL)。气体析出重新恢复，大多数固体溶解。30分钟后，加入额外的草酰氯(50μL，0.57mmol)。有强烈的气体析出，总共搅拌90分钟后，反应混合物减压浓缩得到浅褐色泡沫的1-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-碳酰氯。此物质不经纯化用于随后的酰化作用。
实施例70b 1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基)-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}哌碇-4-甲酸甲酯的制备
向1-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-碳酰氯(0.23mmol，来自前面步骤的粗产物)在CDCl3(1.2ml)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(150μL，0.86mmol)和少量DMAP。得到的混合物用哌啶甲酸甲酯(62μL，0.46mmol)处理。在环境温度下搅拌3小时后，用H2O稀释，并用CH2Cl2稀释将反应淬火。分离各层，碱性水层用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物。此物质通过快速柱色谱纯化，用从0％至16％MeCN/CH2Cl2的梯度洗脱，得到白色粉末的1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}哌啶-4-甲酸甲酯(11mg，8％收率)。MS(ES)584[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)541.3[M+H]+. ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吡唑，MS(ES)512[M+H]+. ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-甲基哌啶，MS(ES)540[M+H]+. ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，(ES)541[M+H]+. ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，MS(ES)602[M+H]+. ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-(2，6-二氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)604[M+H]+. ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)603[M+H]+. ·4-氯-5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)637[M+H]+. ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)592[M+H]+. ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-(2，6-二氯苯基)-N-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)578[M+H]+. ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-N-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)560[M+H]+. ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-N-环丁基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)576[M+H]+. ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-N-环戊基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)590[M+H]+. 方案27
如方案27所示，联苯基吡唑可从肼和二酮酸酯的缩合开始制备，并在吡唑环上被氯化。如实施例2c一样，肼027ES01可以与二酮027ES02缩合得到吡唑027ES03。然后以类似于实施例5的方式通过卤化烷基镁的作用，027ES03的酯官能团可转变为叔醇027ES04。然后得到的芳基溴可以在类似于实施例1c中的钯催化偶联条件下与硼酸偶联得到联芳基027ES05。然后027ES05的吡唑核可通过用NBS或NCS处理被卤化得到卤代-吡唑027ES06。
实施例71 2-(5-(3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇 实施例71a 2-(5-(4-溴苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇的制备
向5-(4-溴苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(393mg，0.9mmol)在环境温度下在无水甲苯(9mL)中搅拌的悬液中逐滴加入甲基溴化镁(1.4mL 3.0M的醚溶液，4.2mmol)。在环境温度下搅拌21/4小时后，加入饱和氯化铵和EtOAc，将反应混合物淬火。水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到橙黄色油状的2-(5-(4-溴苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，该产物用于随后的步骤。GC/MS(EI，＝426[M+] 实施例71b 2-(5-(3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇的制备
向2-(5-(4-溴苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(115mg，0.27mmol)和3-(甲磺酰基)苯基硼酸(66mg，0.33mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.5mL)中的溶液中加入K2CO3(110mg，0.80mmol)和H2O(1.5mL)。得到的双相悬液在环境温度下搅拌，并用氮气吹扫10分钟。然后反应物用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(15mg，18μmol)，并在油浴中加热至80℃。反应在80℃下加热三小时，然后过夜冷却至环境温度。冷却的反应混合物用EtOAc和H2O稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到黑色油状的粗产物。粗产物通过快速柱色谱纯化，用从10％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到灰白色粉末的2-(5-(3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(122mg，90％收率)。MS(ES)501[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-{5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)502[M+H]+。
·2-{1-(2-氯苯基)-5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)467[M+H]+。
·4′-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-(1-甲基乙基)联苯基-3-甲酰胺，MS(ES)474[M+H]+。
·4′-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(di甲基氨基)乙基]联苯基-3-甲酰胺，MS(ES)503[M+H]+。
·2-{1-(2-氯苯基)-5-[4′-(乙磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)481[M+H]+。
·2-{1-(2-氯苯基)-5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)481[M+H]+。
·2-{1-(2-氯苯基)-5-[3-氟-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)485[M+H]+。
·2-{5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)501[M+H]+。
·1-(5-{4-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]苯基}-2-噻吩基)乙酮MS(ES)419(M-OH)。
·5-{4-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]苯基}噻吩-2-甲醛，MS(ES)405(M-OH)。
·2-[1-(2-氯苯基)-5-{4-[2-(甲氧基)嘧啶-5-基]苯基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)421[M+H]+。
实施例72 2-[1-(2-氯苯基)-5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]呋喃-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇 实施例72a 4-溴-呋喃-2-甲酸的制备
将4，5-二溴代-呋喃-2-甲酸(57.0g，211mmol)、H2O(168mL)、和HOAc(42mL)装入至装有顶置式机械搅拌器和回流冷凝器的500mL三颈圆底烧瓶中。将烧瓶的三颈塞住，悬液用温控加热罩将温度保持在125-130℃加热回流。经50分钟分批加入Zn粉(24.9g，381mmol)(之前在研钵中研磨，用研杵将块状物磨碎)。在前面加入的部分消失后加入随后的部分。加入第一部分Zn后，所有4，5-二溴代呋喃-2-甲酸溶解得到淡褐色溶液。锌加入完成后25分钟，形成了稠的灰白色浆料。此时反应浆料的HPLC分析指示起始的4，5-二溴代呋喃-2-甲酸完全被消耗并转变为所需产物。35分钟后，停止加热，浆料冷却至环境温度。冷却至环境温度后，反应浆料用冷H2O(175mL)稀释，在冰浴中冷却，然后过滤。白色和灰色固体用冷H2O漂洗，在滤纸上干燥3小时。然后产物/Zn混合物在高真空下抽气，并温和的加热得到灰白色的薄片。一部分得到的固体(37.3g)溶解在温丙酮(1.8L，溶解度为大约20g/L)中。过滤得到的溶液以除去残余的锌粉，然后减压浓缩得到白色粉末的4-溴-呋喃-2-甲酸。此物质不经纯化进行酰基氯的形成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(1H，d，J＝0.8Hz)，7.04(1H，d，J＝0.8Hz). 实施例72b 4-溴代呋喃-2-碳酰氯的制备
粗4-溴-呋喃-2-甲酸(30g，157mmol)置于装有磁性搅拌棒和回流冷凝器的500mL圆底烧瓶中，烧瓶交替地抽气并装入氮气几次。固体悬浮在苯(400mL)中，用SOCl2(60mL，823mmol)处理，该混合物在加热罩中加热回流。在反应过程中在反应烧瓶壁上形成黑色焦油状物质。在回流～135分钟后，反应物的样品减压浓缩，并通过13CNMR分析。NMR非常纯，显示反应结束。[13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ154.9，147.6，146.3，126.0，102.5]。回流～3小时后，反应混合物冷却至环境温度。酰基氯的淡褐色上清液从黑色固体中倾析出来，固体用额外的苯漂洗。合并苯溶液，并减压浓缩得到淡褐色油状的4-溴代呋喃-2-碳酰氯。该粗制物质不经纯化用于酰胺形成。
实施例72c 4-溴-呋喃-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的制备
在1L圆底烧瓶中将粗4-溴代呋喃-2-碳酰氯(157mmol理论值)溶解在CH2Cl2(500mL)中。烧瓶浸入冰浴中，并加入盐酸N，O-二甲基羟胺(19.5g，200mmol)。然后冷悬液用N，N-二异丙基乙胺(75mL，430mmol)和少量4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(催化剂)处理。加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶几分钟后，除去冰浴，淡橙黄色溶液升温至环境温度。在环境温度下静置～16小时后，淡褐色反应混合物用水(100mL)淬火，并用CH2Cl2(500mL)稀释。分离各层，有机层用1N HCl(2×100mL)、H2O(100mL)和饱和NaHCO3(50mL)洗涤。有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到淡褐色固体的4-溴-呋喃-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(25.7g，从粗制酸中70％的收率)。该物质的1H NMR显示其非常纯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(1H，d，J＝0.8Hz)，7.14(1H，d，J＝0.8Hz)，3.77(3H，s)，3.35(3H，s). 实施例72d 1-(4-溴-呋喃-2-基)-乙酮的制备
制备4-溴-呋喃-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(27.5g，117mmol)在THF(350mL)中的溶液，并在冰-盐浴(＜0℃)中冷却，向该溶液中缓慢地加入甲基溴化镁(51mL，3.0M Et2O溶液，153mmol)，从而将温度保持在0℃之下。得到的灰白色/褐色悬液在～-10℃下搅拌。1小时后NH4Cl-淬灭的等分试样的TLC分析显示没有起始的酰胺存在。在-10℃下75分钟后，加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)将反应淬火。另外加入H2O，然后加入3N HCl水溶液(～40mL)以溶解固体。得到的双相溶液在旋转式蒸发器上浓缩以除去大多数THF。得到的水浆料用Et2O稀释，并加入3N HCl水溶液将pH调整至＜7。分离各层，水层用Et2O(3×100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3，水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到淡褐色固体的1-(4-溴-呋喃-2-基)-乙酮(20.4g，92％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝0.8Hz)，7.18(1H，d，J＝0.8Hz)，2.47(3H，s). 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-(2-氯苯基)-5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]呋喃-2-基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，MS(ES)457[M+H]+. ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]呋喃-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)457[M+H]+. ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)473[M+H]+ 方案28
如方案28所示，可经游离氨基的酰化作用制备酰胺和磺酰胺。在类似于实施例1c的钯催化偶联条件下，甲醇028ES01(以类似于实施例5的方式制备)可以与氨基苯基硼酸偶联得到氨基联芳基028ES03。然后这些化合物的胺官能团在碱性条件下进一步衍化得到酰化的或磺酰化衍生物028ES04。
实施例73 N-(4′-(1-(2-氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)联苯基-3-基)乙酰胺的制备
向2-(5-(3′-氨基联苯基-4-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(370mg，0.37mmol)在乙腈(1.6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.86mmol)，然后加入乙酰氯(27μL，380μmol)。然后反应瓶在75℃下振荡过夜。冷却后，反应溶液减压浓缩，粗产物通过快速柱色谱纯化，用从0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到油状的N-(4′-(1-(2-氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)联苯基-3-基)乙酰胺(82mg，49％收率)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.79(1H，s)，7.49-7.42(4H，m)，7.41-7.32(4H，m)，7.31-7.21(3H，m)，6.54(1H，s)，2.68(1H，s)，2.19(3H，s)，1.69(6H，s).MS(ES)445[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·N-{4′-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]联苯基-3-基}甲磺酰胺MS(ES)482[M+H]+. ·N-{4′-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]联苯基-3-基}-1，1，1-三氟甲磺酰胺MS(ES)535[M+H]+. 实施例74 2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇 实施例74a 4-(5-溴代噻吩-2-基)-4-氧代-2-(2-吡啶-4-基)亚肼基)丁酸甲酯的制备
4-盐酸肼基吡啶(366mg，2.51mmol)和4-(5-溴代噻吩-2-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(724mg，2.5mmol)悬浮在MeOH(12mL)中，并加热回流得到黄色溶液。回流24小时后，反应冷却至环境温度，并减压浓缩得到橙黄色油。LC/MS分析显示其是腙的两种异构体的混合物，并存在少量环化吡唑。此物质进行脱水环化以制备环化吡唑。MS(ES)384[M+H]+. 实施例74b 5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
粗制(E-Z)-4-(5-溴代噻吩-2-基)-4-氧代-2-(2-(吡啶-4-基)亚肼基)丁酸甲酯(2.5mmol来自前面的步骤)悬浮在甲苯(40mL)中，用一水对甲苯磺酸(735mg，3.9mmol)处理，并经Dean-Stark水分离器加热回流过夜。此时LC/MS分析显示了环化吡唑产物的两种区域异构体。反应物冷却，并用EtOAc、H2O稀释，并小心地加入固体Na2CO3碱化。碱性水溶液用EtOAc萃取(3x)，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到橙黄色膜。此物质通过快速柱色谱纯化，用从0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到两种吡唑异构体的混合物。此混合物不需进一步纯化就进行Suzuki偶联。
实施例74c 5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(480mg，1.3mmol)和3-(甲磺酰基)苯基硼酸(390mg，1.9mmol)的混合物与Na2CO3(1.0mL 2M水溶液，2.0mmol)悬浮在THF(6mL)中。该混合物用氮气吹扫～10分钟，用Pd(PPh3)4(54mg，47μmol)处理，并加热至65℃。在65℃下4小时后，由LC/MS证明，仍然可见有起始的5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。加入额外的钯催化剂，并继续加热。在65℃下加热过夜后，反应混合物减压浓缩得到黑色的半固体，后者用EtOAc研磨，并过滤以除去固体。滤液减压浓缩并通过快速柱色谱纯化，用从0％至50％MeCN/CH2Cl2的梯度洗脱，得到5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(137mg，24％收率)与三苯基氧化膦的混合物。该无色膜不需进一步纯化进行Grignard加成反应。
基本上根据实施例8制备下列化合物 ·2-(5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.68-8.57(2H，m)，8.14(1H，m)，7.92-7.78(2H，m)，7.61(1H，t)，7.43-7.36(2H，m)，7.34(1H，d)，6.93(1H，d)，6.60(1H，s)，3.11(3H，s)，2.75(1H，s)，1.67(6H，s).MS(ES)440[M+H]+. ·2-[1-(4-甲基吡啶-3-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)454[M+H]+. ·2-[1-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)468[M+H]+. ·2-[1-(2-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)453[M+H]+. ·2-[1-(2，5-二甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)467[M+H]+. ·2-[1-(2，3-二甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)467[M+H]+. ·2-(1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)525[M+H]+. ·2-[1-(2-氯-5-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)491[M+H]+. ·2-[1-(2-氯-6-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)487[M+H]+. ·2-[1-(5-氯-2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)491[M+H]+ ·2-[1-(2-氯-6-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)491[M+H]+. ·2-{1-(2，6-二氯苯基)-5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)515[M+H]+. ·2-{1-(2，6-二氯苯基)-5-[2-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)537[M+Na]+. ·2-{5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，516[M+H]+. ·2-{5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)516[M+H]+. ·2-{5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)502[M+H]+. ·2-{5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)536[M+H]+. ·2-{1-(2，6-二氯苯基)-5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)501[M+H]+. ·2-{5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)537[M+H]+. ·2-{5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)536[M+H]+. ·2-{3′-氯-4′-[1-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]联苯基-3-基}丙-2-醇MS(ES)525[M+H]+. ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)450[M+Na]+. ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[4-(1H-吲哚-5-基)苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)428[M+H]+. ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)442[M+H]+. ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[4-(1H-吲哚-4-基)苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)450[M+Na]+. ·2-(1-(2-氯苯基)-5-(3′-(三氟甲基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)457[M+H]+. ·2-(5-(2′-氯-4′-(三氟甲基)联苯基-4-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)491[M+H]+. ·2-(1-(2-氯苯基)-5-(4′-氟-3′-(三氟甲基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)475[M+H]+. ·4′-(1-(2-氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)联苯基-3-磺酰胺.MS(ES)468[M+H]+. ·2-(1-(2-氯苯基)-5-(4′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.(ES)467[M+H]+. ·4′-(1-(2-氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)联苯基-4-磺酰胺.MS(ES)468[M+H]+. ·2-(4′-(1-(2-氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)联苯基-3-基)丙-2-醇.MS(ES)447[M+H]+. ·4′-(1-(2-氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-(di甲基氨基)乙基)联苯基-3-磺酰胺.MS(ES)539[M+H]+. 方案29
如方案29所示，甲酸经酰化作用转变为酰胺。甲酸029ES01(以类似于实施例2c的方式制成)以类似于实施例70a的方式通过草酰氯的作用转化为其相应的酰基氯029ES02。然后得到的酰基氯在类似于实施例70b的碱性条件下与各种胺反应得到相应的酰胺029ES03。
实施例75 4-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺 实施例75a 4-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯甲酰氯的制备 以如前所述的类似方式制备4-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸。向500ml圆底烧瓶中加入2g该酸、～150ml无水THF、300μL DMF、和1500μL草酰氯。反应在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂，得到的黄色固体溶解在二氯甲烷中，并减压干燥两次以上。然后得到的黄色固体在无水二氯甲烷中溶解至0.1M，其使用不需进一步纯化。
实施例75b 4-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺的制备
向1打兰瓶中加入4-[2-(2-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-苯甲酰氯(300mL，0.3mmol)在二氯甲烷、二甲胺(27mg，0.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(77.4mg，0.6mmol)中的0.1M溶液。反应物在室温下搅拌30分钟，然后直接放置在二氧化硅上，并使用己烷至乙酸乙酯0-50％的梯度经10CV纯化。合并相关的馏分，并真空干燥得到108.6mg(92％)灰白色固体；MS(ES)394[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(dd，J＝7.8Hz；1.7Hz 1H)，7.73-7.58(m，3H)，7.45-7.35(m，5H)，3.00(s，3H)，2.89(s，3H). 以相似方式合成下列化合物 ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺，MS(ES)479[M+H]+. ·N-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)甘氨酸甲酯，MS(ES)438[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-氧代四氢-3-噻吩基)苯甲酰胺，MS(ES)466[M+H]+. ·N-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-β-丙氨酸甲酯，MS(ES)452[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]苯甲酰胺，MS(ES)472[M+H]+. ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-[2-(甲磺酰基)乙基]哌嗪，MS(ES)541[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)苯甲酰胺，MS(ES)484[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-(甲磺酰基)苯基]苯甲酰胺，MS(ES)520[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺，MS(ES)384[M+H]+. ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)535[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)535[M+H]+ ·1-(2-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)529[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-N-[3-(甲氧基)丙基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)530[M+H]+； ·4-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}吗啉；MS(ES)528[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-N-[6-(甲氧基)吡啶-3-基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)565[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-N，N-二甲基-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)486[M+H]+； ·1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-环戊基哌嗪；MS(ES)595[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)569[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)557[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)569[M+H]+； ·1-(2-氯苯基)-N-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；MS(ES)569[M+H]+； ·N-(5-氯-2-羟苯基)-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)492[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-喹啉-6-基苯甲酰胺；MS(ES)493[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-6-基)苯甲酰胺；MS(ES)500[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基}苯甲酰胺；MS(ES)608[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-氰基苯基)苯甲酰胺；MS(ES)467[M+H]+； ·2-[({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氨基]-5-甲基苯甲酸；MS(ES)500[M+H]+； ·2-[({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氨基]苯甲酸；MS(ES)486[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(乙氧基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)486[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-氰基苯基)苯甲酰胺；MS(ES)467[M+H]+； ·2-[({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-3-甲酸；MS(ES)487[M+H]+； ·N-[4-(氨基羰基)苯基]-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)485[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-喹啉-5-基苯甲酰胺；MS(ES)493[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-哌啶-1-基苯基)苯甲酰胺；MS(ES)525[M+H]+； ·N-(5-氯-2-吗啉-4-基苯基)-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)561[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-异噁唑-3-基苯甲酰胺；MS(ES)433[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺；MS(ES)506[M+H]+； ·2-[({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氨基]-4-甲基苯甲酸；MS(ES)500[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-1H-吲唑-5-基苯甲酰胺；MS(ES)482[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}苯甲酰胺；MS(ES)500[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；MS(ES)463[M+H]+； ·N-(2-氯-3-羟基-4-甲基苯基)-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)506[M+H]+； ·{4-[({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸；MS(ES)500[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺；MS(ES)460[M+H]+； ·4-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-2，6-二甲基吗啉；MS(ES)464[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-(乙磺酰基)哌嗪；MS(ES)527[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-1，4-二氮杂环庚烷；MS(ES)449[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；MS(ES)471[M+H]+； ·4-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)硫代吗啉；MS(ES)452[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌啶-3-醇；MS(ES)450[M+H]+； ·[1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)吡咯烷-2-基]甲醇；MS(ES)450[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌啶-4-醇；MS(ES)450[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷；MS(ES)463[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪；MS(ES)579[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；MS(ES)451[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺；MS(ES)476[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(4-哌啶-1-基苯基)苯甲酰胺；MS(ES)525[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌啶-4-甲酸；MS(ES)478[M+H]+； ·4-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)吗啉；MS(ES)436[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯甲酰胺；MS(ES)450[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(4-羟基-3-甲基苯基)苯甲酰胺；MS(ES)472[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[4-(5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-1-基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)538[M+H]+； ·2-[4-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌嗪-1-基]苄腈；MS(ES)536[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-吡啶-4-基哌嗪；MS(ES)512[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-[4-(甲氧基)苯基]哌嗪；MS(ES)541[M+H]+； ·2-[4-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌嗪-1-基]苯酚；MS(ES)527[M+H]+； ·4-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌嗪-2-酮；MS(ES)449[M+H]+； ·3-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷；MS(ES)450[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪；MS(ES)519[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-丙酰基哌嗪；MS(ES)491[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-甲基哌嗪；MS(ES)449[M+H]+； ·[1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；MS(ES)535[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸；MS(ES)450[M+H]+； ·4-[4-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌嗪-1-基]苯酚；MS(ES)527[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；MS(ES)521[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；MS(ES)463[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸；MS(ES)476[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-(1-甲基丙基)哌嗪；MS(ES)491[M+H]+； ·3-[1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚；MS(ES)549[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-环丙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；MS(ES)503[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基苯甲酰胺；MS(ES)465[M+H]+； ·2-[4-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌嗪-1-基]吡嗪；MS(ES)513[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺；MS(ES)466[M+H]+； ·N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-环丙基苯甲酰胺；MS(ES)531[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪；MS(ES)526[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌啶-2-甲酸乙酯；MS(ES)506[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-(3-甲基苯基)哌嗪；MS(ES)525[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-环丙基-N-(1-丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺；MS(ES)531[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)哌啶-4-甲酸乙酯；MS(ES)506[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷；MS(ES)595[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；MS(ES)471[M+H]+； ·N-丁基-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺；MS(ES)518[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-乙基哌嗪；MS(ES)463[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-[3-(甲氧基)苯基]哌嗪；MS(ES)541[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；MS(ES)477[M+H]+； ·N-(2-氨基-2-氧基乙基)-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-甲基苯甲酰胺；MS(ES)437[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪；MS(ES)529[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪；MS(ES)529[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪；MS(ES)541[M+H]+； ·1-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-4-[2-(2-噻吩基)乙基]哌嗪；MS(ES)545[M+H]+； ·4-[({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氨基]苯甲酸；MS(ES)486[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-(哌啶-1-磺酰基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)589[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；MS(ES)449[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)575[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)486[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{2-[(二氟甲基)氧基]苯基}苯甲酰胺；MS(ES)508[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}苯甲酰胺；MS(ES)508[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-氟苯基)苯甲酰胺；MS(ES)460[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-(吗啉-4-磺酰基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)591[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)510[M+H]+； ·N-(3-氯苯基)-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)476[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]苯甲酰胺；MS(ES)521[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)510[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(甲氧基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)472[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)528[M+H}+； ·N-(2-氯苯基)-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)476[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-(甲氧基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)472[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)510[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}苯甲酰胺；MS(ES)526[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[4-(吡啶-4-基羰基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)547[M+H]+； ·N-[3，5-双(甲氧基)苯基]-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)502[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-吡啶-3-基苯甲酰胺；MS(ES)443[M+H]+； ·N-(2-氯-5-羟苯基)-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)492[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-吡啶-4-基苯甲酰胺；MS(ES)443[M+H]+； ·N-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)486[M+H]+； ·3-[({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氨基]苯甲酸；MS(ES)486[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-甲基-6-(甲氧基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)486[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；MS(ES)457[M+H]+； 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·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺；MS(ES)518[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)544[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；MS(ES)457[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)540[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；MS(ES)457[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[4-(甲氧基)联苯基-3-基]苯甲酰胺；MS(ES)548[M+H]+； ·N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)494[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯甲酰胺；MS(ES)583[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)528[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)507[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)544[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；MS(ES)446[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[5-(1，1-二甲基乙基)-2-(甲氧基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)528[M+H]+； ·N-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)506[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；MS(ES)464[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2，6-二氯苯基)苯甲酰胺；MS(ES)510[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-羟苯基)苯甲酰胺；MS(ES)458[M+H]+； ·2-[({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氨基]-6-(甲氧基)苯甲酸；MS(ES)516[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲酰胺；MS(ES)447[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)490[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]苯甲酰胺；MS(ES)485[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；MS(ES)446[M+H]+； ·4-[({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯；MS(ES)521[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；MS(ES)450[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺；MS(ES)462[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；MS(ES)437[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；MS(ES)479[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；MS(ES)463[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}苯甲酰胺；MS(ES)466[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}苯甲酰胺；MS(ES)486[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)苯甲酰胺；MS(ES)493[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]苯甲酰胺；MS(ES)476[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；MS(ES)457[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；MS(ES)500[M+H]+； ·N-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；MS(ES)516[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-{2-[4-(甲氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；MS(ES)500[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-哌啶-1-基乙酯，MS(ES)478[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯，MS(ES)438[M+H]+. ·基4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-哌啶-1-基乙酯，MS(ES)478[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-吗啉-4-基乙酯，MS(ES)480[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸3-(二甲基氨基)丙酯，MS(ES)452[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(甲磺酰基)乙酯，MS(ES)473[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯，MS(ES)493[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸3-(甲磺酰基)丙酯，MS(ES)487[M+H]+. ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯；MS(ES)438[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-吡啶-2-基乙酯；MS(ES)472[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸[3，5-二甲基-4-(甲氧基)吡啶-2-基]甲酯；MS(ES)516[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(丙硫基)乙酯；MS(ES)469[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸呋喃-3-基甲酯；MS(ES)447[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(2，4-二氟苯基)甲酯；MS(ES)493[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸呋喃-2-基甲酯；MS(ES)447[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(2-甲基苯基)乙酯；MS(ES)485[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酯；MS(ES)539[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸3-(甲硫基)丙酯；MS(ES)455[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-氧代-2-苯基乙酯；MS(ES)485[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸吡啶-3-基甲酯；MS(ES)458[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(苯磺酰基)乙酯；MS(ES)535[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(2，5-二氯苯基)甲酯；MS(ES)525[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸[4-(甲硫基)苯基]甲酯；MS(ES)503[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸氰基甲酯；MS(ES)406[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸3-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]丙酯；MS(ES)543[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-异噁唑-4-基乙酯；MS(ES)462[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(2-噻吩基)乙酯；MS(ES)477[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲酯；MS(ES)537[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2，2′-二噻吩-5-基甲酯；MS(ES)545[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸3-吡啶-2-基丙酯；MS(ES)486[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(甲硫基)乙酯；MS(ES)441[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸吡啶-4-基甲酯；MS(ES)458[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸1，3-苯并噻唑-2-基甲酯；MS(ES)514[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸3-噻吩基甲酯；MS(ES)463[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-[(4-甲基苯基)磺酰基]乙酯；MS(ES)549[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酯；MS(ES)492[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲酯；MS(ES)540[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-氰基乙酯；MS(ES)420[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸羟基乙酸酐；MS(ES)425[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸[1-(苯甲基)-1H-咪唑-2-基]甲酯；MS(ES)537[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲酯；MS(ES)538[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲酯；MS(ES)523[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸[2，3-双(甲氧基)苯基]甲酯；MS(ES)517[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲酯；MS(ES)538[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲酯；MS(ES)524[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸[6-(苯氧基)吡啶-3-基]甲酯；MS(ES)550[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙酯；MS(ES)556[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基)乙酯；MS(ES)491[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-基)甲酯；MS(ES)537[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲酯；MS(ES)540[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酯；MS(ES)461[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸3-吡啶-3-基丙酯；MS(ES)486[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-[(2-甲基丙基)硫基]乙酯；MS(ES)483[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸[5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-2-噻吩基]甲酯；MS(ES)560[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(2-氯苯基)乙酯；MS(ES)505[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸吡啶-2-基甲酯；MS(ES)458[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸1H-咪唑-4-基甲酯；MS(ES)447[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(2-甲基吡啶-3-基)甲酯；MS(ES)472[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]甲酯；MS(ES)636[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯；MS(ES)461[M+H]+； ·4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯；MS(ES)466[M+H]+； ·N-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)甘氨酸，MS(ES)424[M+H]+； ·N-({4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯基}羰基)-β-丙氨酸，MS(ES)438[M+H]+。
实施例76 4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸3-(甲磺酰基)丙酯的制备
向4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸3-(甲硫基)丙酯(382mg，0.84mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入氯过氧化苯甲酸(429mg 77％工业级，1.9mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，LC/MS指示完全转化为产物。此时，加入10％硫代硫酸钠水溶液和饱和NaHCO3水溶液将反应淬火。碱性水溶液用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到薄膜。此粗产物通过快速柱色谱纯化，用从0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到有粘性的白色固体的4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸3-(甲磺酰基)丙酯(345mg，84％收率)。1H NMR(400MHzCDCl3)δ7.98-7.91(2H，m)，7.50(1H，m)，7.48-7.36(3H，m)，7.33-7.27(2H，m)，6.88(1H，s)，4.77(2H，t)，3.45(2H，t)，3.00(3H，s).MS(ES)487[M+H]+. 实施例77 2-(4-氯-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇的制备
向2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(10.6g，21mmol)在MeCN(200mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺。得到的溶液在加热罩中加热至75℃。在75℃下搅拌3小时，停止加热，溶液减压浓缩得到黄色泡沫。此粗产物通过快速柱色谱纯化，用从0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱。将通过TLC分析显示是纯的馏分合并，并减压浓缩得到白色有粘性的泡沫，通过NMR分析显示该泡沫被琥珀酰亚胺污染。此物质投入至CH2Cl2中，并用饱和Na2CO3(2x)水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到灰白色泡沫的2-(4-氯-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(6.7g，60％yield)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.85(1H，m)，8.06(1H，t)，7.86(1H，m)，7.82-7.73(2H，m)，7.67-7.62(1H，m)，7.58(1H，t)，7.28(1H，d)，7.01(1H，d)，3.08(3H，s)，2.93(1H，s)，1.73(6H，s).MS(ES)542[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-(4-氯-5-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇，MS(ES)556[M+H]+。
·2-{4-氯-1-(2，6-二氯苯基)-5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)549[M+H]+。
·2-{4-氯-5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)550[M+H]+. ·2-{4-氯-5-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)550[M+H]+. ·2-{4-氯-5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)536[M+H]+. ·2-{4-氯-1-(2，6-二氯苯基)-5-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)537[M+H]+. ·2-{4-氯-5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)571[M+H]+. ·2-{4-氯-5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇MS(ES)570[M+H]+. 实施例78 吖丁啶-1-基(4-(1-(2-氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)甲酮的制备
向5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(138mg，0.35mmol)在THF(5mL)中的冷(-78℃)溶液中加入甲基溴化镁(0.3mL，3.0M醚溶液，0.9mmol)。得到的褐色溶液缓慢地升温至环境温度过夜。然后通过加入饱和氯化铵水溶液和EtOAc将反应淬火。水溶液用EtOAc萃取(3x)，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩得到黄色膜。此粗产物通过快速柱色谱纯化，用0％至10％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱。通过HPLC收集主峰，主峰纯度为～85％。此物质进一步通过反相制备性HPLC纯化，用MeCN/H2O和0.1％TFA洗脱。小心地向来自HPLC的产物馏分加入固体Na2CO3制成碱性。得到的混合物浓缩以除去大多数MeCN。得到的悬浮水溶液用CH2Cl2(3x)萃取，合并的萃取物经Na2SO4干燥过夜，过滤并减压浓缩得到淡褐色粉末的吖丁啶-1-基(4-(1-(2-氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)甲酮(43mg，31％收率)。1HNMR(400MHz CDCl3)δ7.54-7.48(2H，m)，7.46-7.40(2H，m)，7.39-7.31(2H，m)，7.24-7.19(2H，m)，6.54(1H，s)，4.32-4.16(4H，m)，2.63(1H，s)，2.38-2.28(2H，m)，1.68(6H，s).MS(ES)396[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-{1-(2-氯苯基)-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)410[M+H]+. 实施例79 2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇 实施例79a 甲基5-(5-溴代吡啶-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
盐酸(2-氯苯基)肼(1.1g，6.1mmol)和4-(5-溴代吡啶-2-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(1.7g，6.0mmol)在MeOH(30mL)中的混合物分配至两个微波反应容器中。然后每个反应容器在微波中以120℃加热10分钟。此时的LC/MS分析显示反应基本上完成。该溶液减压浓缩得到深褐色的半固体。此物质投入至EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中。分离各层，碱性水溶液用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物用用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到黑色的油。此粗产物通过快速柱色谱纯化，用从0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到油状的5-(5-溴代吡啶-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(300mg，13％收率)。
实施例79b 1-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
5-(5-溴代吡啶-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.51mmol)、3-(甲磺酰基)苯基硼酸(120mg，0.60mmol)、和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，24μmol)与K2CO3(0.45mL，3.5M水溶液，1.6mmol)在微波反应瓶中在DME(2.5mL)中混合。深色混合物在120℃下加热5分钟。反应混合物用EtOAc和H2O稀释。除去水层并用额外的EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，用一些脱色碳处理，并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并通过快速柱色谱纯化，用0％至50％MeCN/CH2Cl2的梯度洗脱，得到淡黄色泡沫的1-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。此物质执行随后的步骤。MS(ES)468[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.70(1H，m)，8.11(1H，m)，7.96(1H，m)，7.87-7.80(2H，m)，7.68(1H，t)，7.57(1H，m)，7.49-7.37(3H，m)，7.32(1H，d)，6.89(1H，s)，3.09(3H，s)，1.70(6H，s).MS(ES)468[M+H]+. ·2-[1-(2-氯苯基)-5-{6-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)468[M+H]+. ·2-[4-氯-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)502[M+H]+. ·2-[4-氯-1-(2-氯苯基)-5-{6-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)502[M+H]+. · 实施例80 (1-(2，6-二氯苯基)-5-(3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
1-(2，6-二氯苯基)-5-(3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(102mg，0.20mmol)悬浮在吡咯烷(0.6mL，7.2mmol)中，并在微波中在180℃下加热10分钟。深色反应混合物减压浓缩并与甲苯共沸以除去大多数吡咯烷。得到的粗产物通过制备性反相HPLC纯化，用MeCN/H2O与0.05％TFA洗脱。通过小心地加入饱和NaHCO3水溶液将来自HPLC的产物馏分制成碱性。得到的混合物浓缩以除去大多数MeCN。得到的悬浮水溶液用CH2Cl2(3x)萃取，合并的萃取物经Na2SO4干燥过夜，过滤并减压浓缩得到褐色固体的(1-(2，6-二氯苯基)-5-(3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(15mg，14％收率)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.10(1H，m)，7.91(1H，m)，7.83(1H，m)，7.62(1H，t)，7.49(1H，d)，7.42-7.34(2H，m)，7.33-7.21(2H，m)，7.13(1H，d)，7.06(1H，s)，3.99(2H，t)，3.71(2H，t)，3.08(3H，s)，2.50(3H，s)，2.03-1.86(4H，m).MS(ES)554[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-(2，6-二氯苯基)-3-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-吡唑MS(ES)576[M+H]+. ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-N-(2-甲基丙基)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)577[M+H]+. ·5-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1-(2，6-二氯苯基)-N-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺MS(ES)578[M+H]+. 实施例81 (E)-3-(4-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯乙烯基)苯甲酸 实施例81a 4-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯甲醛的制备
向2-(5-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(215mg，0.49mmol)在THF(4ML)和Et2O(4mL)的混合物中的冷(-78℃)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(0.5mL，1.0M的THF溶液，0.5mmol)。在-78℃下搅拌几分钟后，得到的醇盐溶液用正丁基锂(1.0mL，1.6M己烷溶液，1.6mmol)处理。在-78℃下搅拌10分钟后，LC/MS显示在反应已淬火的等分试样中有一些起始的溴化物存在。30分钟后，加入额外的正丁基锂(0.5mL，1.6M己烷溶液，0.8mmol)。在-78℃下另外搅拌15分钟后，反应混合物用无水N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL，5.2mmol)处理。加入DMF几分钟后，用冰浴替换-78℃浴，反应混合物恢复到室温过夜。通过加入饱和NH4Cl将反应淬火，并用EtOAc稀释。分离各层，水溶液用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并减压浓缩得到黄色的浆料。粗产物通过快速柱色谱纯化，用0％至100％EtOAc/己烷洗脱，得到4-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯甲醛，该产物不需进一步纯化执行下一步骤。MS(ES)389[M+H]+. 实施例81b 3-(4-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯乙烯基)苯甲酸(E)-甲酯的制备
向在冰浴中冷却至0℃的NaH(52mg，60％的在矿物油中的分散液)在THF(7.5mL)中的悬液中加入3-((二甲氧基磷酰基)甲基)苯甲酸甲酯的THF(1mL)溶液，然后加入THF(1mL)漂洗膦酸酯瓶，并洗涤以保证完全转移。除去冰浴，反应升温至环境温度。在环境温度下90分钟后，经套管向反应混合物中加入4-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯甲醛(0.49mmol，来自前面步骤的不纯产物)，然后加入THF(1mL)洗涤烧瓶和套管，在环境温度下1小时45分钟后，通过加入饱和的NH4Cl水溶液和EtOAc将反应淬火。分离各层，水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并减压浓缩得到黄色的浆料。粗产物通过快速柱色谱纯化，用从0％至40％MeCN/CH2Cl2的梯度洗脱，得到稍微不纯的产物，3-(4-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯乙烯基)苯甲酸(E)-甲酯(180mg，70％收率)。此物质不需进一步纯化进行酯水解作用。MS(ES)521[M+H]+. 实施例81c (E)-3-(4-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯乙烯基)苯甲酸的制备
向(E)-3-(4-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯乙烯基)苯甲酸甲酯(180mg，来自前面步骤的不纯物质，0.35mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入H2O(0.4mL)，然后加入一水氢氧化锂(25.3mg，0.6mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，形成双相混合物，反应的LC/MS分析显示没有反应物。加入少量MeOH以均质化该混合物，然后反应在油浴中加热至50℃。在50℃下搅拌2小时后，LC/MS分析显示反应结束。停止加热，在环境温度下搅拌过夜后，加入5％柠檬酸水溶液和EtOAc将反应淬火。分离各层，水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并减压浓缩得到透明膜。此物质通过反相制备性HPLC纯化，用MeCN/H2O与0.05％TFA的梯度洗脱。将来自HPLC的主峰减压浓缩以除去大多数溶剂，得到的酸性水溶液用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机萃取物用H2O洗涤，直至洗涤液不再为酸性(2x)，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩得到白色粉末的(E)-3-(4-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯乙烯基)苯甲酸(45.4mg，26％收率)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.21(1H，s)，7.98(1H，d，7.69(1H，d)，7.45(1H，t)，7.39(1H，d)，7.37-7.31(2H，m)，7.23(1H，m)，7.15(1H，m)，7.12-7.07(2H，m)，7.06(1H，m)，6.46(1H，s)，2.45(3H，s)，1.71(6H，s).MS(ES)529[M+Na]+. 实施例82 2-(1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙基氨基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇的制备
2-(5-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇((160mg，0.36mmol)、2-吗啉代乙胺(75mL，0.57mmol)、叔丁醇钠(54mg，0.57mmol)、联苯基-2-基二叔丁基膦(13.1mg，44μmol)、和Pd2(dba)3(19.8mg，22μmol)的混合物置于微波反应瓶中，并在160℃下加热15分钟。冷却后，反应物用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。分离各层，水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并减压浓缩得到黑色的油。此物质通过反相制备性HPLC纯化，用MeCN/H2O与0.05％TFA的梯度洗脱。通过加入饱和NaHCO3水溶液将来自HPLC的产物峰碱化并减压浓缩以除去大多数溶剂。碱性水溶液用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到白色泡沫的2-(1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙基氨基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(67mg，38％收率)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.34-7.29(2H，m)，7.20(1H，m)，6.84(1H，d)，6.46(1H，d)，6.32(1H，s)，6.23(1H，m)，4.32(1H，s)，3.74-3.66(4H，m)，3.15-3.07(2H，m)，2.66(1H，s)，2.63-2.55(2H，t)，2.48-2.40(4H，m)，2.33(3H，s)，1.67(6H，s).MS(ES)489[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-[1-(2，6-二氯苯基)-5-{2-甲基-4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]苯基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇MS(ES)487[M+H]+. ·2-[1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基-4-{[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇MS(ES)504[M+Na]+. ·2-[1-(2，6-二氯苯基)-5-{4-[(1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)氨基]-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇MS(ES)516[M+Na]+. 方案30
如方案30，从肼和二酮的缩合制备烷氧基羰基联苯基吡唑，后者进一步转化为甲醇。二酮030ES01可以与类似于实施例2c的方式与肼030ES02缩合，得到吡唑030ES03。然后得到的吡唑可以与硼酸030ES04在钯催化偶联条件下以类似于实施例1c的方式偶联，得到二芳基酯030ES05。以类似于实施例5的方式用卤化烷基镁处理该酯，得到醇030ES06。
实施例82 2-{3′-氯-4′-[1-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]联苯基-3-基}丙-2-醇 实施例82a 3′-氯-4′-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)联苯基-3-甲酸甲酯的制备
向5-(4-溴-2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(3.55g，7.55mmol)和3-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.77g，9.83mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(36mL)中的溶液中加入K2CO3(3.126g，22.65mmol)和H2O(4mL)。得到的双相悬液在环境温度下搅拌，并用氮气吹扫10分钟。然后反应物用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(600mg，0.734mmol)处理，并在油浴中加热至80℃。反应物在80℃下加热10小时，然后冷却至环境温度。冷却的反应混合物用EtOAc和H2O稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到黑色油状的粗产物。粗产物通过快速柱色谱纯化，用从0％至40％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到固体的3′-氯-4′-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)联苯基-3-甲酸甲酯(3.50g，88％收率)。MS(ES)525[M+H]+. 实施例82b 2-{3′-氯-4′-[1-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]联苯基-3-基}丙-2-醇的制备
向在0℃下在冰浴中搅拌的3′-氯-4′-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)联苯基-3-甲酸甲酯(1.15g，2.19mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的悬液中逐滴加入甲基溴化镁(2.04mL，3.0M四氢呋喃溶液，6.12mmol)。加入甲基溴化镁后，除去冰浴。在环境温度下搅拌2小时后，加入饱和氯化铵和EtOAc，将反应混合物淬火。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到褐色的油。粗产物通过快速柱色谱纯化，用从0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱，得到泡沫状白色固体(450mg，39％收率)。MS(ES)525[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)δ7.73-7.67(2H，m)，7.48(1H，m)，7.44-7.28(6H，m)，7.19(1H，d)，6.98(1H，s)，1.74(1H，s)，1.62(6H，s). 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)丙-2-醇，MS(ES)463[M+H]+. ·2-(4-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)丙-2-醇，MS(ES)463[M+H]+. ·2-[3-(5-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]丙-2-醇，MS(ES)498[M+H]+. ·2-[4-(5-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]丙-2-醇，MS(ES)498[M+H]+. 方案31
如方案31所示，如方案1所述制备的3-甲氧基取代的吡唑(031vi)转化为苯酚031SP1，后者在碱的存在下用烷基卤处理得到3-烷氧基取代的吡唑031SP2。
实施例83 3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚的制备
如方案1中所述制备1-(3-甲氧基苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(031vi)。将1.0M三溴化硼(59.33mL，59.33mmol)在无水DCM中的溶液在-78℃下在氮气中缓慢地加入3-甲氧基取代的吡唑(9.464g，19.78mmol)在20mL无水DCM的溶液中。将混合物剧烈搅拌，并升温至环境温度过夜。然后该反应混合物用冰/水浴冷却至0℃，分批加入大约50.0mL MeOH。混合物在室温下搅拌1小时并真空浓缩。残余物溶解在二氯甲烷中，加入1N NaOH中和至pH7。有机层用盐水、水洗涤，分离并用无水Na2SO4干燥。二氯甲烷真空浓缩。得到的粗产物通过柱色谱纯化(30-60％EtOAc/己烷)，得到产物3-羟基取代的吡唑(4.13g，45％收率)。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.83(s，1H)，8.04(m，1H)，7.85(m，1H)，7.81(m，1H)，7.61(m，1H)7.51(m，1H)，7.30(m，1H)，7.06(m，2H)，6.95(m，1H)，6.92(m，1H)，6.90(m 1H)，3.08(s，3H)；MS(ES)465[M+H]+. 实施例84 1-(3-乙氧基苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(80mg，0.17mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。向此溶液中加入碳酸钾(29mg，0.20mmol)和溴乙烷(38mg，0.34mmol)/无水DMF(3.0mL)。反应混合物在氮气气氛中在80℃下加热过夜。混合物冷却后，倒入20.0mL水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水和水洗涤，并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到产物3-乙氧基取代的吡唑(65mg，77％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.86(m，1H)，7.77(m，1H)，7.59(m，1H)，7.34(m，1H)，7.27(m，1H)，7.01(m，1H)，6.99(m，1H)，6.98(m，1H)，6.87(m，1H)，6.84(m，1H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，3.09(s，3H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H).MS(ES)493[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-(3-异丙氧基苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑.MS(ES)507[M+H]+ ·1-(3-异丁氧基苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑.MS(ES)521[M+H]+ ·2-甲基-2-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙酸叔丁酯。MS(ES)607[M+H]+. ·2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯酚。MS(ES)465.0[M+H]+， ·二乙基-[2-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯氧基)-乙基]-胺。MS(ES)564.3[M+H]+， ·(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯。MS(ES)579.4[M+H]+， ·1-[2-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯氧基)-乙基]-哌啶。MS(ES)576.3[M+H]+， ·4-[2-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯氧基)-乙基]-吗啉。MS(ES)578.4[M+H]+， ·2-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯氧基甲基)-吡啶。MS(ES)556.3[M+H]+， ·4-[3-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯氧基)-丙基]-吗啉。MS(ES)592.0[M+H]+， ·1-[3-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌嗪。MS(ES)605.0[M+H]+， ·1-[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ES)535.3[M+H]+，557.3[M+Na]+ ·2-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯氧基)-乙醇。MS(ES)509.3[M+H]+ ·1-[2-(3-氯-丙氧基)-苯基]-5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ES)541.3，543.3[M+H]+ ·1-(2-乙氧基-苯基)-5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ES)493.3[M+H]+ ·1-(2-异丙氧基-苯基)-5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ES)507.3[M+H]+ ·1-(2-异丁氧基-苯基)-5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ES)521.4[M+H]+ 方案32
如方案32所示，叔丁酯032SP3用甲酸/DCM处理得到酸032SP4。
实施例85 2-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸的制备
以方案31中所述的方式制备2-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酸叔丁酯。向叔丁酯(70mg，0.12mmol)在无水DCM(2.0mL)中的溶液中加入2.0mL 96％甲酸。
反应混合物在室温下搅拌过夜。将其浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(28mg，45％收率)。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.01(s，1H)，7.82(m，1H)，7.77(m，1H)，7.57(m，1H)，7.45(m，1H)，7.37(m，1H)，7.08-7.01(br，5H)，4.68(s，2H)，3.05(s，3H).MS(ES)523[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯氧基)-乙酸.MS(ES)523.3[M+H]+ 方案33
如方案33所示，在碱的存在下3-羟基取代的吡唑033SP1用二烷基氨基甲酰氯或酰基氯处理得到氨基甲酸酯或酯033SP5。
实施例86 3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基甲酸二甲酯的制备
向3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(80mg，0.17mmol)和三乙胺(35mg，0.34mmol)在无水DCM(1.5mL)和THF(1.5mL)中的溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(28mg，0.26mmol)。反应混合物在氮气气氛中在85℃下加热至回流过夜。经其冷却并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)产生产物氨基甲酸酯(24mg，26％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.85(m，1H)，7.79(m，1H)，7.58(m，1H)，7.42(m，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，7.26(m，1H)，7.22(m，1H)，6.91(m，1H)，6.84(s，1H)，3.09(s，6H)，3.00(s，3H).MS(ES)536[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基甲酸二乙酯。MS(ES)564[M+H]+. ·异丁酸2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯酯，MS(ES)535.3[M+H] ·2，2-二甲基-丙酸2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯酯。MS(ES)549.3[M+H]+ ·二甲基-氨基甲酸2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯酯。MS(ES)536.3[M+H]+ 方案34
如方案34所示，在碱的存在下3-羟基取代的吡唑034SP1用异氰酸烷基酯处理，得到氨基甲酸酯034SP6。
实施例87 3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基甲酸甲酯的制备
3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(80mg，0.17mmol)溶解在无水DCM(1.5mL)和THF(1.5mL)中。向此溶液中加入三乙胺(35mg，0.34mmol)和异氰酸甲酯(15mg，0.26mmol)。该反应混合物在室温下在氮气气氛中搅拌过夜。真空蒸发溶剂。残余物通过柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到产物氨基甲酸甲酯(56mg，95％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.86(m，1H)，7.79(m，1H)，7.59(m，1H)，7.43(m，1H)，7.32(m，1H)，7.29-7.24(br，3H)，6.91(m，1H)，6.84(m，1H)，5.02(br，1H)，3.10(s，3H)，2.89(s，3H)，2.88(s，3H). MS(ES)522[M+H]+ 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基氨基甲酸丙酯。MS(ES)550[M+H]+ ·甲基-氨基甲酸2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯酯。MS(ES)522.3[M+H]+ ·丙基-氨基甲酸2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯酯。MS(ES)550.3[M+H]+ ·异丙基-氨基甲酸2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯酯。MS(ES)550.3[M+H]+ 方案35
如方案35所示，在碱的存在下3-羟基取代的吡唑035SP1用2-氯乙酰胺处理，得到乙酰胺035SP7。
实施例88 N，N-二甲基-2-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙酰胺的制备。

3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(120mg，0.26mmol)溶解在无水甲醇(10.0mL)中。向此溶液中加入25wt％NaOMe/甲醇溶液(130μL，0.57mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(156mg，1.28mmol)。反应混合物在氮气气氛中在80℃下加热回流过夜。将其冷却并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，产生上述产物(87mg，61％收率)。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.21(m，1H)，8.03(m，1H)，7.96(m，1H)，7.76(m，1H)，7.65(m，1H)，7.52(m，1H)，7.25-7.16(br，5H)，4.94(s，2H)，3.25(s，3H)，3.09(s，3H)，2.90(s，3H)，2.88(s，3H).MS(ES)550[M+H]+ 以相似方式制备下列化合物 ·2-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-1-吗啉代乙酮。MS(ES)592[M+H]+ ·N，N-二乙基-2-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)乙酰胺；MS(ES)578[M+H]+； ·4-[({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)甲基]吡啶；MS(ES)556[M+H]+； ·N-(1-甲基乙基)-2-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)乙酰胺；MS(ES)564[M+H]+； ·5-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)戊腈；MS(ES)546[M+H]+； ·5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-({[1-(苯甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)635[M+H]+； ·2-[2-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；MS(ES)638[M+H]+； ·2-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)-N-苯基乙酰胺；MS(ES)598[M+H]+； ·6-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)己-2-酮；MS(ES)563[M+H]+； ·1-{4-[({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)甲基]苯基}-1H-1，2，4-三唑；MS(ES)622[M+H]+； ·5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-{[(3-硝基苯基)甲基]氧基}苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)600[M+H]+； ·N，N-二乙基-2-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)乙酰胺；MS(ES)578[M+H]+. ·4-[({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)甲基]吡啶；MS(ES)556[M+H]+. ·N-(1-甲基乙基)-2-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)乙酰胺；MS(ES)564[M+H]+. ·5-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)戊腈；MS(ES)546[M+H]+. ·5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-({[1-(苯甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)635[M+H]+. ·2-[2-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；MS(ES)638[M+H]+. ·2-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)-N-苯基乙酰胺；MS(ES)598[M+H]+. ·6-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)己-2-酮；MS(ES)563[M+H]+. ·1-{4-[({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}氧基)甲基]苯基}-1H-1，2，4-三唑；MS(ES)622[M+H]+. ·5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-{[(3-硝基苯基)甲基]氧基}苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)600[M+H]+. 方案36
如方案36所示，在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的存在下3-羟基取代的吡唑036SP1用醇处理，得到3-烷氧基取代的吡唑036SP8。
实施例89 N，N-二甲基2-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙胺的制备。

3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(120mg，0.26mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(46mg，0.52mmol)和三苯基膦(138mg，0.52mmol)溶解在无水THF(2.5mL)和DCM(2.5mL)的溶剂混合物中，并在氮气气氛中在0℃下冷却。向此溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(111mg，0.52mmol)。反应混合物剧烈搅拌，并升温至室温过夜。真空蒸发溶剂，残余物通过HPLC纯化，得到该产物(61mg，44％)。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.13(m，1H)，7.93(m，1H)，7.90(m，1H)，7.71(m，1H)，7.60(m，1H)，7.47(m，1H)，7.17-7.09(br，5H)，4.12(t，J＝5.8Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.65(t，J＝5.8Hz，2H)，2.21(s，6H).MS(ES)536[M+H]+. 实施例90 4-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)哌啶的制备
如方案36中所述制备4-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.13mmol)溶解在三氟乙酸(0.5mL)和无水DCM(4.0mL)中。在室温下在氮气气氛中搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，残余物投入至DCM中。将碳酸钾加入DCM溶液中，搅拌2小时。过滤该盐，滤液真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(10％异丙醇/DCM)，得到产物胺(45mg，64％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.01(m，1H)，7.89(m，1H)，7.69(m，1H)，7.49(m，1H)，7.41(m，1H)，7.26(m，1H)，7.23(m，2H)，7.13(m，1H)，4.63(m，1H)，3.28(s，3H)，3.11(m，2H)，2.87(m，2H)，1.99(m，2H)，1.71(m，2H).MS(ES)548[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·4-(2-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)吗啉。MS(ES)578[M+H]+ ·1-(2-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶。MS(ES)576[M+H]+. ·5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(3-(四氢呋喃-3-氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。MS(ES)535[M+H]+. 方案37
如方案37所示，在三乙胺和醋酸铜(II)的存在下羟基取代的吡唑037SP1用芳基硼酸处理，得到产物二芳基醚037SP9。
实施例91 5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
向3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(120mg，0.26mmol)在无水DCM(6.0mL)中的溶液中加入Cu(OAc)2(94mg，0.52mmol)、苯基硼酸(63mg，0.52mmol)、以及粉末状4分子筛和三乙胺(131mg，1.29mmol)。不同成分的反应混合物在环境温度下搅拌过夜。得到的浆料通过硅藻土过滤，真空蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到产物二芳基醚(73mg，52％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.88(m，1H)，7.79(m，1H)，7.61(m，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.20(m，1H)，7.12(m，1H)，7.04(m，1H)，7.00(m，2H)，6.89(m，1H)，6.82(s，1H)，3.10(s，3H).MS (ES)541[M+H]+. 方案38
如方案38所示，3-硝基苯基取代的吡唑038SP10用SnCl2还原为苯胺，后者与3-甲磺酰基苯基硼酸在PdCl2(dppf)、Na2CO3的存在下发生偶联，得到产物038SP12。
实施例92 4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺 实施例92a 3-(5-(5-溴代噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺的制备
以类似于实施例1b中所述的方式制备的5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.40g，0.96mmol)和二水氯化亚锡(II)(1.08g，4.78mmol)溶解在10.0mL乙酸乙酯中。混合物在室温下搅拌过夜。然后真空蒸发溶剂。残余物投入至DCM和1N NaOH水溶液的混合物中，搅拌10分钟。分离有机层，用DCM萃取水层两次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到产物苯胺(327mg，88％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ7.26(m，1H)，6.90(m，1H)，6.76(m，5H)，3.84(s，2H). 实施例92b 3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺的制备
向3-(5-(5-溴代噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺(1.55g，4.0mmol)在无水THF(20.0mL)的溶液中加入3-(甲磺酰基)苯基硼酸(0.88g，4.4mmol)、PdCl2dppf(163mg，0.20mmol)、Na2CO3(0.85，8.0mmol)、和水(2.0mL)。反应混合物在氮气气氛中在55℃下加热至回流15小时。将其冷却并通过硅藻土垫。真空蒸发溶剂，得到的残余物通过柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到该产物(778mg，42％)。1H-NMR(丙酮-d6)δ7.98(m，1H)，7.78(m，2H)，7.55(m，2H)，7.47(m，1H)，7.41(m，1H)，7.28(m，1H)，7.11(m，1H)，7.02(m，1H)，6.97(m，1H)，5.49(s，2H)，3.05(s，3H).MS(ES)464[M+H]+. 方案39
如方案39所示，在三乙胺的存在下苯胺039P12用异氰酸烷基酯处理得到尿素039SP13。
实施例93 1-(3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)尿素的制备
3-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)-噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯胺在无水DCM(1.0mL)和THF(3.0mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(112mg，0.85mmol)和三乙胺(29mg，0.28mmol)。反应混合物在氮气气氛中搅拌过夜。加入1.0M叔丁基氟化铵(1.42mL，1.42mmol)的THF溶液，混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，得到的残余物通过HPLC纯化，得到尿素产物(70mg，49％)。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.56(s，1H)，8.13(m，1H)，7.98(m，1H)，7.91(m，1H)，7.69(m，1H)，7.60(m，1H)，7.49(m，1H)，7.20(m，1H)，7.17(m，1H)，6.44(br，2H)，3.18(s，3H).MS(ES)507[M+H]+. 方案40
如方案40所示，甲磺酰基取代的吡唑040SP14用正丁基锂处理，然后用烷基卤处理得到烷磺酰基取代的吡唑040SP15。
实施例94 1-(2，5-二氯苯基)-5-(5-(3-(乙磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的制备
如实施例1c中所述制备的1-(2，5-二氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.5g，0.97mmol)溶解在无水THF(8.0mL)中，并在氮气气氛中在-78℃下冷却。向此溶液中加入1.6M n-BuLi(0.78mL，1.28mmol)/己烷溶液。混合物在-78℃下搅拌15分钟，加入碘甲烷(608mg，4.28mmol)，并搅拌过夜，同时升温至室温。小心地用水将反应物淬火，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水和水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到产物(153mg，30％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.04(m，1H)，7.83(m，1H)，7.76(m，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，2H)，7.26(m，1H)，6.90(s，1H)，6.87(m，1H)，3.15(q，J＝7.5Hz，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H).MS(ES)531[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·1-(2，5-二氯苯基)-5-(5-(3-(丙磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3)7.73(m，1H)，MS(ES)545[M+H]+. ·1-(2，5-二氯苯基)-5-(5-{3-[(1，1-二甲基乙基)磺酰基]苯基}-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)559[M+H]+. 方案41
如方案41所示，甲磺酰基取代的吡唑041SP14用LHMDS处理，然后用醛处理得到醇041SP16。
实施例95 1-(3-(5-(1-(2，5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)苯磺酰基)丁-2-醇的制备
在氮气气氛中向在-78℃下冷却的1-(2，5-二氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.20g，0.39mmol)在无水THF(4.0mL)中的溶液中缓慢地加入1.6M LHMDS(0.27mL，0.43mmol)/THF溶液。混合物在-78℃下搅拌15分钟，加入丙醛(45mg，0.77mmol)并搅拌过夜，同时升温至室温。反应物用水淬火，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水和水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(60％乙酸乙酯/己烷)，得到产物(156mg，70％)。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.12(m，1H)，7.98(m，1H)，7.90(m，1H)，7.88(m，1H)，7.77(m，2H)，7.68(m，1H)，7.58(m，1H)，7.28(s，1H)，7.20(m，1H)，4.02(m，1H)，3.39(m，2H)，1.58(m，1H)，1.48(m，1H)，0.9(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ES)575[M+H]+. 方案42
如方案42所示，如实施例1b中所述制备的吡唑042SP17在85℃下用烷基卤042SP18和K2CO3处理得到5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-芳基甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑042SP19，后者在PdCl2(dppf)、K2CO3的存在下与芳基硼酸酯042SP20偶联产生吡唑042SP21。
实施例96 2-(3-(5-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)苯基)-2-甲基丙酸的制备
以类似于实施例1b所述的方式制备的5-(5-溴代噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(3.23g，10.88mmol)溶解在无水DMF(40mL)中。向此溶液中加入2-氯-5-(氯甲基)噻吩(2.0g，11.97mmol)和K2CO3(2.25g，16.32mmol)。该反应混合物在氮气气氛中在85℃下加热过夜。蒸发溶剂，得到的残余物投入至乙酸乙酯中。该反应混合物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将其真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到产物5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.39g，30％)。1H-NMR(CDCl3)7.11(m，1H)，6.90(m，1H)，6.75(m，1H)，6.67(m，1H)，6.61(s，1H)，5.46(s，2H)。上述产物以类似于实施例1c中所述的方式与芳基硼酸酯偶联，得到标题化合物(161mg，45％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，2H)，7.32(m，1H)，7.12(m，1H)，6.74(m，1H)，6.69(m，1H)，6.66(s，1H)，5.54(s，2H)，1.66(s，6H).MS(ES)511[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-(3-(5-(1-(2，4-二氟苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)苯基)-2-甲基丙酸.MS(ES)507[M+H]+. ·1-(5-(5-(1-(2，4-二氟苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)哌嗪.MS(ES)506[M+H]+. ·2-(1-(2，4-二氟苄基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)489[M+H]+. 方案43
如方案43所示，苯胺043SP22用三光气和三乙胺处理，得到异氰酸酯043SP23，后者与醇反应，得到氨基甲酸酯043SP24。氨基甲酸酯043SP24用MeMgBr处理产生甲醇043SP25。
实施例97 4′-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3′-甲基联苯基-3-基氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酯 实施例97a 1-(2，6-二氯苯基)-5-(3′-异氰氧基-3-甲基联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
5-(3′-氨基-3-甲基联苯基-4-基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.276g，0.61mmol)溶解在无水DCM(6.0mL)中，并在氮气气氛中在0℃下用冰/水浴冷却。向此溶液中加入三乙胺(74mg，0.73mmol)和三光气(181mg，0.61mmol)。反应混合物搅拌4小时，同时升温至室温。小心地用水淬火，反应混合物用DCM萃取。有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。残余物真空浓缩，得到粗产物异氰酸酯，后者不经纯化用于下一反应。
实施例97b 1-(2，6-二氯苯基)-5-(3-甲基3′-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)羰基氨基联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的制备
向粗制异氰酸酯在无水DCM(6.0mL)中的溶液中加入三乙胺(74mg，0.73mmol)和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇(97mg，0.61mmol)。该反应混合物在氮气气氛中在室温下搅拌过夜。将其真空浓缩。粗产物氨基甲酸酯不经纯化用于下一反应中。
实施例97c 4′-(1-(2，6-二氯苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3′-甲基联苯基-3-基氨基甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酯的制备
向在氮气气氛中在-78℃下冷却的粗制氨基甲酸酯的无水THF(6.0mL)溶液中加入3.0M MeMgBr溶液(1.0mL，3.0mmol)。将其在-78℃下搅拌30分钟，然后除去冷浴。混合物搅拌4小时，同时升温至室温。其用水和饱和NH4Cl淬火。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水和水洗涤，并经无水Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，残余物通过HPLC纯化，得到产物(74mg，19％，经3步)。1H-NMR(CDCl3)δ7.68(br，1H)，7.45(m，1H)，7.33(m，3H)，7.23(m，3H)，7.10(m，1H)，6.64(s，1H)，6.46(s，1H)，4.22(m，1H)，2.66(s，1H)，2.46(br，11H)，2.29(s，3H)，1.87(m，2H)，1.70(s，6H)，1.61(s，3H).MS(ES)636[M+H]+. 方案44
如方案44所示，羟乙基取代吡唑044P26用三氟甲磺酸酐和DIEA处理，得到三氟甲磺酸酯044SP27，后者与胺反应，得到氨基乙基取代的吡唑044SP28。
实施例98 N-(2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)丙-2-胺的制备
以类似于实施例1c中所述的方式制备的2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(208mg，0.50mmol)溶解在无水DCM(4.0mL)中，并在氮气气氛中在0℃下用冰/水浴冷却。向此溶液中加入DIEA(97mg，0.75mmol)和三氟甲磺酸酐(169mg，0.60mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，并加入异丙胺(148mg，2.5mmol)。将其搅拌过夜，同时升温至室温。反应混合物真空浓缩，残余物通过HPLC纯化，得到产物胺(148mg，65％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.17(m，1H)，7.90(m，1H)，7.87(m，1H)，7.64(m，1H)，7.44(m，1H)，7.30(m，1H)，6.67(s，1H)，4.39(m，2H)，3.15(m，2H)，3.13(s，3H)，2.79(m，1H)，1.03(d，6H).MS(ES)458[M+H]+. 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·N-(2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)环戊胺。MS(ES)484[M+H]+. ·N-苄基-N-甲基-2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙胺。MS(ES)520[M+H]+. ·N-甲基-2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙胺。MS(ES)526[M+H]+. ·N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲基-2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙胺。MS(ES)510[M+H]+ ·N-甲基-2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙胺。MS(ES)521[M+H]+. ·1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。MS(ES)467[M+H]+. ·1-甲基-4-(2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪。MS(ES)499[M+H]+. ·1-(2-(5-(5-(3-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吡咯烷-3-醇。MS(ES)486[M+H]+. 方案45
用于在吡唑环上转化官能团的其他方法图示在方案45中。使用标准技术采用已知的硫杂化试剂如Lawesson试剂，酯取代的吡唑化合物如式(045B1)可转化为硫酯如化合物(045B2)。在已知的gemdifluorination试剂如DAST的辅助下，硫酯(045B2)可转化为二氟代醚化合物，如式(045B3)。使用对于本领域专业技术人员显而易见的技术，酯取代的吡唑化合物(045B1)也可转化为酰胺、硫代酰胺如化合物(045B4)、甲酸、磺酰胺如化合物(045B5)、以及胺。
实施例99 3-(二氟-甲氧基-甲基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑 实施例99a 5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-硫代甲酸O-甲酯的制备
向装有冷凝器的50mL圆底烧瓶中加入5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(326mg，644μmol)、Lawesson试剂(520mg，1.29mmol)、和无水甲苯(23mL)。反应溶液搅拌回流1天。将反应溶液真空浓缩，粗物质通过25g SiO2柱使用100％Hx至50％EtOAc的梯度进行色谱纯化，得到302mg(90％收率)标题化合物。MS(ES)523.3[M+H]+，545.0(M+Na)+. 实施例99b 3-(二氟-甲氧基-甲基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑的制备
向N2吹扫的干燥圆底烧瓶中加入5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-硫代甲酸O-甲酯(280mg，535μmol)在无水DCM(15mL)中的溶液。向反应溶液中加入DAST(200mL，1.53mmol)，并将反应溶液在在室温下搅拌14小时。反应溶液用DCM(100mL)稀释，并用NaCl水溶液洗涤，分层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物通过25g SiO2柱使用100％Hx至50％EtOAc的流动相进行色谱纯化，得到64mg(23％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.80-7.89(m，2H)，7.66-7.75(m，3H)，7.50-7.58(m，2H)，7.18(d，1H)，6.83(s，1H)，6.74(d，1H)，3.47(s，3H)，3.06(s，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-61，-71ppm.MS(ES)529.3[M+H]. 实施例100 N-[5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-甲磺酰胺 实施例100a 5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸
向100mL装有冷凝器的圆底烧瓶中加入5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.52g，4.98mmol)、1N NaOH水溶液(30mL)、和MeOH(25mL)。反应溶液在55℃下搅拌1.5小时，然后进行TLC分析。反应溶液用EtOAc(200mL)稀释，倒入分液漏斗中，将有机相分层。加入水相用1N HCl水溶液中和，用EtOAc萃取(70mL×2)。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤入圆底烧瓶中，并在旋转蒸发器上浓缩。粗残余物通过25g SiO2柱使用100％Hx至85％EtOAc的流动相进行色谱纯化，得到1.35g(55％收率)标题化合物。MS(ES)493.1[M+H]+. 实施例100b N-[5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-甲磺酰胺
向圆底烧瓶中加入5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(302mg，615μmol)、草酰氯(0.54mL)、无水DCM(10mL)/和无水DMF(100μL)。反应溶液在室温下搅拌大约1小时，然后真空浓缩。得到的粗制酰基氯中间体不需进一步纯化用于下一反应中。向玻璃瓶中加入酰氯(615μmol理论值)、甲磺酰胺(117mg，1.23mmol)、1，2-二氯乙烷(9mL)、DIEA(200μL)、和DMAP(10mg)。反应溶液在45℃下搅拌3小时。反应溶液用DCM(60mL)稀释并转移至分液漏斗中。溶液用NH4Cl水溶液(50mL×2)和NaCl水溶液(50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并通过25g SiO2柱，使用100％Hx至70％EtOAc的流动相梯度进行色谱纯化，得到182mg(52％收率)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(m，1H)，7.84(d，1H)，7.74-7.80(m，2H)，7.69(d，1H)，7.55(t，1H)，7.48(m，1H)，7.23(s，1H)，7.21(d，1H)，6.77(d，1H)，3.42(s，3H)，3.07(s，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-60.5ppm MS(ES)570.2[M+H]+. 实施例101 1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-硫代甲酸乙基酰胺的制备
向N2吹扫的装有冷凝器的50mL干燥圆底烧瓶中加入1-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酰胺(100mg，206μmol)、Lawesson试剂(200mg，494μmol)、和无水甲苯(8mL)。反应溶液搅拌回流14小时。反应溶液冷却至室温，然后加入苯和Et2O的1∶1混合物。得到的沉淀经布氏漏斗通过真空过滤除去。滤液在旋转蒸发器上浓缩，粗制残余物通过12g SiO2柱使用100％Hx至50％EtOAc的流动相梯度进行色谱纯化，得到39mg(38％收率)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.48-7.70(m，5H)，7.42(s，1H)，7.22(d，1H)，6.83(d，1H)，3.87(m，2H)，3.07(s，3H)，1.36(t，3H).MS(ES)502.3，504.3[M+H]+. 以类似于上面所述的方式制备下列化合物 ·1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-硫代甲酰胺，MS(ES)556.0，558.0[M+H]+ 方案46
(a)3-Pyr-硼酸，PdCl2dppf，K2CO3；(b)R3R4NH，Pd cat 使用金属催化的碳-碳键偶联方法学的其他A-环取代方法图示在方案46中。吡唑-苯基溴中间体(046B6)可以在Suzuki偶联条件下反应制备邻-芳基产物，如化合物(046B7)。芳基溴中间体(046B6)也可以用在Buchwald氨化反应中以制备烷基氨基取代的化合物，如式(046B8)。
实施例102 3-(2-{5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯基)-吡啶的制备
向装有冷凝器的50mL圆底烧瓶中加入1-(2-溴-苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-1H-吡唑(根据实施例1c中所述制备)(110mg，210μmol)、3-吡啶基硼酸(31mg，525μmol)、PdCl2dppf(25mg，10mol％)、K2CO3(58mg，410μmol)、1，4-二氧六环(8mL)、和H2O(1.5mL)。反应溶液在75℃下搅拌20小时。反应溶液用EtOAc(150mL)稀释，并转移至分液漏斗，用NH4Cl水溶液(100mL)和NaCl水溶液(100mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并通过25g SiO2柱使用100％Hx至90％EtOAc的流动相梯度进行色谱纯化，得到45mg(41％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(m，1H)，7.99(m，2H)，7.51-7.90(m，8H)，7.24(s，1H)，7.17-7.23(m，2H)，6.87(d，1H)，3.28(s，3H)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-61.2ppm.MS(ES)526.5[M+H]+. 方案47
(a)4-Me-哌嗪，THF，回流；(b)30psi H2，10％Pd/C；(c)(i)NaNO2，HCl，(ii)SnCl2.2H2O，HCl，(d)二酮，tol，HCl；(e)Suzuki偶联 合成取代芳基肼如化合物(047B 12)的其他方法显示在方案47中。类似于实施例1c中所述，肼可以用来制备吡唑化合物，且方案47中的方法是方案46中所述的方法的辅助方法。2-氟-硝基苯(047B9)可以与烷基胺反应以发生SNAr反应，得到取代的芳基硝基化合物(047B10)。使用已知的氢化方法，硝基中间体(047B10)可转变为相应的苯胺(047B11)。得到的苯胺(047B11)可通过重氮盐反应，然后通过还原反应转变为芳基肼(047B12)。当这些肼应用于实施例1c中所述的吡唑合成方法学中时，能得到含有较大和更复杂的氨基烷基取代基的最终吡唑化合物，如化合物(047B13)。
实施例103 1-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯基)-4-甲基-哌嗪 实施例103a 1-甲基-4-(2-硝基-苯基)-哌嗪的制备
向Kontes玻璃管中加入2-氟-硝基苯(3.34g，23.7mmol)、1-甲基-哌嗪(3.90mL，35.6mmol)、和无水THF(10mL)。密封该管，反应混合物在60℃下搅拌1天。反应溶液用EtOAc(150mL)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到5.07g(97％收率)的标题产物。MS(ES)222.3[M+H]+. 实施例103b 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基肼-HC的制备
向Parr氢化烧瓶中加入1-甲基-4-(2-硝基-苯基)-哌嗪(2.72g，12.3mmol)、EtOAc(50mL)、MeOH(50mL)。烧瓶用干燥氮气吹扫5分钟，然后加入10％Pd/碳(1.00g)。烧瓶置于Parr氢化装置上，并暴露在30psi下的H2中。反应物在H2下振荡2小时。将烧瓶排空，溶液通过硅胶填充的Buchner漏斗过滤。滤液真空浓缩得到2.0g苯胺产物。粗制苯胺与亚硝酸钠(940mg，13.6mmol)和浓HCl(13mL)一起加入100mL圆底烧瓶中。反应物在-10℃下搅拌大约1小时，然后加入氯化亚锡(II)二水合物(10g，45mmol)在浓HCl(8mL)中的溶液。反应溶液在-10℃下搅拌1小时。溶液用EtOAc(200mL稀释)，并加入2N NaOH，直至所有锡副产物都是溶于水。EtOAc相分层，水相用EtOAc萃取(150×2)。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到1.69g(79％收率)的产物。MS(ES)237.3[M+H]+，259.3(M+Na)+. 实施例103c 1-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯基)-4-甲基-哌嗪
以类似于实施例1c中所述的方式，通过使用2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基肼-HCl制备化合物1-(2-{5-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯基)-4-甲基-哌嗪。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.97-8.08(m，3H)，7.84(d，1H)，7.69(t，1H)，7.57(t，1H)，7.44-7.57(m，2H)，7.17-7.28(m，2H)，3.28(s，3H)，2.67(br s，2H)，2.03(s，3H)，1.86-2.14(m，6H)；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-61.1ppm.MS(ES)547.3[M+H]+，569.3(M+Na)+. 以类似于实施例103中所述的方式合成下列化合物 ·3-{5-[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-噻吩基}苯磺酰胺，MS(ES)548.3[M+H]+，570.0(M+Na)+ ·4-{2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}吗啉，MS(ES)534.2[M+H]+ ·4-{2-[5-(4-溴-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}吗啉，MS(ES)458.2，460.2[M+H]+ ·5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-丙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)491.2[M+H]+ ·1-[2-(1-甲基乙基)苯基]-5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，MS(ES)491.4[M+H]+ ·1-甲基-4-({2-[5-{4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}甲基)哌嗪，MS(ES)560.8[M+H]+ 方案48
如方案48所示，以类似于方案6中所述的方式从苯乙酮048A制备联苯基吡唑048E和048F。
实施例104 2-{5-(2-氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇
以类似于实施例8d中所述的方式，通过使用2′-氯苯乙酮制备 2-{5-(2-氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇。1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.91(m，1H)，7.89(m，1H)，7.83(m，1H)，7.62(m，1H)，7.46(d，1H)，7.38(d，1H)，7.34-7.16(m，4H)，6.53(s，1H)，3.09(s，3H)，2.71(s，1H)，2.23(s，3H)，1.70(s，6H).MS(ES)481[M+H]+，463(M-OH). 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·以类似于实施例8d中所述的方式，通过使用4-(2-氯苯基)-2，4-二氧代-丁酸甲酯制备5-((2-氯苯基)-1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。MS(ES)405[M+H]+. ·以类似于实施例8c中所述的方式，通过使用5-((2-氯苯基)-1-(4-溴-2-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯制备5-((2-氯苯基)-1-[3-甲基-3’-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。MS(ES)481[M+H]+. ·以类似于实施例8d中所述的方式，通过使用5-((2-氯苯基)-1-[3-甲基-3’-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯制备2-{5-(2-氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇。1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，791(m，1H)，7.89(M，1H)，7.83(m，1H)，7.62(m，1H)，7.46(d，1H)，7.38(d，1H)，7.34-7.16(m，4H)，6.53(s，1H)，3.09(s，3H)，2.71(s，1H)，2.23(s，3H)，1.70(s，6H).MS(ES)481[M+H]+，463(M-OH). ·2-{1-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)501[M+H]+，483(M-OH) ·2-{5-(2，6-二氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)515[M+H]+，497(M-OH) ·2-{1-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-5-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)535[M+H]+，517(M-OH) ·2-{5-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)501[M+H]+，483(M-OH) ·2-{5-(2，3-二氯苯基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)501[M+H]+，483(M-OH) ·2-{5-(2，3-二氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)515[M+H]+，497(M-OH) ·2-{1-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-5-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)535[M+H]+，517(M-OH) ·2-[5-(2-氯苯基)-1-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)482[M+H]+，464(M-OH) ·2-{5-(2-氯苯基)-1-[3，5-二甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)495[M+H]+，477(M-OH) ·2-(5-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)485[M+H]+. ·2-(5-(2，3-二氟苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)469[M+H]+. ·2-(5-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-氟-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)503[M+H]+. ·2-(5-(2，3-二氟苯基)-1-(3-氟-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)487[M+H]+. ·2-(5-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)499[M+H]+. ·2-(5-(2，3-二氟苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)483[M+H]+. ·2-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)519[M+H]+. ·2-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-5-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)503[M+H]+. ·2-(1-(3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)515[M+H]+. ·2-(1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)535[M+H]+. ·2-(4-氯-5-(2-氯-6-氟苯基)-1-(2-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)499[M+H]+. ·2-(5-(2，6-二氯苯基)-1-(2-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)515[M+H]+. 实施例105 2-{4-氯-5-(2-氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇
以类似于实施例12中所述的方式制备2-{4-氯-5-(2-氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇。1H-NMR(CDCl3)δ8.08(m，1H)，7.91(m，1H)，7.80(m，1H)，7.62(t，1H)，7.46(d，1H)，7.43(m，1H)，7.35-7.25(m，5H)，7.13(d，1H)，3.18(s，1H)，3.08(s，3H)，2.29(s，3H)，1.76(s，3H).MS(ES)515[M+H]+，497(M-OH) 基本上根据前面的实施例制备下列化合物 ·2-{4-氯-5-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.91(m，1H)，7.81(m，1H)，7.64(m，1H)，7.53-7.33(m，8H)，3.22(s，1H)，3.08(s，3H)，1.77(s，6H).MS(ES)501[M+H]+，483(M-OH) ·2-[4-氯-5-(2-氯苯基)-1-{3-甲基-5-[3-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇，MS(ES)516[M+H]+，498(M-OH) ·2-{4-氯-1-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)534[M+H]+，517(M-OH) ·2-{4-氯-5-(2，6-二氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)549[M+H]+，531(M-OH) ·2-{4-氯-5-(2，6-二氯苯基)-1-[3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇，MS(ES)569[M+H]+，551(M-OH) ·2-(4-氯-5-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)533[M+H]+. ·2-(4-氯-1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-5-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)553[M+H]+. ·2-(4-氯-5-(2-氯-6-氟苯基)-1-(2-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)533[M+H]+. ·2-(4-氯-5-(2，6-二氯苯基)-1-(2-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)549[M+H]+. ·2-(4-氯-1-(3-甲基-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-5-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)549[M+H]+. ·2-(4-氯-1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)569[M+H]+. ·2-(4-氯-5-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-氟-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)537[M+H]+. ·2-(4-氯-5-(2，3-二氟苯基)-1-(3-氟-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS (ES)521[M+H]+. ·2-(4-氯-1-(3-氯-3′-(甲磺酰基)联苯基-4-基)-5-(2，3-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇.MS(ES)537[M+H]+. 实施例106 根据前面的实施例1-105之一，制备表1和2中的本发明的下列化合物 表1




































































































































































































表2
实施例107 FRET辅激活物试验 FRET辅激活物试验测量LXR配体促进LXR的配体结合域(LBD)和转录辅激活蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用的能力。该试验包括使用重组谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-核受体配体结合域(LBD)融合蛋白和来自辅激活肽如类固醇受体辅激活物1(SRC-1)的受体相互作用域的合成生物素化肽序列。通常，GST-LBD经铕标记的抗-GST抗体而用铕螯合物(供体)进行标记，且辅激活肽经抗生蛋白链菌素-生物素连接而用别藻蓝蛋白进行标记。
在核受体激动剂的存在下，肽被募集到GST-LBD，使铕和别藻蓝蛋白相互接近，以使能量能够从铕螯合物转移至别藻蓝蛋白。用340nm的光激发螯合物后，被铕螯合物吸收的激发能传递至别藻蓝蛋白部分，从而在665nm处发射。如果铕螯合物没有被带到别藻蓝蛋白部分附近，则很少或没有能量转移，铕螯合物的激发导致在615nm处发射。因此655nm处发射的光密度给出了蛋白-蛋白相互作用强度的指示。
所需材料 ·包括在框架内与LXR-配体结合域(包括人LXRα的氨基酸188-447或人LXRβ的氨基酸198-461)融合的谷胱甘肽-S-转移酶的部分纯化重组蛋白 ·含有SRC-1LXXLL受体相互作用基序(B-SRC-1)的生物素化肽 ·与铕螯合物(αGST-K)交联的抗-GST抗体(获自Wallac/PE Life SciencesCat#AD0064) ·抗生蛋白链菌素结合的别藻蓝蛋白(SA-APC)(获自Wallac/PE LifeSciences CAT#AD0059A) ·1x FRET缓冲液(20mM KH2PO4/K2HPO4pH 7.3，150mM NaCl，2.5mMCHAPS，2mM EDTA，1mM DTT(新鲜加入)) ·96孔或384孔黑色多孔板(获自LJL) 母液 0.5M KH2PO4/K2HPO4pH 7.3；5M NaCl；80mM(5％)CHAPS；0.5M EDTA pH 8.0；1M DTT(保持在-20℃)。
筛选试剂的制备 将下列试剂混合，用1x-FRET缓冲液将体积调节至10μL/孔，制备用于合适孔数的反应混合物5nM/孔GST-hLXRαLBD、5nM/孔GST-hLXRβLBD、5nM/孔抗-GST抗体(Eu)、12nM/孔生物素-SRC-1肽、12nM/孔APC-SA。
步骤 向96孔或384孔黑色板(LJL)的每个孔中加入0.5μL的1mM化合物母液(大约10μM的终浓度)或溶剂。向多孔板的每个孔中加入10μl反应混合物(上面制备的)。在室温下在遮盖下或在暗处(APC对光敏感)孵育1-4小时。此后，如果反应没有被读数，则可在4℃保存几小时而不会损失太多的信号。
使用LJL分析仪或类似装置，使用下列条件对测定板进行读数槽1激发光为330nm，发射光为615，此槽为Eu螯合物。槽2激发光为330nm，发射光为665，此槽为APC。对于槽1每孔闪烁次数＝100；累计时间(Integration time)＝1000μs；闪烁之间的间隔＝1×10ms；闪烁后延迟＝200μs；对于槽2每孔闪烁次数＝100；累计时间＝100μs；闪烁之间的间隔＝1×10ms；闪烁后延迟＝65μs。
实施例108 闪烁迫近分析法(SPA) SPA分析测量由3H-24，25-环氧基胆固醇与LXRα或LXRβ的结合产生的放射性信号。该分析的基础是使用含有闪烁体的SPA珠，这样当与受体结合时会使标记配体与珠子靠近，来自标记物的能量刺激闪烁体发光。使用标准的微量板闪烁读数仪来测量光线。可通过评价化合物能够与已知对受体有亲和力的放射性标记配体竞争的程度来测量配体与受体结合的能力。
所需材料 ·标记物3H-24，25-环氧-胆固醇(Amersham) ·LXRα溶解产物作为粗溶解产物产生的杆状病毒表达的LXRα/RXR异源二聚体，其中RXR具有6-HIS标记 ·LXRβ溶解产物作为粗溶解产物产生的杆状病毒表达的LXRβ/RXR异源二聚体，其中RXR具有6-HIS标记 ·SPA珠Yi铜His-标记SPA珠(Amersham) ·板非结合表面的96-孔板(Coming) ·蛋白溶解产物稀释缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.9，500mM NaCl，5mM咪唑)。2x SPA缓冲液(40mM K2HPO4/KH2PO4pH7.3，100mM NaCl，0.05％Tween 20，20％甘油，4mM EDTA)，2x SPA缓冲液w/o EDTA(40mM K2HPO4/KH2PO4pH7.3，100mM NaCl，0.05％Tween 20，20％甘油) 母液 0.5M K2HPO4/KH2PO4pH 7.3；0.5M EDTA pH 8.0；5M NaCl；10％Tween-20；甘油 蛋白溶解产物的制备 采用标准步骤将合适的全长cDNA克隆到pBacPakhis1载体(Clontech，CA)中，制成人RXRα(登记号NM_002957)、LXRα(登记号U22662)、LXRβ(登记号U07132)的杆状病毒表达质粒。将cDNA插入pBAcPakhis1载体聚合连接子中，产生cDNA与存在于pBacPakhis1中的N-末端多-His标记的框架内融合体。通过限制性内切酶谱和/或测序确认正确的克隆。
以大约1.25×106/ml的密度在27℃下感染健康的Sf9昆虫细胞，以每1L尺寸的旋转瓶中500mL的总体积在标准条件下培养制备细胞溶解产物。为了制备LXRα溶解产物，昆虫细胞与LXRα表达盒以0.5-0.8的M.O.I共转染，且与RXR表达盒以大约1.6的M.O.I.共转染。为了制备LXRβ溶解产物，昆虫细胞与LXRβ表达盒以大约1.6的M.O.I.共转染，且与RXR表达盒以大约1.6的M.O.I.共转染。在两种情况下，细胞都在27℃下孵育48小时，并持续振荡，然后收获细胞。
孵育后，通过离心和沉淀收获细胞。细胞沉淀团悬浮在两体积新制的冰冷提取缓冲液(20mM Tris pH 8.0，10mM咪唑，400mM NaCl，每10ml提取缓冲液中含有1片无EDTA蛋白酶抑制剂片剂(Roche Catalog No.1836170))中。用Douncer将细胞在冰上缓慢地匀浆，获得80-90％的细胞溶解产物。在预冷旋转器(Ti50或Ti70，或相当的仪器)中在4℃下以45,000rpm将匀浆离心30分钟。等分的上清液在干冰上冰冻并在-80℃下冷冻存储，直至定量和质量控制。等分的溶解产物在SPA分析中进行检测以确保批与批之间的一致性，并在使用Ni-NTA树脂(Qiagen)纯化后进行SDS-PAGE分析，对蛋白浓度和表达水平进行调节，然后用于筛选测定中。
筛选试剂的制备 [3H]-24，25-环氧胆固醇(EC)溶液对于单块384-孔板(或400孔)，将21μL[3H]EC(比活性76.5Ci/mmol，浓度3.2mCi/mL)加入4.4mL 2xSPA缓冲液中，得到200nM的终浓度。对于每块额外的384-孔板，向另外的4.0mL 2x SPA缓冲液中加入另外的19.1μL[3H]EC。孔中[3H]EC的终浓度为50nM。用蛋白溶解产物稀释缓冲液稀释LXRα溶解产物(如上所制备)。为每块384孔(或200孔)板准备1400μL稀释的LXRα溶解产物，且为每块额外的384孔板准备1120μL稀释的LXRα溶解产物。用蛋白溶解产物稀释缓冲液稀释LXRβ溶解产物(如上所制备)。为每块384孔(或200孔)板准备1400μL稀释的LXRβ溶解产物，且为每块额外的384孔板准备1120μL稀释的LXRβ溶解产物。SPA珠溶液对于384-孔板(或400孔板)，将3.75mL 2x SPA缓冲液w/o EDTA、2.25mL H2O、和1.5mL Ysi His-标记SPA珠(在取液之前将孔进行涡旋)混合在一起。对于每块额外的384孔板，将另外的3.5mL 2x SPA缓冲液w/o EDTA、2.1mL H2O、和1.4mL Ysi His-标记SPA珠混合在一起。
步骤 制备每种化合物的合适稀释液，并用吸管吸入至多孔板的合适孔中。将9.1μL[3H]EC加入多孔板2-23列的每孔中。将5μl稀释的LXRα溶解产物加入至多孔板奇数行2-23列的每孔中。将5μL稀释的LXRβ溶解产物加入至多孔板偶数行2-23列的每孔中。将17.5μL SPA珠溶液加入至多孔板2-23列的每孔中。
将板用透明密封物覆盖，并置于孵箱中在环境温度下放置1小时。孵育后，使用发光板读数仪(MicroBeta，Wallac)，使用程序n ABASE3H_384DPM对这些板进行分析。n ABASE 3H_384DPM的设定为计数方式DPM；样品类型SPA；ParaLux模式低背景；计数时间30秒。
以相同方式对LXRα和LXRβ进行分析。测定的Ki代表至少两个剂量非依赖性反应试验的平均值。对于每种化合物的结合亲和力，可通过非线性回归分析，使用一位点竞争公式(one site competition formula)测定IC50来测定，其中
然后使用Cheng和Prusoff公式来计算Ki，其中 Ki＝IC50/(1+[配体浓度]/配体的Kd) 对于此分析，当通过饱和结合测定时，一般配体浓度＝50nM，且用于该受体的EC的Kd为200nM。
当用此分析检测时，本发明的化合物证明具有与LXRα和/或LXRβ结合的能力。
实施例109 共转染试验 为测量化合物在基于细胞的测定中活化或抑制LXR的转录活性的能力，使用共转染试验。已经显示LXR的功能是与RXR形成异源二聚体。对于共转染试验，LXR和RXR的表达质粒通过瞬时转染和荧光素酶报告质粒一起被导入进哺乳细胞中，该报告质粒含有与LXR-RXR异源二聚体结合的DNA序列的一个拷贝(LXRE；Willy，P.等人，1995)。用LXR激动剂处理转染细胞会增加LXR的转录活性，其测定为荧光素酶活性的增加。同样，通过测定化合物竞争性抑制LXR激动剂活性的能力可测定LXR拮抗剂活性。
所需材料 ·CV-1非洲绿猴肾细胞共转染表达质粒，包括全长LXRα(pCMX-h LXRα、LXRβ(pCMX-hLXRβ)、或RXRα(pCMX-RXR)、报告质粒(LXREx1-Tk-荧光素酶)、以及对照物(pCMX-半乳糖苷酶表达载体)(Willey等，Genes&Development 91033-1045(1995)) ·转染试剂如FuGENE6(Roche) ·1x细胞溶解缓冲液(1％Triton X 100(JT Baker X200-07)、10％甘油(JTBaker M778-07)、5mM Ditriotreitol(Quantum Bioprobe DTT03；在溶解之前加入新鲜制备的溶液) ·1mM EGTA(乙二醇-双(B-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸)(Sigma E-4378) ·25mM两性离子缓冲剂(Tricine)(ICN 807420)pH 7.8) ·1x荧光素酶测定缓冲液(pH为7.8)(0.73mM ATP，22.3mM Tricine，0.11mM EDTA，33.3mM DTT) ·1x虫荧光素/CoA(11mM虫荧光素、3.05mM辅酶A、10mM HEPES) 筛选试剂的制备 在试验之前24小时制备CV-1细胞，将其接种在T-175培养瓶或500cm2培养皿中以便在转染当天达到70-80％汇合。由要筛选的培养板的数目来确定要被转染的细胞数。每块384孔板需要1.92×106细胞或每孔5000个细胞。根据试剂提供的说明书，通过将所需质粒DNA与阳离子转染试剂FuGENE6(Roche)混合来制备DNA转染试剂。最佳DNA用量根据每种细胞系和要转染的容器大小而根据经验确定。将10-12mL培养基加入DNA转染试剂中，并在从T175cm2培养瓶中吸出培养基后将此混合物加入细胞中。然后细胞在37℃下至少孵育5小时以制备筛选细胞。
在使用前将下列试剂混合制备荧光素酶测定试剂(每10mL)10mL1x荧光素酶测定缓冲液；0.54mL 1x虫荧光素/CoA；0.54mL 0.2M硫酸镁。
步骤 通过在384孔板的每个孔中分配5μL化合物以达到10μM的化合物终浓度和不超过1％的DMSO，从而制备测定板。从筛选细胞中去除培养基，用胰蛋白酶消化细胞，离心收获细胞，计数，并以大约每孔5000个细胞的密度以大约45μL的体积接种在上面制备的384孔测定板中。含有化合物和筛选细胞的测定板(总体积为50μL)在37℃下孵育20小时。
在用化合物孵育后，将培养基从细胞去除，并加入溶解缓冲液(30μL/孔)。在环境温度下30分钟后，加入荧光素酶测定缓冲液(30μL/孔)，测定板在光度计(平台上带有注射器的PE Biosystems Northstar reader，或相当的装置)上读数。在加入荧光素酶测定缓冲液后立即对测定板读数。
可使用LXR/LXRE共转染测定对功效和活性百分比或功效的抑制作用来确定EC50/IC50值。功效规定为化合物相对于高对照(N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-基磺酰基)氨基)丙基)-2，2-二甲基丙酰胺)或低对照(DMSO/媒质)的活性。使用以LOG单位变化的浓度从8点曲线得到剂量效应曲线。每个点代表来自384孔板4个孔的数据的平均值。
来自此测定的数据符合下列等式，从该等式可求出EC50值 Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10((logEC50-X)*HillSlope)) 因此EC50/IC50被规定为激动剂或拮抗剂大道顶部(最大值)和底部(基线值)之间一半的响应时的浓度。EC50/IC50值代表至少3个独立试验的评价值。通过与(N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-基磺酰基)-氨基)丙基)-2，2-二甲基丙酰胺所达到的最大响应相比，测定激动剂的相对功效或％对照，该最大响应在每个剂量反应试验中单独测定。
对于拮抗剂试验，将LXR激动剂加入至384孔板的每孔中以激发反应。因此每种拮抗剂的％抑制是对激动剂活性的抑制作用的测量值。在此实施例中，100％抑制将指示特定浓度的LXR激动剂的活性已经降低至基线水平，其被规定为仅存在DMSO时测定的活性。
本发明的化合物当在此试验中被检测时，证明具有调节LXRα和/或LXRβ活性的能力。优选，活性化合物能调节LXR的活性，EC50或IC50为大约10μM或更小。更优选，优选的活性化合物的EC50或IC50为大约1μM或更少。
实施例110 体内研究 为了评价本发明的化合物对关键靶基因的直接调节作用，对动物给予单口服剂量的检测化合物，并在给药后的多个时间点收集组织。雄性C57BL/6小鼠(n＝8)通过经口管饲给予媒质或化合物。在给药后的多个时间点，动物经眶窦后放血以收集血浆。然后将动物安乐死，收集组织如肝脏和肠粘膜，并迅速冷冻以进一步分析。分析血浆的脂质参数，如总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯水平。从冷冻组织提取RNA，并通过定量实时PCR分析关键靶基因的调节。为了鉴定LXR亚型对靶基因调节的特异性，以此相同的试验方案使用LXR缺陷性小鼠(LXRα-/-或LXRβ-/-)和C57BL/6野生型对照。
血浆脂质评价 为了比较化合物对血浆胆固醇和甘油三酯的作用，将化合物持续给予动物1周，每天监测血浆脂质水平。雄性C57BL/6小鼠(n=8)每天经口管饲以媒质或化合物。在-1(为了将动物分组)天、1、3和7天时获取血浆样品。每天用药后三小时采集样品。在研究的第7天，在采集血浆后，将动物安乐死，并收集组织，如肝脏和肠粘膜，并迅速冷冻以进一步分析。分析血浆的脂质参数，如总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯水平。从冷冻组织提取RNA，并通过定量实时PCR分析关键靶基因的调节。为了鉴定LXR亚型对靶基因调节的特异性，以此相同的试验方案使用LXR缺陷性小鼠(LXRα-/-或LXRβ-/-)和C57BL/6野生型对照。
实施例111 对于本发明的化合物测量的LXR的EC50或IC50 本发明的化合物当如实施例109中所述进行检测时，证明具有调节LXRα和/或LXRβ活性的能力。对于本发明的各种化合物，LXR活性显示在下表中；对于LXRα和LXRβ至少一种的EC50或IC50值＜10μpM的那些化合物被认为是有活性的。在下表中，IC50或EC50数据表示如下A＝＜1μM、B＝1-10μm，且C＝＞10μM。


要理解的是，本文中所述的实施例和实施方式仅是说明性的，且据此的各种修改或变化对本领域的专业技术人员来说是显而易见的，并包括在本申请的精神和范围以及附加的权利要求的范围内。本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请均引入本文作为参考用于所有目的。
本说明书提到和/或在表中列举的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请、和非专利出版物都整体引入本文作为参考。
从前面的描述，要理解的是尽管在此已经描述了本发明的具体实施方式
用于说明的目的，但在不背离本发明的精神和范围的前提下可做出多种修改方式。本发明也包括本文中所提到的本发明的各种可选方面的所有组合。可以理解的是本发明的任何和所有实施方案可与任何其他实施方案结合来描述本发明的其他实施方案。而且，实施方案的任何元素可与来自任何实施方案的所有其他元素组合来描述其他的实施方案。因此，除了附加的权利要求以外，本发明是不受限制的。
权利要求
1.一种根据下述结构式之一的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
其中，
(A)R1是-L1-R5，其中
L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中
每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)卤代烷基；
每个L6独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-CONR11N(R11)2-、-CONR11-、-OCONR11-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；芳基、C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、杂芳基、杂环基，其中所述的芳基、环烷基、环C3-8卤代烷基、杂芳基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代；
或者L1是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断，和R5是芳基、杂环基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、C3-C8环烷基、-C、-B-C、或-A-B-C，其中
A是-O-；
B是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
C是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、SO2R11、SR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、或N(R11)2；其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，
其中每个R5a独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、卤素、硝基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，
其中
A′是-O-；
B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-；
C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基；
其中每个R5a不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、C0-C6烷氧基芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基-、杂芳基、卤素、-C≡N、-NO2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-SO2R11、-OR11、-SR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；R2和R21是-L3-R7，其中
每个L3独立地是化学键-V1-CH2)n-V1-、或-(CH2)m-V1-CH2)n-，其中
n是0到6；且
每个V1独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、C3-C8环烷基、或C3-C8环卤代烷基；
或者每个L3独立地是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)中断；且
每个R7独立地是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z、其中
X是-O-；
Y是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基；
Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11；
其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中
R7a是卤素、C2-C6烯基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、卤代芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R11)＝C(R11)-COOR11、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基、杂芳氧基、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中
X′是-O-；
Y′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
Z′是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-S(＝O)2N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-OR11、-N(R11)C(＝O)O-R11、或-N(R11)S(＝O)2R11；
其中每个R7a不被取代或任选地被一个或多个R8取代，
其中每个R8独立地是卤素、硝基、氰基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR11)、C0-C6烷基OR11、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、或C0-C6烷基SO2R11；且其中如果在同一个碳原子上存在两个R7a，则它们可以一起形成环烷基或杂环基基团；条件是
R2和R21不同时为-H；
R3是-L-R6，其中
L是化学键、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-、或-(CH2)l+w-Y3-(CH2)w-，其中
n是0到6；每个w独立地是0到5；且
每个X3独立地是化学键、-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-SO2-、
或-SO2N(R10)-；且
Y3是-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-OC(＝O)N(R10)-、-NR10CONR10-、-N(R10)SO2-、或-NR10CSNR10-；
或者L是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)中断；且
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、或-C(＝O)N(R11)(OR11)，其中
所述的芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R6a取代，其中
每个R6a独立地是-Z″、-Y″-Z″、或-X″-Y″-Z″，其中
X″是-O-；
Y″是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中
所述的芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基不被取代或
任选地被至少一个基团取代，所述的至少一个基团每个独立地是Z″；
Z″是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-N(R11)C(＝O)N(R11)2、-OC(＝O)-OR11、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11；
每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；每个R11独立地是-氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-N(R12)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基、
其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CN、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C0-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C0-C6烷基NR13SO2R13、-C0-C6烷基N(R13)2、或OC0-C6烷基COOR13；
每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；
每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11；
G是下式所示的基团
其中
J是芳基、杂芳基、或不存在；
K是芳基、杂芳基、或不存在；
每个R4独立地是卤素、硝基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基、CR11＝CR11COOR11、芳氧基、-S-芳基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、芳基、杂芳基、杂环基、-M、-E-M、或-D-E-M，
其中
D是-O-；
E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11，
其中每个R4不被取代或任选地被一个或多个R4a取代，
其中每个R4a独立地是卤素、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、-C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-M′、-E′-M′、或-D′-E′-M′，
D′是-O-；
E′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M′是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、COR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR11、-N(R11)2、COOR11、C≡N、OR11、-NR11COR11、NR11SO2R11、SO2R11、SO2N(R11)2、或SR11；
每个R41独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-M″、-E″-M″、或-D″-E″-M″，其中
D″是-O-；
E″是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M″是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11，
其中每个R41不被取代或任选地被一个或多个R4a取代；
L2是化学键、-CH＝CHCOO-、-OC0-C6烷基COO-、-[C(R15)2]m-V2-[C(R15)2]n-、或-V2-[C(R15)2]m-V2-，其中
n是0到6；且
每个V2独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2NR11-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OR11N-、-OR11COO-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、C3-C8环烷基、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-、-NR10CSNR10-、-C(O)-杂环基、或环C3-8卤代烷基，其中所述的杂环基不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地选自-OR11、-COOR11、和-CON(R11)2；
或者L2是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-；
芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、或杂环基中断，
其中所述的芳基、环烷基、杂芳基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R9取代，其中
每个R9独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基或C1-C6烷基COOR11；
每个m独立地是0、1、2、3、4、5或6；
q是0、1、2、3、4或5；且
q′是0、1、2、3、或4、
(B)条件是，
(i)如果L2不是化学键或者如果K不是苯基，则q可以仅为0；
(ii)所述的化合物不是2-甲基-5-(1-间甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺；
(iii)如果L2是化学键，则J和K都不是不存在的；
(iv)如果K不存在，则q是1且R4与L2直接键合；
(v)如果L2是SO2或SO2N(R10)，则R5被至少一个R5a取代；
(vi)如果所述的化合物由式Ia定义，则
(a)R1不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基；
(b)如果R1是4-氟苯基，则G不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-；且
(c)R2和R21不是4-羟基苯基；
(vii)如果所述的化合物由式Ib定义，则
(a)R2和R3不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基；且
(b)R1不是4-羟基苯基；
(viii)如果所述的化合物由式Ic定义，则
(a)R2和R3不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基；
(b)J不是吡啶基；且
(c)G不是3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；且
(ix)如果所述的化合物由式Id定义，则
(a)如果L1是化学键，则R1不是噻吩基或5-甲基噻吩基；
(b)G不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基；
(c)如果G是4-氟苯基，则R1不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-；
(d)如果J＝Ph、L2是化学键、且q是1，则K和R4在一起不是4-氟苯基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、或5-氯噻吩基；
(e)如果J＝吡啶基、L2是化学键、且q是1，则K和R4在一起不是4-氟苯基；
(f)如果J＝Ph、L2是化学键、且q是2，则K和两个R4在一起不是3-氟-4-甲氧基苯基；且
(g)R1不是4-甲基-苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中J是苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中K是苯基或吡啶基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中K是苯基。
5.根据权利要求4所述化合物，其是下式所示的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
6.根据权利要求5所述的化合物，其是下式所示的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中L2是化学键。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中L1是化学键，且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中L1是化学键，且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、-C’、或-B′-C′，其中
B′是-[C(R15’)2]m-，其中
每个R15’独立地是-H或-卤素；且
C′是-H、-卤素、-SO2R11、-OR11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基、-COR16、-COOR16、-CON(R16)2、-C≡N、-OR16、或-N(R16)2，
其中每个R16独立地是氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
14.根据权利要求9所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、或-SO2N(R11)2。
16.根据权利要求9所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键；且R7是氢、卤素、硝基、氰基、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m-；
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键；且R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m-，其中
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2。
18.根据权利要求11所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
19.根据权利要求13所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、或-SO2N(R11)2。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3是化学键；且R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m-，其中
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、或-SO2N(R11)2。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键；且R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m-，其中
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2。
24.根据权利要求20所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键；且R7是氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m-，其中
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2。
27.根据权利要求4所述的化合物，其是下式所示的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
其中R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
28.根据权利要求25所述的化合物，其是下式所示的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
29.根据权利要求28所述的化合物，其中
L2是化学键或-[C(R15)2]m″-V2-[C(R15)2]n′-，其中
m″是0；n′是0-3；且V2是-O-、-S-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、或-OC(＝O)N(R10)-。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中L2是化学键。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的芳基或杂芳基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其是下式所示的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
33.根据权利要求32所述的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、-C’、或-B′-C′，其中
B′是-[C(R15’)2]m-，其中每个R15’独立地是-H或-卤素；且
C′是-H、-卤素、-SO2R11、-OR11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR16、-COOR16、-CON(R16)2、-C≡N、-OR16、或-N(R16)2，其中
每个R16独立地是氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
38.根据权利要求33所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15)2]m-；
M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15’)2]m-，其中
每个R15’独立地是-H或-卤素；且
M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11、或-SO2N(R11′)2，其中
每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基，
其中每个R11′不被取代或任选地被-OR13、-COOR13、-COR13、-SO2R13、-CON(R13)2、-SO2N(R13)2、或-N(R13)2取代。
40.根据权利要求33所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键、-C(R11)2-、-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-CO-、-CS-、-CONR11-、-CO2-、-OC(＝O)-、或-SO2-；且
R7是氢、卤素、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m-；
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键、-C(R11″)2-、-CO-、或-SO2-；且
R7是氢、卤素、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
42.根据权利要求35所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
43.根据权利要求37所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15’)2]m-，其中
每个R15’独立地是-H或-卤素；且
M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2、其中
每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基、
其中每个R11′不被取代或任选地被-OR13、-COOR13、-COR13、-SO2R13、-CON(R13)2、-SO2N(R13)2、或-N(R13)2取代。
44.根据权利要求39所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键、-C(R11″)2-、-CO-、或-SO2-；且
R7是氢、卤素、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
45.根据权利要求41所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
46.根据权利要求42所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15’)2]m-，其中
每个R15’独立地是-H或-卤素；且
M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，
其中
每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基，
其中每个R11′不被取代或任选地被-OR13、-COOR13、-COR13、-SO2R13、-CON(R13)2、-SO2N(R13)2、或-N(R13)2取代。
47.根据权利要求43所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键、-C(R11″)2-、-CO-、或-SO2-；且
R7是氢、卤素、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
48.根据权利要求44所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
49.根据权利要求45所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
50.根据权利要求46所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键、-C(R11″)2-、-CO-、或-SO2-；且
R7是氢、卤素、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
51.根据权利要求31所述的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
53.根据权利要求51所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
54.根据权利要求51所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-C(R11″)2-；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
55.根据权利要求51所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
56.根据权利要求29所述的化合物，其中
L2是-V2-[C(R15)2]n”-，其中
n”是0到3；且V2是-O-、-S-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、或-OC(＝O)N(R10)-。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
58.根据权利要求56所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
59.根据权利要求56所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-C(R11″)2-；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
60.根据权利要求56所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中
每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
61.根据权利要求2所述的化合物，其中
K不存在；q是1；且
L2是-V2-[C(R15)2]n-，其中
n是0到6；且V2是-O-、-S-、-SO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、或-OC(＝O)N(R10)-；
且R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中
L2是-CO-；且
R4是不被取代或任选地被一个或多个基团取代的杂环基，所述的一个或多个基团独立地是-M′，其中
M′是-H、卤素、COR11、COOR11、C≡N、OR11、-NR11COR11、NR11SO2R11、SO2R11、SO2N(R11)2、或SR11。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
64.根据权利要求62所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-C(R11″)2-；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
65.根据权利要求62所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
66.根据权利要求61所述的化合物，其中
L2是-O-；且
R4是-E-M、其中
E是-[C(R15)2]m-；
M是-H、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N(R11)2。
67.根据权利要求66所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
68.根据权利要求66所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
69.根据权利要求66所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-C(R11″)2-；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
70.根据权利要求61所述的化合物，其中
L2是-V2-[C(R15)2]n-，其中
n是0到6；且
V2是-CON(R11)-或-CO2-；且
R4是杂环基、或-E-M，其中
E是-[C(R15)2]m-；且
M是-H、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
72.根据权利要求70所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
73.根据权利要求70所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-C(R11″)2-；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
74.根据权利要求1所述的化合物，其中J是杂芳基；且
R21是氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中J是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中K是苯基。
77.根据权利要求75所述的化合物，其中J是吡啶基。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
79.根据权利要求78所述的化合物，其中K是苯基。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
81.根据权利要求79所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-C(R11″)2-；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
82.根据权利要求79所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中
每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
83.根据权利要求79所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
84.根据权利要求75所述的化合物，其中J是噻吩基、呋喃基、或吡咯基。
85.根据权利要求84所述的化合物，其中J是噻吩基。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中K是苯基且L2是化学键。
87.根据权利要求86所述的化合物，其是下式所示的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
88.根据权利要求87所述的化合物，其是下式所示的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
89.根据权利要求88所述的化合物，其是下式所示的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或前体药物
90.根据权利要求89所述的化合物，其中L1是化学键；且R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
91.根据权利要求90所述的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、硝基、杂环基氧基、芳氧基、-C′、-B′-C′或-A′-B′-C′，其中
A′是-O-；
B′是-[C(R15)2]m-；
C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基；
其中每个R5a不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、-C≡N、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-SO2R11、-OR11、-SR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、硝基、杂环基氧基、苯氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中
A′是-O-；
B′是-[C(R15)2]m-；
C′是-H、卤素、-OR18、-COR18、-C≡N、-C(O)OR18、-OC(＝O)R18、-CON(R18)2、-OCON(R18)2、-NR18COR18、-NR18CON(R18)2、-NR18COOR18、-N(R18)2、或杂环基；
其中每个R18独立地是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；且
其中每个R5a不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地是C1-C6烷基、卤素、-COR19、-COOR19、-CON(R19)2、-OR19、或-N(R19)2，
其中每个R19独立地是-H或-C1-C6烷基。
93.根据权利要求90所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR16、-COOR16、-CON(R16)2、-C≡N、-OR16、或-N(R16)2，
其中每个R16独立地是氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
94.根据权利要求93所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
95.根据权利要求90所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、硝基、CR11＝CR11COOR11、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
96.根据权利要求95所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、CR11′＝CR11′COOR11′、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-NR11′O2R11′、-N(R11′)2、-SO2R11′、-SO2NR11′COR11′、或-SO2N(R11′)2，
其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基，
其中任意一个R11′不被取代或任选地被一个或多个R12′基团取代；
每个R12′独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C＝O(OR13)、COR13、SO2R13、CON(R13)2、SO2N(R13)2、或-N(R13)2。
97.根据权利要求90所述的化合物，其中
R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-，其中
m″是0到3；
n是0到3；且
V1是-C(R11)2-、-O-、-S-、-NR7-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、或-SO2-；且
R7是氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中
Z是-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2，
其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中
R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR20、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)N(R20)2、-N(R20)2、-N(R20)C(＝O)R20、或-CN，
其中每个R20独立地是-H或C1-C6烷基。
98.根据权利要求97所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-，其中
m″是0到1；n是0到2；且
V1是-CH2-、-O-、-S-、或-NR7-；且
R7是氢、卤素、苯基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中
Z是-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、或-SO2R11″，
其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中
R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11″、-N(R11″)2、-COOR11″，其中每个R11″独立地是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、杂环基、或杂芳基。
99.根据权利要求98所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键；且
R7是氢、卤素、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、或-(C(R15)2)-Z，其中
Z是-OR11″或-SO2R11″，
其中R11″是-H或C1-C6烷基。
100.根据权利要求92所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
101.根据权利要求94所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、CR11′＝CR11′COOR11′、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-NR11′O2R11′、-N(R11′)2、-SO2R11′、-SO2NR11′COR11′、或-SO2N(R11′)2，
其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基，
其中每个R11′不被取代或任选地被一个或多个R12′基团取代；
每个R12′独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C＝O(OR13)、COR13、SO2R13、CON(R13)2、或-N(R13)2。
102.根据权利要求96所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-，其中
m″是0到1；n是0到2；且
V1是-CH2-、-O-、-S-、或-NR7-；且
R7是氢、卤素、苯基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中
Z是-OR11、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、或-SO2R11″，
其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中
R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11″、-N(R11″)2、-COOR11″，
其中R11″是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、杂环基、或杂芳基。
103.根据权利要求98所述的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、硝基、杂环基氧基、苯氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中
A′是-O-；
B′是-[C(R15)2]m-；
C′是-H、卤素、-OR18、-COR18、-C≡N、-C(O)OR18、-OC(＝O)R18、-CON(R18)2、-OCON(R18)2、-NR18COR18、-NR18CON(R18)2、-NR18COOR18、-N(R18)2、或杂环基；
其中每个R18独立地是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；且
其中每个R5a不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地是C1-C6烷基、卤素、-COR19、-COOR19、-CON(R19)2、-OR19、或-N(R19)2，
其中R19是-H或-C1-C6烷基。
104.根据权利要求100所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、CR11′＝CR11′COOR11′、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-NR11′O2R11′、-N(R11′)2、-SO2R11′、-SO2NR11′COR11′、或-SO2N(R11′)2，
其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基，
其中任意一个R11′不被取代或任选地被一个或多个R12′基团取代；
每个R12′独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C＝O(OR13)、COR13、SO2R13、CON(R13)2、SO2N(R13)2、或-N(R13)2。
105.根据权利要求101所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-，其中
m″是0到1；
n是0到2；且
V1是-CH2-、-O-、-S-、或-NR7-；且
R7是氢、卤素、苯基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中
Z是-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、或-SO2R11″，
其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中
R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11″、-N(R11″)2、-COOR11″，
其中R11″是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、杂环基、或杂芳基。
106.根据权利要求102所述的化合物，其中每个R5a独立地是卤素、硝基、杂环基氧基、苯氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B ′-C′，其中
A′是-O-；
B′是-[C(R15)2]m-；
C′是-H、卤素、-OR18、-COR18、-C≡N、-C(O)OR18、-OC(＝O)R18、-CON(R18)2、-OCON(R18)2、-NR18COR18、-NR18CON(R18)2、-NR18COOR18、-N(R18)2、或杂环基；
其中每个R18独立地是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；且
其中每个R5a不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地是C1-C6烷基、卤素、-COR19、-COOR19、-CON(R19)2、-OR19、或-N(R19)2，
其中R19是-H或-C1-C6烷基。
107.根据权利要求103所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
108.根据权利要求104所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-(CH2)m″-V1-(CH2)n-，其中
m″是0到1；n是0到2；且
V1是-CH2-、-O-、-S-、或-NR7-；且
R7是氢、卤素、苯基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m-Z，其中
Z是-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、或-SO2R11″，
其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中
R7a是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR11″、-N(R11″)2、-COOR11″，
其中R11″是-H、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、杂环基、或杂芳基。
109.根据权利要求89所述的化合物，其中
R1是-L1-R5，其中
L1是-L5-或-L6-，其中
每个L5是-C(R15)2-，其中
每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；且
L6是-CS-、-CO-、或-SO2-；且
R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的芳基或杂芳基。
110.根据权利要求109所述的化合物，其中
R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
111.根据权利要求110所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-C(R11″)2-；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
112.根据权利要求110所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
113.根据权利要求110所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
114.根据权利要求110所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11′)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中
每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
115.根据权利要求89所述的化合物，其中
L1是化学键；且
R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的杂芳基。
116.根据权利要求115所述的化合物，其中
R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
117.根据权利要求116所述的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、或异噁唑基。
118.根据权利要求117所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
119.根据权利要求117所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中
每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
120.根据权利要求117所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-C(R11″)2-；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
121.根据权利要求117所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
122.根据权利要求116所述的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
123.根据权利要求122所述的化合物，其中每个R5a是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
124.根据权利要求122所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中
每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
125.根据权利要求122所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、或-(C(R15)2)m′-Z，其中
m′是0到1；且
Z是-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、或-SO2R11，
其中R11是-H或C1-C6烷基。
126.根据权利要求122所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
127.根据权利要求85所述的化合物，其中K是杂芳基；且L2是化学键。
128.根据权利要求127所述的化合物，其中K是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中K是吡啶基。
130.根据权利要求129所述的化合物，其中
L1是化学键；且
R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基。
131.根据权利要求85所述的化合物，其中K不存在；且L2是-SO2-或-CO-。
132.根据权利要求131所述的化合物，其中
R4是杂环基、-OR11、或-N(R11)2、
其中所述的杂环基不被取代或任选地被一个或多个-E′-M′取代，其中
E′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M′是-H、卤素、COR11、COOR11、C≡N、OR11、-NR11COR11、NR11SO2R11、SO2R11、SO2N(R11)2、或SR11。
133.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是-L5-R5或-L6-R5，其中
L5是-[C(R15)2]m-；
L6是C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基，其中所述的环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代；
R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、硝基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中
A′是-O-；
B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-；
C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基。
134.根据权利要求133所述的化合物，其中
J是芳基或杂芳基；且
K是芳基或杂芳基。
135.根据权利要求134所述的化合物，其中
R2是-L3-R7、其中
L3是化学键；且
R7是氢、-Z、或-Y-Z、其中
Y是-[C(R15)2]m-或-C2-C6烯基；
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2，且R21是氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
136.根据权利要求1所述的化合物，其是式Ia或Id所示的化合物。
137.根据权利要求136所述的化合物，其中
R1是-L5-R5或-L6-R5其中
L5是-[C(R15)2]m-；
L6是C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基，其中所述的环烷基、环C3-8卤代烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代；
R5是芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a基团取代，其中
每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、硝基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B ′-C ′、或-A′-B′-C′，
其中
A′是-O-；
B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-；
C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基。
138.根据权利要求137所述的化合物，其中
J是芳基或杂芳基；且
K是芳基或杂芳基。
139.根据权利要求138所述的化合物，其中
R2是-L3-R7、其中
L3是化学键；且
R7是氢、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m-或-C2-C6烯基；
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2，且
R21是氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
140-根据权利要求139所述的化合物，其中J和K都是苯基。
141.根据权利要求140所述的化合物，其中R5是芳基或杂芳基，
其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
142.根据权利要求141所述的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
143.根据权利要求142所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15’)2]m-，其中
每个R15’独立地是氢或卤素；且
M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
144.根据权利要求142所述的化合物，其中每个R41独立地是卤素、-M″、或-E″-M″，其中
E″是-[C(R15’)2]m-、
其中每个R15’独立地是氢或卤素；且
M″是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
145.根据权利要求142所述的化合物，其中
R7是氢、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m′-或-C2-C6烯基，其中
m′是0、1、或2；且
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2；
且R21是氢。
146.根据权利要求139所述的化合物，其中J是杂芳基，且K是苯基。
147.根据权利要求146所述的化合物，其中J是吡咯甲酰基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、或吡唑基。
148.根据权利要求147所述的化合物，其中R5是芳基或杂芳基，
其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代。
149.根据权利要求148所述的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的苯基，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
150.根据权利要求149所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-M、或-E-M，其中
E是-[C(R15’)2]m-，其中
每个R15’独立地是氢或卤素；且
M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
151.根据权利要求149所述的化合物，其中每个R41独立地是卤素、-M″、或-E″-M″，其中
E″是-[C(R15’)2]m-、
其中每个R15’独立地是氢或卤素；且
M″是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
152.根据权利要求149所述的化合物，其中
R7是氢、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m’-或-C2-C6烯基，其中
m′是0、1、或2；且
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-SO2R11、或-S(＝O)2N(R11)2；
且R21是氢。
153.根据权利要求1所述的化合物，其是表1中列出的化合物之一。
154.根据下式之一的化合物
，
其中，
(A)R1是-L1-R5，其中
L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中
每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中
每个m独立地是0、1、2、3、4、5或6；且
每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；
每个L6独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-CONR11N(R11)2-、-CONR11-、-OCONR11-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；芳基、C3-C8环烷基、环C3-8卤代烷基、杂芳基、或杂环基，其中所述的芳基、环烷基、环C3-8卤代烷基、杂芳基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14基团取代；
或者L1是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断，且R5是芳基、杂环基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、C3-C8环烷基、-C、-B-C、或-A-B-C，其中
A是-O-；
B是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
C是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、SO2R11、SR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、或N(R11)2；
其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，
其中每个R5a独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、卤素、硝基、杂环基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1-C6烷氧基、-C′、-B′-C′、或-A′-B′-C′，其中
A′是-O-；
B′是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-；
C′是-H、卤素、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-OC(＝O)R11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、-N(R11)2、芳基、杂芳基、或杂环基；
其中每个R5a不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、C0-C6烷氧基芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基-、杂芳基、卤素、-NO2、-C≡N、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-SO2R11、-OR11、-SR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2和R21都是-L3-R7，其中
每个L3独立地是化学键、-V1-(CH2)n-V1-、或-(CH2)m-V1-(CH2)n-，
其中
n是0到6；且
每个V1独立地是-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、C3-C8环烷基、或C3-C8环卤代烷基；
或者每个L3独立地是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链任选地地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)中断；且
每个R7独立地是氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中
X是-O-；
Y是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基或C3-C8环烷基；
Z是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11；
其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中
R7a是卤素、C2-C6烯基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、卤代芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R11)＝C(R11)-COOR11、C0-C6烷氧基杂芳基、C0-C6烷氧基杂环基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基、杂芳氧基、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中
X′是-O-；
Y′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
Z′是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-S(＝O)2N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-OR11、-N(R11)C(＝O)O-R11、或-N(R11)S(＝O)2R11；
其中每个R7a不被取代或任选地被一个或多个R8取代，
其中每个R8独立地是卤素、硝基、氰基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR11)、C0-C6烷基OR11、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、或C0-C6烷基SO2R11；且其中如果两个R7a存在于同一个碳原子上，则它们一起形成环烷基或杂环基；条件是R2和R21不同时为-H；
R3是-L-R6，其中
L是化学键、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-或-(CH2)l+w-Y3-(CH2)w-，其中
n是0到6；每个w独立地是0到5；且
每个X3独立地是化学键、-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-SO2-、或-SO2N(R10)-；且
Y3是-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-OC(＝O)N(R10)-、-NR10CONR10-、-N(R10)SO2-、或-NR10CSNR10-；
或者L是C2-6烷二基链，其中所述的烷二基链不被中断或任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、
-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或
-SO2N(R10)中断；且
R6是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)，
其中
所述的芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R6a取代，其中
每个R6a独立地是-Z”、-Y”-Z”、或-X”-Y”-Z”，其中
X”是-O-；
Y”是-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中
所述的芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基不被取代或任选地被至少一个基团取代，所述的至少一个基团每个独立地是Z″；
Z″是-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-N(R11)C(＝O)N(R11)2、-OC(＝O)-OR11、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11；
每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；
每个R11独立地是-氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-N(R12)2、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C3-C8环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基，
其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地是氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CN、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C0-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、C0-C6烷基NR13SO2R13、-C0-C6烷基N(R13)2、或OC0-C6烷基COOR13；
每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；
每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11；
G是下式的基团
其中
J是芳基、杂芳基、或不存在；
Hal是卤素；
每个R41独立地是卤素、硝基、C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-M″、-E″-M″、或-D″-E″-M″，其中
D″是-O-；
E″是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M″是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCO2-R11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11，
其中每个R41不被取代或任选地被一个或多个R4a基团取代，
其中每个R4a独立地是卤素、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、-C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-M′、-E′-M′、或-D′-E′-M′，
D′是-O-；
E′是-[C(R15)2]m-或C3-C8环烷基；
M′是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、COR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR11、-N(R11)2、COOR11、C≡N、OR11、-NR11COR11、NR11SO2R11、SO2R11、SO2N(R11)2、或SR11；且
q′是0、1、2、3、或4，并且条件是，
(i)如果所述的化合物由式XXIXa定义，则
(a)R1不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基；
(b)如果R1是4-氟苯基，则G不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-
(c)R2不是4-羟基苯基；
(ii)如果所述的化合物由式XXIXb定义，则
(a)R2不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基；
(b)J不是吡啶基；
(c)R1不是4-羟基苯基；
(iii)如果所述的化合物由式XXIXc定义，则
(a)R2不是4-(NH2SO2)苯基、4-(CH3SO2)苯基、或4-(CH2FSO2)苯基；
(b)J不是吡啶基；
(iv)如果所述的化合物由式XXIXd定义，则
(a)如果L1是化学键，则R1不是噻吩基或5-甲基噻吩基；
(b)如果G是4-氟苯基，则R1不是4-[(H2NS(＝O)2-]苯基-；
(c)R1不是4-甲基-苯基。
155.根据权利要求154所述的化合物，其是表2中列举的物种之一。
156.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是-L1-R5，其中
L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中
每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中
m是0、1、2、3、或4；且
每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；且
L6是-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R11)-、-C3-C6环烷基-、或-杂环基-，
其中所述的环烷基、或杂环基不被取代或任选地被一个或多个R14取代；且
R5是芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中
B是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基-；且
C是卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；
其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地是卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中
每个R5a不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地是-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2是-L3-R7，其中
L3是化学键；且
R7是卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、或-C(＝O)N(R11)(OR11)；
其中R7不被取代或任选地被一个或多个R7a取代，其中
R7a是卤素、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中
X’是-O-；
Y’是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且
Z’是-H、卤素、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、或-N(R11)S(O＝)2R11；
R21和R3每个独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；且G是下式的基团
其中
J是芳基或杂芳基；
K是芳基或杂芳基；
每个R4和R41独立地是卤素、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、
芳基C0-C6烷基羧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳氧基、杂环基氧基、-M、-E-M、或-D-E-M，其中
D是-O-；
E是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且
M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11，L2是化学键；
q是1、2、或3；且
q’是0、1、2、或3；
每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；
每个R11独立地是-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C3-C8环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基，
其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地是卤素、C0-C6烷基N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；
C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13；
每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；且
每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
157.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是-L1-R5，其中
L1是化学键、-C3-C8环烷基-或者L5，其中
每个L5独立地是-[C(R15)2]m-，其中
m是0、1、2、或3；且
每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；且
R5是芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中
B是-[C(R15)2]m-、-C3-C6环烷基-；且
C是-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基；
其中R5不被取代或任选地被一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地是卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中
每个R5a不被取代或任选地被一个或多个基团取代，所述的一个或多个基团独立地是-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2是-L3-R7，其中
L3是化学键；且
R7是-Z或-Y-Z，其中
Y是-[C(R15)2]m-、或-C3-C6环烷基；且
Z是-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2；
R21和R3每个独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；且G是下式的基团
其中
J是芳基或杂芳基；
K是芳基或杂芳基；
每个R4和R41独立地是卤素、杂芳基、杂环基、-M、-E-M、或-D-E-M，其中
D是-O-；
E是-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；且
M是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11，
L2是化学键；
q是1、2、或3，且
q’是0、1、2或3，
每个R10独立地是-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；
每个R11独立地是-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C3-C8环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基，
其中任意一个R11不被取代或任选地被一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地是卤素、OR13、N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13；
每个R13独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；
每个R14独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
158.根据权利要求7所述的化合物，其中R5是不被取代或任选地被一个或多个R5a取代的吡啶基。
159.根据权利要求158所述的化合物，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、-COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2。
160.根据权利要求158所述的化合物，其中每个R41独立地是氢、卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
161.根据权利要求158所述的化合物，其中R2是-L3-R7，其中
L3是化学键或-C(R11″)2-；且
R7是氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11″、-C(＝O)R11″、-C(＝O)OR11″、-C(＝O)N(R11″)2、-N(R11″)2、-CN、-SO2R11″、或-S(＝O)2N(R11″)2，
其中每个R11″独立地是-H或-C1-C6烷基。
162.根据权利要求158所述的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11′、-COOR11′、-CON(R11′)2、-C≡N、-OR11′、-N(R11)2、-SO2R11′、或-SO2N(R11′)2，其中每个R11′独立地是-氢、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
163.一种治疗、预防、抑制或缓解被核受体活性调节或以另外的方式被核受体活性影响或与核受体有关的疾病或功能紊乱的症状的方法，所述方法包括对需要其的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1的(A)部分所述的化合物。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述的疾病或功能紊乱是高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、胆囊结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤病、多尿症、帕金森氏病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫功能障碍、脂质紊乱、肥胖症、以表皮屏障功能障碍为特征的病症、表皮或粘膜分化紊乱或过度增生的病症、或心血管疾病。
165.一种调节核受体活性的方法，所述方法包括将根据权利要求1的(A)部分所述的化合物与所述核受体相接触。
166.一种药物组合物，其包括在药学可接受的载体中的根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的衍生物。
全文摘要
本发明公开了例如式Ia、Ib、Ic或Id的化合物之类的化合物及其药学可接受的盐、异构体和前体药物，其可用作肝脏X受体的活性调节剂，其中R1、R2、R21、R3和G如本文所定义。本发明还公开了含有这些化合物的药物组合物及其使用方法。
文档编号A61P3/10GK101248048SQ200680030647
公开日2008年8月20日 申请日期2006年6月26日 优先权日2005年6月27日
发明者B·B·布施, B·T·弗拉特, X-H·谷, S-P·鲁, R·马丁, R·莫汉, M·C·尼曼, E·施魏格尔, W·C·小史蒂文斯, T-L·王, Y·谢 申请人:埃克塞利希斯股份有限公司