专利名称：至少一种2-烷基呋喃作为祛除或淡化色斑活性成分的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有至少一种2-烷基呋喃作为祛除或淡化色斑活性成分的美容组合物的用途。
背景技术：
2-烷基呋喃是在2位单取代的呋喃，尤其是可以从鳄梨中提取。用来治疗糖尿病(国际申请号PCT/FR/2005/001310)、蜂窝组织炎(国际申请号PCT/FR2005/01311)、肥胖症(国际申请号PCT/FR2005/01312)的用途都已经进行了描述。
肤色取决于多种物质血管血红蛋白、真皮类胡萝卜素、尤其是表皮黑色素。所述黑色素由基底膜层的黑色素细胞在酪氨酸酶、铜和氧的作用下产生。
皮肤黑色素通过真黑色素与为伪黑色素络合而生成。
直至多巴色素合成(通过酪氨酸酶、含铜蛋白酶双氧化酪氨酸)，真黑色素与为伪黑色素的的生物合成路径相同。然后，合成路径分开。
天然黑色素是一种吲哚-5-6-醌聚合物，而起红黄色作用的伪黑色素则是一种含有约10％硫的化合物，并具有半胱氨酰多巴聚合物的结构。
除了酪氨酸酶，其他酶也参与黑色素生成和控制多巴色素氧化-还原酶、α-谷氨酰基转肽酶、谷胱甘肽系统(还原酶-过氧化物酶)、多巴色素互变异构酶。
在内或外源刺激的作用下，可以引起肤色的变化。这些变化称为皮肤变色(着色过度或色素减少)。
肤色变化可以发生在表皮或真皮中，由黑色素数量或黑色素细胞数量的变化而引起。
着色过度是黑色素、类胡萝卜素或外生色素的积集。关于着色过度，可以列举出老年人黑斑病，被称为黑色素过度沉着，在面部形成，多发生在两性，累及所有种族。口服避孕药的女性或妊娠期妇女更常见(孕期特征面容、褐黄斑)。
妊娠斑或褐黄斑发生在雌激素比例高且皮肤曝露在阳光下的女性。这样，这种色斑主要发生在妊娠期妇女或口服避孕药丸的女性身上。呈现出棕色的色斑，经常对称发生，形状比较规律。
同样色斑的出现也是皮肤老化的特征。对于光曝露部位(脸、手、裸颈)的色斑称其为光灼斑，对于出现在老年人手部、面部和上肢面积较大的色斑，称其为老年斑。
色素祛除剂或肤色淡化剂是能够在组织、细胞和亚细胞间发生作用的化合物。这些化合物决定着黑色素本身的形成、转移、色度，或黑色素细胞的存亡(黑色素细胞中毒)。
另外，在治疗色素沉着增加之前，要弄清楚或消除引起色素沉着增加的因素(紫外线、香水、口服避孕药)，并且在药物治疗的同时还要进行全方位的遮阳防护。
最后，可以去除含有黑色素的角质细胞表层，这样治疗有利于脱色剂的渗入，实现表面的物理脱色。
给皮肤脱色有多种原因。黑皮肤的非洲人试图用传统溶液或化学溶液淡化肤色，但对皮肤的外观和结构会有很严重的副作用。亚洲人用一些毒性小的分子(熊果甘、曲酸、抗坏血酸)实现了面部变白或增白。
白种人使用不同的分子，主要用氢醌治疗色斑，但其最大美容浓度为2％，并且需要严加监管。
因此，非常需要一种既能被皮肤接受、又具有脱色或淡化肤色活性的组合物。
因此，本发明的目的在于提供含有至少一种2-烷基呋喃作为祛除或淡化色斑活性成分的美容组合物的用途。
发明内容
本发明涉及至少一种2-烷基呋喃在生产美容祛斑组合物中的用途。美容祛斑组合物用于减少和/或祛除和/或预防色斑或自然肤色的淡化。
在本发明范围内，术语“2-烷基呋喃”表示2位单取代的烷基呋喃，并且符合下列通式(I)
式中，R表示C1-C35烷基，最好是C10-C22烷基，优选为C12-C20烷基，更优选为C13-C17烷基；C1-C35烯基，最好是C10-C22烯基，优选为C12-C20烯基，更优选为C13-C17烯基或者C1-C35炔基，最好是C10-C22炔基，优选为C12-C20炔基，更优选为C13-C17炔基，所述烷基、烯基和炔基可以被一种或多种卤素和/或一种或多个选自下述的官能团所取代环氧基、羟基(-OH)、巯基(-SH)、醚基(-OR1)、伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)、叔氨基(-NHR1R2)、醛基(-CHO)、酮基(-COR1)、乙酰基(-O-CO-R1)，R1和R2分别表示氢原子；C1-C35烷基，最好是C10-C22烷基，优选是C12-C20烷基，更优选为C13-C17烷基或者C1-C35烯基，最好是C10-C22烯基，优选为C12-C20烯基，更优选为C13-C17烯基。
在本发明范围内，术语“烷基”是指直链或支链的不饱和烃残基。术语“烯基”是指直链或支链的烃残基，含有不饱和的烯键(双键)。术语“炔基”是指直链或支链的烃残基，含有至少一个三键和任选的不饱和烯键。
根据本发明的一种优选实施方式，所述2-烷基呋喃是天然的2-烷基呋喃，尤其是存在于鳄梨的呋喃类不皂化物中，符合通式(I)，式中R表示选自下述基团(*-R)组成的组的基团
需要指出的是，鳄梨的呋喃类不皂化物组分与被称为鳄梨的甾醇类不皂化物或甾醇类鳄梨油的鳄梨的“传统的”不皂化物组分有明显的区别。事实上，这些鳄梨的传统不皂化物含有链烷、长链醇、三萜醇和甾醇(WO99/43298)。它们都属于甾醇类。
表1.鳄梨的甾醇不皂化物与呋喃类不皂化物的比较 国际申请WO99/43298披露出鳄梨的传统不皂化物可以用来治疗皮肤萎缩纹，但未声明鳄梨的传统不皂化物具有治疗或美容用途。
在鳄梨的呋喃不皂化物中，2-烷基呋喃占不皂化物总重量的30-70％。
鳄梨油可以含有油总重量2-4％的2-烷基呋喃。
根据本发明的一种优选实施方式，用从鳄梨不皂化物中提取的馏分呋喃制备美容祛斑组合物，该馏分含有70-100wt％，优选90-100wt％的2-烷基呋喃。
不皂化物是脂肪物质馏分，经碱长时间作用后仍不溶于水，但可以用有机溶剂提取。五大类物质存在于大多数不皂化的植物油中饱和或不饱和的碳氢化合物、脂肪醇或萜醇、甾醇、生育酚、以及类胡萝卜素和叶黄素色素。
鳄梨油的呋喃衍生物是本领域技术人员已知的化合物，例如在Farines，M.等人，1995，J of Am.Oil Chem.Soc.72，473中所介绍的化合物。
富含呋喃脂类的鳄梨不皂化物曾经用于生产对结缔组织有保健和治疗作用的药物，尤其是用于治疗炎症，如关节炎、牙周组织炎和硬皮病。
在本发明范围内，用语“烷基呋喃”或“呋喃脂类”都是鳄梨的呋喃不皂化物的同义词。
鳄梨优选下列品种哈斯(Hass)、福尔特(Fuerte)、额廷格(Ettinger)培根(Bacon)、呐巴尔(Nabal)、阿纳海姆(Anaheim)、卢呐(Lula)、瑞德(Reed)、奏呔喽(Zutano)、奎恩(Queen)、科勒斯尔菲(Criol Selva)、墨西哥凯特(Mexicana Canta)、德尚(Region Dschang)、霍尔(Hall)、布斯(Booth)、彼得斯(Peterson)、科林森若德(Collinson Red)。更优选是哈斯(Hass)、福尔特(Fuerte)和瑞德(Reed)品种。优选选择哈斯(Hass)、福尔特(Fuerte)、额廷格(Ettinger)和培根(Bacon)，更优选选择哈斯(Hass)、福尔特(Fuerte)品种。
从鳄梨不皂化物中提取的呋喃馏分中，如由科延实验室(ExpanscienceLaboratories)所研发的提取方法(国际申请WO01/21605)，2-烷基呋喃占总馏分的70-100％(重量比)，表2列出了所确定的每种呋喃的相对重量比。
表2
在国际申请WO01/21605中，科延实验室(Expanscience Laboratories)实现了一种从鳄梨中选择性提取呋喃脂类的特定方法，呋喃脂类的含量超过80wt％，几乎接近100％。
该工艺主要由下列工序构成，首先制备鳄梨不皂化物的工序，然后让其进入分子蒸馏工序，控制温度和压力，使馏出物主要为含鳄梨的不皂化脂类。
在油皂化和萃取之前，优选用热处理后的鲜果制备鳄梨不皂化物，如法国专利申请FR2,678,632特别介绍的处理方法。热处理时间至少为4小时，优选在24-48小时内，至少在80℃下，优选在80-120℃下，水果(最好鲜果)受控干燥；温度和干燥时间呈反比。
皂化之前，可以通过分离大部分不皂化组分收集在浓缩液中，预先增加油中的不皂化物的含量。可以用不同的方法冷冻结晶、液-液相萃取、分子蒸馏。最好选用分子蒸馏，温度保持在180-230℃，压力维持在10-3和10-2mmHg。
对上述得到的鳄梨不皂化物进行分子蒸馏。分子蒸馏工序中，将温度调节至100-160℃之间，压力调节至10-3和5×10-2mmHg。具体地讲，为了使蒸馏液主要为含有鳄梨的呋喃脂类，温度调节至100-140℃之间，压力维持在10-3和5×10-2mmHg之间。
在国际申请WO04/016106中，科延实验室(Expanscience Laboratories)实现了一种使鳄梨的不皂化物富含呋喃脂类的高产方法，即高达50-80％的产率，重产物和过氧化物的含量很少。
该方法包括如下连续步骤 (1)在50-70℃下，加工前，对鲜鳄梨或预转化的鳄梨进行受控脱水的工序， (2)脱水鳄梨的油萃取工序， (3)可选择地进行如下工序， a.温度在80-150℃内变化，任选地在惰性气氛下，先对萃取的油进行热处理，然后浓缩将其变成不皂化馏分，或 b.先对油进行浓缩将其变成不皂化馏分，然后，温度在80-150℃内变化，任选地在惰性气氛下，再对萃取的油进行热处理， (4)皂化工序和不皂化物的萃取工序。
工序(1)的脱水一般是指本领域技术人员所熟知的所有技术，即从化合物中除水的所有技术。在这些技术中，优选在70-75℃的温度下，在热空气流中和在薄层中以及在通风干燥器中干燥8-36小时。
工序(3)a或b的热处理工序可以在或无酸性催化剂存在下，优选氧化铝酸催化剂。工序(3)a或(3)b的浓缩工序可以选用冷却结晶或分子蒸馏。
可以使用提取鳄梨油时所产生的副产物为原料制备含有烷基呋喃的鳄梨不皂化馏分，即使用未经预先干燥的鲜果得到的油。
在这些副产物中，可以部分地列举出离心分离方法所产生的i)油脂相和ii)水相，或那些《酶法》产生的油脂相和水相，尤其在《酶》法中，用一种酶对果肉植物细胞的预消化工序，以便脂类从水果中释放。从粗油的漂洗液中得到的固体残渣(离心分离底渣)也可以作为原料使用。
剥皮并去核的冷冻果肉同样也可以使用。同样，鳄梨油脱臭排出物也可以作为鳄梨不皂化物的和烷基呋喃的原料。
另外，水果(新鲜或干燥的)经冷却机械压榨后的鳄梨滤饼、或液-固相溶剂提取鳄梨油后的副产物，不用处理就也可以作为原料使用。
最后，尽管含油量低，鳄梨核也可以作为鳄梨脂类、尤其作为烷基呋喃的原料。
在本发明范围内，2-烷基呋喃在美容祛斑组合物中最好占美容组合物和可接受介质总重量的0.001-25％，优选为0.01-10％，更优选为0.01-5％。
为增加效果或协同作用，本发明所使用的组合物还可以含有其它的美容祛斑活性组分。2-烷基呋喃可以与本领域技术人员已知的其他祛斑剂组合使用，如氢醌或其衍生物、熊果甘、视黄酸、视黄醇、视黄醛、曲酸、杜鹃花酸、维生素B3或PP、间苯二酚衍生物、白藜芦醇、甘草衍生物或桑衍生物、α-脂肪酸、亚油酸、阳离子螯合物，如EDTA(乙二胺四乙酸)和大豆提取物。
为增加效果或协同作用，2-烷基呋喃还可以与抗氧化的美容剂一起使用。如抗氧化剂，可以列举维生素C、维生素E、聚苯酚(尤其是绿茶提取物或葡萄提取物或松树提取物)、含硫衍生物。
为增加效果或协同作用，2-烷基呋喃还可以与其他美容祛斑剂一起使用，如赛比克(Seppic)公司出售的Sepiwhite
(N-十一碳烯酸酰胺苯基丙氨酸)。
根据本发明的另一实施方式，为了增加协同效果，本发明的美容组合物还可以含有至少一种滤光剂或遮光剂UVB和UVA，如本领域技术人员已知的无机和/或有机滤光剂或遮光剂，根据所需的保护程度，选用滤光剂或遮光剂以及所用的浓度。
本发明美容组合物还可以含有去死皮剂(exfoliating agent)，例如α-含氧酸、水杨酸和其酯状的衍生物。
最后，本发明美容组合物还可以含有消炎剂或安静剂、皮肤减敏剂，例如NSAID(非甾类消炎剂)、皮肤皮质类固醇、激动剂PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)、甘草衍生物、红没药醇、葡糖基化或非葡糖基化异黄酮(如大豆异黄酮)、棕榈酰基乙醇酰胺(palmitoylethanolamide)、植物固醇为主的不皂化物和维生素E、抗-COX和/或LOX(环氧化物酶和/或脂氧化酶抑制剂)、温泉水、海水或外生痕量元素重组的水。
本发明美容组合物包括可接受的美容载体，即皮肤可接受的载体。本组合物可以是任何适于局部涂敷的常用盖伦剂型，尤其是水溶液型、水醇型或油型、油包水或水包油或复合乳液型、水凝胶或油凝胶型、无水、膏状或固体产品型、小球体油(纳米球、微胶囊、脂类载体)水分散液型、皮肤传导装置型，或其他用于局部涂敷形式的任何剂型。
本发明美容组合物或多或少呈流体状，外表呈白色或彩色霜状、膏状、乳状、洗剂状、乳清状、糊状、泡沫或凝胶状。它还可以雾化形式喷涂于皮肤。还可以是固体形状，例如杆状。还可以通过贴剂粘贴在皮肤上。
本发明美容组合物还可以含有美容、护肤和/或药学领域常用的添加剂，如稳定剂、保存剂、抗氧化剂、溶剂、香料、螯合剂、除味剂、化学或无机滤光剂、无机颜料、表面活性剂、聚合物、硅油和着色材料。
本发明还提供了一种减少和/或祛除色斑的美容方法，其特征在于局部涂敷含有至少一种2-烷基呋喃作为祛斑活性成分的美容组合物。这种美容方法能均化肤色。该美容组合物最好是上述限定的组合物。
对色斑没有限制，可以是老年斑、紫外线引发的斑或光线损害斑(香料、药物、外源毒素、灼伤)或褐黄斑。
本发明的另一目的还在于提供一种淡化皮肤的美容方法，其特征在于局部涂敷含有至少一种2-烷基呋喃作为祛斑活性成分的美容组合物。该美容组合物最好是上述限定的组合物。
根据本发明的另一实施方式，利用2-烷基呋喃的祛斑特性，用至少一种2-烷基呋喃作为活性成分制备祛斑活性药物。
用于制备药物的2-烷基呋喃最好是上述限定的2-烷基呋喃。为了增加协同作用，可以与至少一种其它祛斑剂配合使用，如上述限定的祛斑剂和/或至少一种有机或无机滤光剂和/或消炎剂。
可以根据美容治疗和/或皮肤治疗和/或药物治疗机构的规定以及患者情况如皮肤类型，确定所用化合物和本发明组合物的最佳服用方式、剂量和盖伦剂型。
实施例 下面用下列实例进一步解释本发明 实施例1祛斑护理霜1号 实施例2祛斑护理霜2号 实施例3祛斑喷剂，SPF(Suncreen Protection Factor防晒保护因子)30 实施例4祛斑霜SPF 50 实施例5祛斑霜3号
权利要求
1.至少一种2-烷基呋喃作为祛斑活性成分在美容祛斑组合物中的美容用途。
2.根据权利要求1所述的美容用途，其特征在于，所述美容组合物用于减少和/或祛除和/或预防色斑。
3.根据权利要求1或2所述的美容用途，其特征在于，所述美容组合物用于改善肤色的均匀性和光泽。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的美容用途，其特征在于，所述的2-烷基呋喃符合下述通式(I)
式中，R表示C1-C35的烷基、C1-C35的烯基或C1-C35的炔基，所述的烷基、烯基和炔基可以被一种或多种卤素和/或一种或多种选自以下的官能团所取代环氧基、羟基(-OH)、巯基(-SH)、醚基(-OR1)、伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)、叔氨基(-NR1R2)、醛基(-CHO)、酮基(-COR1)、乙酰基(-O-CO-R1)，其中R1和R2相互独立地表示氢原子、C1-C35的烷基或C1-C35的烯基。
5.根据权利要求4所述的美容用途，其特征在于，所述2-烷基呋喃是一种符合通式(I)的天然2-烷基呋喃，尤其是存在于鳄梨的呋喃类不皂化物中，其中，R表示选自包括下述基团(*-R)的组的基团
7.根据前述任一项权利要求所述的用途，其特征在于，所述美容组合物所含的2-烷基呋喃占组合物和可接受的美容介质总重量的0.001-25％。
8.根据前述任一项权利要求所述的用途，其特征在于，所述美容组合物还含有另外的美容祛斑活性成分。
9.根据前述任一项权利要求所述的用途，其特征在于，所述美容组合物还含有至少一种有机或无机滤光剂。
10.用于减少和/或祛斑的美容治疗方法，其特征在于，局部涂敷含有至少一种2-烷基呋喃作为美容祛斑活性成分的组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述色斑是老年斑、日晒斑、或光线损害斑或褐黄斑。
12.用于增加皮肤光泽的美容治疗方法，其特征在于，局部涂敷含有至少一种2-烷基呋喃作为美容祛斑活性成分的组合物。
13.至少一种2-烷基呋喃作为祛斑剂在药物制剂中的用途。
14.含有至少一种2-烷基呋喃作为祛斑活性成分的美容祛斑组合物。
全文摘要
本发明涉及至少一种2-烷基呋喃作为祛斑活性成分在美容祛斑组合物中的用途及其美容治疗方法。本发明还涉及至少一种2-烷基呋喃作为祛斑活性成分在药物制剂中的用途。最后，本发明还涉及用至少一种2-烷基呋喃作为祛斑活性成分的美容祛斑组合物。
文档编号A61K8/49GK101262865SQ200680031579
公开日2008年9月10日 申请日期2006年8月30日 优先权日2005年8月30日
发明者菲利普·姆西卡, 纳塔利·皮卡尔迪 申请人:法国科延公司