专利名称：：具有改良溶解曲线的药片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有良好溶解和吸收特性的含极微溶药剂的药片及其制备方法。
背景技术：
：据观察，对于药片而言，迅速地崩解以保证所含的极微溶药剂的快速溶解还不够。实际上，使用相对极微溶药剂通过直接压縮或湿法压縮而使药片成形时，通常都获得表现出低溶解曲线的药片，即它们溶解得太慢。这是一个缺点，因为药片的快速溶解是所含的药剂达到良好的吸收曲线的先决条件。
发明内容因此，本发明的目的是提供包含一种具有良好溶解特性的极微溶药剂的药片。鉴于上述情况，本发明人进行了广泛地研究，以期获得含有一种极微溶药剂但具有良好溶解曲线的药片。因此，发现具有良好溶解和/或吸收曲线的药片可以通过直接压縮包含至少5wt^的一种稀释剂和含有一种极微溶药剂的颗粒的混合物来获得，其中该颗粒由一个平均粒径大于150|^(包覆之前)的蔗糖珠核以及一个包含该极微溶药剂和至少一种高分子量成膜物质的包覆层(较佳地为单一包覆层)所组成。因此，本发明一方面提供了通过压縮包含至少5wt^的一种稀释剂和含有一种极微溶药剂的颗粒的混合物来获得的药片，其中该颗粒由一个平均粒径大于150p(包覆之前)的蔗糖珠核以及一个包含该极微溶药剂和至少一种高分子量成膜物质的包覆层所组成。较佳地，该蔗糖珠被单一包覆层包覆。本发明还提供一种包含极微溶药剂的药片的制备方法，其包括将该极微溶药剂分散于一种含有至少一种高分子量成膜物质的溶液中，以形成溶液或悬浮液；以上述药剂分散体包覆平均粒径大于150p的蔗糖珠；任选地干燥包覆珠；混合包覆珠与标准组分以备压縮，该组分包含至少5wt^的一种稀释剂；以及将混合物压片以形成药片。本发明的另一方面是提供由一个平均粒径大于150|li(包覆之前)的蔗糖珠核以及一个包含该极微溶药剂和至少一种高分子量成膜物质的包覆层所组成的颗粒在通过压縮包含所述颗粒和至少5wt。/。的一种稀释剂的混合物从而生产药片方面的用途。采用根据本发明的生产方法获得的药片具有良好的溶解性。具体实施方式正如上文描述的本发明的药片通过压縮含有至少5%的一种稀释剂和包覆蔗糖珠的混合物生产。用该极微溶药剂在至少一种成膜物质的溶液中的溶液或悬浮液包覆平均粒径大于150)i的蔗糖珠，制得该包覆蔗糖珠。蔗糖珠可通过任何现有的包覆方法包覆，例如流化床包覆、锅包衣包覆等。这里所使用的术语"蔗糖珠"指的是《美国药典》(在SugarSpheres标题下)中所定义的蔗糖球体，其含有从62.5wtW至不超过91.5wt^的折干计算的蔗糖。该珠通常含有淀粉作为第二主要组分。粒径从180至1700微米的各种该珠可以在市场上买到。己经发现，粒径大于150n，特别是200至425)a之间，最优为250至355p之间的蔗糖珠最适于本发明的药片的生产。较佳地，使用蔗糖珠的质量含量是该极微溶药剂的5-20倍，较佳地为8-18倍质量含量，更佳地为11-14倍质量含量。在本发明的一具体实施方式中，该蔗糖珠的平均粒径在200至400p的范围之间。在另一具体实施方式中，蔗糖珠和极微溶药剂的质量比为8-18之间。在本发明又一具体实施方式中，该包覆层含有一种水溶性纤维素衍生物。这里所使用的术语"极微溶药剂"指的是在《欧洲药典5.0》5.11部分中所定义的条件下的水中溶解度不高于0.1毫克/毫升的药剂。如上所述，使用分散或溶解在成膜物质的溶液中的极微溶药剂包覆该蔗糖珠。该溶液较佳地为水溶液。这里所使用的术语"成膜物质"指的是一种能形成包覆膜的水溶性高分子量物质。"高分子量"理解为分子量大于300道尔顿。较佳地，使用的该成膜物质不会使该极微溶药剂的溶解显著延迟。因此，强烈倾向于不使用肠溶成膜物质。出于类似理由，优选蔗糖珠的单包覆层是由包含分散或溶解在成膜物质的溶液中的极微溶药剂的包覆组合物来获得。将成膜物质添加到用于分散或溶解该极微溶药剂的溶液中，用以获得用于包覆蔗糖珠的组合物。成膜物质的例子为阿拉伯树胶，阿拉伯胶，果胶，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉(糊和预糊化的)，藻酸钠和藻酸衍生物，黄芪胶，可溶性纤维素如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素；聚乙二醇；聚乙烯醇聚合物如聚乙烯醇和聚醋酸乙烯酯和丙烯酸聚合物如聚甲基丙烯酸酯。在一优选实施方式中，该溶液含有0.1-30wt^的成膜物质。该成膜溶液可以含有一种或超过一种的成膜物质。在一优选实施方式中，该溶液含有单一成膜物质。除了成膜物质之外，分散或溶解该极微溶药剂的溶液还可包含帮助形成一粘性和塑性包覆层的成膜辅助剂。该辅助剂的例子为增塑剂如液态的聚乙二醇和柠檬酸三乙酯。除了成膜物质和成膜辅助剂之外，分散或溶解该极微溶药剂的溶液在需要时还可包含一种表面活性剂如山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯(即PEG-40氢化蓖麻油(CremophorRH40))、脂肪酸硫酸盐(即十二烷基硫酸纳)和丁二酸二辛基磺酸钠；颜料如二氧化钛和氧化铁；抗粘剂或助流剂如滑石粉和硬脂酸镁和消泡剂如硅油。尽管优选使用水作为制备包覆溶液的溶剂，但是除非在特殊的局限范围内，任意其他的溶剂也可以用于这一目的，只要它是医学上可接受的并且可溶解其中的水溶性高分子物质即可。该溶剂的例子包括有机溶剂如乙醇、异丙醇和二氯甲烷。其中，水和乙醇是特别优选的，因为最终产品是一种药物。为了生产根据本发明的药片，将包覆蔗糖珠与稀释剂以及剩余的任选组分混合。本发明使用的稀释剂没有特别的限制。可以使用的稀释剂的例子为有机物如糖类、纤维素粉末、微晶纤维素、淀粉等，无机物如无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙、磷酸氢钙等。该蔗糖珠和稀释剂的混合较佳地可以在玻璃杯、搅拌式混合机如垂直造粒机或双圆筒混合机中进行。除了上述段落所描述的稀释剂之外，其他的现有组分也可以在对制得的混合物进行压片之前添加到包覆蔗糖珠中。这些组分的非限制例子为润滑剂如滑石粉和硬脂富马酸钠；崩解剂如交联聚维酮；粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和淀粉；香味剂；味道掩蔽剂；着色剂等。接着对所获得的混合物进行压縮，从而获得本发明的药片。优选使用直接压縮。对于本发明使用的极微溶药剂而言，没有特别的限制，只要它作为药理活性组分使用并且在《欧洲药典5.0》5.11部分中所定义的条件下的水中溶解度不高于0.1毫克/毫升即可。药理活性组分的例子包括镇静安眠药、睡眠诱导剂、抗焦虑药物、抗癫痫药物、抗抑郁药物、抗帕金森药物、神经精神药物、作用于中枢神经系统的药物、局部麻醉剂、骨骼肌松弛剂、自主中枢神经系统药物、解热镇痛抗炎药物、抗痉挛药物、抗血栓药物、强心剂、心律不齐药物、利尿剂、降血压药物、血管收縮剂、血管扩张剂、循环器官药物、高血脂药物、呼吸兴奋剂、止渴化痰剂、支气管扩张剂、收敛药、胃溃疡药物、胃部消化药物、抗酸剂、泻药、利胆剂、消化道药物、肾上腺激素药物、激素药物、泌尿系统药物、维生素、止血剂、肝脏药物、痛风治疗药物、糖尿病药物、抗组胺剂、抗生素、抗菌剂、抗恶性肿瘤药物、化疗药物、多用途感冒药物、滋补药物、骨质疏松症药物等。本发明优选使用的极微溶药剂选自3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮，4-联苯基甲氧基-l-[3-(4-叔-丁基苯甲酰基)丙基]哌啶，3-(4-氯苯基)-l-丙基黄嘌呤，3-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(吡咯垸-l-基磺酰甲基)-lH-吲哚以及2-[4-[4-[4-(联苯基甲氧基)哌啶-l-基]丁酰基]苯基]-2-甲基丙酸。本发明使用的稀释剂的量为高于5%，并且可依药剂的剂量和/或药片的大小根据需要调整。添加的量可根据需要调节，因此当药剂剂量小的时候，通过增加添加的量来获得需要大小的药片，当药剂剂量大的时候，减少添加的量，但通常每个药片的添加的量为5-99.5w/wX，较佳地为20-95w/w%。实施例本发明将通过下面的实施例详细描述。然而需要注意的是，本发明并不限于这些实施例。实施例使用的组分如下所述极微溶药剂1:3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮极微溶药剂2:依巴斯汀(4-联苯基甲氧基-l-[3-(4-叔-丁基苯甲酰基)丙基]哌啶)蔗糖粒径分布在180-250微米之间的蔗糖/玉米淀粉球体Sepifilm003(SEPPIC公司销售的)用于水性涂层的预颗粒化的特殊产品，其含有45-55%HPMC(羟丙基甲基纤维素)、35-45%MCC(微晶纤维素)和8-12%聚乙二醇-40-硬脂酸聚乙二醇6000P:平均分子量6000的固态聚乙二醇CremophorRH40(BASF公司销售的)由1摩尔蓖麻油和40-45摩尔环氧乙垸反应制得的非离子型乳化剂AVICELPH102(FMC公司销售的)微晶纤维素EMCOMPRESS(JRSPharma公司销售的)磷酸氢钙二水合物PoliplasdoneXL(ISP公司销售的)《欧洲药典专论》中的交联聚维酮Pruv(JRSPharma公司销售的)硬脂富马酸钠配方l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例1步骤上述组分中，聚乙二醇6000P和CremophorRH40溶解在水中。将极微溶药剂1和Sepifilm003混合，并加入到上述溶液中。得到的悬浮液在一个工作转速为4000^.111.的Ultra-Turrax均化机中均化1分钟。得到的悬浮液不停摇动直到用于下面所描述的床包覆步骤中。一个具有Wiirster系统的Uni-Glatt流化床包覆机装配有0.8毫米的喷嘴。使该设备空机运作5分钟以便预热。然后停止该设备，将蔗糖珠放置到料斗里。重新启动该设备，并在下面的工作条件下，用先前准备好的悬浮液进行包覆喷射压力1,25bar吸入闸35%进口温度35-45°C出口温度45-55°C蠕动泵流动速率10.4g/min/kg包覆珠在40°C下干燥3分钟，然后用一个30ASTM网孔过滤。将378.2毫克过滤出来的颗粒和组分6至10在玻璃杯中混合，然后在一个装配有17x17.5毫米的硬度为60-80N两面凹冲头的KORSCH机内压縮。对比实施例2使用和实施例1中相同的组分和含量，但步骤改变为，在蔗糖珠包覆了由组分3至5组成的组合物后，立刻在其中加入组分6至10与极微溶药剂1。对比实施例3使用和实施例1中相同的组分和含量，但将蔗糖珠磨到平均粒径为30n，然后与组分l、3、4和5—起在一个L6dige造粒机中颗粒化。对比实施例4使用和实施例1中相同的组分、含量和步骤，区别在于，在蔗糖珠包覆了组分3、4和5之后并且和剩余组分混合之前，将蔗糖珠磨到平均粒径为对比实施例5使用和实施例1中相同的组分和含量，但是在蔗糖珠包覆了由组分3至5组成的组合物之后，立刻将该极微溶药剂1和蔗糖珠混合。随后将组分6至10与得到的组合物混合。只有遵照实施例1的步骤得到了由一个平均粒径大于150|d(包覆之前)的蔗糖珠核以及一个包含该极微溶药剂和一种高分子量成膜物质的包覆层所组成的颗粒。其余的实施例中，不是蔗糖珠的完整性遭到破坏，就是极微溶药剂没有形成珠包覆层的一部分。配方2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>实施例6用配方2遵照实施例1中描述的方法制备药片。对比实施例7使用和实施例6中相同的组分和含量，但步骤变为，在蔗糖珠包覆了由组分3至5组成的组合物之后，立刻将组分6至10与极微溶药剂2—同加入其中。溶解性测试在下面的条件下，用《美国药典》第711章(溶解)记载的设备2，对药片进行溶解性测试搅拌速度50r.p.m.温度37。C士0.5。C溶剂当极微溶药剂为3-(2,4-二氟苯氧萄-2-(4-甲磺酰苯萄-6-甲基吡喃-4-酮时，为含(U5^SDS(十二垸基硫酸钠)、pH值为3.8的醋酸盐缓冲剂；当极微溶药剂为4-联苯基甲氧基-l-[3-(4-叔-丁基苯甲酰基)丙萄哌啶时，为0.01N的HC1溶剂的量当极微溶药剂为3-(2，4-二氟苯氧基)-2-(4-甲磺酰苯萄-6-甲基吡喃-4-酮时，为900ml;当极微溶药剂为4-联苯基甲氧基-l-[3-(4-叔-丁基苯甲酰基)丙基]哌啶时，为1000mlv^、时间60min采样间隔5min从容器中每隔5分钟取等分试样来建立溶解曲线，极微溶药剂的浓度通过光谱测定法计算出来，其中，当极微溶药剂为3-(2,4-二氟苯氧萄-2-(4-甲磺酰苯基)-6-甲基吡喃-4-酮时，用280nm波长；当极微溶药剂为4-联苯基甲氧基_1_[3_(4-叔-丁基苯甲酰基)丙基]哌啶时，用258nm波长。崩解测试遵照《欧洲药典5.0》第2,9章(Disintegrationoftabletsandcapsules)记载的步骤进行崩解测试。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1.通过压缩包含至少5wt％的一种稀释剂和含有一种极微溶药剂的颗粒的混合物来获得的药片，其中所述颗粒由一个平均粒径大于150μ(包覆之前)的蔗糖珠核以及一个包含所述极微溶药剂和至少一种高分子量成膜物质的包覆层所组成。2.如权利要求1所述的药片，其特征在于，所述蔗糖珠的平均粒径在200至400iLi的范围之间。3.如之前的任一项权利要求所述的药片，其特征在于，所述蔗糖珠和极微溶药剂的质量比在8-18之间。4.如之前的任一项权利要求所述的药片，其特征在于，所述包覆层含有一种水溶性纤维素衍生物。5.制备药片的方法，其包括以下步骤i)将所述极微溶药剂分散或溶解于一种含有至少一种高分子量成膜物质的溶液中；ii)以上述药剂分散体或溶液包覆平均粒径大于150p的蔗糖珠；iii)任选干燥包覆珠；iv)混合包覆珠与标准组分以备压縮，所述组分包含至少5wt^的一种稀释剂；以及v)将混合物压片以形成药片。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述蔗糖珠的平均粒径在200至400|11的范围之间。7.如权利要求5或6任一项所述的方法，其特征在于，所述蔗糖珠和极微溶药剂的质量比在8-18之间。8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述包覆层含有一种水溶性纤维素衍生物。9.由一个平均粒径大于150ji(包覆之前)的蔗糖珠核以及一个包含极微溶药剂和至少一种高分子量成膜物质的包覆层所组成的颗粒在通过压縮包含所述颗粒和至少5wt。/。的一种稀释剂而生产药片方面的用途。10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述蔗糖珠的平均粒径在200至400n的范围之间。11.如权利要求9或10任一项所述的用途，其特征在于，所述蔗糖珠和极微溶药剂的质量比在8-18之间。12.如权利要求9至11中任一项所述的用途，其特征在于，所述包覆层含有一种水溶性纤维素衍生物。全文摘要本发明涉及通过压缩包含至少5wt％的一种稀释剂和含有一种极微溶药剂的颗粒的混合物来获得的药片，其中所述颗粒由一个平均粒径大于150μ(包覆之前)的蔗糖珠核以及一个包含所述极微溶药剂和至少一种高分子量成膜物质的包覆层所组成，本发明还涉及一种上述药片的制备方法，以及由一个平均粒径大于150μ(包覆之前)的蔗糖珠核以及一个包含极微溶药剂和至少一种高分子量成膜物质的包覆层所组成的颗粒在通过压缩包含所述颗粒和至少5wt％的一种稀释剂的混合物从而生产药片方面的用途。文档编号A61K9/26GK101252919SQ200680032130公开日2008年8月27日申请日期2006年7月10日优先权日2005年7月28日发明者何塞·路易斯·法夫雷加斯·比达尔,佩雷·吉罗·科利,努里亚·加西亚·冈萨雷斯,安东尼·马索·卡沃内利申请人:奥米罗实验室有限公司