专利名称：经由皮肤进行物质采样和/或物质输送的制作方法
经由^a行物质采样和/或物质输送
本发明涉及经由皮肤进行物质采样和/或物质输送，尤其在卫生保健的 应用中。
测量组织间体液中特殊分子(如葡萄糖)的浓度能够提供有关患者体 质状况的信息。经过皮肤的药物输送，即透皮药物输送，是一种用于对药 物进行受控和/或持续输送的新兴方法。透皮药物输送与口服输送相比具有 很大的优势，这是因为就口腔输送而言，大分子要么在胃肠道中被分解， 要么过大而无法穿过胃肠上皮被吸收。在制药产业中，越来越多的药物基 于将要用于诸如基因治疗、酶替代和疾病免疫接种的大分子。另一方面， 某些内科疾病，例如糖尿病，也需要不断、可靠且无痛地进行液体的采样 和注射。
通常皮肤外层，即角质层是用于成分移入及移出身体的有效屏障。对 于药物的透皮输送和组织间液(或血液)的抽取而言常常使用的技术是用 针。然而，这是一项痛苦的方法，因为针穿透皮肤的深度足以触及神经。 此外，存在相当高的感染风险，并且在同一位置多次应用之后，还存在形 成血栓的风险。同样，对于非常频繁甚至是连续使用而言针是不太适宜的 方法。因此期望一种用于进行液体采样和输送的更加无痛且可靠的方法。
在过去十年中已经开发出用于透皮采样和注射的多种技术。这些技术
及其优点和缺点已经在S.E.Cross和M.S.Robert的"Physical enhancement of transdermal drug application: is delivery technology keeping up with pharmaceutical development " (Current drug Delivery,第1巻，81-92， 2004)
中进行了讨论。己知的多种技术以下列方法为电学基础电离子透入法(其 中小电流流过皮肤)、电穿孔法(其中使用短电脉冲)、超声波、激光消融 术以及激光产生应力波。另一方面，还存在基于结构的技术，例如微针，
其中将非常小的针的阵列穿透皮肤。这些针非常小，大约100pm，且其穿 透的深度不足以引起疼痛。最后还存在基于速度的技术，例如喷射注射，其中液滴以高速度(大于60-100 m/s)透过皮肤。
然而微针易碎，容易受到破损且需要小心地施用。此外，微针穿透皮 肤，且被穿透的那一块皮肤具有阻塞针的开口的风险，其中组织间液(采 样)或药物(注射)必须通过该开口；或者具有在想要施用液体时药物并 不一定在针的开口前的风险。对于在数月至一年期间不断地使用而言，微 针并不适宜，这是由于身体可能会对针起反应。
已经设计出一种改进的技术。
根据第一方面，本发明提供了一种器械，包括用于隆起并移除皮肤使 得能够经由皮肤屏障进行物质采样和/或物质输送的构件。 该器械优选地包括
用于接触皮肤的接触构件，并且该接触构件包括用于将皮肤隆起的隆 起构件；以及
皮肤移除装置，其被布置为邻接隆起构件而通过，并移除邻接所述隆 起构件的隆起的皮肤的层。
将皮肤隆起应当理解为使局部形变，以便产生皮肤中受控大小的隆起 或嵴。将皮肤隆起旨在包含类似的形变，包括捏或弄皱皮肤。隆起应当理 解为优选地从皮肤的一般表面沿正向或向上方向向外地隆起，而不是借助 于形成皮肤中的凹陷的负向隆起。这将从本发明的下面描述中变得明显。
接触构件优选地包括用于使皮肤隆起的孔，使得隆起的皮肤穿过该孔 而伸出；切割装置，其被布置为在接触构件的孔上通过，并移除邻接该孔 的隆起的皮肤。
能够使用该器械进行采样或输送中的一种或另一种。在特定实施例中， 可使用该器械既进行采样又输送。
根据第二方面，本发明提供了一种经由皮肤屏障进行采样和/或物质输 送的方法，该方法包括以受控方式将皮肤隆起，并操作皮肤移除器械将隆 起的皮肤移除，从而在皮肤屏障中形成开口；并且对经由该开口获得的组 织间液或者其他物质进行采样，和/或将物质从所述皮肤屏障的外部输送进 入移除区域。
接触构件的孔优选地具有倾斜斜面的楔状边缘，其有助于孔内皮肤的隆起。该孔的楔形边缘从相对较宽的远端开口部向相对较窄的近端开口部 延伸。刀片典型地通过邻接的较窄近端开口部。典型地，该器械包括皮肤 接触薄片装置，该薄片在该孔处具有楔形末端，其限定了有助于隆起皮肤 的斜面。该孔通常可为圆形，但也可使用其他形状的孔，例如矩形或正方 形或伸长的裂缝或槽。
该技术依赖于被精确隆起的皮肤(例如在两薄片之间)，以及在受控平 面上移除皮肤的刀片(或其他皮肤移除装置)。该技术能够通过将皮肤隆起 从而在皮肤屏障中准确且可重复地制作非常小的开口。该技术类似于某种 己知毛发切割(剃)技术，其中将皮肤隆起并在不损伤或刺激皮肤的情况 下准确的切割毛发。
在两个或多个薄片之间将皮肤隆起，且通过在平行于未形变皮肤的平 面上典型地使用刀片进行切割来很好地制作出皮肤开口。这与现有技术， 例如用微针制作开口的方法(其中沿垂直于未形变皮肤的方向移动针来制 作开口)相比有很大的不同。因为由于薄片的厚度和开口的形状及大小， 以及刀片的移动得到了很好地控制而使得隆起可得到很好地控制，所以可 以在不触及神经的情况下制作非常小的开口，这使得该方法实际上是无痛 的。此外，通过改变开口的直径和皮肤的隆起还可以控制开口的厚度，以 及开口的宽度。
该方法的另一优点在于，因为切割的皮肤可被刀片移除并随着刀片的 移动方向远离开口，所以其不会阻塞开口。
本发明现在将仅以举例的方式并参照附图作进一步描述，在附图中 图la和lb是根据本发明的技术的示意图； 图2是改进的技术的示意图3a和3b是示出对该技术的另一修改的示意图4是示出另一改进的技术的示意图5和6是示出本发明的另一改进实施例的示意图7是示出本发明的另一改进实施例的示意图8是旋转转盘形式的另一改进实施例的示意图9a至9c是示出根据本发明的另一备选实施例的示意图；以及
图10a至10f是示出根据本发明的另一备选实施例的示意图。
参照附图，且从图la和lb开始，示出了包括皮肤接触探头的器械， 该皮肤接触探头具有由薄片1、 2限定的末端，薄片l、 2之间限定了孔3。 薄片在孔3处具有楔形末端，其限定了斜面4，如将要描述的，斜面4有助 于皮肤5的隆起。刀片7被布置为在紧邻薄片1、 2的切片平面内在所述孔 上通过。
限定在薄片1、 2之间的孔3通常可为圆形，但也可为矩形或其他形状， 例如正方形或椭圆形。用于在皮肤中制作开口的刀片7可以旋转，如图la 所绘的那样，或者其也可以是多个旋转刀片。此外，也可通过两个振动/往 复式刀片7a、 7b切割的组合切割皮肤，如图lb所示。皮肤中的开口可由 刀片的单冲程而成，但也可由与刀片的一系列接触而成，其中在每次接触 时移除皮肤的一小层。通过在薄片上放置多个孔洞，就有可能在皮肤中制 作一系列孔洞。也可借助于磨、擦、刮或其他类似技术来制作皮肤屏障中 的开口。然而借助于刀片的精确切割被设想为优选技术。
该方法相对于其他结构方法的主要差别在于，皮肤是在薄片中的孔之 间或在两个或多个薄片之间被隆起，并且通过用刀片在平行于未变形皮肤 的平面上移动进行切割而很好地制作得到皮肤开口。这和由微针制作开口 的方法有很大的不同，在使用微针的方法中，是通过在垂直于未变形皮肤 的方向上移动针来制作开口的。
因为由于薄片的厚度和开口的形状以及刀片的移动得到了很好地控制 而使得隆起能得到很好地控制，所以可以在不触及神经的情况下制作非常 小的开口，这使得该方法是即刻无痛的。此外，通过改变开口直径和皮肤 的隆起，也可能控制开口的厚度以及开口的宽度。该方法的另一优点在于， 因为切割的皮肤可被刀片移除并随着刀片的移动方向远离开口，所以其不 会阻塞开口。
由于皮肤和薄片之间直接接触，因此该方法提供了非常好的密封。通 过使用真空器械8 (如图2所示)施加真空，皮肤的隆起能得到增强。相反 地，通过施加正压，皮肤隆起能得到减少。施加真空或施加正液压的使用， 具有能在皮肤切割完成之前刺激神经的效果。这常常使得神经在实际切割完成之前具有过多的信号负载。这可以是用于改善疼痛的附加安全步骤。
当使用本发明中的方法制作皮肤中的开口时，可以例如使用带中空开
口的导管或管9 (其被放置于孔洞的上方，如图3a和3b所示)，将组织间 液抽取出皮肤。在3a的装置中，管9安置于刀片7的后端。通过毛细管作 用或在管的末端施加真空，组织间液将流进开口。可通过例如旋转非常小 的风扇10 (如图3a所示)来施加真空。施加真空的优点在于，相对于薄片 1 、 2之间的开口很好地定位皮肤中的孔洞。另 一方法是通过其他致动器11 、 12 (如图3b所示)在皮肤施加压力，从而将组织间液压出体外。
用于将组织间液或体液移出孔洞外的另一方法是在薄片1、 2内制作非 常细的连通穿孔13，如图4所示。皮肤不能通过这些小孔洞隆起，但组织 间液能够例如借助于毛细管作用通过。该方法的优点在于皮肤中的开口 不必准确地对准薄片中的开口前方。具有施加抽真空的旋转中空管14能够 透过穿孔13移除液体。通过在薄片接触皮肤的那侧设置小的凹槽能够增强 液体的毛细传输。
还有一个选择是通过借助于捆绑或其他方法将薄片探头固定在皮肤 上，利用薄片中孔的位置固定皮肤中开口区域的位置。
在本发明的一个实施例中(如图5所示)，设想结构15 (例如针、导管 或管)可被插入皮肤中的切口 17内。该结构15的刺入深度能够例如借助 于线圈和将薄片l、 2作为参考的磁架结构19得到机械控制，能够使用其 他方法，例如在光学记录技术中使用的装置，来控制该结构的深度。
本发明优于使用针或其他导管的末端刺穿或切开皮肤的技术，这是由 于通过分别形成切口或孔洞17，刺穿切口或孔洞17的输送或采样结构15 能够是钝的，或由塑料或其他材料制成，这将不会给损伤皮肤或阻塞结构 15的末端带来太多的问题。同样，结构15能够是与切口或孔洞17相比的 不同大小。这样能够更容易地经过皮肤抽取或注射液体。该方法也具有这 样的优点，由于皮肤移除构件平行于皮肤的运动分量，因此皮肤上可能的 杂质首先从皮肤屏障被皮肤移除构件打开的区域中被移除。此外，图5所 示的系统可配备力换能器20和用于移动薄片的构件，未示出。当薄片1、 2 中的孔3未对准皮肤中的开口 17时，由换能器20测量到的中空结构上的 力将变大，并且将调整薄片探头的移动，直到开口 17的位置对准薄片探头时为止。这样本发明提供了用于寻找皮肤中孔洞的自动系统。通过比较图5 和6中的系统配置能够看出这种方便。
能够对采样的组织间液进行分析从而检测感兴趣的分子，例如葡萄糖、
乳酸等，或者甚至多种不同分子的组合。此外，也有可能直接检测DNA。 这一分析能够在组合设备机载的分析器中完成，该组合设备还携带或结合 有薄片探头。可提供机载有薄片探头和也可能分析器，以及可能，附加或 可选地，物质输送装置(例如药物输送装置)的可配戴设备。或者可以远 程执行该分析。
到目前为止本发明已经主要描述了关于物质采样的内容，然而有关以 同样的经皮方式进行物质(药物等)输送的内容也是重要的方面。
有许多方法通过皮肤中的切口或孔洞来施加典型地为液态的物质。这 能够以与在先描述的抽取组织间液相类似的方式来完成。能够使用类似的 中空管抽取和注射液体，但也能够使用分离的管。另外，能够使用其他方 法，例如使用活塞23将液体从储液器24挤压通过与皮肤17中的切口或孔 洞对准的输送孔25。也可使用类似于喷墨打印机所使用的那些技术来以非 常好控制的方式施用液体。采用所有的方法，有可能，并且经常需要根据 特殊的输送程序控制药物的液体流率。
在本发明的特定实施例中，该器械包括其中可组合对组织间液进行采 样和将物质(典型地为液体形式)输送至体内的设备。在一个实施例中， 能够使用皮肤中的几个切割孔洞对组织间液进行采样。这一测量的结果能 够生成决定以输送药物。药物的剂量能够被调整到适当的水平，并且以前 面讨论过的方法施用。这一方法也能够借助于带电池的非常小的发动机在 可配带设备中实现。
另一方法是制作具有组合功能的旋转系统如图8的俯视图所示。该转 盘带有消毒位置(l)，其能够施用消毒液或杀菌剂；切割位置(2)，其能够采 用前面讨论过的隆起皮肤的方法在皮肤中形成切割孔洞。采样位置(3)，其 中能够对组织间液进行抽取并分析(3)。基于该结果的输出，能够从施用输 送位置(4)施用适当的药物剂量。同一部位能够用作所有四种功能。然而， 也能够使用皮肤上的不同部位。此外，能够增加额外的功能，例如用于使 用后促进皮肤快速治愈的物质。同样，可能制作一次性药筒，其只能被使用一次。该药筒能够结合有驱动单元，所述驱动单元用于抽取体液并注射 一次性药筒中的液体。
图9a至9c示出了用于根据本发明获取并分析组织间液的示例性设备。 在所示的装置中探头111包括位于远端的薄片箔101，其包括多个孔103。 旋转刀片装置107包括多个刀片，用于对薄片箔101中的孔103隆起并突 出来的皮肤的层进行切除。
在操作中，组织间液从刀片装置沿径向向外射出，并被采集于环形的 吸收测试条155。探头包括分析器平台165，用于分析测试条155所采集的 组织间液。可以在每次测量之前更换测试条155，但也可以存储用于一次以 上测量的测试条材料。该分析器能够被用于测量是否已移除足够的皮肤。 能够采用多种技术分析组织间液，这些技术包括但并不局限于化学反应， 生物换能器，使用光传输、反射、发射的物理测量，液体的电气性能测量。 该分析的结果可以计算出需要输送给患者的药物量。该结果可被显示或传 递给药物输送设备。也可存储该数值，从而能够建立数值的历史记录。
图10a至10f示出了根据本发明的示例性设备的备选实施例。在该实 施例中，设备211具有带270，其用于固定到用户的身体。该设备带有旋转 药筒275，其容纳于设备的主体外壳278中的舱口 276内。支撑该药筒以在 外壳278内旋转，该外壳邻接于设备的皮肤接触探头部201所限定的皮肤 隆起孔203。该药筒275包括分段隔开的位置，其被配置为在药筒旋转时执 行各种功能。在图10c中刀片位置207位于孔203的中央，并且刀片装置 用于刮切角质层。
然后将药筒旋转至图10d所示的部位，其中测量位置289位于孔203 的中央，并且用于测量皮肤隆起或电容，从而确定是否已达到所需的切割。 如果还未达到所需的切割，那么旋转并重新调整药筒，以执行进一步的刮 切操作以及随后的测量步骤。 一旦测量到已达到所需的切割，就将药筒旋 转至图10e所示的部位，其中通过药筒的分析器位置295对采样的组织间
液进行分析。
能够采用多种技术分析组织间液，这些技术包括但并不局限于化学
反应，生物换能器，使用光传输、反射或发射的物理测量，液体的电气性 能测量。该分析结果可以计算出需要输送给患者的药物量。在分析步骤中计算出的数值能够被用于对借助于输送/管理位置265在下一旋转部位将要 施予的药物进行定量。能够通过接触时间，通过感测皮肤特性，通过测量 药物量并将其与皮肤接触以及其他方式来调整定量给药。在施予步骤之后 能够提供额外步骤以借助于护肤化妆品、光治疗、消毒步骤或增加皮肤修 护的其他治疗来增强皮肤修护。随后可将该设备取下或仍固定于用户。
在某些实施例中，在不是物理上获取样本的情况下可以通过切割的皮 肤对组织间液或其他目标材料进行直接采样。这可经由诸如拉曼光谱法、 光吸收或反射技术等的间接方式来实现。这能够快速取得结果，并且这些 技术通过根据本发明进行施用得到增强。
在所述的实施例中设备全部都可是一次性的，或者其组件可以是一次 性的。组件也可以是可移除的以供更换，其中移除的组件可进行整修以供
更换，或者将其丢弃。例如在图9的实施例中，吸收测试条155可以在后 面的使用及分析中被移除并丢弃，并被更换以供随后使用。或者，包括薄 片箔101和分析器平台165的全部配件可以是一次性的，以用同样的配件 进行更换。
类似地，在图10的实施例中，旋转药筒275能够被移除并丢弃，以用 新的更换药筒进行更换。在这种实施例中，刀片位置207、测量位置289、 分析器位置295以及输送/施予265位置实际上全都是一次性的。在其他设 想的实施例中， 一些组件或位置可以是一次性的，而其他的被配置为不是 一次性的。
应当注意的是，所述实施例说明了本发明，但其不应限制本发明的范 围。尤其是，本领域技术人员将很容易理解的是，在各个实施例中独立并
分别描述的特征可组合起来落在本发明的精神和范围之内。词语"包括" 不应理解为排除其他项目、整体或特性的存在，也不排除不存在其他项目、 整体或特性的可能性。非具体参考的步骤，例如物质分析和药物的定量， 在最广泛意义上讲应当理解为不局限于机载采样设备的具体执行或具体地 远程执行，但应理解为尽可能广泛地包括两种情形。
权利要求
1、一种用于经由皮肤屏障进行物质采样和/或物质输送的器械，所述器械包括用于隆起并移除皮肤的构件。
2、 如权利要求l所述的器械，其中，所述器械包括用于接触所述皮肤 的接触构件，且所述接触构件包括用于将所述皮肤隆起的隆起构件；以及 皮肤移除装置，其被布置为邻接所述隆起构件而通过，并移除邻接所述隆 起构件的隆起的皮肤的层。
3、 如权利要求2所述的器械，其中，所述隆起构件包括孔，所述隆起 的皮肤穿过所述孔凸出来，以便借助于所述皮肤移除装置在所述邻接孔上 通过而将其移除。
4、 如权利要求3所述的器械，其中，物质采样和/或物质输送是经由 所述器械中的所述隆起形成孔进行的。
5、 如权利要求2所述的器械，其中，所述皮肤移除装置包括刀片或刮 刀部件，其在切片平面内在所述隆起构件上通过，所述切片平面通常基本 上与所述皮肤在所述隆起的皮肤区域之外的表面平行。
6、 如权利要求1所述的器械，包括-i) 采集构件，用于采集从所述皮肤的所述皮肤移除区域通过的液体的 样本；和/或ii) 辅助构件，其被布置为促进所述物质在所述皮肤的所述皮肤移除区 域上的移动；和/或iii) 分析器构件，用于对采样的物质进行分析； 禾口/或iv) 施予构件，用于经由所述皮肤中的所述开口施予药物；和减v) 固定构件，用于固定到个人的所述身体或身体部分。
7、 如权利要求1所述的器械，其中，所述器械还包括输送或抽取导管， 其被布置为插入以剌入所述皮肤的所述开口。
8、 如权利要求l所述的器械，包括无创采样装置，用于在不对组织间液进行采样的情况下经由所述皮肤屏障中的所述幵口进行无创采样。
9、 如权利要求1所述的器械，包括i) 采集构件，用于存储采集的样本，所述采集构件(或其一个或多个 组件)可从所述器械上移除并且为一次性的，以便以同样的构件(或组件)进行更换；禾口/或ii) 分析器构件，用于对采集的物质进行分析，所述分析器构件(或其 一个或多个组件)可从所述器械上移除并且为一次性的，以便以同样的构 件(或组件)进行更换；和/或iii) 施予构件，用于施予药物，所述施予构件(或其一个或多个组件) 可从所述器械上移除并且为一次性的，以便以同样的构件(或组件)进行 更换。
10、 一种用于经由皮肤屏障进行采集和/或物质输送的方法，所述方法 包括以受控方式将所述皮肤隆起，并操作皮肤移除装置以移除隆起的皮肤， 从而在所述皮肤屏障中形成开口；以及对存在于所述切口区域中的组织间 液或其他物质进行采样，和/或将物质从所述皮肤的外部输送进入所述切口 区域。
全文摘要
在一项用于经由皮肤屏障进行物质采集和/或物质输送的技术中，皮肤被隆起，然后被移除一部分。典型地，器械的接触部分(1、2)实现皮肤的隆起，并且切割、擦或刮装置(7)移除被隆起的皮肤中的一部分。皮肤的隆起及因此皮肤的移除得到精密地控制。可经由皮肤的被移除部分取得样本，和/或通过其输送物质。
文档编号A61M37/00GK101415368SQ200680035318
公开日2009年4月22日 申请日期2006年9月22日 优先权日2005年9月26日
发明者A·辛内马, F·伍尔霍斯特, M·沙利戈, P·杜因费尔德 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司