氟维司群的分离的制作方法

文档序号:1126026阅读:476来源:国知局
专利名称:氟维司群的分离的制作方法
氟维司群的分离相关申请本申请要求享受2005年10月5日登记的美国临时申请号号 60/724,059的权益。发明领域本发明包括使用反相和手性HPLC系统分离氟维司群(fulvestrant) 非对映异构体的方法,以及通过该方法制备的非对映异构体纯的氟维司 群亚石风A和氟维司群亚砜B。许多乳腺癌都具有雌激素受体(ER),并且这些肿瘤的生长可能受 雌激素的刺激。氟维司群是一种雌激素受体拮抗剂,其以竟争的方式与 雌激素受体结合,亲合力与雌二醇相当。氟维司群向下调节人体乳腺癌 细胞中的EP蛋白。氟维司群的化学名称是7-a-[9-(4,4,5,5,5-五氟代戊 烷亚磺酰基)壬基]雌-1,3,5-(10)-三烯-3,17- P -二醇,它具有如下化学结 构市售的氟维司群名称为FASLODEX 。在一项临床研究中,在外科 治疗以前的15-22天用单剂FASLODEX⑧治疗患有原发性乳腺癌的绝经 后妇女,有证据显示当增加计量时对ER向下的调节作用也会增加。这 与孕酮受体表达的降低有关,所述表达的降低是和剂量相关的,并且该 孕酮受体是一种雌激素调节蛋白。这些对ER通道的作用还与Ki67标记 指数, 一种细胞增殖的信号,有关。氟维司群以两种非对映异构体混合物的形式存在,所述的两种非对发明背景映异构体是在侧链的硫原子上差向异构的。这两种非对映异构体被称为 氟维司群亚砜A和氟维司群亚砜B。在文献中或者在所提出的方法中,都没有描述用于合成一种纯非对 映异构体的合成路线。本发明计划通过提供一种有效地分离氟维司群非 对映异构体的方法解决此问题。发明简述本发明的一个实施方式包括一种检测氟维司群非对映异构体的方法,其包括将氟维司群样品置于使用反相系统的HPLC上;用两种流动 相使用具有第 一 流动相和第二流动相的非线性梯度洗脱样品;以及通过 HPLC检测所分离的异构体,其中第一流动相是水或含水緩冲液,并且 第二流动相是乙腈、四氢呋喃或甲醇。氟维司群样品可以是氟维司群亚 砜A和氟维司群亚砜B的混合物,例如外消旋混合物或者富集了氟维司 群亚砜A或者富集了氟维司群亚砜B的混合物。反相柱的填充材料可以 是C8 (辛基)、C18 (十八烷基)、苯基、五氟代苯基或苯己基,优选 C8 (辛基)或C18 (十八烷基)。在方法中,第一流动相的起始量为约 40 %到约70 %体积,第二流动相的起始量为约30 %到约60 %体积。优 选地,第 一流动相的最终量为约40 %到约0 %体积,第二流动相的最终 量为约100%到约50%体积。本发明的另一个实施方式包括一种分离氟维司群非对映异构体的 方法,其包括将氟维司群样品置于具有手性柱系统的HPLC上;用两种 流动相使用具有第一流动相和第二流动相的等度溶剂系统洗脱样品;以 及从柱上收集氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B的纯化馏分,其中第一 流动相为至少一种C5-C1()的烷烃,并且第二流动相是C3的醇。手性柱的填充材料可以是直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基曱酸酯)、 P环糊精、纤维二糖水解酶(cellobiohydrolase)、选择剂R-(-)-N画(3,5誦 二硝基苯曱酰基)-苯基甘氨酸或者纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸 酯),优选地,手性柱的填充材料是直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基甲酸 酯)。所述柱可以具有大小为约3 jum到约10 jum的包封颗粒,优选 地,所述柱具有大小为约5 Mm的包封颗粒。优选地,当使用手性柱系 统时,第一流动相为正己烷,并且第二流动相为异丙醇。第一流动相可 以以约75%到约95%体积的量存在,并且第二流动相以约5%到约25%体积的量存在。优选地,第一流动相可以以约85%体积的量存在,并且第二流动相以约15%体积的量存在。使用手性柱的氟维司群非对映异构体的分离方法可以进一步包括从纯化的馏分中结晶氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B的步骤,其是通 过将氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B溶解在有机溶剂中形成混合物, 并且从该混合物中沉淀氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B而完成的。一 般地,所述有机溶剂是乙酸乙酯或曱苯。所述混合物可以被加热到回流, 然后冷却到约0。C到约25。C的温度,优选将混合物冷却到约4。C的温度。 本发明的又一个实施方式包括通过HPLC测定为99.5%异构体纯的 氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B。附图简述

图1表示在实施例1中获得的氟维司群的HPLC色谱图 图2表示在实施例2中获得的氟维司群的HPLC色谱图 图3表示在实施例3中获得的亚砜A的HPLC色谱图。 图4表示在实施例3中获得的亚砜B的HPLC色谱图。 图5表示使用实施例1的HPLC方法获得并通过实施例离的亚砜A的HPLC色谱图。图6表示4吏用实施例1的HPLC方法获得并通过实施例离的亚石风B的HPLC色i普图。发明详述本发明包括检测和/或分离氟维司群异构体的方法。所述方法可以被 用于富集或完全分离一种氟维司群异构体。该方法可以在小或大规模上 使用,包括制备规沖莫或工业规片莫的异构体的分离。氟维司群亚砜异构体 的分离方法可以:故用于制备氟维司群亚砜标准品,其中所述亚砜标准品 具有一种氟维司群亚砜异构体。该标准品可以因此^皮用于定性或定量地检测氟维司群亚砜A和/或氟维司群亚砜B的存在。本发明包含分离氟维司群非对映异构体的方法,其是通过将氟维司 群样品置于使用反相系统或手性系统具有一个柱和两种流动相的HPLC 系统上而进4亍的。如以下更详细地描述的,流动相的选择是由所^吏用的 柱系统确定的。本发明的 一个实施方式包括4全测氟维司群非对映异构体3的方法々 3的方法々的方法,其包括将氟维司群样品置于使用反相系统的HPLC上;用两种 流动相使用具有第一流动相和第二流动相的非线性梯度洗脱样品;以及 通过HPLC检测所分离的异构体,其中第 一流动相是水或含水緩冲液, 并且第二流动相是乙腈、四氳呋喃或曱醇。本发明的另一个实施方式包 括一种分离氟维司群非对映异构体的方法,其包括将氟维司群样品置于 具有手性柱系统的HPLC上;用两种流动相使用具有第一流动相和第二 流动相的等度溶剂系统洗脱样品;以及从柱上收集纯化的异构体馏分, 其中第 一流动相为至少 一种C5-C1C)的烷烃,并且第二流动相是C3的醇。一般地,在所述方法中用作起始原料的氟维司群样品是氟维司群亚 砜A和氟维司群亚砜B的混合物。该混合物可以是外消旋混合物或者是 富集了两种异构体中的一种的混合物,例如异构体45:55的混合物。因 此,氟维司群样品可以是4且氟维司群,从而对该4且氟维司群进4亍纯化并 且对异构体进行分离。代替地,氟维司群样品可以是纯化的氟维司群, 例如,结晶以后获得的,从而通过使用上述方法对异构体进行分离。在 分离中用作起始原料的氟维司群可以使用现有技术中所公开的方法进 行制备,例如美国专利号4,659,516,其因此^^皮引入作为参考。HPLC中的柱决定了在分离期间所使用的流动相。在一个实施方式 中,本发明包括使用具有固相载体颗粒的反相柱检测氟维司群非对映异 构体。 一般地,固相载体颗粒是二氧化硅衍生物。适当的二氧化硅衍生 物包括,但不限于,C8 (辛基)、C18 (十八烷基)、苯基、五氟代苯基 或苯己基。优选地,二氧化硅衍生物是C8 (辛基)或C18 (十八烷基), 例如市售来自Alltech的Allt腿C18。代替地,所述柱可以是手性柱。 一般的手性柱包括,但不限于,直 链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基甲酸酯)、P环糊精、纤维二糖水解酶、选 择剂R-(-)-N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-苯基甘氨酸或者纤维素三(3,5-二曱 基苯基氨基甲酸酯)。优选地,手性柱是直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基 曱酸酯)。市售的手性柱包括,^旦不限于,ChiraDex (Merck KGaA,德国)、 Chiracell OD (Daicel Chemical Industries, Ltd.,日本)、Chiral-CBH (ChromTech, Ltd.,英国)、Bakerbond DNBPG (共价的)(J.T. Baker,美 国)以及Chiralpak AD-H (Daicel Chemical Industries, Ltd.,日本)。手性 柱具有如下化学式的固定填充材料<formula>formula see original document page 9</formula>
其中"n"指示聚合物。聚合物的长度可以变化,只要可以被包括在上 述举例的市售手性柱中。柱包封颗粒一般具有约3 jum到约10 Mm的尺寸。优选地,柱包 封颗粒具有约5 pm的尺寸。柱长度一般为约100mm到约250 mm并 且直径为约4.0 mm到约20 mm。非对映异构体分离的条件将取决于方法使用反相柱还是使用手性 柱。相应地,各自分别讨论如下。当使用反相柱时,洗脱系统是非线性梯度的。换句话说,两种流动 相中每种的量都随着时间而改变。 一般地,流动相是包含第一流动相和 第二流动相的双相系统。一4殳地,第一流动相是水或l爰沖水溶液。优选 地,第一流动相是水。适于该系统的緩冲水溶液包括,但不限于,0.1 %的H3P04水溶液(Sol. 85% ); 0.1 %或0.01 %的三氟乙酸水溶液;0.1 %的蚁酸水溶液;pH为3.2的磷酸盐緩沖液(例如,7.2gNaH2PCU的 1800 mL水溶液,加入200 mL含有2.5 g/mL H3P〇4的水溶液,如果需要, 调节pH值并通过0.2 ym的膜过滤);或者离子对緩冲液(例如,2.9 g 十二;t完基碌^酸钠和2.3 g H3P04的1000 mL水溶液(Sol. 85 % ))。一般地,第二流动相是乙腈、四氢呋喃或甲醇。优选地,第二流动 相是乙腈。第一流动相可以从约40%到约70%体积的初始量变化,优 选从约50%到60%的初始量变化。第一流动相可以变化到约40%到约 0%体积的最终量,优选地,变化到30%体积的最终量。第二流动相可 以从约30%到约60%体积的初始量变化,优选地,从约40%到约50% 体积的初始量变化。第二流动相可以变化到约100%到约50%体积的最 终量,优选地,变化到约100%到约70%溶剂混合物体积的最终量。更 优选地,初始的洗脱液是50%体积的第一流动相和50%体积的第二流动相,其洗脱60分钟。之后,在接下来的40分钟内,将洗脱液线性变 化到30%体积的第一流动相和70%的第二流动相混合物。一般地,反相柱的温度为约l(TC到约40°C,优选从约15。C到约20 。C。 一般地,流速为约0.5到约1.5 ml/min,优选地,为约0.5 ml/min 到约1.0 ml/min。当使用手性柱时,洗脱液系统是一个等度系统。换句话说,流动相 包含至少两种不随时间变化的固定量的溶剂。溶剂的组合可以呈现为一 种溶剂混合物或者呈现为以固定比例混合的两种流动相,第一流动相和 第二流动相。当溶剂系统是流动相的组合时,则第 一流动相是C5-C10的烷烃,并且第二流动相是Cg的醇,例如1-丙醇或2-丙醇。优选地,第一流动相是正己烷和/或庚烷,并且第二流动相是异丙醇。在溶剂系统是两种流动相的组合的情况下,则两相以约75%到约95%第一流动相和 约5%到约25%第二流动相的体积量混合。优选地,当组合的溶剂系统 是约85%第一流动相和约15%第二流动相体积时。洗脱时间一般为约 45分钟。一般地,手性柱的温度为约](TC到约40°C,并且优选柱温为约30 。C到约35。C。 一^殳地,流速为约0.2 ml/mm到约5 ml/min。优选地,流 速为约0.6到约1.3 ml/min,更优选地为约0.75 ml/min到约0.9 ml/mm。系统的检测器可以是市售的任意UV系统。 一般地,将检测器设置在220纖和/或240 nm。本发明还包括对每种氟维司群非对映异构体进行结晶。 一旦非对映 异构体各自从外消旋混合物中得到分离,并且在洗脱相蒸发以后得到油状剩余物,则非对映异构体各自可以从有机溶剂中沉淀或结晶。适当的 有机溶剂包括,但不限于,乙酸乙酯或甲苯。 一般地,将溶剂加入到剩 余物中并加热到回流然后冷却。优选地,加热的溶剂被冷却到约0。C到 约25。C,更优选地,加热的溶剂被冷却到4°C。结晶的非对映异构体可 以通过本领域技术人员已知的常规方式,例如过滤进行收集。由此,该 方法产生了色谱纯的固体氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B。上述方法可以产生至少 一种HPLC纯度大于或等于约99.5 %的非对 映异构体。因此,本发明的另一个实施方式包括基本上异构体纯的氟维司群亚 砜A或基本上异构体纯的氟维司群亚砜B。如在这里所使用的,除非另有定义,"基本上异构体纯的"意思是根据HPLC面积测定氟维司群具有超过70%的一种亚砜异构体。优选地,"基本上异构体纯的"意思是 根据HPLC面积测定氟维司群具有超过80%的一种亚砜异构体;更优选 地,超过90%;甚至更优选超过95%。最优选地,术语"基本上异构 体纯的"意思是通过HPLC面积测定氟维司群具有超过99%的一种异构体。本发明还包括药物组合物,其包含基本上异构体纯的氟维司群亚砜 A或氟维司群亚砜B和药学上可接受的赋形剂。此外,上述方法可以应用在使用模拟移动床系统的工业规才莫上。这 是适于等度制备纯化的设备。例如,它可以被用于使用手性系统纯化具 有亚砜A和亚砜B混合物的氟维司群。已经参照某些优选实施方式对本发明进行了描述,在考虑了说明书进一步通过参考以下实施例而^皮进一步定义,这些实施例详细地描述了 本发明的方法。本领域技术人员还可以预见,在不脱离本发明范围的情 况下,对原料和方法的多种改进都是可以实现的。实施例实施例1:梯度反相HPLC方法分离是在Agilent Technologies Mod. 1100液相色谱上进行的,其装 有具有5 ium粒径的C18手性柱(250 mm x 4.6 mm) ( Alltima C18, Alltech)。在HPLC装置中使用两种流动相。第一流动相是水并且第二 流动相是乙腈。将洗脱液的流速设置为0.5 ml/分钟,将柱温设置为15 °C。测试样品含有l.Omg/ml的氟维司群,其溶解在乙腈/曱醇体积比为 50:50的溶液中。进样体积为2 jul。开始时,将50%第一流动相和50%第二流动相泵入系统60分钟 (即,从时间0到时间60分钟)。而后,在60分之后到时间100分钟, 洗脱液的组成以线性形式/人50%第一流动相和50%第二流动相改变到 30%第一流动相和70%第二流动相。HPLC装有DAD 4全测器,其中入 =220 nm, bw=10nm;基准信号450 nm, bw=80nm。氟维司群亚 砜A的保留时间为62.4mm,而氟维司群亚砜B的保留时间为63.1 mm。 图1显示了此分离的HPLC色镨图。从图上可以看出,此分离具有两个没有完全分开的峰, 一个峰出现在62.38分钟(亚砜A)的保留时间处, 第二个峰出现在63.12分钟(亚砜B)处。此方法对于确定异构体的比 例来说是足够精确的,但是不足以在制备规模上分离亚砜A和亚砜B。实施例2:手性HPLC方法分离是在Agilent Technologies Mod. 1100液相色i普上进行的,其装 有具有5 粒径的直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基甲酸酯)涂敷的硅 胶手性柱(250 mm x 4.6 mm ) ( CHIRALPAK AD-H, CHIRAL )。使用两 种流动相第一流动相是正己烷并且第二流动相是l-丙醇。将洗脱液的 流速设置为0.9 ml/分钟,将柱温设置为3CTC。测试样品含有用50 ml 体积比为85:15的正己烷/1-丙醇混合物稀释的50 mg氟维司群。进样体积为10 JLll。将85 %第 一流动相和15 %第二流动相的混合物泵入等度系统45分 钟(即,从时间0到时间45分钟)。HPLC装有DAD才企测器,其中入= 220 nm。图2表示了使用手性柱的分离。氟维司群亚砜A的保留时间为 17.97 mm;而氟维司群亚石风B的保留时间为21.58 mm。实施例3:手性制备HPLC方法分离是在Agilent Technologies Mod. 1100液相色谱上进行的,其装 有具有5 粒径的直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)涂敷的硅 胶手性柱(250 mm x 4.6 mm ) ( CHIRALPAK AD-H, CHIRAL )。使用两 种流动相第一流动相是正己烷并且第二流动相是l-丙醇。将洗脱液的 流速设置为0.75 ml/分钟,将柱温设置为35。C。测试样品含有用正己烷 /1-丙醇85:15 (v/v)混合物稀释的5 mg/ml氟维司群。进样体积为600将85%第一流动相和15%第二流动相的混合物泵入等度系统30分 钟(即,从时间0到时间30分钟)。HPLC装有DAD检测器,其中入= 220 nm和240 nm。氟维司群亚砜A的保留时间为17.9 mm;而氟维司 群亚砜B的保留时间为21.2 mm。用自动装置每0.5分钟收集为一个馏 分。收集含有氟维司群亚砜A的馏分,使用旋转蒸发器通过蒸发除去溶 剂,从而获得剩余的油。收集含有氟维司群亚砜B的馏分,使用旋转蒸发器通过蒸发除去溶剂,从而获得剩余的油。通过用于对氟维司群API进行纯度控制的RP HPLC分析方法对两个油进行分析,显示两种异构 体的HPLC纯度都>99.9% 。在本实施例中,如图3和4显示的每个异构 体的HPLC色谱图那样完成分离。图3显示了亚砜A的HPLC色语图而 图4显示了亚砜B的色谱图。分析方法在下表中给出装置柱和填充流动相A 流动相B梯度Agilent Technologies Mod. 1100液相色语或等价物 ZorbaxSB-C8, 3.5 jum, 150 x4.6 mm (Agilent Technologies,部件号863953-906 )或等价物0.05 %的H3P04水溶液 乙腈0 530 60 8047 47 40 0 0535360100100运4亍时间 .80分钟后时间10分钟流速:1.0mL/min检测器入=220 nm一主〉显:40°C进样体积10 |LlL洗脱液甲醇/乙腈50:50 ( v/v)使用根据实施例1的条件,获得了每个异构体的HPLC色语图。如 果存在,实施例1的HPLC条件可以举例说明第二异构体的存在;但是, 该色谱图仅包括一种异构体。图5表示了亚石风A和色谱图,而图6表示 了亚砜B的色谱图。实施例4:对非对映异构体纯的氟维司群亚砜A进行的结晶两种非对映异构体剩余物分别用有机溶剂,例如乙酸乙酯或甲苯进 行结晶或沉淀,并且通过过滤收集两种固体非对映异构体。将两种油状剩余物可代替地用乙酸乙酯(0.4 g剩余物用4 ml)进行 处理。所述处理包括将混合物加热到回流温度直到溶解,接着冷却到4 。C保持24小时。通过过滤收集固体。代替地,用曱苯(0.4g剩余物用 4ml)在室温下处理固体,产生直接的沉淀,在4。C下经过24小时完成。 通过NMR和XDR对固体氟维司群亚砜A和氟维司群亚砜B进行分析, 乂人而确定晶体结构和绝对构型。实施例5:手性HPLC方法分离是在Waters 600 E液相色语上进行的,其装有具有10 ju m粒 径的纤维素三(3,5-二曱基苯基氨基甲酸S旨)涂敷的硅胶手性柱(250 mm x 4.6 mm) ( CfflRALPAK OD, CHIRAL )。 4吏用两种流动相第一流动相 具有正己烷并且第二流动相具有2-丙醇。将洗脱液的流速设置为1.0ml/ 分钟,柱温设置为25°C。测试样品含有用50 ml体积比为85:15的正己烷/2-丙醇混合物稀释 的67mg氟维司群。进样体积为5 iul。将85%第一流动相和15%第二 流动相的混合物泵入等度系统20分钟(即,从时间0到时间20分钟)。 HPLC装有DAD^企测器,其中入=210 nm。当样品通过HPLC之后,异构体各自被分开。氟维司群亚砜A的保 留时间为10.1 mm;而氟维司群亚砜B的保留时间为11.7 mm。
权利要求
1、一种检测氟维司群非对映异构体的方法,其包括将氟维司群样品置于使用反相系统的HPLC上;用两种流动相使用具有第一流动相和第二流动相的非线性梯度洗脱样品;以及通过HPLC检测所分离的异构体,其中第一流动相是水或含水缓冲液,并且第二流动相是乙腈、四氢呋喃或甲醇。
2、 根据权利要求1的方法,其中反相柱的填充材料是C8 (辛基)、 C18 (十八烷基)、苯基、五氟代苯基或苯己基。
3、 根据权利要求l的方法,其中反相柱的填充材料是C8 (辛基) 或C18 (十八烷基)。
4、 根据前述任意一项权利要求的方法,其中第一流动相的起始量 为约40%到约70%体积,并且第二流动相的起始量为约30%到约60% 体积。
5、 根据前述任意一项权利要求的方法,其中第一流动相的最终量 为约40 %到约0 %体积,并且第二流动相的最终量为约100 %到约50 % 体积。
6、 根据前述任意一项权利要求的方法,其中氟维司群样品是氟维 司群亚砜A和氟维司群亚砜B的混合物。
7、 根据前述任意一项权利要求的方法,其中氟维司群样品是外消 旋混合物或者是富集了氟维司群亚砜A和氟维司群亚砜B中任意一种的 混合物。
8、 根据前述任意一项权利要求的方法,其中柱温为约l(TC到约40。C。
9、 一种分离氟维司群非对映异构体的方法,其包括 将氟维司群样品置于具有手性柱系统的HPLC上;用两种流动相4吏用具有第 一流动相和第二流动相的等度溶剂系统洗脱样品;以及从柱上收集氟维司群亚砜A或氟维司群亚石风B的纯化馏分, 其中第一流动相为至少一种CVdo的烷烃,并且第二流动相是C3的醇。
10、 根据权利要求9的方法,其中手性柱的填充材料是直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基甲酸酯)、P环糊精、纤维二糖水解酶、选择剂 R—(+N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-苯基甘氨酸或者纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
11、 根据权利要求8到9中任意一项的方法,其中手性柱的填充材 料是直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)。
12、 根据权利要求8到11中任意一项的方法,其中所述柱具有大 小为约3 jum到约10 jum的包封颗粒。
13、 根据权利要求8到12中任意一项的方法,其中所述柱具有大 小为约5 jum的包封颗粒。
14、 根据权利要求8到13中任意一项的方法,其中第一流动相为 正己烷,并且第二流动相为异丙醇。
15、 根据权利要求8到14中任意一项的方法,其中第一流动相以 约75%到约95%体积的量存在,并且第二流动相以约5%到约25 %体 积的量存在。
16、 根据权利要求8到15中任意一项的方法,其中第一流动相以 约85 %体积的量存在,并且第二流动相以约15 %体积的量存在。
17、 根据权利要求8到16中任意一项的方法,其中填充材料具有 如下化学式<formula>formula see original document page 3</formula>其中"n"指示聚合物。
18、根据权利要求8到17中任意一项的方法,其进一步包含从纯 化的馏分中结晶氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B的步骤,这是通过将氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B溶解在有机溶剂中形成混合物,并且 从该混合物中沉淀氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B而完成的。
19、 根据权利要求18的方法,其中所述有机溶剂是乙酸乙酯或甲苯。
20、 根据权利要求18到19中任意一项的方法,其中所述混合物被 加热到回流,然后冷却到约0'C到约25。C的温度。
21、 根据权利要求18到20中任意一项的方法,其中混合物被冷却 到约4。C的温度。
22、 根据权利要求18到21中任意一项的方法,其中通过HPLC测 定的氟维司群亚石风A或氟维司群亚石风B的纯度为99.5% 。
23、 氟维司群亚砜A,根据HPLC测定其具有40%或更少,优选 20%或更少,更优选10。/。或更少的氟维司群亚^IB。
24、 才艮据权利要求23的氟维司群亚砜A,才艮据HPLC测定其具有5 %或更少,优选1%或更少,更优选0.5%或更少,最优选0.2%或更少 的氟维司群亚砜B。
25、 氟维司群亚砜B,根据HPLC测定其具有40 %或更少,优选20% 或更少,更优选10。/。或更少的氟维司群亚砜A。
26、 根据权利要求25的氟维司群亚砜B,根据HPLC测定其具有5 %或更少,优选1%或更少,更优选0.5%或更少,最优选0.2%或更少 的氟维司群亚砜A。
27、 一种药物组合物,其包含根据权利要求23或24的氟维司群亚 砜A和药学上可接受的赋形剂。
28、 一种药物组合物,其包含根据权利要求25或26的氟维司群亚 砜B和药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
本发明包括分离氟维司群异构体的方法,其包括将氟维司群样品置于使用反相柱或手性柱的HPLC上;使用具有第一流动相和第二流动相的洗脱液洗脱样品;以及从柱上收集氟维司群亚砜A和氟维司群亚砜B的纯化馏分。该方法提供了通过HPLC测定纯度为99.5%的氟维司群亚砜A或氟维司群亚砜B。
文档编号A61K31/565GK101272792SQ200680035525
公开日2008年9月24日 申请日期2006年10月5日 优先权日2005年10月5日
发明者A·吉奥利托, C·法齐奥尼 申请人:西科尔公司
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