专利名称：：调节表皮细胞间黏附力的含金属药用组合物的制作方法调节表皮细胞间教附力的含金属药用组合物描述本发明涉及皮肤病的治疗(包括预防)、治疗中使用的化合物和药物组合物和该化合物和组合物生产所述治疗中使用的药物的用途。本发明也涉及涂抹于皮肤的化妆品组合物。本发明尤其涉及修复被疾病或环境因素破坏的皮肤或表皮层的方法、保护皮肤或表皮屏障免受疾病或环境因素的破环或降解、所述方法中使用的化合物和组合物以及该种化合物和组合物生产该方法中使用的药物的用途。力异常下降相关的皮肤病。这种皮肤病包括各种类型的湿渗和皮炎，例如特应性和非特应性湿渗或皮炎、脂溢性湿渗、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎和其它敏感性皮肤病，尤其是可引起瘙痒或与其相关的皮肤病。这些疾病尤其是特应性和非特应性湿渗或皮炎、刺激性接触性皮炎和敏感性皮肤均部分或完全由受损皮肤或表皮屏障引起。特应性湿渗和刺激性接触性皮炎都具有慢性期的特点，这一阶段皮肤干燥、轻度瘙痒并且表皮屏障受损。受损表皮屏障使得外界环境中的触发因素例如房尘螨、粪便变应原和金黄色葡萄球菌释放的毒素有机会渗入(Corkl"7(3);Corkl996(2))。这些变应原诱发特应性1996(2);Cork1999(5))。特应性湿渗的发病年龄在两岁之前并且使儿童在发育关键阶段承受许多痛苦。湿疹性皮肤的特征为干燥、有红斑(发红)、有液体渗出并伴有强烈的瘙痒(痒)。与湿疹相关的瘙痒导致儿童不停的抓挠皮肤直至破裂流血。在过去的50年中特应性湿疹的患病率不断上升，如今30。/。的儿童(Williams1992(15),Thestrup-Pedersen1996(13)，Corketal.,2002(6))患有该疾病。这一增长伴随着一些环境因素例如肥皂、去污剂和房尘螨(Corketal.，2002(6))暴露的增加，每一种因素都可以破坏皮肤屏障，这种作用在特应性湿渗病人中更加明显(Whiteetal.,1987(14),Cork1997(3))。特应性湿渗的缺损表皮屏障导致角质细胞失水。角质细胞萎缩并在它们之间形成裂缝，使得刺激物和/或反应原透入皮肤诱发湿渗性损伤。特应性湿渗多见于儿童，其中70%的儿童在16岁之前会摆脱湿渗。但是在成年后他们的手很可能患刺激性接触性皮炎(这是欧洲最常见的职业病)，这是由于遗传因素使环境刺激(肥皂、去污剂等)更容易加剧他们的皮肤屏障损伤。目前对手部刺激性接触性皮炎的治疗包括避免接触刺激物、完全皮力夫緩和剂疗法(Cork1998(4))和局部使用类固醇治疗发红。50%的人受到敏感性皮肤的影响，表现为使用局部产品例如化妆品之后会灼热、刺痒和发红。具有敏感肤质的人可能有湿渗病史。特应性湿渗的发病率从20世纪40年代的4%增加到目前的30%。特应性湿渗是一种多因子疾病，是一些基因变化与多种环境因素相互作用的结果。在过去的60年中湿渗的遗传基础并没有发生变化，但是我们的环境却发生了一些变化，包括更多的使用肥急和去污剂和更多的房尘螨(Cork等.2003(7))。过去50年中对湿疹诱因的研究主要集中在对IgE介导的免疫应答的研究上。但是大多数患有湿疹的儿童并不是免疫学意义上特异反应性的(Murphy等.，1999(12)，Flohr等，2004(9))。因此我们将皮肤或表皮屏障作为湿瘆发生的主要位点。阻止刺激物和变应原透过的屏障位于角质层。这一屏障可以同时防止宿主水分丢失并藉此保持内环境稳定(Cork1997(3))。我们可以将角质层看作一面砖墙，角质细胞组成砖块而脂质层就是石灰(Elias1983(8))。角化粒将角质细胞锁定在一起并防止剪切力将角质细胞移位(见图1)。我们可以将角化粒看作类似铁杆的东西，它们穿过砖上的洞将它们锁定在一起并使这面砖墙具有抗拉强度。角质细胞通过蛋白水解作用从皮肤表面脱落，这一过程由皮肤特异性蛋白酶介导，例如角质层糜蛋白酶(SCCE)。这些蛋白酶可被皮肤特异性蛋白酶抑制剂抑制，例如分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)。这一脱落过程必须严格控制以防止过早脱落和皮肤屏障破坏。角质层的破坏或变薄使刺激物和变应原趁机透过皮肤并导致湿疹。角质层表皮屏障的完整性由皮肤蛋白酶水平(例如SCCE)、蛋白酶抑制剂(例如SLPI)和翁着蛋白易损性(例如角化粒)与蛋白酶作用之间的平衡维持。由于涉及到多于10种黏着蛋白、8种蛋白酶和10中蛋白酶抑制剂，所以该状况非常复杂。在正常皮肤中，脱皮过程中细胞l占附蛋白(例如角膜锁链蛋白)的分解由一个稳定表达的蛋白酶(例如SCCE)和蛋白酶抑制剂(例如SLPI)来调节。在那些由于遗传因素患有特应性皮炎的病人中，蛋白酶(例如SCCE)的表达增强和/或蛋白酶抑制剂(例如SLPI)的减弱表达，从而导致表皮屏障的过早破坏和变薄，使得刺激物和变应原能渗透进如皮肤。所以特应性湿渗是一个基因-环境相互作用的经典例子。多重环境因素与多个基因的变化相互作用导致该疾病的表现型。两种与特应性湿渗有关的环境因素_房尘螨和金黄色葡萄球菌-可产生蛋白酶，从外部破坏皮肤屏障(由于是强免疫刺激物，金黄色葡萄球菌也可以在皮肤中诱导产生蛋白酶)。因此特应性湿疹表现为内源和外源蛋白酶一起破坏皮肤屏障。刺激性接触性皮炎的过程基本与特应性湿渗一样。但是在某些刺激性接触性皮炎病例中，环境刺激(例如环境刺激物的刺激)完全可以导致表皮屏障上皮细胞间翻附力的异常下降(该疾病的诱因)。在这些病例中，患者不需要具有发展成该疾病的遗传倾向。所有本发皮炎类似的机制引起的皮肤或表皮屏障破损。特应性皮炎或湿疹、刺激性4妾触性皮炎以及类似疾病的现有疗逸0^全炎化W;^法fj^妤^^T滋才法,使用软化剂乳膏/软膏、软化剂肥皂替代物、沐浴和淋浴软化剂的疗法。这些产品可替代所有肥皂和去污剂，并最终减少皮肤屏障的环境损伤(Cork1997(3)，Cork1998(4)，Cork1999(5))。欧洲的主要软化剂产品示例包括乳膏E45、Diprobase、Hydromol、Lipobase和Oilatum。软化剂可修复部分皮肤屏障，但是因为与这些疾病相关的角化粒缺损，刺激物和变应原仍会渗透通过皮肤并引起湿渗的突发。此外，由于需要频繁使用，患者发现软化剂疗法极为不便，该治疗方法的顺应性很差。(ii)局部用皮质激素这些药物用于治疗特应性湿渗的突发。局部用类固醇的主要副作用是表皮萎缩和肾上腺轴抑制。这些副作用主要与强效和非常强效的局部用皮质激素相关。类固醇妄想症(类固醇惧怕症)是治疗顺应性差的主要原因，这也是所有皮质激素的主要问题(Charman等，2000(I))。(7z》^源y升经4f凝凝一f劍浙，必义真47(Prato^c⑧'saira)弄这些药物代表了特应性湿瘆突发的新一类疗法。它们可通过钩调神经磷酸酶途径选择性抑制T细胞。钙调神经磷酸酶抑制剂不会导致表皮萎缩，也不会影响肾上腺轴。但是，4丐调神经磷酸酶抑制剂在控制特应性湿渗突发的同时并不能修正表皮屏障中的潜在缺损，这使得可《I起湿渗突发的刺激物和变应原能渗透进入皮肤。因此我们需要新的局部用产品来修复或预防表皮屏障损伤，因为它们可以降低刺激物和变应原渗透进入的程度、降低需要药物治疗的特应性湿渗发病的频率或严重程度。本发明旨在提供一种治疗与表皮屏障上皮细胞间(尤其是角质细胞之间)凝附力异常下降的皮肤病的方法，尤其是湿渗、皮炎及类似疾病，例如特应性及非特应性湿渗或皮炎、脂溢性湿渗、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎和其它过敏性皮肤病，尤其是引起或伴有瘙痒的疾病，并且不存在前述已有疗法的缺陷。本发明尤其提供一种简单、不含复杂治疗方法或使用药物不会导致严重副作用(局部用皮质激素使用时自然产生)的疗法。第一方面，本发明提供了一种组合物，包含药学上可接受的2、4、12、13或14族金属化合物以治疗与表皮(或皮肤)屏障中尤其是角质层中上皮细胞间黏附力异常下降相关的皮肤病。第二方面，本发明提供了一种包含脂肪酸、脂肪酸盐或衍生物的组合物以治疗与表皮(或皮肤)屏障尤其是角质层中上皮细胞间黏附力异常下降的皮肤病。第三方面，本发明提供了一种包含药学上可接受的2、4、12、13或14族金属化合物，或者脂肪酸、脂肪酸盐或衍生物的组合物以治疗与表皮(或皮肤)屏障(尤其是角质层)的损伤或降解相关的皮肤病。金属化合物优选微粒固体的形式，最好约60、70、80或90%的化合物颗粒小于约5、2、1、0.5或优选0.2(im,或者最好颗粒的平均(例如平均值或中值)大小小于约5、2、1、0.5优选0.2[am。在实施方案中，金属化合物可是微粒化或微粉化的形式，化合物颗粒大小可达到约0.2pm。本说明书中引用的颗粒大小是指用本领域技术常规技术测量的有效直径。所述金属优选锌，所述金属化合物优选无机盐或氧化物。最优选的金属化合物为氧化锌。在优选实施方案中，氧化锌为微粒化或微粉化氧化锌，由大小约0.2)im的颗粒组成。氧化锌可以是美国专利号5587148(在此做为参考完整引用)描述的微粒化氧化锌，而且可用本发明描述的方法之一来制备。具有这些优选特性的微粒化或微粉化氧化锌可以用于本发明的任何需要使用锌或金属化合物的方面。所述脂肪酸或脂肪酸盐及衍生物中的脂肪酸残基可含有4-24，优选10-20，更优选14-20，最^尤选16-18个^^原子。在实施方案中，脂肪酸或脂肪酸残基为饱和或不饱和，优选饱和。在进一步实施方案中，脂肪酸或脂肪酸残基为硬脂酸或硬脂酸残基，或者棕榈酸或棕榈酸残基。优选脂肪酸盐为金属硬脂酸盐和棕榈酸盐；最优选锌硬脂酸盐和棕榈酸盐。下列脂肪酸及其残基可用于本发明的实施(可用于任何使用锌或金属化合物的方面)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>第四方面，本发明提供了包含锌和脂肪酸残基的组合物，优选用于治疗与表皮(或皮肤)屏障(优选角质层)损伤或降解相关的皮肤病。锌为盐或氧化物的形式，脂肪酸残基为盐或衍生物或者为母体脂肪酸的一部分。锌盐或氧化物^L选微粒固体形式，最好约60、70、80或90%的化合物颗粒小于约5、2、1、0.5优选0.2pm,或者颗粒的平均(例如平均值或中值)大小小于约5、2、1、0.5优选0.2(im。在实施方案中，锌盐或氧化物是4故粒化或微粉化形式，化合物颗粒大小可达到约0.2(im。脂肪酸或脂肪酸盐及衍生物中的脂肪酸残基可含有4-24,优选10-20,更优选14-20,最优选16-18个碳原子。在实施方案中，脂肪酸或脂肪酸残基为饱和或不饱和，优选饱和。在进一步实施方案中，脂肪酸或脂肪酸残基为硬脂酸或硬脂酸残基，或者棕榈酸或棕榈酸残基。优选脂肪酸盐为金属硬脂酸盐和棕榈酸盐。在一个实施方案中，锌和脂肪酸残基形成锌脂肪酸盐，优选硬脂酸锌或棕榈酸锌。第五方面，本发明提供用于治疗的含有微粉化微粒固体形式锌化合物的组合物。该组合物优选治疗与表皮(或皮肤)屏障(优选角质层)损伤或降解相关的皮肤病。至少约60、70、80或90%锌化合物颗粒小于约5、2、1、0.5优选0.2pm，或者颗粒平均(例如平均值或中位值)大小小于约5、2、1、0.5优选0.2nm。在实施方案中，锌化合物是微粒化或微粉化形式，化合物颗粒大小可达到约0.2pm。在实施方案中，锌化合物为盐或氧化锌，该组合物可进一步包含脂肪酸残基。脂肪酸残基可为脂肪酸盐或衍生物或者为母体脂肪酸的一部分；优选含有4-24、10-20、14-20、16-18个碳原子。在实施方案中，脂肪酸残基为饱和的。脂肪酸残基优选硬脂酸残基或棕榈酸残基。该组合物优选包含药学上可接受的载体或溶剂且局部使用于皮肤。在优选的实施方案中，将依据本发明的组合物配制成皮肤局部用药。因此本发明组合物中可以包含一种或多种药学上可接受的辅料、载体或溶剂并且可以配制成浸泡剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、贴剂、凝胶、管状膏剂(stick)、喷雾剂、气雾剂、沐浴油、洗发香波、香皂、沐浴露、喷雾剂或溶液。依据本发明优选的辅料、稀释剂或溶剂包括聚乙二醇(PEG)，包括PEG100、PEG200、PEG300和PEG400,低级烷醇，优选乙醇、液体石蜡、Miglyol、棕榈酸异丙酯、异丙基(肉)豆蔻酸酯、蒙得木油、硬脂酸甘油酯、柠檬酸钠、聚山梨酯、鯨蜡硬脂醇聚醚12、苯氧乙醇、对羟基苯曱酸曱酯、尼泊金丙酯、椰油酰两性基二乙酸二钠、脱氬醋酸、硅酮液、声荟油萃取液、GPEG-20硬脂酸盐、尿囊素、卡波姆、曱醋吡喃酮钠、Medilan(低变应原羊毛脂)、牛油果脂、白软石蜡、吡咯烷酮羧酸钠、黄软石蜡、西土马哥、异丙基(肉)豆蔻酸酯、水及类似物。依据本发明的局部用药组合物还包括可以辅助脂质层修复的成份例如神经酰胺和天然保湿因子中的化合物，例如吡咯烷酮曱酸钠、尿素、尿刊酸和乳酸。依据本发明的组合物中锌或其他药学上可接受的2、4、12、13或14族金属化合物的浓度优选占组合物重量的0.5-75%、1-50%、4-30%,更优选5-25%。所述脂肪酸、脂肪酸盐或衍生物的浓度为组合物重量的1-50、2-39、5-20，优选8-16mg/ml。本发明还提供了治疗与表皮(或皮肤)屏障尤其是角质层受损或降解相关的皮肤病，该方法包括依据本发明前述内容给予患有这种皮肤病的病人本发明组合物。本发明还进一步提供依据本发明第一方面中任何内容使用组合物生产治疗与表皮(或皮肤)尤其是角质层受损或降解相关的皮肤病的药物。依据本发明各方面内容治疗的皮肤病优选与表皮(或皮肤)屏障尤上皮细胞间(尤其是角质细胞)黏附力异常下降相关的皮肤病。这种上皮屏障中细胞间黏附力的异常下降(也是这一疾病的诱因)是由一种或多种因素引起的。包括遗传因素(例如上述与特应性湿渗相关的遗传因素)和环境刺激(例如暴露于环境刺激物中)。可以依据本发明进行治疗的皮肤病包括湿渗、皮炎和类似疾病，例如特应性和非特应性湿渗或皮炎、溢脂性湿渗、刺激性接触性皮炎、过每文性接触性皮炎和其他过敏性皮肤病，尤其是可引起或与瘙痒相关的疾病。由暴露于过量紫外线引起的皮肤病包括晒伤的治疗或预防不包括在本发明某些优选实施方案的范畴内，依据本发明的任何组合物的使用例如防晒霜或用于治疗尿布湿渗也^皮排除在外。近期研究表明遗传性过敏症的表皮表现尤其是特应性湿疹或皮炎(文献中特应性皮炎和特应性湿渗交替使用)通常表示特异反应性进行的开始(Spergel和Paller2003(16))。一些纵向研究表明约一半患有特应性湿渗或皮炎的婴儿将患有哮p為，尤其是具有严重特应性湿渗的嬰儿，三分之二的这类婴儿将患有过敏性鼻炎(花粉热)。表皮过敏与之后的致敏T细胞迁移至鼻和呼吸道被认为是上下呼吸道疾病的诱因。动物实验和对人体的观察证实了这一理论，对口服抗组胺类药物初步预防作用的研究表明早期介入可以减緩特异反应性进行(Spergel和Paller2003(16))。在婴儿降生后的头六个月中，它们的免疫系统是可塑造的，更容易从TH1转化成TH2。因此变应原可能在某一关键时刻透过患有特应性湿瘆或皮炎的婴儿的受损皮肤屏障导致从TH1向TH2的转换，这一免疫变化使婴儿易患更严重的过敏性湿渗、译喘和花粉热。如果在这头六个月中皮肤屏障可以得到修复就可以防止或减少TH1向TH2的转换，同时也预防或减緩了特异反应性进行和特应性湿渗、哮喘和花粉热的发展。因此在本发明的另一方面依才居本发明的组合物可用于减緩或预防特异反应性进行、减少TH1向TH2转化和/或对上下呼吸道疾病进行控制、防止、降低发病率和/或预防的方法。在本方法的实施过程中，依据本发明的组合物可用于治疗特应性湿瘆或皮炎，尤其是儿童和约5、3、2、1岁以下或尤其是6个月以下的婴儿。用这种方式治疗呼吸道疾病的方法也属于本发明范畴。在本发明的另一方面，依据本发明的组合物可作为蛋白酶拮抗剂并预防或控制瘙痒。用这种方式控制瘙痒的方法也属于本发明范畴。在本发明的一个实施方案中，所述治疗包括在皮肤上局部涂抹依据本发明的组合物。优选每天给予两次该组合物并且给予足够的量使金属化合物或锌在每一接受治疗的皮肤区域的每日剂量达到0.01隱500mg、O.l-lOOmg、0.2-25mg、0.3陽10mg，优选0.5-5mg，和/或脂肪酸、脂肪酸盐或衍生物的每日剂量达到10-1000mg、25-750mg、50-500mg、75-250mg,优选100-150mg。在进一步的实施方案中，依据本发明的组合物不包括任何天然或重组的角质层乳糜蛋白酶(SCCE)或硅酮化合物或流体，尤其是以药学有效治疗量。在另一个优选的实施方案中，所述金属化合物不是硫酸锌并且锌不以硫酸锌的形式存在。在实施方案中，最好组合物中所述微粒固体或锌盐、化合物或氧化物至少60、70、80或90%的颗粒不大于约0.02、0.05或0.1(^im，或这些颗粒的平均粒径(例如平均值或中值)不大于约0.02，0.05或0.1(jm。在本说明书中，周期表中的族使用目前(新)的IUPAC表示法，其中2、4、12、13和14族对应CAS体系中的IIa、IVb、IIb、IIIa和Iva族。在本发明说明书中用来定性化合物或组合物的性质时，术语"药学上可接受的"指当按照产生预期治疗效果的用量或浓度使用所述化合物或组合物时在大部分病人中不会引起严重的副作用。对于疾病、病情或类似情况的治疗包括预防性治疗，也包括治疗性使用。以下的实施例仅用于说明并不会限制本发明的范畴。实施例1局部用皮质甾体诱导的蛋白酶皮肤屏障损伤模型在治疗特应性皮炎中使用的局部用糖皮质激素(皮质激素)可损伤皮肤屏障并引起表皮内类脂质发生变化，减少将角质细胞粘附在一起的角化粒的数量。皮质激素也表现出上调KLK7表达的能力，该基因编码脱皮相关的主要蛋白酶角质层乳糜蛋白酶(SCCE)。因此经糖皮质激素预处理的皮肤可作为良好的检测化合物恢复皮肤或表皮胞之间(尤其是角质细胞之间)细胞黏附力异常减小相关的皮肤病，例如特应性湿渗或皮炎、溢脂性湿瘆、剌激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎和其它过敏性皮肤病。Kao等(2003)(参考文献(ll))表明可以使用胶带剥离后测定跨表皮水份丢失(TEWL)和每一次剥离去除的蛋白量显示糖皮质激素损伤皮肤屏障透过性和完整性的能力。Kao等公开的技术提供了测定屏障完整性和角质细胞黏附力(TEWL升高表明屏障功能丧失，细胞间教附力的减少引起皮肤剥离去除蛋白总量的增加，反之亦然)的方法。因此在以下实施例中使用Kao的方法。根据Berg等(Berg,E.P.Pascut,F.C，Ciortea,L.I,O'Driscoll,D.，Xiao,P.和Imhof,R.E.(2002),Aquaflux-—种测定水蒸汽流密度值的新仪器，第4届湿度和水分国际研讨会会刊，测量标准中心，ITRI，RoC，ISBN957-774-423-0，pp288画95)和Ciortea等(Ciortea,L.I.O'Driscoll,D.，Berg,E.P.,Xiao,P.,Pascut,F.C.和Imhof,R.E.(2002)，测量膜中水解吸和蒸汽渗透速率的新方法，第4届湿度和水分国际研讨会会刊，测量标准中心，ITRI，RoC，ISBN957-774-423-0,pp288-95)描述的方法,使用"AquafluxAF102"电子水质分析仪(购自BioxSystemsLtd，SouthwarkCampus,103BoroughRoad，LondonSE1OAA，UK)测定TEWL。实施例la将分散在轻质液体石蜡中的微细氧化锌(25%)悬液(购自BASFAktiengesellschaft，67056Ludwigshafen,Germany，商品名为Z-Cote,产品编号.55082355,或购自Univar,Basildon,Essex,UK，产品编号.76011010;另见Z國Cote⑧，BASF;Mitchnick,M.A.，Fairhurst，D.和Pinndl，S.R.(1999)JAmAcadDermatol40:85-90)涂抹志愿者左前臂，每天两次，持续4天；在右前臂只涂抹轻质液体石蜡。然后在被研究区域涂抹一指尖(fingertip)的丙酸氯倍米松(强效皮质类固醇)，每天两次，持续3天。测量基线处以及在4、8、12和16次胶带剥离后的TEWL。本试验结杲见图2(本图中Z表示氧化锌制剂)。结果表明在用微细氧化锌制剂预处理的皮肤中16次胶带剥离后TEWL减少了37.5%。实施例lb分别将分敉在轻质液体石蜡中的微细氧化锌悬液(5%和15%)涂抹在志愿者的'左上臂二头肌(bicep)和左前臂上，每天两次持续4天，右上臂二头肌和右前臂上只涂抹轻质液体石蜡。然后在被研究区域涂抹一指尖的丙酸氯倍米松，每天两次，持续3天(在用这些药物治疗的最后一天将氯氟美松和氧^^锌制剂联合使用)。测定基线水平和在4、8、12和16次胶带剥离后的TEWL。该研究结果见图3，结果显示用5%和15。/。氧化锌制剂治疗的区域氧化锌的保护作用呈剂量依赖型。在图3中，RFA代表右前臂、LB代表左上臂二头肌、RB代表右上臂二头肌、Z代表氧化《争制剂、LLP代表液体石蜡(单独使用)。实施例lc将四指尖(fmgerdips)量的分散在轻质液体石蜡中的12mg/ml硬脂酸锌涂抹在右前臂，每日两次，持续9天，左前臂上只涂抹轻质液体石蜡。在第6天将一指尖量的丙酸氯倍米松涂抹在左右前臂和右上臂二头肌，每日两次。在同时1吏用被研究制剂和氯氟美松时，在使用类固醇之前至少1个小时使用被研究制剂。使该制剂可以向皮肤中渗透1小时。用KIM-wipe吸干任何未被吸收的残余物。第IO天时，测定基线水平和在4、8、12和16次胶带剥离后的TEWL。该研究结果见图4,结果显示硬脂酸锌也可以保护皮肤不受氯氟美松的作用。在图4中，LFA代表左前臂、RFA代表右前臂、RB代表右上臂二头肌、ZS代表分歉在轻质液体石蜡中的硬脂酸锌悬液、LLP代表轻质液体石蜡(单独使用)。实施例ld在4天的时间内将两指尖量的分散在乙醇中的PEG400溶液(7份PEG和3份乙醇)涂抹在左前臂，每日6次，持续4天，将两指尖量的+狀在PEG400和乙醇(7份PEG和3份乙醇)中的12mg/ml棕榈酸溶液涂抹在右前臂，每日6次，持续4天。之后于24小时内在左右前臂和左上臂二头肌上涂纟未三次一指尖量的丙酸氯倍米松。测定基线和在4、8、12、16和20次胶带剥离后的TEWL。该研究结果见图5，可以看出与对照和只使用溶剂相比，在胶带剥离过程中用棕榈酸处理的皮肤TEWL的增加速率被显著降低。图5中，LFA代表左前臂、RFA代表右前臂、LB代表左上臂二头肌、P代表棕榈酸制剂。实施例le在4天的时间内将两指尖量的分散在乙醇中的PEG400(7份PEG和3份乙醇)涂抹在右前臂，每日6次，将两指尖量的分散在PEG400和乙醇(7份PEG和3份乙醇)中的微细氧化锌(25%)悬液涂抹在左前臂，每日6次，将两指尖量的分散在PEG400和乙醇(7份PEG和3份乙醇)中的棕榈酸和微细氧化锌(25%)液涂抹在右上臂二头肌。之后，于48小时内在左右前臂和上臂二头肌上涂抹3次一指尖量的丙酸氯倍米松。在使用氯氟美松的两天内，单独涂抹微细氧化锌或将微细氧化锌与棕榈酸合在一起涂抹，每日4又涂抹三次，并与氯氟美松在不同的时间使用以减少药物间相互作用。然后测定基线处和在4、8、12、16和20次胶带剥离后的TEWL。该研究结果见图6，可以看出与对照和只使用溶剂相比，在胶带剥离过程中单用氧化锌或联用棕榈酸与氧化锌处理的皮肤TEWL增加速率被显著降低。图6中，LFA代表左前臂、RFA代表右前臂、LB代表左上臂二头肌、Z代表氧化锌，P代表棕榈酸。实施例2皮肤脱落蛋白酶诱导的皮肤屏障损伤模型最近的研究结果显示胶带剥离可单独诱导皮肤中蛋白酶的产生，如果用緩冲液(可以将皮肤的pH调至酸性，pH4.5)处理该皮肤，之后72小时内屏障修复速率加快(见Hachem等，2005)。因此，单独胶带剥离就可作为良好的4企测化合物修复皮肤或表皮屏障功之间(尤其是角质细胞之间)细月包黏附力异常减小相关的皮肤病，例如特应性湿瘆或皮炎、脂溢性(sebarrhoeic)湿渗、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎和其它过l丈性皮肤病。这一蛋白酶诱导的皮肤屏障损伤模型比局部用皮质甾体模型简单得多并在本实施例中使用。在处理前将待检测皮肤区域胶带剥离，程度上足以使TEWL大于50g/m2hr。然后将两指尖量的被研究制剂涂抹在胶带剥离后的皮肤上。在完成胶带剥离3小时后测定TEWL以便读出基线，然后在胶带剥离后24小时测定。图7显示了就TEWL减少而言在两次TEWL测定之间的21小时内的修复百分比，该测定中使用了含有悬浮在70%PEG400/30Q/。乙醇混合物中的25%氧化锌(图7中的Z)和分散在相同介质中的12mg/ml棕榈酸(图7中的P)的制剂和含有25%氧化锌和分散在相同介质(图7中25%Z12mg/mlP)中的12mg/m棕榈酸的组合物。校正图7中的数据以说明介质(PEG400)的阳性作用，该数据还显示联合使用棕榈酸和氧化锌对诱导皮肤屏障修复不仅具有附加作用而是协同作用。本研究使用的氧化锌为微细氧化锌。实施例3将以下成分按照本领域技术人员熟知的常规技术和仪器混合可制备本发明的局部用制剂。这些制剂中使用的微细氧化锌为Z-Cote、Z-CoteHP1或Z-CoteMAX,这些产品均可购自BASFAktiengesellschaft，67056Ludwigshafen，Germany。Z-CoteHP1或Z-CoteMAXTM含有涂渍2%疏水硅酮材料(Z-Cote⑧HPl)或1-4%极性/疏水硅酮材料l(Z-CoteMAXTM)的微细氧化锌。Z-Cote为棵微粉氧化锌。所有级的Z-Cote⑧可用于本发明。制剂1微细氧化锌5%棕榈酸2%轻质液体石蜡10%聚乙二醇20%水630/o制剂2《鼓细氧化锌10%棕榈酸2%轻质液体石蜡10%聚乙二醇20%水58%参考文献(1)CharmanCR，MorrisAD,WilliamsHC.Topicalcorticosteroidphobiainpatientswithatopiceczema(特应性湿渗患者的局部皮质甾体类激素恐怖症).BrJDermatol2000;142:931-6.(2)CorkM丄(1996)Theroleofstaphylococcusaureusinatopiceczema:treatmentstrategies(特应性湿療中金黄色葡萄球菌的作用治疗策略).JEADV7(7):S31-S37.(3)CorkMJ.TheimportanceofskinbarrierfUnction(皮肤屏障功能的重要性).JDermatolTreat1997;8:S7—S13(4)CorkMJ.ComkpleteEmollientTherapy(完全润月夫剂治疗).TheNationalAssociationofFundholdingPracticesYearbook1998,pp159—68.(5)CorkMJ,ButlerL,YoungSetal.Anauditoftheeffectofexplanationanddemonstrationoftopicaltherapyforatopiceczemabyspecialistnurses(专业护士对局部治疗特应性湿渗所做的解释和"i兌明效果的考察).BritJDermatol1999;141(Suppl55):102—7.(6)CorkMJC,MurphyR,CarrJ,ButtleD,WardS,B&vikCandTazi-AhniniR.Therisingprevalenceofatopiceczemaandenvironmentaltraumatotheskin(逐'渐it行的特应寸生湿渗和环境因素造成的皮损)，DermatologyinPractice2002;10(3):22-26(7)CorkM丄，TimminsJ"HoldenC，CarrJ.BerryV.,WardS丄,Tazi-AhniniR.(2003)Anauditofadversedrugreactionstoaqueouscreaminchildrenwithatopiceczema(儿童特应'性湿渗患者^ftK性享'L膏的药物副作用的考察).PharmaceuticalJournal271:746-747(8)EliasPM.Epidermallipids,barrierfunctionanddesquamation(表皮脂质、屏障功能和剥离).J.Invest.Dermatol.1983;80:(6)44-49.(9)FlohrC,JohanssonSG，WahlgrenCF,WilliamsH.Howatopicisatopicdermatitis(特应性反应如何转变为特应性皮炎？)JAllergyClinImmunol.2004Jul;114(1):150-8.(10)Jean-PierreHachem*,Mao-QuiangMan*,DebraCrumrine*,YoshikazuUchida*,BarbaraE.Brown*,VeraRogiers,DianeRoseeuw,KennethR.FeingoldandPeterM.Elias*."SustainedSerineProteasesActivitybyProlongedIncreaseinpHLeadstoDegradationofLipidProcessingEnzymesandProfoundAlterationsofBarrierFunctionandStratumComeumIntegrity(通过长时间提高pH值来延长丝氨酸蛋白酶活性会导致脂质加工酶的降解并使屏障功能以及角质层完整性发生;果刻改变)"JournalofInvestigativeDermatology,June2005.(11)KaoJS,FluhrJW,ManMQetal.Short-termglucocorticoidtreatmentcompromisesbothpermeabilitybarrierhomeostasisandstratumcomeumintegrity:inhibitionofepidermallipidsynthesisaccountsforfunctionalabnormalities(短期糖皮质激素治疗会损害、渗透性屏障动态平衡和角质层完整性表皮脂质合成的抑制导致功能异常).JInvestDermatol2003;120:456-464.(12)MurphyR,WilliamsHC,DuffGW,CorkMJ,TotalandspecificIgEanddefinitionsofatopy(总的和特异性的IgE以及特异性反应的定义).Br.J.Dermatol.141(suppl.):25,1999.(13)Thestrup-PedersenK.Theincidenceandpathophysiologyofatopicdermatitis(特应性皮炎的发病率和发病机理).JEurAcadDe腿tolVenereol1996;7(suppl1):53-57.(14)WhiteMI,McEwanJenkinsonD,LloydDH.Theeffectofwashingonthethicknessofthestratumcomeuminnormalandatopicindividuals(清洗对正常和特应性个体的角质层厚度的作用).Br.J.Dermatol.1987116:525-30.(15)WilliamsHC.Istheprevalenceofatopicdermatitisincreasing(特应性皮炎的流行发病率越来越高吗？)ClinicalandExperimentalDermatology1992;17:385-391(16)SpergelJMandPallerAS.Atopicdermatitisandtheatopicmarch(特应性皮炎以及特异反应性进行).JAllergyClin.Immunol.Vol112,No.6(2003)。2权利要求1.一种组合物，含有药学上可接受的2、4、12、13或14族金属化合物，用于治疗与表皮屏障上皮细胞间黏附力异常下降相关的皮肤病。2.—种组合物，含有脂肪酸或脂肪酸盐或衍生物，用于治疗与表皮屏障上皮细胞间黏附力异常下降相关的皮肤病。3.—种组合物，含有药学上可接受的2、4、12、13或14族金属化合物和脂肪酸或脂肪酸盐或衍生物，用于治疗与皮肤或表皮屏障损伤或降解相关的皮肤病。4.权利要求3的组合物，其中所述皮肤病与表皮屏障上皮细胞间黏附力异常下降相关。5.权利要求1、3或4的组合物，其中所述金属化合物是微粒固体。6.权利要求5的组合物，其中至少约60、70、80或90%的所述化合物颗粒的粒径小于约5、2、1、0.5或0.2pm。7.权利要求5的组合物，其中所述化合物颗粒的平均粒径小于约5、2、1、0.5或0.2|im。8.权利要求1和3-7中任一项的组合物，其中所述金属为锌。9.权利要求1和3-8中任一项的组合物，其中所述金属化合物为无机盐或氧化物。10.权利要求8或9的组合物，其中所述化合物为氧化锌。11.前述任一项权利要求的组合物，所述组合物包括脂肪酸、脂肪酸盐或衍生物，其中所述脂肪酸或脂肪酸盐或衍生物中的脂肪酸残基含有4-24、10-20、14-20或16-18个碳原子。12.权利要求11的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸残基是饱和的。13.权利要求12的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸残基是硬脂酸或硬脂酸残基，或是棕榈酸或棕榈酸残基。14.权利要求13的化合物，其中所述脂肪酸盐是金属硬脂酸或棕榈酸盐。15.权利要求14的组合物，其中所述脂肪酸盐是^J旨酸锌或棕榈酸锌。16.—种含有锌和脂肪酸残基并用于治疗的组合物。17.权利要求16的组合物，其中所述组合物用于治疗与表皮屏障损伤或降解相关的皮肤病。18.权利要求17的组合物，其中所述皮肤病与表皮屏障上皮细胞间黏附力异常降低相关。19.权利要求16-18中任一项的组合物，其中所述锌为盐或氧化物的形式。20.权利要求16-19中任一项的组合物，其中所述脂肪酸残基是脂肪酸盐或衍生物或母体脂肪酸的一部分。21.权利要求16-20中任一项的组合物，其中所述锌为盐或氧化物的形式并且是孩么粒固体。22.权利要求21的组合物，其中至少约60、70、80或90%所述微粒固体颗粒的粒径小于5、2、1、0.5或0.2,,或所述微粒固体颗粒的平均粒径小于约5、2、1、0.5或0.2(im。23.权利要求16-22中任一项的组合物，其中所述脂肪酸盐或衍生物的脂肪酸或脂肪酸残基含有4-24、10-20、14-20或16-18个碳原子。24.权利要求16-23中任一项的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸残基是饱和的。25.权利要求24的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸残基是硬脂酸或硬脂酸残基，或是棕榈酸或棕榈酸残基。26.权利要求25的组合物，其中所述脂肪酸盐是金属硬脂酸盐或椋榈酸盐。27.权利要求16-26中任一项的组合物，其中所述锌和脂肪酸残基形成锌脂肪酸盐。28.权利要求27的组合物，其中所述锌脂肪酸盐为硬脂酸锌或29.—种用于治疗的含有微细微粒固体状锌化合物的组合物。30.权利要求29的组合物，用于治疗与表皮屏障损伤或降解相关的皮肤病。31.权利要求30的组合物，其中所述皮肤病与表皮屏障上皮细胞间黏附力异常降低相关。32.权利要求28-31中任一项的组合物，其中至少约60、70、80或90%所述固体的颗粒粒径小于约5、2、1、0.5或0.2pm，或颗粒的平均粒径小于约5、2、1、0.5或0.2(im。33.权利要求28-32中任一项的组合物，其中所述锌化合物为锌盐或氧化锌。34.权利要求28-33中任一项的组合物，还包括脂肪酸残基。35.权利要求34的组合物，其中所述脂肪酸残基为脂肪酸盐或衍生物或所述母体脂肪酸的一部分。36.权利要求34或35的组合物，其中所述脂肪酸残基含有4-24、10-20、14-20或16-18个碳原子。37.权利要求36的组合物，其中所述脂肪酸残基是饱和的。38.权利要求37的组合物，其中所述脂肪酸残基是硬脂酸残基或棕榈酸残基。39.前述任一项权利要求的组合物，还包含辅助脂质层修复的成份。40.权利要求39的组合物，还包含神经酰胺、吡咯烷酮曱酸钠、尿素、尿刊酸或乳酸。41.前述任一项权利要求的組合物，用于治疗湿渗、皮炎或相似疾病。42.前述任一项权利要求的组合物，用于治疗特应性湿渗、非特应性湿療、溢脂性湿渗、剌激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎或瘙痒。43.前述任一项权利要求的组合物，其中(如果存在的话)所述锌、锌化合物或其它2、4、12、13或14族金属化合物的浓度为组合物重量的0.5-75%、1-50%、4-30%或5-25%。44.前述任一项权利要求的组合物，其中(如果存在的话)所述脂肪酸残基、脂肪酸、脂肪酸盐或脂肪酸盐衍生物在组合物中的浓度为1-50、2-30、5-20或8-16mg/ml。45.被配制成局部皮肤用药的前述任一项权利要求的组合物。46.前述任一项权利要求的组合物，还包括一种或多种药学可接受辅料、载体、稀释剂或溶+某。47.前述任一项权利要求的组合物，用于减緩、防止或预防过敏进行、和/或降低THl向TH2的转化。48.权利要求47的组合物，用于控制哞喘和/或过敏性鼻炎发展，防止哮喘和/或过敏性鼻炎、降低哮喘和/或过敏性鼻炎发展风险或预防哮喘和/或过敏性鼻炎。49.前述任一项权利要求的组合物，其中所述治疗包括在皮肤上局部^f吏用所述组合物。50.前述任一项权利要求的组合物，其中所述治疗是预防性的。51.—种治疗与表皮或皮肤屏障损伤或降解相关的皮肤病的方法，包括给予患有这样皮肤病的病人前述任一项权利要求的组合物。52.权利要求51的方法，其中所述皮肤病与上皮细胞间翻附力的异常降低相关。53.权利要求52的方法，其中所述上皮细胞是角质细胞。54.—种用于减缓、防止或预防过敏进行和/或减少THI向TH2转化的方法，包括给予患有皮肤病的病人权利要求1-50中任一项的组合物。55.—种用于哞喘和/或过敏性鼻炎的发展控制、防止、发病几率降低或预防方法，包括给予患有皮肤病的病人权利要求1-50中任一项的组合物。56.权利要求51-55中任一项的方法，其中所述皮肤病为特应性湿渗、非特应性湿渗、溢脂性湿渗、刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎或瘙痒。57.权利要求51-56中任一项的方法，其中所述组合物局部用于皮肤。58.权利要求57的方法，其中每日给予一至两次所述组合物。59.权利要求51-58中任一项的方法，其中所述治疗是预防性的。全文摘要本发明组合物包含药学上可接受的2、4、12、13或14族金属化合物，用于治疗与表皮屏障上皮细胞间黏附力异常下降相关的皮肤病。文档编号A61K31/315GK101291667SQ200680038548公开日2008年10月22日申请日期2006年8月21日优先权日2005年8月19日发明者A·戴维斯,A·麦戈万,J·哈德格拉夫特,M·J·科克,M·莱恩,R·盖伊,S·J·沃德申请人:约克药品有限公司