吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的制作方法

专利名称：吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式[I]的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物
其中 R1和R2相同或不同并且是任选取代的芳基或任选取代的饱和或不饱和杂环基团， Q是单键、亚甲基或式-N(RQ)-的基团， RQ是烷基， 环A具有式(A)、(B)或(C)的与相邻嘧啶环稠合的取代吡唑环，
R3和R4相同或不同并且是(a)氢原子，(b)氰基，(c)任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，(d)烷氧基(该基团的烷基部分任选地被1-3个选自卤素原子，羟基，任选地被1或2个烷基取代的氨基，烷氧基和烷基磺酰基的基团取代)或(e)烷硫基，(f)烷基亚磺酰基，(g)烷基磺酰基或(h)式-N(R′(R″)的基团， R′和R″相同或不同和(a)氢原子，(b)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，任选地被1或2个烷基取代的氨基和烷氧基，(c)酰基，(d)烷基磺酰基或(e)任选地被1-2个烷基取代的氨基磺酰基，或R′和R′两者在其末端相互结合与相邻的氮原子一起构成任选取代的饱和或不饱和含氮杂环基团，E是下列(i)-(v)基团之一
R00是烷基， Q1是单键，亚烷基或式-N(R7)-的基团，R7是氢原子或烷基， Q2是单键或亚烷基， R5和R6之一是氢原子或烷基而另一者是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，氰基，烷氧基，任选取代的环烷基，任选地被1或2个烷基取代的氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰基，任选取代的芳基和任选取代的饱和或不饱和杂环基团，(b)任选取代的环烷基，(c)式-N(R)(R)的基团，(d)任选取代的芳基或(e)任选取代的、饱和或不饱和杂环基团，或R5和R6两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选取代的、饱和或不饱和含氮杂环基团， R8和R9之一是氢原子或烷基而另一者是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，氰基和芳基，(b)环烷基，(c)任选取代的芳基或，(d)酰基或，(e)任选取代的饱和或不饱和杂环基团， R50和R60之一是氢原子或烷基而另一者是氢原子，烷基或酰基，或它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成下式的环状基团
其中环A1是任选地被氧代基团取代的5-至7-员脂族含氮杂环基团， R51是烷基或任选取代的芳基磺酰基， R61是烷基氨基或叠氮基，或其可接受盐。
本发明的最佳实施方式 对于本发明的化合物[I]，在各个R1和R2是芳基的情况下，所述芳基的实例包括6-至10-员单环或双环芳基，例如苯基或萘基。其中，所述芳基的优选实例是苯基。
对于本发明的化合物[I]，在R1、R2、R3或R4是饱和或不饱和杂环基团的情况下，所述杂环基团的实例包括5-至7-员杂单环基团，其中含有1-3个选自硫原子、氧原子和氮原子的杂原子。更加具体地，所述杂环基团可以是饱和或不饱和5-至6-员含氧杂环基团，例如呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基或四氢吡喃基，饱和或不饱和5-至6-员含硫杂环基团，例如噻吩基，四氢噻吩基，噻喃基或四氢噻喃基或饱和或不饱和5-至7-员含氮杂环基团，例如吡咯烷基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，哌啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吗啉基，硫代吗啉基或氮杂环庚烷基。其中，R1或R2的优选实例是饱和或不饱和5-或6-员含硫-或氮杂环基团，例如噻吩基，吡咯烷基，哌啶基或吡啶基，和R3或R4的优选实例是不饱和5-或6-员含硫-、氧-或氮-杂环基团，例如吡咯烷基，哌啶基，吗啉代基或硫代吗啉代基。
上述R1、R2、R3或R4中的芳基和/或饱和或不饱和杂环基团可以被1-3个选自下列的基团取代卤素原子，氰基，任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，任选地被1-3个卤素原子取代的烷氧基，任选地被1-2个烷基取代的氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。
在R5、R6、R8或R9是环烷基的情况下，所述环烷基可以被1-2个选自氰基和烷基的基团取代。
上述R5、R6、R8或R9中的芳基可以是6-至10-员单环或双环芳基，例如苯基，萘基等等，优选苯基。所述的芳基可以被1-2个卤素原子取代。
在R5、R6、R8或R9是饱和或不饱和杂环基团的情况下，所述杂环基团的实例包括(a)饱和或不饱和的4-至7-员杂单环基团，该杂单环基团含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子；(b)由上述杂单环基团与1或2个其他选自C3-8环烷基、5-至6-员单环芳基和饱和或不饱和的4-至7-员杂单环基团的环状基团稠合而成的饱和或不饱和的8-至15-员含氮双环或三环杂环基团，该杂单环基团含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子；或(c)饱和或不饱和的8-至11-员含氮螺杂环基团。
上述R5、R6、R8或R9中的饱和或不饱和杂环基团的实例是(A)含氧-或含硫杂环基团，选自呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，四氢吡喃基，硫代环丁基，噻吩基，四氢噻吩基，噻喃基，四氢噻喃基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，色满基，异色满基，色烯基，异色烯基，苯并噻吩基和二氢苯并噻吩基；或(B)含氮杂环基团，选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯基，2H-吡咯基，咪唑基，吡唑基，二氢吡唑基，噻唑烷基，噻唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁唑烷基，吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，吡嗪基，哌嗪基，嘧啶基，四氢嘧啶基，哒嗪基，吗啉基，氮杂环辛四烯基，氮杂环庚烷基，吲嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚啉基，异吲哚啉基，1H-吲唑基，吡咯并吡啶基，吡咯并嘧啶基，嘌呤基，蝶啶基，4H-喹嗪基，喹啉基，二氢喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，酞嗪基，二氢酞嗪基，萘啶基，二氢萘啶基，四氢萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，二氢喹唑啉基，二氢苯并噻嗪基，二氢苯并噁嗪基，噌啉基，占吨基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，5H-二氢-二苯并氮杂

和下式的螺杂环基团
其中RA和RB相同或不同和氢原子或烷基，和q和r是整数1或2。
在它们之中，饱和或不饱和杂环基团的优选实例包括四氢呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，四氢吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代环丁基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，吡咯并吡啶基或四氢萘啶基。
在R5和R6相互结合构成饱和或不饱和含氮杂环基团的情况下，所述含氮杂环基团的实例包括(a)饱和或不饱和的4-至7-员含氮杂单环基团，该杂单环基团任选地含有两个或多个氮原子并且任选地含有1-2个除所述氮原子以外的选自氧原子和硫原子的杂原子；(b)上述杂单环基团与1或2个其他选自C3-8环烷基、5-至6-员单环芳基和饱和或不饱和的4-至7-员杂单环基团的环状基团稠合而成的饱和或不饱和的8-至15-员含氮双环或三环杂环基团，该杂单环基团含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子；或(c)饱和或不饱和的8-至11-员含氮螺杂环基团。
上述饱和或不饱和含氮杂环基团的实例包括含氮杂环基团，其选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，二氢吡唑基，噻唑烷基，噁唑烷基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，哌嗪基，四氢嘧啶基，吗啉基，氮杂环庚烷基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，吲哚啉基，异吲哚啉基，1H-吲唑基，嘌呤基，二氢喹啉基，四氢喹啉基，二氢-异喹啉基，四氢异喹啉基，二氢酞嗪基，二氢喹唑啉基，二氢苯并噻嗪基，二氢苯并噁嗪基，咔唑基，β-咔啉基，5H-二氢-二苯并氮杂

和下式的螺杂环基团-
其中RA和RB相同或不同和氢原子或烷基，和q和r是整数1或2。
在它们之中，饱和或不饱和杂环基团的优选实例包括饱和5-至7-员的含氮杂单环基团，例如吗啉代基，硫代吗啉代基，哌啶子基，哌嗪子基或氮杂环庚烷基。
此外，R5、R6、R8或R9中的饱和或不饱和杂环基团(和通过R5与R6结合构成的饱和或不饱和含氮杂环基团)可以被1-4个选自下列的基团取代卤素原子，羟基，氰基，氧代基团，烷基，被1-3个卤素原子取代的烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，环烷基，芳烷基，烷氧基，被1-3个卤素原子取代的烷氧基，酰基，任选地被1-2个烷基取代的氨基，酰氨基，烷基磺酰基，任选地被1-2个烷基取代的氨基磺酰基，任选地被1-2个卤素原子取代的芳基和饱和或不饱和的5-至6-员含氮杂环基团。
R4、R5、R6、R8或R9中酰基的实例包括从具有下式[Ac-I]的羧酸脱除羟基的基团RX-COOH[Ac-I]，称作式RX-CO-的基团， 其中RX是(a)氢原子，(b)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，氰基，烷基磺酰基和吡啶基，(c)任选地被芳基取代的烷氧基，(d)环烷基，(e)任选地被卤素原子、氰基、烷基、三卤代烷基和烷氧基取代的芳基，(f)任选地被1-2个烷基取代的氨基或(g)饱和或不饱和杂环基团。所述酰基的具体实例包括(a1)甲酰基，(b1)C1-6烷基-羰基，例如乙酰基，丙酰基等等，三卤代-C1-6烷基-羰基例如三氟乙酰基等等，氰基-C1-6烷基-羰基例如氰基乙酰基等等，吡啶基-C1-6烷基-羰基例如吡啶基乙酰基等等，(c1)C1-6烷氧基-羰基例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁基羰基等等，芳基-C1-6烷氧基-羰基，例如苄氧基羰基，(d1)C3-8环烷基-羰基例如环丙基羰基，环戊基羰基等等，(e1)芳基-羰基例如苯甲酰基等等，单-或二-卤代-芳基-羰基例如氯苯甲酰基，氟苯甲酰基，二氟苯甲酰基等等，氰基-芳基-羰基例如氰基苯甲酰基，三卤代-C1-6烷基-芳基-羰基例如三氟甲基苯甲酰基等等，C1-6烷氧基-芳基-羰基例如甲氧基苯甲酰基等等，(f)氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，或(g1)糠酰基，噻吩甲酰基，溴代噻吩甲酰基，氰基噻吩甲酰基，吡啶基羰基，氯代吡啶基羰基，氰基吡啶基羰基，三氟甲基-吡啶基羰基或吡嗪基羰基。
在本发明的化合物[I]中的E是式(ii)的基团的情况下，基团(ii)的实例包括下式的基团 (a)-C(＝O)-N(R5)(R6)， (b)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)， (c)-Alk-C(＝O)-N(R5)(R6)，或 (d)-N(R7)-C(＝O)-N(R5)(R6) 其中Alk是直连或支链C1-6亚烷基并且其他符号定义如上。
在本发明的化合物[I]中，优选化合物的实例包括下面A-E组的化合物。
A组化合物[I]其中 R1和R2相同或不同并且是(a)任选地被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基的基团取代的苯基， Q是单键， 环A是式(A)的取代吡唑环， E是下式-C(＝O)O-R00(i)的基团 R4是(a)任选地被1-2个选自烷基和烷基磺酰基的基团取代的氨基或(b)任选地被1-2个烷基取代的氨基磺酰基。
在A组的化合物中，优选实例包括其中R是氯代苯基或三氟-C1-4烷基-苯基，R2是氯代苯基，Ra是C1-4烷基和R4是被1-2个选自C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基取代的氨基的化合物或其可接受盐。
B组化合物[I]其中 R1和R2相同或不同并且是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的苯基卤素原子，氰基，任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，任选地被1-3个卤素原子取代的烷氧基，任选地被1-2个烷基取代的氨基和烷基磺酰基或(b)任选地被1-3个选自下列的基团取代的饱和或不饱和的5-至7-员杂环基团卤素原子，氧代基团，任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，烷氧基，烷氧基烷基和烷氧基烷氧基， 环A是式(A)或(B)的取代吡唑环， E下式(a)-(e)的基团中的一种 a)-C(＝O)-N(R5)(R6)， b)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)， c)-Alk-C(＝O)-N(R5)(R6)， d)-N(R7)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)， e)-C(＝NR51)-R61，R3是氢原子，氰基或烷氧基， R4是(a)氢原子，(b)氰基，(c)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子和羟基，(d)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷氧基卤素原子，羟基，任选地被1-2个烷基取代的氨基，烷氧基和烷基磺酰基，(e)烷硫基，(f)烷基亚磺酰基，(g)烷基磺酰基或(h)式-N(R′)(R″)的基团， R′和R″相同或不同和(a)氢原子，(b)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，任选地被1-2个烷基和烷氧基取代的氨基，(c)酰基，(d)烷基磺酰基或(e)任选地被1-2个烷基取代的氨基磺酰基，或(f)它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选地被羟基或烷氧基的饱和或不饱和的5-至6-员含氮杂单环基团，R5和R6之一是氢原子或烷基而另一者是 (1)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，烷氧基，环烷基，烷硫基，烷基磺酰基，任选地被1或2个烷基取代的氨基，吗啉代羰基，任选地被氰基取代的苯基和饱和或不饱和的5-至6-员含氮杂单环基团，该杂单环基团任选地被选自卤素原子、烷基和三卤代烷基的基团取代； (2)任选地被氰基或烷基取代的环烷基； (3)式-N(R8)(R9)的基团；或 (4)苯基；或 (5)任选地被1-4个选自下列的基团取代的饱和或不饱和的4-至10-员单环-或双环杂环基团卤素原子，氰基，羟基，氧代基团，任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，环烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基磺酰基，任选地被1或2个烷基取代的氨基磺酰基，任选地被1-2个烷基的氨基甲酰基，烷氧基羰基，任选地被1-2个卤素原子取代的烷氧基羰基氨基苯基和饱和或不饱和的5-至6-员杂单环基团；或 (6)R5和R6两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选地被1-2个选自卤素原子和氧代基团的基团取代的饱和或不饱和的4-至7-员含氮杂环基团， R8是氢原子或烷基， R9是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，氰基和苯基；(b)任选地被选自下列的基团取代的苯基卤素原子，氰基，烷基，三卤代烷基，环烷基，三卤代烷氧基，烷氧基，烷硫基和烷基磺酰基；(c)烷氧基羰基；或(d)任选地被选自卤素原子，氰基，烷基，烷氧基和三卤代烷基的基团取代的饱和或不饱和的5-至6-员杂单环基团， R7是氢原子， R51是任选地被1-2个卤素原子取代的烷基或苯基磺酰基和R61是烷基氨基或叠氮基或其可接受盐。
在B组的化合物中，更优选化合物的实例包括化合物其中R1是(a)任选地被1或2个选自下列的基团取代的苯基卤素原子，氰基，二卤代烷基，三卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基和二(烷基)氨基或(b)任选地被1-2个选自下列的基团取代的饱和或不饱和的5-至7-员杂环基团氧代基团，烷基，三卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基和二(烷基)氨基， R2是(a)任选地被1或2个选自卤素原子和氰基取代的苯基或(b)任选地被卤素原子取代的饱和或不饱和的5-至6-员杂环基团， R3是氢原子， R4是氢原子，烷基，二卤代烷基，羟烷基，三卤代烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷基磺酰基烷基或式-N(R′)(R″)的基团， R′和R″之一是氢原子或烷基而另一者是酰基，烷基磺酰基， E是下式(a)、(b)和(e)的基团之一 (a)-C(＝O)-N(R5)(R6)， (b)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)， (e)-C(＝NR51)-R61， R5和R6之一是氢原子或烷基，另一者是(a)烷基，(b)环烷基，(c)苯基，(d)任选地被1-4个选自下列的基团取代的饱和或不饱和的4-至10-员单-或二-环状杂环基团卤素原子，氧代基团，氰基，羟基，烷基，三卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基羰基，二(烷基)氨基甲酰基，烷基磺酰基，二(烷基)氨基磺酰基，苯基，卤代苯基和吡啶基或(e)式-N(R8)(R9)的基团，或(f)它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选地被1-2个选自卤素原子和氧代基团取代的饱和或不饱和的5-至6-员杂单环基团， R8是烷基， R9是(a)烷基，(b)任选地被卤素原子取代的苯基，(c)任选地被吡啶基取代的烷基或(d)任选地被选自下列的基团取代的饱和或不饱和的4-至6-员杂单环基团卤素原子，烷基，三卤代烷基和烷氧基， R51是烷基或卤代苯基-磺酰基，和R61是烷基氨基或叠氮基。
在B组的化合物中，进一步优选的化合物的实例包括化合物其中R1是(a)任选地被选自氯原子，氟原子，氰基，二氟-C1-4烷基和三氟-C1-4烷基的基团取代的苯基或(b)任选地被三氟-C1-4烷基取代的吡啶基， R2是任选地被1-2个选自氯原子，氟原子，溴原子和氰基的基团取代的苯基， R3是氢原子， R4是氢原子，C1-4烷基，二氟-C1-4烷基，三氟-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基或C1-4烷基-羰基-氨基， 是下式(a)和(b)的基团之一 (a)-C(＝O)-N(R5)(R6)， (b)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)， R5和R6之一是氢原子而另一者是C1-4烷基，吡啶基-C1-4烷基，C5-7环烷基，氯代苯基，任选地被1-2个选自卤素原子、氧代基团和C1-4烷氧基-C1-4烷基取代的饱和或不饱和的4-至6-员杂单环基团或式-N(R8)(R9)的基团，或它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选地被1-2个氧代基团取代的饱和或不饱和的5-至6-员杂单环基团， R8是C1-4烷基和R是C1-4烷基，氯代苯基，吡啶基或C1-4烷氧基-吡啶基。
C组化合物[I]或其可接受盐，其中R1和R2相同或不同并且是任选地被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基的基团取代的苯基，Q是单键，环A是式(A)的取代吡唑环，R3是氢原子，R4是氢原子或烷基，E是式(iii)的基团
R5和R6之一是氢原子或烷基而另一者是(a)烷基，(b)环烷基或(c)饱和或不饱和的5-至6-员含硫-或含氮-杂单环基团，或(d)它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选地被1-2个氧代基团取代的饱和或不饱和5-至6-员含氮杂环基团。
在组C的化合物中，更优选的化合物的实例包括化合物其中R1是三卤代烷基-苯基，R2是卤代苯基， R4是烷基， R5和R6之一是氢原子或烷基，另一者是(a)烷基，(b)环烷基，(c)任选地被1-2个氧代基团的饱和或不饱和的5-至6-员含硫-或含氮-杂单环基团，或(d)它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选地被1-2个氧代基团取代的饱和或不饱和的5-至6-员杂单环基团。
D组化合物[I]或其可接受盐，其中R1和R2相同或不同并且是任选地被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基的基团取代的苯基，Q是单键，环A是式(A)的取代吡唑环，R3是氢原子，R4是氢原子或烷基，E是式(iv)的基团
R50和R60是氢原子或烷基而另一者是烷基或酰基，或它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选地被1-2个氧代基团的饱和或不饱和的5-至6-员含氮杂环基团。
E组化合物[I]其中R1和R2相同或不同并且是任选地被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基的基团取代的苯基，Q是单键，环A是式(C)的取得吡唑环，R3是氢原子，R4是式-N(R′)(R″)的基团，R′和R′相同或不同并且是氢原子或烷基，或它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成饱和或不饱和的5-至6-员含氮杂环基团。
在本发明的化合物[I]中，特别优选的化合物的实例包括化合物选自 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-哌啶子基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(N′-甲基-N′-苯基肼基)-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环己基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(N′，N′-二甲基肼基)羰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-吡咯烷氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(4-四氢吡喃基)氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-二氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶； (R，S)-6-(2-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[N-(3-氯苯基)-N-甲基氨基]-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-异丁基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-[N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基]氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氰基苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶； (R，S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基j吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-乙基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环丙基氨基甲酰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-二氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氰基苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氰基苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-甲氧基吡啶-5-基)-肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]-羰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[(N′，N′-二甲基肼基)-羰基]-2-乙酰基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]-羰基]-2-乙酰基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]-羰基]-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-2-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-哌啶子基氨基甲酰基)-2-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代硫代环丁烷-3-基)-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 7-(4-氯苯基)-6-(2-氰基-4-氟苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶； 7-(4-氯苯基)-6-(2-氰基苯基)-3-(N-哌啶子基氨基甲酰基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶； 7-(4-氯苯基)-6-(2-氰基苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(2-甲氧基甲基-1-吡咯烷基)-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(4-氟哌啶子基)氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-7-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-氰基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-乙氧基吡啶-5-基)-肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶； (R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； (S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]-羰基]-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 7-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-氰基苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶； 6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(4-氟哌啶子基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；和 6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(四氢噻吩-3-基)-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶 或其可接受盐。
当本发明的化合物[I]在其分子内具有不对称碳原子时，它可以因其不对称碳原子而以其立体异构体的形式存在(非对映异构体，光学异构体)，并且本发明也包括立体异构体的一种及其混合物。
本发明的化合物[I]显示出对CB1受体的有效拮抗活性并且可以用作预防和/或治疗CB1受体-介导的疾病的药物，例如精神病包括精神分裂症，焦虑障碍，应激，抑郁，癫痫症，神经变性疾病，脊髓小脑疾病，认知障碍，颅脑创伤，恐慌攻击，外周神经病，青光眼，偏头痛，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，杭廷顿氏舞蹈病，雷诺氏综合征，震颤，强迫性观念和行为疾病，健忘症，老年性痴呆，胸腺疾病，图雷特氏病，迟发性运动障碍，双极性障碍，癌症，药物引起的运动障碍，张力障碍，脓毒性休克，出血性休克，低血压，失眠症，免疫疾病包括炎症，多发性screlosis，呕吐，腹泻，哮喘，食欲失调例如食欲过盛，厌食等等，肥胖，非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，记忆障碍，泌尿疾病，心血管疾病，不育症，感染，脱髓鞘有关的疾病，神经炎，病毒性脑炎，脑血管事件，肝硬变或胃肠道疾病包括肠道通过性障碍。
此外，本发明的化合物[I]可以用作中止长期治疗、酒精依赖或药物滥用(例如，阿片，巴比妥，大麻，可卡因，苯丙胺(anphethamine)，苯环利定，致幻剂，苯并二氮杂

化合物等等)的药物。
此外，本发明的化合物[I]可以用作提高镇痛剂或麻醉药物等的镇痛活性的药物；或用作戒烟的药物(戒断吸烟或烟碱依赖性)。
而且，本发明的化合物[I]可以用于治疗与代谢疾病有关的病症，包括肥胖，糖尿病，受损的葡萄糖耐受，高胰岛素血症，高脂血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，脂代谢疾病，动脉粥样硬化，高血压，心血管疾病，冠心病，抑郁，焦虑，药物成瘾，和物质成瘾。
此外，本发明的化合物[I]因其低毒性可适用作为药物。
本发明的化合物[I]在临床上可以以游离形式或者其可接受盐的形式使用。化合物[I]的药学可接受盐包括与无机酸的盐，例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐或氢溴酸盐，或与有机酸的盐例如乙酸盐，富马酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐或马来酸盐。此外，当本发明的化合物[I]在其分子内具有羧基和类似基团时，药学可接受盐的实例包括，与碱成的盐例如碱金属(例如，钠盐，钾盐)或碱土金属(例如，钙盐)。
化合物[I]或其可接受盐包括分子内盐或其加成盐，和其溶剂化物或水合物。
本发明的化合物[I]或其可接受盐可以经口服或非肠道给药，和可以配制为常规药物制剂，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、注射剂或吸入剂。
本发明的化合物[I]或其可接受盐的剂量可以根据给药途径、患者的年龄、体重和病症而变化。例如，当以注射制剂给药时，通常是在约0.0001-1.0mg/kg/天的范围内，优选在约0.001-0.1mg/kg/天的范围内。当以口服制剂给药时，通常是在约0.001-100mg/kg/天的范围内，优选在0.01-10mg/kg/天的范围内。
本发明的化合物[I]也可以用作治疗上述疾病/病症的佐剂、追加或补充疗法。所述的佐剂、追加或补充疗法是指将本发明的化合物同时或顺序施用给已经接受、正在接受或者准备接受一种或多种其他治疗上述病症的治疗剂的患者，例如，一种或多种已知的抗抑郁药、抗精神病药物或anxiolytic药物。
本发明的化合物[I]可以通过下列方法制备但不局限于此。
(1)在本发明的化合物中，化合物[I]其中环A是式(A)的取代吡唑环并且E是下式(ii)的基团
可以按照例如下列方法A-D制备。
(方法A) 其中Q2是单键的化合物[I]或其盐，也就是具有下式[I-A]
其中的符号具有上述定义，可以通过式[II-A]的化合物
其中Ra是氢原子，烷基或苄基而另一符号定义如上，与下式[III]的氨化合物反应来制成 HN(R5)(R6)[III] 其中符号定义如上。
当Ra是氢原子时，上述反应可以在溶剂中在缩合剂的存在下，并且在活化剂和碱存在或不存在的条件下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，苯，1，2-二氯乙烷，1-甲基吡咯烷酮，1，2-二甲氧基乙烷等等。缩合剂可以是二环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC HCl)，二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，羰基双咪唑(CDI)，二乙基氰基磷酸盐(DEPC)，二异丙基碳二亚胺(DIPCI)，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，羰基双三唑，N-环己基碳二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸盐(HATU)，2-(1H-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸盐(HBTU)，溴三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBroP)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸盐(TBTU)，氯-1，1，3，3-四甲基-uronium六氯锑酸盐(ACTU)等等，活化剂的实例包括1-羟基苯并三唑(HOBt)，1-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，二甲基氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，羟基邻苯二甲酰基亚胺(HOPht)，五氟酚(Pfp-OH)，1-羟基苯并三唑-6-亚磺酰氨基甲基聚苯乙烯(PS-HOBt)等等。所述的碱包括，例如，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯(DBU)等等。
在上述方法，化合物[II-A]的用量可以是每1摩尔的化合物[III]使用0.33-1.5摩尔，优选0.5-1.2摩尔。缩合剂的用量可以是每1摩尔的化合物[II-A]或[III]使用1.0-3.0摩尔，优选1.0-1.2摩尔缩合剂。所述碱的用量可以是每1摩尔的化合物[II-A]或[III]使用1.0-3.0摩尔，优选1.0-1.2摩尔碱。活化剂的用量可以是每1摩尔的化合物[II-A]或[III]使用0.01-2.0摩尔，优选0.1-1.0摩尔活化剂。该反应可以在0-150℃，优选20-80℃下进行。
当化合物[II-A]中的Ra是氢原子时，化合物[I-A]可以通过将化合物[II-A]转化为相应的反应性衍生物(例如，酰卤化物，混合酸酐)并且将此类反应性衍生物与化合物[III]在碱的存在下、在存在或不存在溶剂下反应来制成。
当化合物[II-A]中的Ra是烷基或苄基时，本发明的方法A也可以通过将酯化合物通过常规方式例如水解法、酸解法与盐酸、甲酸、三氟乙酸等反应或者氢解转化为相应的下式[II-Aa]的羧酸化合物
其中所述符号定义如上，并且随后使羧酸化合物[II-Aa]与化合物[III]以与上述相同的方式反应来制成。
而且，其中环A是下式(C)的基团的化合物[I]
其中该符号定义如上，可以是化合物[II-Aa]和化合物[III]的反应中的副产物。
(方法B) 其中Q2是亚烷基的化合物[I]或其盐，也就是下式[I-B]的化合物
其中Q21是亚烷基而另一符号定义如上，可以通过下式[II-B]的化合物
其中X是卤素原子而另一符号定义如上，与化合物[III]反应来制成。
化合物[II-B]与化合物[III]的反应可以在溶剂中、在存在或不存在碱的条件下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，苯，1，2-二氯乙烷，1-甲基-吡咯烷酮，1，2-二甲氧基乙烷等等。所述碱包括，例如，氢化钠，碳酸钾，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)等等。
在上述方法中，化合物[III]的用量可以是每1摩尔的化合物[II-B]使用1.0-20摩尔，优选1.0-3.0摩尔。所述的碱可以是每1摩尔的化合物[III]或[II-B]使用0-20摩尔，优选1.0-3.0摩尔。该反应可以在-20至100℃，优选0-50℃下进行。
(方法C) 在本发明的化合物[I]中，化合物其中Q1是式-N(R7)-的基团并且Q2是单键，也就是下式[I-C]的化合物
其中该符号定义如上，可以通过下式[II-C]的化合物
其中该符号定义如上，与化合物[III]在式[a]的化合物的存在下反应来制成 W1-CO-W2[a] 其中W1和W2相同或不同并且是脱除基团。
在化合物[a]中，W1和W2的实例包括咪唑基，卤素原子，苯氧基等等。此类化合物的具体实例包括1，1′-羰基双咪唑，光气，三光气等等.所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如乙腈，二氯乙烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，二噁烷，苯，甲苯，二甲基甲酰胺等等。化合物[III]的用量可以每1摩尔的化合物[II-C]使用1.0-5.0摩尔，优选1.0-1.2摩尔。化合物[a]的用量可以是每1摩尔的化合物[II-C]或[III]使用0.33-5.0摩尔，优选1.0-2.0摩尔。该反应可以在-20至100℃，优选0至50℃下进行。
而且，化合物[I-C]也可以通过化合物[II-C]与化合物[a]的反应得到式[IV]的化合物
其中该符号定义如上，并且其产物或反应性衍生物与化合物[III]反应，或化合物[III]与化合物[a]反应得到式[V]的化合物
其中所述符号定义如上，并且其产物或反应性衍生物与化合物[II-C]反应。
化合物[IV]或[V]的反应性衍生物的实例包括那些其中W2转化为下式的基团
和该反应性衍生物可以通过其中W2的化合物[IV]或[V]是咪唑基与碘甲烷反应来获得。
化合物[II-C]或化合物[III]与化合物[a]的反应可以在溶剂中进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如乙腈，二氯乙烷，1，2-二氯乙烷，苯，甲苯，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺等等。化合物[a]用量可以是每1摩尔的化合物[II-C]或化合物[III]使用1.0-3.0摩尔，优选1.0-2.0摩尔。
本发明的反应可以在0-150℃，优选20-80℃下进行。
化合物[IV]或[V]的反应性衍生物可以通过，例如，将化合物[IV]或[V]用烷基卤化物例如碘甲烷在溶剂中处理来制备。本发明的反应可以在0-150℃，优选在20-80℃下进行。
化合物[IV](或其反应性衍生物)与化合物[III]的反应或化合物[V](或其反应性衍生物)与化合物[II-C]的反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，苯，1，2-二氯乙烷，1-甲基吡咯烷酮，1，2-二甲氧基乙烷等等。所述碱的实例包括吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳烯等等。所述反应性衍生物的用量可以是每1摩尔的化合物[III]或[II-C]使用0.33-3.0摩尔，优选0.5-1.2摩尔。本发明的反应可以在-30-100℃，优选at 0-50℃下进行。
(方法D) 下式[II-D]的化合物
其中所述符号定义如上，可以通过下式[II-D]的化合物
其中所述符号定义如上，与二乙烯基砜在适当溶剂中在碱的存在下反应来制成。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如乙醇，异丙醇，二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等等。所述碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，二甲基氨基吡啶等等。二乙烯基砜的用量可以是每1摩尔的化合物[II-D]使用1.0-3.0摩尔，优选1.2-1.5摩尔。该反应可以在60-200℃，优选在80-150℃下进行。
(2)在本发明的化合物中，其中环A是式(B)的取代吡唑环和E是下式(ii)的基团的化合物[I]
可以按照例如， a)化合物[II-A01]
其中所述符号定义如上，以如同上述方法A所述的方式处理，或 b)化合物[II-B01]
其中所述符号定义如上，以如同上述方法B的方式处理，或 c)化合物[II-C01]
其中所述符号定义如上，以如同上述方法C的方式处理，或 d)化合物[II-D01]
其中所述符号定义如上，以如同上述方法D的方式处理。
此外，其中式(iv)的基团中R50和R60是烷基的化合物[I]可以通过，例如，其中R7是氢原子的化合物[II-C]或化合物[II-C01](化合物[II-Ca]或化合物[II-Ca01])与式[a-1]的醛化合物 Ry-CHO[a-1] 其中Ry是氢原子或烷基，在还原剂的存在下，在存在或不存在碱下反应来制成(方法E)。还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠，氰基硼氢化钠等等。还原剂的实例包括三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，二甲基氨基吡啶等等。化合物[a-1]的用量可以是每1摩尔的化合物[II-Ca]使用1.0-3.0摩尔，优选1.2-1.5摩尔。所述的碱的用量可以是每1摩尔的化合物[II-Ca]使用1.2-5.0摩尔，优选1.5-2.0摩尔。该反应可以在-50-100℃，优选在-10-40℃下进行。
此外，其中式(iv)的基团中R50和R60是烷基的化合物[I]是下式的环状基团
其中环A1是任选地被氧代基团的5-至7-员脂族含氮杂单环基团，可以通过，例如下方法制备， a)其中R7是氢原子的化合物[II-C]或化合物[II-C01](化合物[II-Ca]或化合物[II-Ca01])与下式的化合物 X01-Alk1-X02 其中X01和X02是卤素原子和Alk1是C4-6亚烷基，在溶剂例如乙腈等中、在碱例如碳酸钾的存在下且在存在或不存在添加剂例如碘化钠等下反应，或 b)化合物[II-Ca]或化合物[II-Ca01]与二乙烯基砜反应。化合物[II-Ca]或化合物[II-Ca01]与二乙烯基砜的反应可以以如同上述方法D所述的方式进行。
(3)在本发明的化合物[I]中，其中环A是式(A)或(B)的取代吡唑环和E是式(v)的基团的化合物的制备可以通过，例如化合物[II-Aa]或化合物[II-Da]与烷基胺例如甲基胺等等在溶剂例如甲醇等中、在缩合剂例如水溶性碳二亚胺等和活化剂例如1-羟基苯并三唑等的存在下反应，并且随后所得产物用Lawsson试剂处理，和进一步使反应产物与下式的砜叠氮化物(sulfoneazide) Ar-SO2-N2 其中Ar是任选取代的芳基，在溶剂例如吡啶等中反应。同时，Ar中的取代基实例包括卤素原子。
本发明的目标化合物[I]还可以通过，例如将所述化合物[I]的R1，R2等中的取代基经分子内转化成为其他所需取代基。分子内转化法可以根据目标取代基的种类进行选择，并且可以例如按照方法(a)-(h)进行。
方法(a)具有氰基作为取代基(或含有氰基的基团)的化合物[I]可以通过具有卤素原子或烷基磺酰基作为取代基(或含卤素-或含烷基磺酰基-基团)的相应化合物[I]与氰化物化合物(例如，氰化锌，氰化铜，三甲基甲硅烷基氰，氰化钾等)在存在或不存在催化剂、碱和添加剂的条件下反应来制备。所述碱的实例包括三乙胺，N-甲基哌啶，二异丙基乙基胺等。该催化剂的实例包括钯催化剂，例如醋酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，反-二氯二(三环己基膦)-钯，四-(三苯基膦)钯等等或镍催化剂例如二溴二(三苯基膦)镍等等。添加剂的实例包括膦化合物例如1，1’-二-(二苯基膦)二茂铁，外消旋2，2′-二-(二苯基膦)-1，1′-联萘，2-(二叔丁基膦)联苯，2-(二环己基膦)联苯，2-二环己基膦-2′-(N，N′-二甲基-氨基)联苯，三-叔丁基膦等。添加剂的实例包括膦化合物例如三苯基膦，1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁，外消旋2，2′-二(二苯基膦)-1，1’-联萘，2-(二叔丁基-膦)联苯，2-(二环己基膦)联苯，2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯或三-叔丁基膦等等。
方法(b)具有烷基氨基或环烷基氨基作为取代基(或含有烷基氨基-或环烷基氨基-的基团)的化合物[I]可以通过具有卤素原子的相应化合物[I]与单-或二-烷基胺或环烷基胺在适当溶剂中在催化剂、添加剂和碱的存在下反应来制得。催化剂的实例可以是方法(a)中使用的钯化合物或铜化合物。添加剂的实例可以是方法(a)中使用的膦化合物。所述碱的实例包括醋酸钾，碳酸钾，碳酸铯，叔丁醇钾等。
方法(c)具有烷氧基作为取代基(或含有烷氧基的基团)的化合物[I]的获得可以通过，例如，(i)具有羟基作为取代基(或含羟基-基团)的相应化合物[I]与烷基卤化物在溶剂中反应，或(ii)具有羟基作为取代基(或含羟基-基团)的相应化合物[I]与链烷醇在溶剂中在碱(例如，碳酸钾，碳酸铯，氢化钠等)或活化剂(例如，偶氮二羧酸二乙酯等)的存在下并在三取代膦的存在下反应或(iii)具有烷基磺酰基(或含烷基磺酰基-基团)的相应化合物[I]与碱金属醇化物在适当溶剂中反应。
方法(d)具有烷基亚磺酰基或烷基磺酰基作为取代基(或含烷基亚磺酰基-或含烷基磺酰基-基团)的化合物[I]可以通过具有烷硫基作为取代基(或含烷硫基-基团)的相应化合物[I]与氧化剂例如3-氯过苯甲酸在适当溶剂中反应来制得。
方法(e)具有酰氨基例如烷基羰基氨基作为取代基(或含有酰氨基-基团)的化合物[I]可以通过具有氨基(或含氨基-基团)的相应化合物[I]与下式的羧酸化合物反应来制得 RX-COOH[Ac-I] 其中RX是取代的烷基或任选取代的芳基或其反应性衍生物(例如，相应酸酐或相应酰卤化物)。该反应可以在溶剂中在碱例如三乙胺等或缩合剂例如水溶性碳二亚胺的存在下并在存在或不存在活化剂例如1-羟基苯并三唑的条件下进行。此外，所述的酰基可以根据酰基的种类，通过常规方法例如酸处理或催化氢化脱除。
方法(f)具有氨基甲酰基作为取代基(或含氨基甲酰基-基团)的化合物[I]可以通过具有烷氧基羰基作为取代基(或含烷氧基羰基-基团)的相应化合物[I]与氨水在适当溶剂中反应来制得。
方法(g)具有烷基氨基甲酰基氨基作为取代基(或含烷基氨基甲酰基氨基-基团)的化合物[I]可以通过具有氨基作为取代基(或含氨基-基团)的相应化合物[I]与异氰酸烷基酯在适当溶剂中反应来制得。
方法(h)具有下式的化合物[I]
其中环A1是5-至7-员含氮脂族杂环基团可以通过具有氨基的相应化合物[I]与式的化合物 X01-Alk-X02 其中所述符号定义如上，在溶剂例如乙腈中在碱例如碳酸钾的存在下且在存在或不存在添加剂例如碘化钠的条件下反应来制得。所述含氮脂族杂环基团的实例包括1-吡咯烷基，1-哌啶基等等。
如果需要，上述方法获得的本发明的化合物[I]可以通过常规方式转化为其可接受盐。
[中间体化合物的制备] i)例如，其中Q1是单键或亚烷基的化合物[II-A]可以是以下列反应路线A1-A4所述的方式制备。
(反应路线A1)
(反应路线A2)
(反应路线A3)
(反应路线A4)
在上述反应路线A1-A2中，Raa是氢原子或烷基，Rc是烷基，W3和W4是反应性残基，R01是烷基，R11和R21是任选取代的芳基，任选取代的杂芳基或任选取代的含氮脂族杂环基团，R12和R22是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R13和R23是任选取代的含氮脂族杂环基团，R14是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R02和R03相同或不同并且是氢原子或烷基或它们两者相互结合构成亚烷基，t-Bu是叔丁基，W01和W02是卤素原子而另一符号定义如上。
R11、R12、R21或R22中的芳基实例包括6-至10-员单-或双环芳基，例如苯基或萘基。其中，优选苯基。
R11、R12、R21或R22中的杂芳基的实例包括具有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-至10-员单-或双环杂芳基。其中，优选呋喃基、噻吩基或吡啶基。
R11、R12、R21或R22中的含氮脂族杂环基团的实例包括进一步具有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-至10-员单-或双环脂族杂环基团。其中，优选呋喃基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉代基或硫代吗啉代基。
R11、R12、R21或R22中各个芳基、杂芳基或含氮脂族杂环基团可以被1-3个选自卤素原子、氰基、任选地被1-3个卤素原子取代的烷基、任选地被1-3个卤素原子取代的烷氧基和烷基磺酰基取代。
通过R02和R03结合构成的亚烷基可以是直连或支链C2-6亚烷基，例如亚乙基，亚丙基或1，1，2，2-四甲基亚乙基。亚烷基的取代基实例包括烷基，例如甲基。
上述路线A1-A4中所述的各个反应可以例如按照下面例举的方式进行。
步骤A1-1 化合物[VI]与化合物[VII]的反应可以在适当溶剂中于加热下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二噁烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯等等。化合物[VII]的用量可以是每1摩尔的化合物[VI]使用1.0-10摩尔，优选1.0-3.0摩尔。该反应可以在50-200℃，优选80-150℃下进行。
步骤A1-2 化合物[VIII]与化合物[i]的反应可以在适当溶剂中、在存在或不存在碱下进行。所述碱的实例包括哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪，二乙基胺等。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如乙酸，甲醇，乙醇，异丙醇，乙二醇等。化合物[i]的用量可以是每1摩尔的化合物[VIII]使用0.5-2.0摩尔，优选0.8-1.2摩尔。所述的碱的用量可以是每1摩尔的化合物[VIII]使用0.01-2.0摩尔，优选0.1-1.0摩尔。该反应可以在50-150℃，优选70-100℃下进行。
此外，该反应可以在溶剂中、在存在或不存在酸的条件下进行。酸的实例包括氢溴酸，盐酸，乙酸等等。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如乙酸，甲醇，乙醇，异丙醇，乙二醇等等。化合物[i]的用量可以是每1摩尔的化合物[VIII]使用0.5-2.0摩尔，优选0.8-1.2摩尔。所述的酸的用量可以是每1摩尔的化合物[VIII]使用0.1-3.0摩尔，优选0.3-1.0摩尔。该反应可以在0-150℃，优选60-100℃下进行。
步骤A2-l 化合物[VI-a]与化合物[VII]的化合物可以以如同步骤A1-1所述的方式进行。
步骤A2-2 化合物[VIII-a]与化合物[i]的反应可以以如同步骤A1-2所述的方式进行。此外，当该反应在乙酸的存在下进行时，化合物[X-a]可以无需进行下面的步骤A2-3就可获得。
步骤A2-3 化合物[IX-a]的分子内环化反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如乙醇，乙腈，氯仿，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺等等。所述碱的实例包括碳酸钠，碳酸铯，三乙胺，二异丙基乙基胺，二甲基氨基吡啶等。所述碱的用量可以以每1摩尔的化合物[IX-a]使用0.1-10.0摩尔，优选1.2-3.0摩尔。该反应可以在30-150℃，优选60-100℃下进行。
步骤A2-4 化合物[X-a]向化合物[XII-a]的转化可以在溶剂中、在卤化试剂的存在下和在存在或不存在碱的条件下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如乙腈，氯仿，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺等。卤化试剂包括三氯氧化磷，亚硫酰氯，五氯化磷，草酰氯等。碱的实例包括N，N-二甲基苯胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉等。卤化试剂的用量可以是每1摩尔的化合物[X-a]使用1.1-5.0摩尔，优选1.2-1.5摩尔。所述碱的用量可以是每1摩尔的化合物[X-a]使用1.2-10.0摩尔，优选1.5-2.0摩尔。该反应可以在50-200℃，优选80-150℃下进行。
步骤A2-5 (1)化合物[XII-a]与烃基硼酸酯化合物[XIII-a]的反应可以在溶剂中、在催化剂和碱的存在下进行。烃基硼酸酯化合物[XIII-a]的实例包括化合物其中R02和R03是氢原子或烷基，例如甲基，乙基，异丙基等，或R02和R03两者相互结合构成亚烷基，例如亚乙基，亚丙基，1，1，2，2-四甲基亚乙基等。其中，优选实例包括化合物[XIII-a]其中R02和R03是氢原子或式[R12-BO]3的相应环硼氧烷化合物。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二噁烷，甲苯，二甲氧基乙烷，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，水等等。催化剂的实例包括钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，醋酸钯(II)，二(二亚苄基-丙酮)钯(0)，二(三苯基膦)钯(II)二氯化物，二(三-o-甲苯基-膦)钯(II)二氯化物，二(三环己基膦)钯(II)二氯化物或[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物，镍催化剂例如1，3-二(二苯基膦)丙烷镍(II)二氯化物或二(三苯基膦)镍(II)二氯化物等。所述碱的实例包括磷酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸钠，氟化钾，三乙胺，氯化锂等。化合物[XIII-a]的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用1.0-5.0摩尔，优选1.1-2.0摩尔。所述催化剂的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用0.001-0.5摩尔，优选0.01-0.05摩尔。所述碱的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用1.0-10.0摩尔，优选2.0-5.0摩尔。该反应可以在20-150℃，优选60-120℃下进行。
(2)化合物[XII-a]与含氮杂环化合物[XIII-b]的反应可以在溶剂中、于碱的存在下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，二噁烷，四氢呋喃等等。所述碱的实例包括碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸钠，氟化钾，三乙胺，二异丙基乙基胺，二甲基氨基吡啶等等。化合物[XIII-b]的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用0.8-5.0摩尔，优选1.0-1.5摩尔。所述碱的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用1.0-10.0摩尔，优选2.0-5.0摩尔。该反应可以在80-200℃，优选120-180℃下进行。
步骤A2-6 化合物[XII-a]和化合物[XIII-c]的反应可以在溶剂中、在碱的存在下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，四氢呋喃等。所述碱的实例包括氢化钠，氢化钾，乙醇钠，叔丁醇钾等等.化合物[XIII-c]的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用0.5-5.0摩尔，优选1.0-3.0摩尔。所述碱的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用0.5-10.0摩尔，优选1.2-6.0摩尔。该反应可以在40-200℃，优选60-120℃下进行。
步骤A2-7 化合物[XII-a]和化合物[XIII-d]的反应可以在溶剂中在催化剂和锌的存在下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二甲氧基乙烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等等。所述催化剂的实例包括钯催化剂例如二(三苯基膦)钯(II)二氯化物，四(三苯基膦)钯(0)，醋酸钯(II)，二(二亚苄基-丙酮)钯(0)，二(三-o-甲苯基膦)钯(II)二氯化物，二(三环己基膦)钯(II)二氯化物或[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]钯(II)二氯化物等。化合物[XIII-d]的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用0.5-5.0摩尔，优选1.0-3.0摩尔。催化剂的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用0.001-1.0摩尔，优选0.01-0.3摩尔。锌的用量可以是每1摩尔的化合物[XII-a]使用1.0-5.0摩尔，优选1.5-3.0摩尔。该反应可以在40-200℃，优选60-120℃下进行。
步骤A3-1 化合物[VI-b]与化合物[VII-b]的反应可以在溶剂中或没有任何溶剂的条件下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二甲基甲酰胺，甲苯，二噁烷，四氢呋喃，二甲氧基乙烷等等.化合物[VII-b]的用量可以是每1摩尔的化合物[VI-b]使用0.5-5.0摩尔，优选0.9-1.5摩尔。该反应可以在0-150℃，优选50-80℃下进行。
步骤A3-2 化合物[VIII-b]的卤化反应可以在溶剂中在卤化试剂的存在下和在存在或不存在碱的条件下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二氯甲烷，四氯化碳，氯仿，乙酸，四氢呋喃等等。卤化试剂的实例包括溴，N-溴琥珀酰亚胺，N-氯琥珀酰亚胺等。所述碱的实例包括三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾，碳酸钠等等.所述卤化试剂的用量可以是每1摩尔的化合物[VIII-b]使用0.5-10.0摩尔，优选1.0-3.0摩尔。该反应可以在-40至100℃，优选-5至20℃下进行。
步骤A3-3 化合物[IX-b]与化合物[i]的反应可以以与步骤A1-2所述相同的方式进行。
步骤A3-4 化合物[X-b]与烃基硼酸酯化合物[XIII-c]或含氮杂环化合物[XIII-d]的反应可以分别以与步骤A2-5(1)或(2)相同的方式进行。
步骤A4-1 化合物[II-A11]向相应的反应衍生物(化合物[IX])的转化反应可以以常规方式进行。所述反应衍生物的实例包括相应的酰卤化物(化合物[IX]，其中W3是卤素原子)或相应的混合酸酐(化合物[IX]，其中W3是烷氧基羰氧基等)。相应的酰卤化物的制备可以通过，例如，化合物[II-A11]与卤化试剂(例如，亚硫酰氯，三氯氧化磷，五氯化磷，草酰氯等等)在溶剂或无溶剂下、于存在或不存在催化量的二甲基甲酰胺条件下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，苯，甲苯等。该反应可以在-20至150℃，优选0至120℃下进行。此外，相应的混合酸酐的制备可以通过，例如，化合物[II-A11]与烷基甲酸酯(例如，甲酸乙酯等等)在溶剂中、于碱(例如，三乙胺，二异丙基乙基胺等)的存在下反应。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，苯，甲苯等。该反应可以在-60至100℃，优选-40至80℃下进行。
步骤A4-2 化合物[IX]向化合物[X]的转化反应可以在溶剂中、在重氮甲烷化合物(例如，重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷等)的存在下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二乙基醚，二噁烷，苯，甲苯等。该重氮甲烷化合物的用量可以是每1摩尔的化合物[IX]使用1.0-10摩尔，优选1.0-3.0摩尔。该反应可以在-50至80℃，优选-10至50℃下进行。
步骤A4-3 化合物[X]向化合物[II-A12]的转化反应可以在溶剂中、在存在或不存在银盐条件下在加热下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如水，链烷醇(例如，甲醇，乙醇)等。所述银盐的实例包括氧化银，苯甲酸银等。银盐的用量可以是每1摩尔的化合物[X]使用1.0-20摩尔，优选1.0-5.0摩尔。该反应可以在50-200℃，优选80-15O℃下进行。
步骤A4-4 通过还原化合物[II-A11]得到化合物[XI]的反应是可以在溶剂中在还原剂(例如，氢化锂铝等)的存在下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二乙基醚，四氢呋喃等。该还原剂的用量可以是每1摩尔的化合物[II-A11]使用0.25-20摩尔，优选2.0-5.0摩尔。该反应可以在-50至100℃，优选-10至40℃下进行。
同时，化合物[XI]也可以通过还原其中Ra是烷基的化合物[II-A1]制成。该反应可以在溶剂中在还原剂例如硼氢化钠等的存在下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如四氢呋喃和甲醇的混合物等。所述还原剂的用量可以是每1摩尔的化合物[II-A1]使用1.0-20摩尔，优选2.0-5.0摩尔。所述反应可以在30-100℃，优选50-80℃下进行。
步骤A4-5 化合物[XI]向相应的反应衍生物(化合物[XII])的转化反应可以以常规方式进行。例如，其中W4是卤素原子或烷基磺酰氧基的化合物[XII]的制备可以通过将化合物[XI]分别用亚硫酰卤化物例如亚硫酰氯或烷基磺酰基卤化物例如甲磺酰氯处理。
步骤A4-6 化合物[XII]与化合物[d]或其盐的反应可以在溶剂中在碱的存在下进行。化合物[d]的盐的实例包括金属盐，例如钾盐。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二乙基醚，四氢呋喃，苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲醇，乙醇等等.所述碱的实例包括氢化钠，氢化钾，甲醇钠，乙醇钠，二异丙基胺化锂，六甲基-二硅氮烷化锂等。化合物[d]或其盐的用量可以是每1摩尔的化合物[XII]使用1.0-10.0摩尔，优选1.5-3.0摩尔。所述碱的用量的用量可以是每1摩尔的化合物[XII]使用1.0-10.0摩尔，优选1.5-3.0摩尔。该反应可以在-20至200℃，优选20-100℃下进行。
其中Q1是具有3或更多碳原子的亚烷基的化合物[II-A]可以通过，例如，将上述步骤A4-3(或步骤A4-6)得到的目标化合物经过脱脂反应转化为相应的羧酸化合物来获得，如何需要，并且随后使该羧酸化合物进行步骤A4-1，A4-2和A4-3(或步骤A4-4，A4-5和A4-6)的反应过程，在必要时间内重复。
此外，其中Q1是式-N(R7)-的基团的化合物[II-A]的获得可以通过，例如，使化合物[II-Ae]或化合物[II-Af](参考，下面反应步骤C1-4所述的)经过常规脱脂反应。
反应.ii)可以制备化合物[II-B]，例如，采取下列方式(反应路线B1)通过使用化合物[II-Aa]或相应的酰胺化合物(例如，相应的二甲基酰胺，相应的N-烷基-N-烷氧基酰胺化合物等)。
(反应路线B1)
在上述路线B1中，Rc是烷基，Y是卤素原子而另一符号定义如上。
路线B1中所述的各个反应可以按照例如下面例举的方式进行。
步骤B1-1 化合物[II-Aa]或相应的酰化合物与化合物[b1]或化合物[b2]的反应可以在溶剂中进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二乙基醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，苯，甲苯等等.化合物[b1]或化合物[b2]的用量可以是每1摩尔的化合物[II-Aa]或相应的酰胺化合物使用1.0-3.0摩尔，优选1.0-2.2摩尔。该反应可以在-78至50℃，优选-40至30℃下进行。
步骤B1-2 化合物[XIV]的卤化反应可以在溶剂中进行。卤化试剂的实例包括溴，N-溴琥珀酰亚胺，二(二甲基乙酰胺)二溴溴酸氢等。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如二乙基醚，二氯乙烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等。卤化试剂的用量可以是每1摩尔的化合物[XIV]使用1.0-3.0摩尔，优选1.0-2.0摩尔。该反应可以在-10至50℃，优选0-30℃下进行。
iii)化合物[II-C]的制备可以，例如，通过使用其中Q1是单键的化合物[II-Aa](化合物[IIa])并以下面反应路线Cl所述的方式进行。
(反应路线C1)
在上述反应路线，R71是烷基，和tBu是叔丁基而另一符号定义如上。
路线C1中所述的各个反应可以例如按照下面例举的方式进行。
步骤C1-1 化合物[IIa]与叠氮化试剂的反应可以在溶剂中、在存在或不存在碱的条件下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如丙酮，苯，甲苯，四氢呋喃，二乙基醚等。叠氮化试剂的实例包括二苯基磷酰叠氮化物，叠氮化钠等。所述碱的实例包括吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环-5，4，0]十一碳烯(DBU)等。叠氮化试剂的用量可以是每1摩尔的化合物[IIa]使用1.1-5.0摩尔，优选1.2-1.5摩尔。所述碱的用量的用量可以是每1摩尔的化合物[IIa]使用1.2-10.0摩尔，优选1.5-3.0摩尔。该反应可以在-30至50℃，优选-10至10℃下进行。
步骤C1-2 通过Crutius重排反应制备化合物[XVI-a]的制备反应反应可以在溶剂中于加热下进行。所述溶剂的实例包括任何不干扰反应的溶剂，例如苯，甲苯，二噁烷，氯仿等。该反应可以在40-200℃，优选60-120℃下进行。此外，化合物[XVI-b]可以通过在叔丁醇中进行该反应来制得。
步骤C1-3 化合物[XVI-a]或[XVI-b]与酸的反应可以在溶剂中或在无溶剂下进行。所述溶剂的实例包括水，乙酸乙酯，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷，氯仿，甲苯等。酸的实例包括强酸例如硫酸，盐酸，硝酸，三氟乙酸，氢溴酸等。该酸的用量可以是每1摩尔的化合物[XVI-a]或[XVI-b]使用1.0-50.0摩尔，优选5.0-10.0摩尔。该反应可以在-20至200℃，优选20至120℃下进行。
步骤C1-4 化合物[II-Ca]的烷基化反应可以在溶剂中进行通过，例如，1)在碱(例如，氢化钠，碳酸钾，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，4-甲基吗啉，1，8-二氮杂双环-[5，4，0]十一碳烯等)和式[XVIII]的烷基卤化物的存在下 R72-X4[XVIII] 其中R72是烷基和X4是卤素原子；或2)在还原剂(例如，氢化锂铝，硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等)、酸(例如，乙酸，甲酸等等)和醛化合物[XIX]的存在下 R73-CHO [XIX] 其中R73是烷基；或3)在活化剂(例如，偶氮二羧酸二乙酯等)、三-取代膦(例如，三苯基膦，三丁基膦等)和式[XX]的链烷醇化合物的存在下 R74-OH [XX] 其中R74是烷基。所述溶剂的实例包括二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，苯，1，2-二氯乙烷，1-甲基吡咯烷酮，1，2-二甲氧基乙烷等。该反应可以在-20至100℃，优选0至40℃下进行。
同时，如果需要，在其烷基化反应之前可以将适当的保护基(例如，烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基，芳基烷氧基羰基例如苄氧基羰基等)引入到化合物[II-Ca]中的3-氨基上。所述保护基可以通过常规方式引入或脱除，这取决于该保护基的类型。
化合物[II-Cb]还可以通过在式[e]的链烷醇中进行上述Crutius重排反应来获得 Re-OH[e] 其中Re是叔丁基或苄基得到下式[II-Ae]的化合物
并且使化合物[II-Ae]与上述烷基卤化化合物[XVIII]或链烷醇化合物[XX]反应得到化合物[II-Af]
其中所述符号定义如上，和随后除去式的基团表示的酰基R6OCO-。该酰基的脱除可以通过下面进行(1)产物[II-Af]用酸例如盐酸，三氟乙酸，氢溴酸等处理；或(2)在约150℃下加热；或(3)使所述产物进行催化氢化。iv)化合物[II-D]的制备可以通过化合物[II-Aa]与下式[c]的肼化合物 H2N-NHZ[c] 其中Z是酰基或其盐按照与上述方法A相同的方式反应，并且随后以常规方式从反应产物上脱除酰基(Z)。
中间体化合物[II-A01]，[II-B01]或[II-C01]的制备可以通过，例如，在吡唑并[1，5-a]嘧啶部分的2位上具有所需取代基的相应起始化合物以反应路线A1、B1或C1例举的相同方式进行处理。此外，化合物[II-D01]的制备可以通过，例如，下式[II-Da]的化合物
其中所述符号定义如上。与肼化合物[c]以与上述方法A相同的方式进行反应，并且随后通过常规方法脱除酰基(Z)。
在上述中间体中，各个化合物[I]，化合物[VI]，化合物[VI-a]，化合物[VI-b]，化合物[VII]，化合物[XIII-a]，化合物[XHI-b]，化合物[XIII-c]和化合物[XIII-d]是已知的化合物或利用合成化学的常规方法从已知化合物得到的化合物。
在本申请说明书和权利要求书全文中，“卤素原子”是指氟，氯，碘或溴原子。“烷基”是指直连或支链的具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的烷基。“环烷基”是指具有3-8个碳原子、优选5-7个碳原子的环烷基。“亚烷基”是指具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链亚烷基。
实施例 本发明的化合物通过下列实施例加以更详细的说明，但不限于此。
实施例1 向3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，参考实施例1中得到的化合物)在甲苯(1.5mL)中的混悬液内加入亚硫酰氯(114μL)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩且将所得粗产物溶于二氯甲烷(1.5mL)。向该溶液加入三乙胺(217μL)和1-氨基哌啶(56μL)并且将混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂氯仿/甲醇＝100/0-19/5和己烷/乙酸乙酯＝67/3-2/3)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-哌啶子基氨基甲酰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(162mg；收率67％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；466/468[M+H]+ 实施例2 向参考实施例中得到的化合物1(200mg，)在甲苯(2mL)中的混悬液内加入草酰氯(136μL)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩且将所得粗产物溶于二氯甲烷(2mL)。向溶液内加入三乙胺(217μL)和1-甲基-1-苯基肼(61μL)并且将混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物加入水和二氯甲烷且有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝4/1-7/3)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(N′-甲基-N′-苯基肼基)羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(204mg；收率80％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；488/490[M+H]+ 实施例3 向参考实施例中得到的化合物1(57.6mg)和1-氨基吡咯烷HCl(24.5mg)在氯仿(1.0mL含有戊烯)中的溶液内加入1-羟基苯并三唑一水合物(0.23mL，含有戊烯的0.5M氯仿溶液)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(0.23mL，0.5M N，N-二甲基甲酰胺溶液)和三乙胺(63μL)并且该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液(2mL)，水(2mL)和氯仿(5mL)并将该混合物剧烈搅拌15分钟。分离有机层后，水层用氯仿(3mL)萃取。合并的有机层依次用饱和碳酸钠水溶液(3mL)和饱和盐水(3mL)洗涤并真空浓缩。所得粗产物通过液体色谱-质谱色谱仪提纯(LCMS)(柱；XTerra MS C 18，溶剂；10mM碳酸铵/甲醇＝40/60-10/90)。将洗脱的馏分浓缩且将残余物溶于叔丁醇和冷冻干燥得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-吡咯烷氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(47.2mg；收率70％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；452[M+H]+ 实施例4-27 相应的起始原料以实施例1-3之一所述相同的方式出了得到如下表1所示的化合物。
表1(No.1)
表1(No.2)
表1(No.3)
表1(No.4)
实施例28 向3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(参考实施例1(4)中得到的化合物，165mg)在氯仿中(1.0mL含有戊烯)的溶液内加入参考实施例13(2)中得到的化合物，水溶性碳二亚胺HCl(123mg)，1-羟基苯并三唑一水合物(97mg)，和三乙胺(178μL)和该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液(2mL)并将该混合物搅拌且用氯仿萃取。将萃取物真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(4-四氢噻喃基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg；收率24％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；483/485[M+H]+ 实施例29 向实施例28所得产物在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液内加入甲磺酸(20μL)和3-氯过苯甲酸(57mg)并且将混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液且搅拌该混合物。萃取有机层且将萃取物真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；氯仿/乙酸乙酯＝100/0-70/30)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[-(1，1-二氧代)四氢噻喃基]氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(37.3mg；收率73％)，其为浅黄色粉末。MS(APCI)m/z；515/517[M+H]+ 实施例30 向参考实施例9(2)中得到的化合物(50mL)在甲醇(1mL)中的溶液内加入36％甲醛溶液(118μL)，三乙酰氧基硼氢化钠(75mg)和三乙胺(39μL)并且将混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用氯仿稀释并向其中加入碳酸钠水溶液。该混合物用氯仿萃取并将萃取物真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；氯仿/乙酸乙酯＝100/0-70/30)，溶于叔丁醇和冷冻干燥得到3-二甲基氨基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(13.5mg；收率26％)，其为红色粉末。MS(APCI)m/z；383/385[M+H]+ 实施例31 (1)将相应的原料(200mg)以与实施例3所述相同的方式得到6-(2-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(249mg)，其为黄色粉末。
MS(APCI)m/z；533/535[M+H]+ (2)向上述步骤(1)所得的产物(80mg)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液内加入氰化锌(20mg)和四-(三苯基膦)钯(0)(17mg)并将该混合物在氮气氛和110℃下搅拌19小时。使反应混合物冷却至室温并向其中加入水和乙酸乙酯且搅拌该混合物。萃取有机层并将萃取物真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝50/50-25/75)，溶于叔丁醇和冷冻干燥得到7-(4-氯苯基)-6-(2-氰基苯基)-3-[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(42mg；收率58％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；480/482[M+H]+ 实施例32 向参考实施例6中得到的化合物(1.0g)在氯仿(20mL)中的溶液内加入环戊基胺(260mg)，水溶性碳二亚胺HCl盐(620mg)和1-羟基苯并三唑(540mg)且将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液和氯仿且搅拌该混合物。萃取有机层且将萃取物真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝82/18-67/33)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯-苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-2-甲基噻唑并[1，5-a]嘧啶(940mg；收率81％)，其为黄色固体。
MS(APCI)m/z；497/499[M+H]+ 实施例33 向实施例32得到的化合物(940mg)在二氯甲烷(40mL)中的溶液内在冰冷条件下加入3-氯过苯甲酸(1.09g)且将混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物加入硫代硫酸钠水溶液并将该混合物搅拌且用氯仿萃取。将萃取物真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH硅胶/Fuji Silicia Chem.，溶剂；己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-2-甲基磺酰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0g；收率100％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；529/531[M+H]+ 实施例34 向实施例33得到的化合物(100mg)在四氢呋喃/甲醇(3mL/3mL)中的溶液内加入甲醇钠(102mg)且将该混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，向该反应混合物加入水和乙酸乙酯且搅拌该混合物。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶(57.2mg；收率63％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；481/483[M+H]+ 实施例35 向实施例33得到的化合物(300mg)在二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液内加入氰化钠(167mg)且将该混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，向该反应混合物加入乙酸乙酯和碳酸钠溶液且搅拌该混合物。分离有机层后，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30)分别得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-5-氰基-2-甲基磺酰基-3-(N-环戊基arbamoyl)吡唑并[1，5-a]嘧啶(化合物(a)，138mg；收率44％)和6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2，5-二氰基-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(化合物(b)，18.3mg；收率6％)，其为浅黄色固体。
化合物(a)MS(APCI)m/z；554/556[M+H]+ 化合物(b)MS(APCI)m/z；501/503[M+H]+ 实施例36 向实施例35得到的化合物(a)(50mg)在甲醇/四氢呋喃(3mL/3mL)中的溶液内加入甲醇钠(49mg)和该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入乙酸乙酯和饱和盐水并分离有机层。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-30/70)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基磺酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(50.5mg；收率100％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；559/561[M+H]+ 实施例37 向实施例36中得到的化合物(24mg)在甲醇/四氢呋喃(2mL/1mL)中的溶液内加入甲醇钠(23mg)且在微波反应器中将混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入氯仿和水并分离有机层，真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(ChromatorexNH-硅胶/Fuji Silicia Chem.，溶剂；己烷/乙酸乙酯＝65/35-30/70)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-2，5-二甲氧基pyrazolo[1，5-a]嘧啶(17.8mg；收率81％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；511/513[M+H]+ 实施例38 向实施例33中得到的化合物(300mg)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液内加入氰化钠(42.1mg)并在微波反应器内将混合物在100℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入乙酸乙酯和碳酸钠水溶液且搅拌该混合物。有机层用水洗涤并真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-65/35)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(17.8mg；收率81％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；476/478[M+H]+ 实施例39 向参考实施例10(2)中得到的化合物(138mg)在乙醇(7mL)中的溶液内加入二乙烯基砜(42μL)和三乙胺(72μL)且将该混合物加热回流6小时。冷却至室温后，将该反应混合物真空浓缩。向该残余物加入水和二氯甲烷并搅拌该混合物，萃取有机层。萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；氯仿/甲醇＝100/0-95/5)和随后在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶/Fuji Silicia Chem.，溶剂；己烷/乙酸乙酯＝50/50-20/80)，溶于叔丁醇和冷冻干燥得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[-(1，1-二氧代)硫代吗啉]氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(57mg；收率31％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；516/518[M+H]+ 实施例40 向参考实施例11中得到的化合物(1.1g)在四氢呋喃/水(2.8mL/4.2mL)中的溶液内加入乙酸(7mL)并在微波反应器中将混合物在100℃下搅拌1小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入2N氢氧化钠水溶液且将该混合物用氯仿萃取。萃取物用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-60/40)得到2-氨基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(529mg；收率75％)，其为黄色固体。
MS(APCI)m/z；466/468[M+H]+ 实施例42 将实施例40中得到的化合物(60mg)，吡啶(600μL)和乙酸酐(200μL)的混合物在100℃下搅拌3天。冷却至室温后，向该反应混合物加入1NHCl水溶液和乙酸乙酯且搅拌该混合物。萃取物用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶/Fuji Silicia Chem.，溶剂；己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50)得到2-乙酰基氨基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(38.2mg；收率58％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；508/510[M+H]+ 实施例43 向实施例40中得到的化合物(60mg)在水/乙腈(0.3mL/2.4mL)中的溶液内加入1，4-二氯丁烷(81.6mg)，碳酸钾(88.8mg)和碘化钠(6.8mg)并在微波反应器中将混合物在150℃下搅拌3小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入乙酸乙酯和水且搅拌该混合物。萃取有机层且用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-2-(1-吡咯烷基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(25mg；收率37％)，其为黄色固体。
MS(APCI)m/z；520/522[M+H]+ 实施例44 向参考实施例1(4)中得到的化合物(77mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液内加入水溶性碳二亚胺HCl(58mg)，1-羟基苯并三唑(46mg)和三乙胺(84μL)且将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入碳酸钠水溶液和二氯甲烷且搅拌该混合物。分离有机层和真空浓缩得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(4-氰基-四氢噻喃-4-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(50.8mg；收率50％)，其为浅黄色粉末。MS(APCI)m/z；508/510[M+H]+ 实施例45-202 相应的原料以与实施例1、2和3之一所述相同的方式处理得到表2-4所示的化合物。
表2(No.1)
表2(No.2)
表2(No.3)
表2(No.4)
表2(No.5)
表2(No.6)
表2(No.7)
表2(No.8)
表2(No.9)
表2(No.10)
表2(No.11)
表2(No.12)
表2(No.13)
表2(No.14)
表2(No.15)
表2(No.16)
表3(No.1)
表3(No.2)
表4
实施例203 相应的原料以与实施例3所述的相同方式处理得到6-(2-氯吡啶-3-基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基-氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(39mg，收率67％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z452/454[M+H]+ 实施例204 实施例181中得到的化合物(36mg)以与实施例33所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-，2-甲基磺酰基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]-嘧啶(33.1mg，收率86％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z579/581[M+H]+ 实施例205 实施例204中得到的化合物以与实施例34所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲氧基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(72mg，收率79％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z531/533[M+H]+ 实施例206 实施例144中得到的化合物(80mg)以与实施例29所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟-甲氧基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]-嘧啶(61.1mg，收率72％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z565/567[M+H]+ 实施例207 (1)实施例204中得到的化合物(300mg)以与实施例35所述的相同方式处理大大5-氰基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基磺酰基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg，收率19％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z604/606[M+H]+ (2)上述步骤(1)得到的化合物(60mg)以与实施例36所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-5-甲氧基-2-甲基磺酰基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(29mg，收率49％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z609/611[M+H]+ 实施例208-209 参考实施例18或19中得到的化合物以与实施例39所述的相同方式处理得到下表5所示的化合物。
表5
实施例210-212 实施例152，194或156中得到的化合物以与实施例29所述的相同方式处理得到如下表6所示的化合物。
表6
实施例213-214 相应的起始原料以与实施例28所述相同的方式处理并且随后产物以与实施例29所述的相同方式处理得到下表7所示的化合物。
表7
实施例215 实施例40中得到的化合物和2-氯乙基醚以与实施例43所述相同的方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-吗啉代-3-(N-戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(23mg，收率33％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z536/538[M+H]+ 实施例216-223 相应的起始原料以与实施例11所述相同的方式处理并且随后产物以与实施例40所述的相同方式处理得到下表8所示的化合物。
表8
实施例224-231 相应的起始原料以与实施例42所述相同的方式处理得到下表9所示的化合物。
表9
实施例232-237 相应的起始原料以与实施例43所述相同的方式处理得到下表10所示的化合物。
表10
实施例238 向吡咯烷(15.5μL)和吡啶(20μL)在氯仿(2mL)中的溶液内在冰冷条件下滴加参考实施例54得到的化合物(60mg)在氯仿(1mL)中的溶液并且将混合物在室温下搅拌2.5小时。向该反应混合物进一步加入吡咯烷(15.5μL)并将该混合物搅拌2.5小时。向该反应混合物加入水且将该混合物用氯仿萃取。有机层真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝82/18-67/33)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-(1-吡咯烷基)磺酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(43.8mg；收率68％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；521/523[M+H]+ 实施例239 向参考实施例53中得到的化合物(60mg)在乙醇(0.5mL)中的溶液内加入二乙烯基砜(20μL)并在微波反应器中将该混合物在120℃下搅拌1小时且在130℃下搅拌4小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝70/30-55/45)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-(1，1-二氧代硫代吗啉代)吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg；收率51％)，其为红色固体。
MS(APCI)m/z；507/509[M+H]+ 实施例240 向参考实施例55中得到的化合物(128mg)在氯仿(2mL)中的溶液内加入溴(21μL)在氯仿(1.3mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，向残余物加入二甲基甲酰胺(2mL)和N-甲基苯胺(181μL)并且将混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物加入水和饱和碳酸钠水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝88/12-75/25)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[-(N-甲基-N-苯基氨基)乙酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(115mg；收率70％)，其为黄色固体。
MS(APCI)m/z；487/489[M+H]+ 实施例241 向实施例434中得到的化合物(125mg)在二氯乙烷(2mL)中的溶液内加入m-氯-过苯甲酸(146mg)和该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液且该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶，溶剂己烷/乙酸乙酯＝50/50)。浓缩洗脱的馏分且沉淀用己烷洗涤得到6-(2-氯苯基)-7-(1，1-二氧代硫代吗啉代)-2-甲基-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(70mg；收率53％)，其为固体。
MS(APCI)m/z；526/528[M+H]+ 实施例242 (1)相应的起始原料以与参考实施例2所述相同的方式处理得到6-(2-溴苯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-3-羧基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.51g；收率20％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；460/462[M+H]+ (2)向上述步骤(1)得到的化合物(100mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液内加入1-甲基-1-(2-吡啶基)肼(37mg)，水溶性碳二亚胺盐酸盐(58mg)和1-羟基苯并三唑水合物(46mg)和该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液并将该混合物搅拌且用氯仿萃取。将萃取物真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(ChromatorexNH-硅胶，溶剂己烷/乙酸乙酯＝80/20-55/45)得到6-(2-溴苯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(119.5mg；收率96％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；565/567[M+H]+ (3)向上述步骤(2)得到的化合物(119mg)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液内加入氰化锌(15.5mg)，三(二亚苄基-丙酮)二钯(4.2mg)和1，1’-二(二苯基膦)二茂铁(5.1mg)并在微波反应器中将该混合物在180℃下搅拌20分钟。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液并将该混合物搅拌且用氯仿萃取。萃取物用水洗涤并真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶，溶剂己烷/乙酸乙酯＝70/30-55/45)得到6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)-肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(22.1mg；收率21％)，其为黄色固体。
MS(APCI)m/z；512/514[M+H]+ 实施例243 (1)向参考实施例33中得到的化合物(2.08g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液内加入2M甲基胺-甲醇溶液(5mL)，水溶性碳二亚胺(1.92g)和1-羟基苯并三唑(1.53g)和三乙胺(1.01g)并该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶，溶剂氯仿/甲醇＝100/0-95/5)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.83g；收率85％)，其为黄色粉末。
MS(APCI)m/z；431/433[M+H]+ (2)向上述步骤(1)得到的化合物(832mg)在甲苯(10mL)中的溶液内加入Lawesson试剂(809mg)并将该混合物在110℃下搅拌2小时。冷却后，向该反应混合物加入NH-硅胶(2.0g)并过滤该混合物。残余物用乙酸乙酯洗涤且合并有机层并真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝80/20-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(甲基)硫代氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(730mg；收率82％)，其为黄色粉末。
MS(APCI)m/z；447/449[M+H]+ (3)向4-氯苯磺酰氯(5.28g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液内加入叠氮化钠(1.79g)在水(12.5mL)中的溶液且将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到4-氯苯磺酰基叠氮化物(4.27g，收率78％)，其为无色液体。
(4)将上述步骤(2)中得到的化合物(223mg)和上述步骤(3)中得到的化合物(326mg)在吡啶(5mL)中的溶液在110℃下搅拌2天。冷却后，向该反应混合物加入水且将该混合物用氯仿萃取。将有机层真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝30/70-50/50)得到化合物a(24mg；收率8％)和化合物b(0.8mg，收率0.4％)，如下表表11所示。
表1
实施例244 实施例332中得到的化合物以与实施例31(2)所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N′-甲基-N′-(6-氰基吡啶-3-基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶。
MS(APCI)m/z；514/516[M+H]+ 实施例245 向实施例292中得到的化合物(6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(6-氟吡啶-2-基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶)在N-甲基哌啶(1mL)中的溶液内加入二异丙基乙基胺(52μL)和吗啉(26μL)并在遮蔽容器中将该混合物在90℃下搅拌过夜且在120℃下搅拌4小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入吗啉(60μL)且在遮蔽容器中将该混合物在120℃下搅拌过夜并在微波反应器中在100℃下搅拌15分钟。冷却至室温后，该反应混合物真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60)且浓缩洗脱的馏分。残余物通过凝胶渗透色谱(流动相氯仿)纯化且浓缩洗脱的馏分。所得残余物溶于叔丁醇且将溶液冷冻干燥得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(6-吗啉代吡啶-2-基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(12.9mg；收率23％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；574/576[M+H]+ 实施例246 (1)相应的起始原料以与实施例2所述相同的方式处理得到6-(2-溴苯基)-7-(4-氯-2-氟-苯基)-3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.09g；收率22％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；446/448[M+H]+ (2)上述步骤(1)中得到的化合物和相应的起始原料以与实施例3所述相同的方式处理得到6-(2-溴苯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(148mg，收率89％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；551/553[M+H]+ (3)上述步骤(2)中得到的化合物(119mg)以与实施例242(3)所述的相同方式处理得到6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(化合物a51.6mg，收率40％)，其为黄色固体和6-(2-氰基苯基)-7-(4-氰基-2-氟苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(化合物b34.1mg，收率27％)，其为黄色固体。
化合物aMS(APCI)m/z；498/500[M+H]+ 化合物bMS(APCI)m/z；489[M+H]+ 实施例247 (1)相应的起始原料(3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；576mg)以与实施例3所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(656mg，收率79％)，其为黄色固体。
MS(APCI)m/z；552/554[M+H]+ (2)将上述步骤(1)中得到的化合物(650mg)在4N-HCl-二噁烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸钠水溶液在冰冷下将该反应混合物中和(pH 7-8)。该混合物用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶，溶剂氯仿/甲醇＝100/0-95/5)并真空干燥得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(515.8mg；收率97％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；452/454[M+H]+ (3)向上述步骤(2)中得到的化合物(46mg)在二氯乙烷(1mL含有戊烯)中的溶液内加入三乙胺(28μL)并在氮气氛下向其中滴加乙酰氯(9μL)，将混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液且该混合物用二氯甲烷萃取。将萃取物真空浓缩和所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂氯仿/甲醇＝100/0-95/5)且将洗脱的馏分真空浓缩。将所得残余物溶于叔丁醇和冷冻干燥得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(50.7mg；收率100％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；494/496[M+H]+ 实施例248-250 相应的起始原料以与实施例247所述相同的方式处理得到下表12所示的化合物。
表12
实施例251-278 相应的起始原料以与实施例31或242所述相同的方式处理得到下表13所示的化合物。
表13(No.1)
表13(No.2)
表13(No.3)
表13(No.4)
实施例279-423 相应的起始原料以与实施例3所述相同的方式处理得到下表14所示的化合物。
表14(No.1)
表14(No.2)
表14(No.3)
表14(No.4)
表14(No.5)
表14(No.6)
表14(No.7)
表14(No.8)
表14(No.9)
表14(No.10)
表14(No.11)
表14(No.12)
表14(No.13)
表14(No.14)
表14(No.15)
表14(No.16)
表14(No.17)
表14(No.18)
表14(No.19)
表14(No.20)
表14(No.21)
表14(No.22)
表14(No.23)
实施例424-427 相应的起始原料以与实施例3或242所述相同的方式处理得到下表15所示的化合物。
表15
实施例428-430 相应的起始原料以与实施例28所述相同的方式处理得到下表16所示的化合物。
表16
实施例431-439 相应的起始原料以与实施例1所述相同的方式处理得到下表17所示的化合物。
表17
实施例440 (1)向实施例484(2)中得到的化合物(1.0g)和三乙胺(1.81mL)在四氢呋喃(20mL)中的溶液内在冰冷条件下逐步加入甲烷磺酰氯(1.0g)并且将混合物在室温下搅拌40分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并在冰冷条件下向其中加入水。搅拌之后，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶，溶剂己烷/乙酸乙酯＝80/20-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧基羰基-2-[N，N-二(甲基磺酰基)氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.01g，收率75％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；617/619[M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(1.01g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液内加入四丁基氟化铵三水合物(1.03g)并且将混合物在室温下搅拌15分钟。向该反应混合物加入水并将该混合物搅拌且用氯仿萃取。萃取物用硫酸镁干燥和过滤，将滤液真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧基羰基-2-(甲基磺酰基-氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.71g，收率81％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；539/541[M+H]+ (3)将上述步骤(2)中得到的化合物(0.69g)和乙醇钠(0.87g)在乙醇(20mL)中的溶液在80℃下搅拌10分钟。向该反应混合物滴加碘甲烷(1.59mL)且将该混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，向残余物加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取和有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶，溶剂己烷/乙酸乙酯＝75/25-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧基羰基-2-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.70g，收率99％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；553/555[M+H]+ 实施例441-452 相应的起始原料以与实施例1(3)和实施例3所述相同的方式处理得到下表18所示的化合物。
表18(No.1)
表18(No.2)
实施例453-454 相应的起始原料以与实施例3所述相同的方式处理得到下表19所示的化合物。
表19
实施例455-460 相应的起始原料以与实施例238所述相同的方式处理得到下表20所示的化合物。
表20
实施例461 向参考实施例53中得到的化合物(60mg)在四氢呋喃(1mL)-二甲基乙酰胺(0.2mL)中的溶液内加入二碘代戊烷(34.5μL)和碳酸钠(24.5mg)并将混合物在70℃下搅拌17小时。向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝85/15-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(17mg，收率24％)，其为红色粉末。
MS(APCI)m/z；457/459[M+H]+ 实施例462-465 相应的起始原料以与实施例240所述相同的方式处理得到下表21所示的化合物。
表21
实施例466 (1)参考实施例33中得到的化合物以与实施例1所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基-苯基)-3-[N-(1-羟基-4-甲硫基-2-丁基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(357mg，收率56％)，其为黄色粉末。
MS(APCI)m/z；535/537[M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(349mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入亚硫酰氯(170μL)并且将混合物在室温下搅拌23小时。向该反应混合物加入氯仿(2mL)并将该混合物在60℃下搅拌5小时。冷却至室温后，该反应混合物真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝85/15-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[(四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(106mg，收率32％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；503/505[M+H]+ (3)在冰冷条件下向上述步骤(2)中得到的化合物(96mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液内加入m-氯-过苯甲酸(75％，44mg)且将该混合物在相同温度下搅拌15分钟。向该反应混合物加入亚硫酸钠和碳酸钠水溶液且将该混合物用氯仿萃取。将萃取物真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂氯仿/甲醇＝100/0-92/8)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[(1-氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(81mg，收率82％)，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；519/520[M+H]+ 实施例467 参考实施例47中得到的化合物以与实施例3所述的相同方式处理得到(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(77mg，收率67％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；575/577[M+H]+ 实施例468 相应的起始原料以与实施例3所述相同的方式处理得到(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(91mg，收率84％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；561/563[M+H]+ 实施例469 (1)参考实施例59中得到的化合物以与实施例3所述的相同方式处理得到(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲硫基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(183.6mg，收率91％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；561/563[M+H]+ (2)上述步骤(1)中得到的化合物(183mg)以与实施例29所述的相同方式处理得到(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-(甲基磺酰基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(91.6mg，收率47％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；593/595[M+H]+ 实施例470 参考实施例9中得到的化合物(50mg)和3-吡啶基乙酸盐盐酸盐(31.8mg)以与实施例3所述相同的方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[-(2-吡啶基)乙酰基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(52.6mg，收率79％)，其为黄色粉末。
MS(APCI)m/z；474/476[M+H]+ 实施例471 (1)参考实施例5中得到的化合物(7.3g)以与实施例484所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.43g)。
MS(APCI)m/z；427/429[M+H]+ (2)上述步骤(1)中得到的化合物(2.64g)以与实施例440(1)-(2)所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-(甲基磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.20g)。
MS(APCI)m/z；505/507[M+H]+ (3)上述步骤(2)中得到的化合物(70mg)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-羧基-2-(甲基磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，其为粗产物。
MS(APCI)m/z；477/479[M+H]+ (4)上述步骤(3)中得到的化合物以与实施例3所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]羰基]-2-(甲基磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(27mg，收率32％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；596/598[M+H]+ 实施例472 相应的起始原料以与实施例471所述相同的方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-异丁基氨基甲酰基)-2-(甲基磺酰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(52mg，收率79％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；546/548[M+H]+ 实施例473 向参考实施例9(2)中得到的化合物(50mg)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液内加入异氰酸苯基酯(30.5μL)和三乙胺(49μL)且将该混合物在60℃下搅拌过夜。向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝75/25-65/35)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N′-苯基脲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(37.8mg，收率57％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；474/476[M+H]+ 实施例474 相应的起始原料以与实施例473所述相同的方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N′-环戊基脲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(48.3mg，收率74％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；466/468[M+H]+ 实施例475-478 相应的起始原料以与实施例3所述相同的方式处理得到下表22所示的化合物。
表22
实施例479 相应的起始原料以与实施例31所述相同的方式处理得到6-(2-氰基苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代硫代吗啉代)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，其为粉末。
MS(APCI)m/z；541[M+H]+ 实施例480 (1)实施例471(1)中得到的化合物(440mg)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-羧基-2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶，其为粗产物。
MS(APCI)m/z；399/401[M+H]+ (2)上述步骤(1)中得到的化合物以与实施例3所述的相同方式处理得到(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶(254mg，收率48％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；516/518[M+H]+ (3)上述步骤(2)中得到的化合物(250mg)以与实施例43所述的相同方式处理得到(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯-苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-(吡咯烷-1-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(106mg，收率38％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；570/572[M+H]+ (4)上述步骤(3)中得到的化合物(95mg)以与实施例33所述的相同方式处理得到下表23所示的化合物. 表23
实施例481 参考实施例46中得到的化合物(3.0g)和3-(N5N-二甲基氨基)-1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮(6.18g)按照参考实施例1(2)所述相同的方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.57g，收率45％)，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；412/414[M+H]+ 实施例482 (1)实施例481中得到的化合物(2.5g)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到2-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.65g)，其为粗产物。
MS(APCI)m/z；384/386[M+H]+ (2)上述步骤(1)中得到的化合物(80mg)和1-甲基-1-(2-吡啶基)肼(26mg)以实施例3所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶(85mg)，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；489/491[M+H]+ 实施例483 参考实施例18中得到的化合物(5-氨基-4-乙氧基羰基-3-甲硫基-1H-吡唑，10.1g)和3-(N，N-二甲基氨基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-2-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮(17.7g)以与参考实施例5(1)所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶(11.4g，收率45％)，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；492/494[M+H]+ 实施例484 (1)实施例483中得到的化合物(11g)以与参考实施例5(2)所述的相同方式处理得到2-叠氮基-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(10.6g，收率91％)，其为粗产物(无色粉末)。该产物(10.6g)以与参考实施例11所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-(三苯基亚正膦基氨基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶(11.4g)，其为无色粉末。
(2)上述步骤(1)中得到的化合物(11.1g)和乙酸(70mL)按照与实施例40所述相同的方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧基羰基-2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.2g，收率73％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；461/463[M+H]+ 实施例485 实施例484中得到的化合物(2.1g)和1，4-二氯丁烷(2.9g)以与实施例43所述相同的方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧基羰基-2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶(0.61g，收率26％)，其为黄色油。
MS(APCI)m/z；515/517[M+H]+ 实施例486 实施例485中得到的化合物(0.61g)以与参考实施例8所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-羧基-2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.45g)，其为粗产物。该产物(70mg)和1-氨基吡咯烷盐酸盐(17.6mg)以与实施例3相同的方式处理分别得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(吡咯烷-1-基)氨基甲酰基]-2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(14.8mg；化合物a)和6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶(32.6mg；化合物b)，其为黄色粉末。
化合物aMS(APCI)m/z；555/557[M+H]+ 化合物bMS(APCI)m/z；443/445[M+H]+ 实施例487 (1)在氮气氛下向参考实施例4B中得到的化合物(300mg)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液内滴加氢化钠(60％，137mg)且搅拌该混合物。向该混合物逐步加入4-氯-N-甲基苯胺(125μL)且将该混合物在80℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，向该反应混合物加入水和乙酸乙酯并且水层用2N HCl中和。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂氯仿/甲醇＝98/2-85/15)得到6-(2-氯苯基)-7-[N-甲基-N-(4-氯苯基)氨基]-3-羧基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(54.2mg，收率15％)，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；427/429[M+H]+ (2)述步骤中得到的化合物(1)(27mg)以与实施例所述的相同方式处理3得到6-(2-氯苯基)-7-[N-甲基-N-(4-氯苯基)氨基]-3-[N′-甲基-N′-(嘧啶-2-基)肼基]-2-甲基吡唑o-[1，5-a]嘧啶(18.5mg，收率55％)，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；532/533[M+H]+ 实施例488-489 相应的起始原料以与实施例487所述相同的方式处理得到下表24所示的化合物。
表24
实施例490-500 相应的起始原料以与实施例487所述相同的方式处理得到下表25所示的化合物。
表25(No.1)
表25(No.2)
参考实施例1 (1)向二乙基醚(250mL)加入镁(6.04g)和催化量的碘并且搅拌该混合物，向其中逐渐滴加2-氯苄基氯(20.0g)。当该混合物的温度开始上升时开始计算搅拌1小时后，向其中加入4-氯苯甲腈(18.8g)在四氢呋喃/二乙基醚(20mL/50mL)中的溶液并将该混合物搅拌3小时。在冰冷下向该反应混合物加入2N HCl(150mL)并且将混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用1N HCl、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝40/1-20/1)得到2-(氯苄基)(4-氯苯基)甲酮(24.40g；收率74％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；265/267[M+H]+ (2)上述步骤(1)中得到的化合物(6.4g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(6.4mL)在N，N-二甲基甲酰胺(24mL)中的溶液在150℃下搅拌4小时。反应混合物冷却至室温后，向其中加入水且该混合物用乙酸乙酯和己烷(x3)的混合物萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到3-(N，N-二甲基氨基)-1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮，其为油。向化合物在乙酸(8mL)中的溶液内加入3-氨基-4-乙氧基羰基-1H-吡唑(3.75g)和哌啶(0.48mL)，将该混合物在80℃下加热16小时。该反应混合物冷却至室温后，向其中加入水和乙酸乙酯且有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝17/3-67/33)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.02g，收率50％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；412/414[M+H]+ (3)向上述步骤(2)中得到的化合物(2.5g)在乙醇(30mL)中的溶液内加入2N氢氧化钠(6mL)并且将混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物加入2N HCl(6mL)且搅拌该混合物并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取且有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-羧基吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.1g，收率90％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；384/386M+H]+ 参考实施例2 (1)向二甲氧基乙烷(100mL)加入4-氯苄基溴(4.1g)，4-氯苯甲酰基氯(2.56mL)，二氯化二(三苯基膦)钯(702mg)和锌粉(2.6g)并在氮气氛下将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物过滤，将滤液真空浓缩并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂己烷/乙酸乙酯＝49/1-9/1)得到(4-氯苄基)(4-氯苯基)甲酮(4.85g，收率91＞％)，其为粉末。
MS(GC-EI)m/z；264[M]+ (2)上述步骤(1)中得到的化合物以与参考实施例1(2)和(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(4-氯苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(165mg，收率20％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；384/386M+H]+ 参考实施例3 相应的起始原料以与实施例1所述相同的方式处理得到3-羧基-6-苯基-7-(4-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.06g，收率22％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；350/352M+H]+ 参考实施例4 (1)向2-氯苯基乙酸甲酯(10g)在二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液内加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(14.4mL)且将该混合物在85℃下搅拌过夜。冷却至室温后，向该反应混合物加入乙酸乙酯和水且搅拌该混合物。萃取有机层，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，残余物用乙酸(18mL)稀释。向其中加入3-氨基-4-乙氧基羰基-1H-吡唑(8.4g)和哌啶(1.1mL)，该混合物在80℃下搅拌3.5小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入乙酸乙酯和水并搅拌该混合物并过滤。干燥所得固体材料得到5-[-(2-氯苯基)-2-甲氧基羰基乙烯基氨基]-4-甲氧基羰基-1H-吡唑(11.8g，收率62％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；350/352[M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(10.7g)在乙醇(250mL)中的溶液内加入碳酸钠3.24g且将该混合物加热回流4天。冷却至室温后，该反应混合物过滤，将滤液真空浓缩。向该残余物加入水并搅拌该混合物和过滤(该过滤步骤重复5此)。干燥所得固体原料得到6-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(8.5g，收率87％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；318/320M+H]+ (3)向上述步骤(2)中得到的化合物(300mg)在乙腈(2mL)中的溶液内加入N，N-二甲基苯胺(319μL)和三氯氧化磷(270μL)且将该混合物加热回流1天。冷却至室温后，将该反应混合物倾入含冰的水且用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸镁干燥和过滤，将滤液真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-60/40)得到7-氯-6-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]-嘧啶(108mg，收率34％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；336/338M+H]+ (4)将上述步骤(3)中得到的化合物(100mg)，[1，1，-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物(7.3mg)，磷酸钾(189mg)和4-氟苯基硼酸(846mg)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液在氮气氛80℃下搅拌5小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入二氯甲烷和盐水且搅拌该混合物。萃取有机层且萃取液用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-65/35)得到6-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-7-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(106mg，收率90％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；396/398M+H]+ 参考实施例4B 将2-氯苯基乙酸甲酯(25g)在二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(36mL)并在90℃下搅拌该混合物过夜。冷却至室温后，向该反应混合物加入乙酸乙酯和水并搅拌该混合物且萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩，残余物用乙酸(60mL)稀释。向其中加入3-氨基-4-乙氧基羰基-2-甲基-1H-吡唑(19.7g)并在120℃下搅拌该混合物过夜。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀并洗涤得到6-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲基-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(26.0g，两步的收率62％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；332/334[M+H]+ 参考实施例5 (1)将5-氨基-4-乙氧基羰基-3-甲硫基-1H-吡唑(参考实施例18中得到的化合物，6.8g)，3-(N，N-二甲基氨基)-1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮(10.9g)和哌啶(578mg)在乙酸(13mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，向该反应混合物加入水和乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝85/15-70/30)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.88g，收率38％)，其为黄色固体。
(2)冰冷条件下向上述步骤(1)中得到的化合物(5.86g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液内加入3-氯过苯甲酸(70％，9.46g)并在相同温度下搅拌该混合物10分钟并在室温下搅拌3小时。向该反应混合物加入硫代硫酸钠水溶液。该混合物在室温下搅拌并向其中加入乙酸乙酯和水。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得晶体用冰冷的乙醇洗涤且干燥，得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.52g，收率88％)，其为浅黄色固体。
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物(1.0g)在乙醇/四氢呋喃(26mL/30mL)中的溶液内加入乙醇钠(1.66g)且将该混合物加热回流。冷却至室温后，向该反应混合物加入水和乙酸钠。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-40/60)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-乙氧基-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(86mg，收率9.2％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；456/458M+H]+ (4)上述步骤(3)中得到的化合物(455mg)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-乙氧基吡唑并[1，5-a]嘧啶(490mg)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；4528/430M+H]+ 参考实施例6 (1)将1-(4-氯苯基)乙酮(13.1g)和C-叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基亚甲基二胺(16.3g)的混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，该反应混合物真空浓缩得到1-(4-氯苯基)-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(18.4g，收率100％)，其为黄色固体。
MS(APCI)m/z；210/212M+H]+ (2)在冰冷条件下向上述步骤(1)中得到的化合物(18.4g)在二氯甲烷(105mL)中的溶液内在约10分钟内滴加溴(13.6g)并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。向该反应混合物在5分钟内滴加三乙胺(11.8mL)在二乙基醚(130mL)中的溶液，将该混合物搅拌2小时。升至室温后，将该反应混合物过滤，向残余物加入二氯甲烷(20mL)和二异丙基醚(50mL)。搅拌1小时后，通过过滤收集所得晶体并真空干燥得到2-溴-1-(4-氯苯基)-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(20.2g，收率82％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；288/290M+H]+ (3)向上述步骤(2)中得到的化合物(20.2g)和3-氨基-4-乙氧基羰基吡唑(10.9g)在乙醇(65mL)中的溶液内加入25％氢溴/乙酸溶液(13mL)且将该混合物加热回流1小时。冷却至室温后，该反应混合物真空浓缩且将残余物溶于氯仿(200mL)。该溶液用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；乙酸乙酯/氯仿＝0/100-10/90)并由二异丙基醚结晶得到6-溴-7-(4-氟苯基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]-嘧啶(13.8g，收率52％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；380/382M+H]+ (4)在氮气氛下上述步骤(3)中得到的化合物(1.0g)，2-(三氟甲基)苯基硼酸(549mg)，[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物(77mg)和磷酸钾(1.55g)在1，4-二噁烷(51mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜并在90℃下搅拌8小时。冷却至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液真空浓缩，残余物用四氢呋喃(34mL)稀释。向其中加入1N氢氧化锂水溶液(16mL)并将该混合物在55℃下搅拌过夜。冷却至室温后，向该反应混合物加入氯仿，水和1N HCl水溶液并分离有机层。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将所得产物重结晶得到3-羧基-7-(4-氯苯基)-6-(2-三氟甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(370mg，收率34％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；418/420M+H]+ 参考实施例7 向参考实施例4(3)中得到的化合物(168mg)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液内加入吡咯烷(50μL)和碳酸钾(138mg)并在微波反应器中在160℃下搅拌该混合物5分钟。冷却至室温后，向该反应混合物加入水并搅拌该混合物并用二氯甲烷萃取。将萃取物真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-65/35)得到6-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-7-(1-吡咯烷基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(116mg，收率63％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；371/373M+H]+ 参考实施例7B (1)相应的起始原料以与实施例4B和4(3)所述相同的方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-氯-3-乙氧基羰基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶。
(2)向上述步骤(1)中得到的化合物(300mg)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液内加入硫代吗啉(103μL)和碳酸钾(237mg)并在80℃下搅拌该混合物40分钟。冷却至室温后，向该反应混合物加入水并搅拌该混合物且用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝5/2)得到6-(2-氯苯基)-7-硫代吗啉代-3-乙氧基羰基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(324mg，收率91％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；417/419M+H]+ 参考实施例8 向参考实施例5(1)中得到的化合物(11.5g)在乙醇/四氢呋喃(58mL/58mL)中的溶液内加入2N氢氧化钠水溶液(50.2mL)并将该混合物在60℃下搅拌8小时。冷却至室温后，该反应混合物真空浓缩。向该残余物加入氯仿，盐水和2N HCl水溶液并搅拌该混合物(pH2-3)。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且由二乙基醚沉淀晶体得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶(11.1g，收率100％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；430/432M+H]+ 参考实施例9 (1)向参考实施例1(4)中得到的化合物(2.0g)在叔丁基醇(15mL)的溶液内加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.15mL)和三乙胺(725μL)并该混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，向该反应混合物加入水和乙酸乙酯且搅拌该混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-55/45)得到3-叔丁氧基羰基氨基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.0g，收率42％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；455/457M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(1.0g)在1，4-二噁烷(8mL)中的溶液内加入4N HCl-1，4-二噁烷(16mL)并且将混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物加入甲醇(2mL)并且将混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物真空浓缩并且残余物由二异丙基醚结晶得到3-氨基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑o-[1，5-a]嘧啶盐酸盐(809mg，收率94％)，其为浅橙色粉末。
MS(APCI)m/z；355/357M+H]+ 参考实施例10 (1)向参考实施例1(4)中得到的化合物(300mg)在二氯甲烷(4.0mg)加入N-叔丁氧基羰基肼(135mL)，水溶性碳二亚胺HCl(224mg)，1-羟基苯并三唑(179mg)和三乙胺(326mg)和该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入碳酸钠水溶液和二氯甲烷且搅拌该混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在NH-硅胶上纯化(Chromatorex NH-硅胶/Fuji Silicia Chem.，溶剂；己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60)得到3-(N′-叔丁氧基羰基肼基)羰基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(379mg，收率97％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；498/500M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(345mg)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液内加入4N HCl-1，4-二噁烷(500μL)并将该混合物在40℃下搅拌过夜。向该反应混合物加入2N HCl且该混合物在40℃下搅拌8小时。向该反应混合物加入碳酸钠水溶液和二氯甲烷且搅拌该混合物。萃取有机层且干燥萃取物并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-0/100)得到3-肼基羰基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(142mg，收率52％)，其为黄色胶状物。
MS(APCI)m/z；398/400M+H]+ 参考实施例11 (1)向实施例33中得到的化合物(1.5g)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液内加入叠氮化钠(1.11g)并将该混合物在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，向该反应混合物加入饱和盐水并搅拌该混合物且用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤和真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-30/70)得到2-叠氮基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.15g，黄色粘性)。向产物(870mg)在四氢呋喃(16mL)中的溶液内加入三苯基膦(896mg)并该混合物在40℃下搅拌1小时。冷却至室温后，该反应混合物真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；氯仿/甲醇＝100/0-97/3)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-三苯基亚正膦基氨基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(942mg，收率58％)，其为黄色固体 MS(APCI)m/z；726/728M+H]+ 参考实施例12 (1)将7-氯-6-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1g)以与参考实施例4(5)所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-7-(4-甲酰基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(910mg)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；428/430M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(406mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液内加入二-(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(商品名Deoxo-Fluor，Scott Inc.)(184μL)并且将混合物在室温下搅拌4小时。有机层用盐水洗涤并用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝70/30-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-二氟甲基苯基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]-嘧啶(25mg，收率37％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；428/430M+H]+ (3)上述步骤中得到的化合物(2)(278mg)以与参考实施例所述的相同方式处理1(3)得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-二氟甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(223mg，收率86％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；400/402M+H]+ 参考实施例13 (1)向四氢-4H-噻喃-4-酮(2.32g)在乙醇(100mL)中的溶液内室温下加入乙酸钠(3.28g)和羟胺HCl(1.81g)并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩且向残余物加入乙酸乙酯和碳酸钠水溶液。搅拌之后，该混合物用乙酸乙酯萃取和有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到4-羟基亚氨基-四氢-4H-噻喃(2.53g，收率96％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；132M+H]+ (2)在氮气氛和冰冷下向上述步骤(1)中得到的化合物(500mg)在二乙基醚(10mL)中的溶液内加入氢化锂铝(289mg)且将该混合物在相同温度下搅拌30分钟且在室温下搅拌1小时。向该反应混合物加入氢化锂铝(72mg)并该混合物在40℃下搅拌2小时。室温下向该反应混合物加入水(1mL)和2N氢氧化钠水溶液(1mL)并搅拌该混合物并过滤。将滤液真空浓缩得到4-氨基-四氢-4H-噻喃(150mg，收率34％)，其为黄色流体。
MS(APCI)m/z；118M+H]+ 参考实施例14A (1)氮气氛下将(R)-methioninol(4.95g)，苄腈(8.3mL)和溴化锌(250mg)的混合物在120℃下搅拌90小时。冷却至室温后，该反应混合物过滤，滤液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和再次过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝5/1-3/1)得到(R)-4-(2-甲硫基乙基)-2-苯基-4，5-二氢噁唑(3.94g，收率48.6％)，其为无色油。
MS(APCI)m/z；222M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(3.94g)在乙酸(65mL)中的溶液内浓盐酸(7.7mL)，该混合物在加热下回流过夜。冷却至室温后，该反应混合物真空浓缩。向该残余物加入氢氧化钠水溶液(50mL)和氯仿(100mL)且搅拌该混合物。向有机层加入硫酸镁和硅胶并搅拌该混合物并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物用异丙基醚洗涤和干燥得到(R)-N-(四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(2.80g，收率76％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；208M+H]+ (3)在冰冷下向上述步骤(2)中得到的化合物(3.59g)在二氯甲烷(70mL)中的溶液内逐步加入3-氯过苯甲酸(75％，10g)，将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入水(35mL)，亚硫酸钠(3.5g)和饱和碳酸钠水溶液(100mL)并将该混合物搅拌30分钟，用氯仿萃取。萃取物用饱和碳酸钠水溶液洗涤且有机层用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，所得固体材料用乙酸乙酯洗涤得到(R)-N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(3.5g，收率85％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；240M+H]+ (4)向上述步骤(3)中得到的化合物(3.51g)在乙醇(13mL)中的溶液内加入6N HCl(52mL)且将该混合物加热回流1天。冷却至室温后，水层用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩。沉淀的固体原料用乙醇/二乙基醚洗涤，通过过滤收集并进一步用二乙基醚洗涤得到(R)-N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)胺盐酸盐(2.52g，收率100％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；136M+H]+ 参考实施例14B (S)-Methioninol(4.83g)以与参考实施例14A所述的相同方式处理得到(S)-N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)胺盐酸盐(3.86g，)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；136M+H]+ 参考实施例15 (1)向4，4-二氟哌啶盐酸盐(2.0g)在水中的溶液内加入2N氢氧化钠(7.6mL)并且将混合物在室温下搅拌1小时。室温下向该反应混合物加入硝酸钠(1.75g)且在冰冷下加入乙酸(1.27mL)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物加入碳酸钠水溶液且将该混合物用氯仿萃取。萃取物用硫酸镁干燥和过滤，和滤液真空浓缩.所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到4，4-二氟-1-亚硝基哌啶(1.89g，收率99％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；151M+H]+ (2)在冰冷下向上述步骤中得到的化合物(1)(1.89g)在四氢呋喃中的溶液内滴加氢化锂铝(837mg)且将该混合物加热回流1小时。在冰冷下向该反应混合物加入水且将该混合物加热回流30分钟。冷却至室温后，该反应混合物过滤和滤液真空浓缩。向该残余物加入碳酸钠水溶液和氯仿且搅拌该混合物。有机层用硫酸钠干燥和过滤和滤液真空浓缩得到1-氨基-4，4-二氟哌啶(500mg，收率29％)，其为浅黄色油。
MS(APCI)m/z；137M+H]+ 参考实施例16 (1)在冰冷下向3-氟甲氧基苯基甲基胺(278mg)在水(400μL)中的溶液内加入乙酸(125μL)和硝酸钠(201mg)在水(600μL)中的溶液且搅拌该混合物。向其中加入甲醇(500μL)和四氢呋喃(500μL)和该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌该混合物且用乙酸乙酯萃取。将萃取物真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝100/0-87/13)得到N-(3-三氟甲氧基苯基)甲基亚硝基胺(282mg，收率88％)，其为浅黄色油。
MS(APCI)m/z；192M+H]+ (2)在冰冷下向氢化锂铝(82.7mg)在四氢呋喃(5mL)中的溶液内加入上述步骤(1)中得到的化合物(282mg)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液并且将混合物在室温和氮气氛下搅拌1小时。向该反应混合物加入水(90μL)，15％氢氧化钠水溶液(90μL)和水(180μL)并搅拌该混合物并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝85/15-65/35)得到N-甲基-N-(3-三氟甲氧基苯基)肼(187mg，收率71％)，其为橙色粘性。
MS(APCI)m/z；207M+H]+ 参考实施例17 向四氢-4H-噻喃-4-酮(500mg)在水/乙醇(10mL/10mL)中的溶液内加入氰化钾(1.4g)和氯化铵(1.15g)并且将混合物在室温下搅拌4天。向该反应混合物加入二乙基醚和1N氢氧化钠水溶液且搅拌该混合物。分离有机层且水层用二乙基醚和乙酸乙酯萃取。合并的有机层用氯化钙干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝70/30-30/70)得到4-氨基-4-氰基-四氢-4H-噻喃(315mg)，其为无色固体。
参考实施例18 将2-氰基-3，3-二甲硫基丙烯酸乙酯(40g)、盐酸肼(12.6g)和乙酸钠(22.6g)在乙醇中的溶液在90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，该反应混合物真空浓缩。向该残余物加入水和乙酸乙酯并分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且向残余物加入乙酸乙酯和己烷。通过过滤收集沉淀的固体原料和干燥得到5-氨基-4-乙氧基羰基-3-甲硫基-1H-吡唑(17.4g，收率47％)，其为无色固体。
参考实施例19-20 3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶或3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并-[1，5-a]嘧啶以与参考实施例10所述的相同方式处理得到下列化合物 (Ref.Ex.19)3-肼基羰基-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲氧基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；MS(APCI)m/z；448/450M+H]+ (Ref. Ex.20)3-肼基羰基-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基-苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；MS(APCI)m/z；432/434M+H]+ 参考实施例21-40 相应的起始原料按照上述参考实施例1、4和6所述的相同方式得到下表B1示的化合物。
表B1(No.1)
表B1(No.2)
表B1(No.3)
表B1(No.4)
参考实施例41-45 相应的起始原料以与实施例7所述相同的方式处理得到下表B2所示的化合物。
表B2
参考实施例46 (1)在5分钟内向5-硝基吡唑-5-羧酸(19.9g)在乙醇(200mL)中的溶液内滴加亚硫酰氯(9.7mL)且将该混合物回流4小时。冷却至室温后，该反应混合物用水(25mL)和乙醇(50mL)稀释，该混合物用碳酸钠(54g)中和。将该混合物过滤并且残余物用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液并真空浓缩。残余物与乙醇共沸蒸馏且将残余物溶于乙酸乙酯，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩，向残余物加入异丙基醚。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯/二异丙基醚(1/2)洗涤得到乙基5-硝基吡唑-3-羧盐(20g，收率85％)，其为无色固体。
MS(APCI)18[omicron][M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(22.5g)在乙酸(130mL)和四氢呋喃(130mL)中的溶液内加入10％碳灾钯(4.1g)并灾氮气氛下搅拌该混合物4小时。将该反应混合物过滤和滤液真空浓缩。向该残余物加入己烷并搅拌该混合物并且倾析除去己烷。向该残余物加入醚/二异丙基醚(1/1)和通过过滤收集沉淀得到5-氨基吡唑-3-羧酸乙酯(17.2g，收率91％)，其为无色固体。
MS(APCI)156[M+H]+ 参考实施例47 (1)向2-[(氰基)(乙氧基羰基)乙烯基]-1，3-二噁烷(2.0g)在乙醇(20mL)中的溶液内加入肼盐酸盐(748mg)和乙酸钠(1.34g)并灾80℃下搅拌该混合物(外温)1小时。冷却至室温后，该反应混合物经硅藻土过滤和滤液真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；氯仿/甲醇＝100/0-85/15)得到3-氨基-4-乙氧基羰基-5-(2-羟基)乙氧基吡唑(2.01g，收率86％)，其为浅粉色固体。
MS(APCI)m/z；216M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(2.65g)和3-(N，N-二甲基氨基)-1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-2-丙烯-1-酮(cf.参考实施例1(2))的溶液内加入乙醇(20mL)和含21％乙醇钠的乙醇(5mL)并且将混合物在室温下搅拌15分钟。向该反应混合物加入乙酸乙酯和水，该混合物用2N HCl酸化且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝72/28-30/70)和用二乙基醚研制得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.25g，收率39％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；472/474M+H]+ (3)向上述步骤(2)中得到的化合物(100mg)在乙腈(10mL)中的溶液内加入氧化银(I)(320mg)和碘甲烷(350μL)并且将混合物在室温下搅拌3天。该反应混合物经硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-(2-甲氧基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(98.6mg，收率96％)，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；486/488M+H]+ (4)上述步骤(3)中得到的化合物(98mg)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-羧基-2-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(92mg，收率99％)，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；458/460M+H]+ 参考实施例48 (1)向1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(26.45g)在二甲基亚砜(200mL)中的溶液内加入硫酸钠(9.46g)并将该混合物灾110-140℃(外温)下搅拌30分钟。该反应混合物用二乙基醚在冰冷下稀释并向其中加入饱和碳酸钠水溶液和水。该混合物用二乙基醚(x2)萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/二乙基醚＝100/0-15/1)得到3，3-二甲氧基硫代环丁烷(10.55g，收率78％)，其为浅黄色液体。
MS(APCI)m/z；103[M+H-MeOH]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(9.0g)在丙酮(70mL)中的溶液内加入离子交换树脂(Amberlyt 15E，3.5g)并且将混合物在室温下搅拌21小时。该反应混合物经硅藻土过滤并且残余物用丙酮洗涤。合并滤液和洗涤液并真空浓缩。通过过滤收集沉淀并用冷己烷洗涤得到3-氧代硫代环丁烷(1.58g，收率27％)，其为无色晶体。
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物(100mg)在乙醇(3mL)中的溶液内加入盐酸羟胺(236mg)和碳酸钠(360mg)且将该混合物加热回流17小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入碳酸钠水溶液和水.该混合物用氯仿萃取。将有机层真空浓缩，所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/二乙基醚＝90/10-50/50)得到3-羟基亚氨基硫代环丁烷(93mg，收率80％)，其为无色固体。
(4)在冰冷和氮气氛下向氢化锂铝(58mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液内滴加上述步骤(3)中得到的化合物(93mg)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷下向该反应混合物依次加入水(60μL)，15％氢氧化钠溶液(60μL)和水(120μL)并室温下搅拌该混合物和经硅藻土过滤。将滤液真空浓缩得到3-氨基流动环丁烷，其为粗产物。
参考实施例49 (1)向乙醇钠(14.32g)在乙醇(20mL)中的溶液内滴加氰基乙酸乙酯(4.7mL)并且将混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物加入二氟乙酸(4.85mL)并且将混合物在室温下搅拌4小时并且随后在60℃(外温)下搅拌17小时。将反应混合物真空浓缩，向残余物加入甲苯(10mL)和氯化磷(3.2g)并将该混合物在45℃下搅拌1小时。向该反应混合物加入氯化磷(1.9g)并将该混合物在55℃下搅拌2小时。该反应混合物用冰冷却且经硅藻土过滤，将滤液真空浓缩。向该残余物加入乙醇(20mL)，肼一水合物(0.8mL)和三乙胺(3.0mL)并将该混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液和水。该混合物用氯仿萃取(x4)和有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；氯仿/甲醇＝100/0-94/6)且用氯仿洗涤得到3-氨基-4-乙氧基糖基-5-二氟甲基吡唑(1.26g，收率41％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；206[M+H]+ (2)上述步骤(1)中得到的化合物(400mg)以与参考实施例1(2)-(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(405mg，收率48％)，其为粉末。
MS(APCI)m/z；434/436[M+H]+ 参考实施例50 (1)向氰基乙酸甲酯(14.6g)在二氯甲烷(260mL)中的溶液内加入三氟乙酸酐(37.2g)并将该混合物在室温下搅拌。0℃下向该混合物滴加三乙胺(51.7mL)，将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入水且该混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到2-氰基-2-(2-三氟乙酰基)乙酸甲酯(化合物2a)和2-氰基-4，4，4-三氟-3-三氟甲氧基羰基-2-丁烯酸甲酯(化合物2b)，其为混合物(55.3g)。
化合物2aMS(APCI)m/z；196[M+H]+ 化合物2bMS(APCI)m/z；292[M+H]+ (2)向化合物2a和2b(27.6g)在二氯甲烷(200mL)中的混合物内滴加草酰氯(31.6mL)和数滴的吡啶且将该混合物加热回流4小时。将该反应混合物逐步倾入水中且将该混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到2-氰基-3-氯-4，4，4-三氟-2-丁烯酸甲酯，其为粗产物。
(3)0℃下向上述步骤(2)中得到的化合物加入水(20mL)并向其中滴加肼一水合物(80％，6.74g)。室温下向该混合物加入三乙胺(2mL)并将该混合物搅拌1小时。向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且向残余物加入氯仿和通过过滤收集沉淀得到3-氨基-4-乙氧基羰基-5-三氟甲基吡唑(3.96g)，其为橙色固体。
MS(APCI)m/z；210[M+H]+ (4)上述步骤(3)中得到的化合物(2.37g)以与参考实施例1(2)-(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.81g)，其为粗产物(粉末)。
MS(APCI)m/z；452/454[M+H]+ 参考实施例51 (1)向6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.50g相应的参考实施例39中得到的乙酯化合物)在四氯化碳(20mL)中的溶液内加入N-溴琥珀酰亚胺(1.88g)和2，2′-偶氮二异丁腈(30mg)。将该混合物在85℃(外温)下搅拌26小时。冷却至室温后，该反应混合物腈硅藻土过滤和滤液真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/二乙基醚＝85/15-67/33)得到2-溴甲基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(827mg，收率47％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；504/506[M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(825mg)在甲醇/四氢呋喃(7mL/4mL)中的溶液内加入28％甲醇钠-甲醇溶液(3mL)并且将混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并向其中加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取和有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝75/25-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-甲氧基羰基-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(404mg，收率56％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；442/444[M+H]+ (3)上述步骤(2)中得到的化合物(404mg)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(367mg，收率94％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；428/430[M+H]+ 参考实施例52 (1)在氮气氛下向二甲基甲酰胺(75mL)加入氢化钠(60％，6.77g)并在15分钟内向其中滴加氰基乙酸乙酯(9.57g)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌10分钟。20分钟内向该混合物滴加冷却至40℃的二硫化碳(5.09mL)在二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液(内温＜10℃)。该混合物在室温下搅拌过夜冰在0℃下向该反应混合物滴加苄基溴(20.1mL)在二甲基甲酰胺(23mL)中的溶液(内温＜25℃)并将该混合物在70℃下搅拌7小时，随后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入冰水且搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀，由热乙醇重结晶且用冷乙醇洗涤得到2-氰基-3，3-二苄基硫代丙烯酸乙酯(25.63g，收率82％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；370[M+H]+ (2)5分钟内向上述步骤(1)中得到的化合物(15.0g)在四氢呋喃/乙醇(16mL/41mL)中的溶液内加入肼一水合物(2.04g)在乙醇(18mL)中的溶液且将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并且残余物由二异丙基醚/己烷结晶。通过过滤收集沉淀的晶体得到3-氨基-4-乙氧基羰基-5-苄硫基-吡唑(9.45g，收率84％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；278[M+H]+ (3)上述步骤(2)中得到的化合物(8.15g)以与参考实施例5(1)所述的相同方式处理得到2-苄硫基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(8.24g，收率51％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；534/536[M+H]+ 参考实施例53 (1)参考实施例33中得到的化合物(3.0g)以与参考实施例9(1)所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.06g，收率30％)，其为橙色粉末。
MS(APCI)m/z；489/491[M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(1.06g)在二噁烷(5mL)中的溶液加入4N HCl-二噁烷(10mL)并且将混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物真空浓缩，向残余物加入饱和碳酸钠水溶液.该混合物用氯仿萃取，将有机层真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60)得到3-氨基-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(850mg，收率80％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；389/391[M+H]+ 参考实施例54 (1)相应的起始原料以与实施例1(1)所述相同的方式处理得到(2-氯苄基)(4-三氟甲基苯基)甲酮。
(2)上述步骤(1)中得到的化合物(3.0g)和3-氨基-5-甲基吡唑(977mg)以与参考实施例1(2)所述的相同方式处理得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.63g，收率67％)，其为褐色油。
MS(APCI)m/z；388/390[M+H]+ (3)向上述步骤(2)中得到的化合物(2.27g)在氯仿(50mL)中的溶液内逐步滴加氯代磺酸(135mL)并将该混合物在70℃下搅拌3.5小时。将反应混合物真空浓缩且向残余物加入亚硫酰氯(20mL)且将该混合物加热回流2小时。将反应混合物真空浓缩且向残余物加入ice-水且将该混合物用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝85/15-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-氯磺酰基-2-甲基吡唑并[，5-a]嘧啶(2.71g，收率95％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；486/488[M+H]+ 参考实施例55 (1)向丙二酸乙酯钾(465mg)在乙腈(3.5mL)中的溶液内加入氯化镁(309mg)和三乙胺(580μL)并且将混合物在室温下搅拌2小时(溶液A)。向参考实施例1中得到的化合物(500mg)在乙腈(3mL)中的溶液内室温下加入羰基双咪唑(232mg)和四氢呋喃(2mL)并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。室温下向该反应混合物加入上述获得的溶液A并将该混合物搅拌4小时。向该反应混合物加入2N HCl且该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝90/10-75/25)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(2-乙氧基羰基乙酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(488mg，收率83％)。
MS(APCI)m/z；454/456[M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(475mg)在乙醇/四氢呋喃(2.5mL/2.5mL)中的溶液内加入2N氢氧化钠水溶液(1.05mL)并将该混合物在60℃下搅拌1小时。向该反应混合物加入2N氢氧化钠水溶液(1.05mL)和乙醇(2.5mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌18小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入2N HCl(2.1mL)水溶液和该混合物用乙酸乙酯稀释。向该溶液加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩，所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-70/30)得到3-乙酰基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(233mg，收率58％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；382/384[M+H]+ 参考实施例56 (1)相应的起始原料以与实施例2(1)所述相同的方式处理得到(2-氯苄基)(5-氯噻吩-2-基)甲酮(5.06g，收率61％)。
(2)上述步骤(1)中得到的化合物(2.92g)以与参考实施例1(2)所述的相同方式处理得到3-(N，N-二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)-1-(5-氯噻吩-2-基)-2-丙烯-1-酮，其为粗产物。
(3)向上述步骤(2)中得到的化合物在乙酸(2mL)中的溶液内加入3-氨基-4-乙氧基羰基-5-甲基吡唑(1.3g)和哌啶(153μL)并该混合物在80℃下搅拌过夜。向该反应混合物加入乙酸(3mL)和甲苯(30mL)并将该混合物在相同温度下搅拌7小时。冷却至室温后，在冰冷下向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩和通过过滤收集沉淀，用二乙基醚洗涤。滤液通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-60/40)且浓缩洗脱的馏分。沉淀用乙酸乙酯/己烷(1/10)洗涤且与上述沉淀合并得到6-(2-氯苯基)-7-(5-氯噻吩-2-基)-3-乙氧基羰基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.52g，两步的收率为45％)，其为黄色固体。
MS(APCI)m/z；432/434[M+H]+ (4)上述步骤(3)中得到的化合物(1.51g)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.18g，收率84％)，其为黄色固体。
MS(APCI)m/z；404/406[M+H]+ 参考实施例57 (1)相应的起始原料以与实施例所述相同的方式处理4(1)-(4)得到6-(2-氯苯基)-7-氯-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶。
(2)在氮气氛下向上述步骤(1)中得到的化合物(672mg)在四氢呋喃(6mL)中的溶液内加入醋酸钯(2.2mg)，2-二环己基-膦-2′，6′-二甲氧基联苯(4.1mg)，磷酸钾三水合物(1.27g)和水(120μL)并且将混合物在室温下搅拌2小时，随后在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50).浓缩洗脱的馏分且沉淀用二乙基醚/己烷得到6-(2-氯苯基)-7-(4-二甲基氨基-苯基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(288mg，收率34％)，其为黄色粉末。
MS(APCI)m/z；421/423[M+H]+ 参考实施例58 实施例440中得到的化合物(0.67g)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2-[N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基]吡唑并[1，5-a]-嘧啶(0.64g)，其为粗产物(粉末)。
MS(APCI)m/z；525/527[M+H]+ 参考实施例59 (1)参考实施例51(1)中得到的化合物(200mg)在二甲基亚砜(2mL)加入硫代甲醇钠(15mg)并且将混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝87/13-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶(170mg，收率91％)，其为浅黄色固体。
MS(APCI)m/z；472/474[M+H]+ (2)上述步骤(1)中得到的化合物(170mg)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2-甲硫基甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；444/446[M+H]+ 参考实施例60 (1)向1-苄氧基羰基-3-吡咯(5.0g)在二氯甲烷(125mL)中的溶液内加入间氯过苯甲酸(12.17g)并且将混合物在室温下搅拌3天。向该反应混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)并将该混合物搅拌30分钟。该反应混合物用氯仿(x2)萃取且有机层依次用2N氢氧化钠水溶液(100mL×2)和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到6-氧杂-3-氮杂双环[3，1，0]己-3-羧酸苄酯(5.58g，收率100％)，其为油。
MS(APCI)m/z；220[M+H]+ (2)将上述步骤(1)中得到的化合物(26.5g)，(1R，2R)-(-)-[1，2-环己烷二氨基-N，N′-二(3，5-二叔丁基亚水杨基)]氯化铬(1.57g)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(17.7mL)的混合物在室温下搅拌2天。向该反应混合物加入氯仿，该混合物依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将有机层真空浓缩，残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝10/1-2/1→氯仿/甲醇＝20/1-9/1)分别得到(3S，4S)-4-叠氮基-1-苄氧基羰基-3-三甲基甲硅烷氧基吡咯烷(化合物a20.6g，收率55％)和(3S，4S)-4-叠氮基-1-苄氧基羰基-3-羟基吡咯烷(化合物b8.16g，收率28％)，其为油。
化合物aMS(APCI)m/z；335[M+H]+ 化合物bMS(APCI)m/z；263[M+H]+ (3)向化合物a(20.6g)和化合物b(8.16g)在四氢呋喃(740mL)中的溶液内加入三苯基膦(26.67g)和该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩且向残余物加入甲醇(380mL)和0.5N氢氧化钠水溶液(380mL)且将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩且向残余物加入6N HCl(pH3)水溶液。该混合物用氯仿洗涤且水层用5N氢氧化钠水溶液碱化(pH9)。该混合物用氯仿萃取(x3)和有机层用硫酸镁干燥和真空浓缩得到(3S，4S)-4-氨基-1-苄氧基羰基-3-羟基吡咯烷(19.6g，收率90％)，其为油。
MS(APCI)m/z；237[M+H]+ (4)冰冷条件下向上述步骤(3)中得到的化合物(14.61g)在氯仿(135mL)中的溶液内滴加二叔丁基二羧酸二叔丁酯(16.18g)在氯仿(20mL)中的溶液并且将混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)且搅拌该混合物。该混合物用氯仿萃取和有机层用硫酸镁干燥。向其中加入NH-硅胶(2g)并搅拌该混合物并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物用己烷/乙酸乙酯研制得到(3S，4S)-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-(叔丁氧基-羰基)吡咯烷(18.59g，收率94％)，其为晶体。
MS(APCI)m/z；337[M+H]+ (5)向上述步骤(4)中得到的化合物(18.56g)在甲醇(200mL)中的溶液内加入10％碳载钯(1.16g)且将该混合物在室温和氮气氛下搅拌3小时。该反应混合物经硅藻土过滤和滤液真空浓缩。残余物用甲醇/二异丙基醚研制得到(3S，4S)-3-羟基-4-(叔丁氧基羰基)吡咯烷(10.8g，收率97％)，其为晶体。
MS(APCI)m/z；203[M+H]+ 参考实施例61-83 相应的起始原料以与实施例1、4或6所述相同的方式处理得到下表B3所示的化合物。
表B3(No.1)
表B3(No.2)
表B3(No.3)
参考实施例84-87 相应的起始原料以与实施例40或50所述相同的方式处理得到下表B4所示的化合物。
表B4
参考实施例88 相应的起始原料以与实施例51所述相同的方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(602mg，收率95％)，其为无色固体.。
MS(APCI)m/z；442/444[M+H]+ 参考实施例89 (1)冰冷条件下向4-甲氧基哌啶(202mg)在水(4mL)中的溶液内加入乙酸(200μL)且该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物加入饱和碳酸钠水溶液并搅拌该混合物和用氯仿萃取。将萃取物真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；乙酸乙酯)得到4-甲氧基-1-亚硝基哌啶(260mg，收率100％)，其为浅黄色油。
MS(APCI)m/z；145[M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(280mg)在甲醇(3mL)中的溶液内加入锌粉(654mg)。冰冷条件下向其中滴加乙酸(3mL)并且将混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物过滤和滤液真空浓缩。向该残余物加入饱和碳酸钠水溶液和氯仿，并搅拌该混合物和用氯仿萃取。将萃取物真空浓缩得到1-氨基-4-甲氧基哌啶(119mg，收率57％)，其为浅黄色油。
MS(APCI)m/z；131[M+H]+ 参考实施例90 将2，5-二溴吡啶(500mg)和甲基肼(1mL)的混合物在100℃加热。冷却至室温后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；氯仿)且浓缩洗脱的馏分。将残余物溶于叔丁醇和冷冻干燥得到5-溴-2-(N-甲基肼基)吡啶(460mg)，其为油。
MS(APCI)m/z；202/204[M+H]+ 参考实施例91-93 相应的起始原料以与实施例90所述相同的方式处理得到下表B5的化合物。
表B5
参考实施例94 (1)向参考实施例4(2)中得到的化合物(1.0g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液内加入4-羟基哌啶(361mg)和三乙胺(830μL)并将该混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩且将所得粗产物用二异丙基醚研制得到6-(2-氯苯基)-7-(4-羟基-1-哌啶基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]嘧啶(646mg，收率54％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；401/403[M+H]+ (2)冰冷下向上述步骤(1)中得到的化合物(200mg)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液内加入氢化钠(48mg)并且将混合物在室温下搅拌15分钟。向该反应混合物加入碘乙烷(120μL)并且将混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并向其中加入稀释HCl水溶液。该混合物用乙酸乙酯萃取和将萃取物真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝82/18-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-乙氧基-1-哌啶基)-3-乙氧基羰基吡唑并[1，5-a]-嘧啶(65mg，收率30％)，其为无色粘性。
MS(APCI)m/z；429/431[M+H]+ (3)上述步骤(2)中得到的化合物(65mg)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-乙氧基-1-哌啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；401/403[M+H]+ 参考实施例95 (1)相应的起始原料以与实施例4(3)所述相同的方式处理得到6-氯-7-(4-氯苄基)-3-乙氧基羰基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶。
(2)向上述步骤(1)中得到的化合物(525mg)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液内加入对氯苄基溴(370mg)，二(三苯基-膦)二氯化钯(53mg)和锌粉(235mg)并将该混合物于加热下和氮气氛下回流2小时。将该反应混合物过滤和滤液真空浓缩。向该残余物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到7-(4-氯苄基)-6-(2-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-甲基吡唑并[1，5-a]-嘧啶(113mg，收率17％)，其为浅黄色粉末。
MS(APCI)m/z；440/442[M+H]+ 参考实施例96 (1)向参考实施例51(1)中得到的化合物(200mg)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液内加入醋酸钾(116mg)并将该混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，向该反应混合物用乙酸乙酯稀释并向其中加入水。分离有机层并真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-55/45)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-乙酰氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(109.4mg，收率57％)，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；484/486[M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(109mg)在乙醇/四氢呋喃(3mL/3mL)中的溶液内加入21％乙醇钠/乙醇(0.2mL)并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，向该反应混合物用乙酸乙酯稀释并向其中加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层真空浓缩。所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-羟基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(75mg，收率75％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；442/444[M+H]+ (3)向上述步骤(2)中得到的化合物(75mg)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液内加入咪唑(23mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(31mg)并且将混合物在室温下搅拌22小时。向该反应混合物加入咪唑(10mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(15mg)并将该混合物搅拌6小时。向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝85/15-60/40)得到6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-乙氧基羰基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡唑并[，5-a]嘧啶(66.8，mg，收率71％)，其为无色固体。
MS(APCI)m/z；556/558[M+H]+ (4)上述步骤(3)中得到的化合物(66.8mg)以与参考实施例1(3)所述的相同方式处理得到3-羧基-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-羟基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，其为无色粉末。
MS(APCI)m/z；414/416[M+H]+ 参考实施例97 (1)向4-羟基-1-哌啶羧酸苄酯(1.0g)在甲苯/2N氢氧化钠水溶液(10mL/10mL)中的溶液内加入四丁基溴化铵(550mg)和甲氧基乙基溴(1.2mL)并将该混合物在60℃下搅拌2.5小时，随后在80℃下搅拌17小时。向该反应混合物加入氢氧化钠(0.95g)和甲氧基乙基溴(1.2mL)并该混合物在80℃下搅拌24小时。冷却至室温后，向该反应混合物加入水且该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩且所得粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(溶剂；己烷/乙酸乙酯＝75/25-40/60)得到4-(2-甲氧基乙氧基)-1-哌啶羧酸苄酯(266mg，收率21％)，其为浅黄色液体。
MS(APCI)m/z；294[M+H]+ (2)向上述步骤(1)中得到的化合物(266mg)在乙醇(5mL)中的溶液内加入10％碳载钯(30mg)并在氮气氛下将该混合物在室温下搅拌。将该反应混合物过滤和滤液真空浓缩得到4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶(138mg，收率96％)，其为无色液体。
MS(APCI)m/z；160[M+H]+ 参考实施例98-99 相应的起始原料以与实施例484所述相同的方式处理并且随后所得产物按照参考实施例1(3)处理得到下表B6所示的化合物。
表B6
参考实施例100-102 相应的起始原料以与实施例7B所述相同的方式处理得到下表B7所示的化合物。
表B7
试验1 [人CB1受体结合试验] (1)人CB1受体(膜馏分)的制备 材料) 人CB1-表达细胞系hCB1/CHO#C3(Euroscreen) 培养基F-12(GIBCO#11765-062)，10％胎牛血清，抗生素(400μg，Geneticin(GIBCO#11811-031) 缓冲液A50mM tris-HCl(pH 7.5)含有乙二胺四乙酸(2.5mM)，MgCl2(5mM)和蔗糖(200mM) 方法) 在上述培养基中培养的受体表达细胞用磷酸盐缓冲液(x 2)洗涤并在冰冷或4℃下向其中加入缓冲液A(2mL)(下列方法也在相同温度下进行)。利用细胞刮器收集细胞，用微尖型超声器处理20秒(加脉冲2秒，关脉冲1秒)和离心(500xg，15min)。分离上清夜并离心(43000xg，60min)。所得沉淀团悬浮在缓冲液A中并用陶型均化器均化。向均化物加入等体积的80％甘油并储存在-80℃下。
(2)CB1受体结合试验的方法 材料) 缓冲液B50mM tris-HCl(pH 7.5)含有乙二胺四乙酸(2.5mM)，MgCl2(5mM)和牛血清白蛋白(2mg/mL，无脂肪酸，SIGMA-A7030) 缓冲液C50mM tris-HCl(pH7.5)含有乙二胺四乙酸(2.5mM)，MgCl2(5mM)和牛血清白蛋白(2mg/mL，SIGMA-A7906) 涂层溶液0.3％乙二亚胺聚合物 放射配体[3H]-CP55940(30nM/7992dpm/μL)，通过用缓冲液B稀释放射性配体的8.3μM溶液来制备， 方法) 向该试验平板的各个孔(96-孔，Costar Code#3371)填充缓冲液B(140μL)，各个试验化合物在二甲基亚砜中的溶液(20μL，终浓度0.1％)，放射性配体(20μL)和膜标本(20μL，0.5μg/20μL)并将该混合物在30℃下培养90分钟以促进该结合反应。将该反应混合物收获到平板的各个孔内，该平板用上述涂层溶液预浸泡过(Packard Unifilter GF/B，#6005177)。所述平板用缓冲液C(200μL×10)洗涤并在50℃下干燥1小时，将Microscinti 40(40μL)加入到各个孔内。结合的放射性标记通过闪烁计数来定量分析(Top Count NXT，Packard)。各个试验化合物对抗放射性配体与CB 1受体结合的IC50值是在定量化放射性标记活性的基础上利用Graphpad Prism3.02计算得出。
3)结果 各个化合物的IC50如下表C1所示。同时，符号(++和+++)定义如下 ++10nM＜IC50＜100nM +++10nM＞IC50 表C1 工业实用性 本发明的化合物[I]有效治疗和/或预防不同的CB 1受体-介导的疾病例如精神病包括精神分裂症。本发明的化合物[I]也有效戒断长时间治疗、酒精依赖或药物滥用。此外，本发明的化合物[I]有效作为提高镇痛活性的药剂或戒烟的药剂。
权利要求
1.式[I]的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物
其中
R1和R2相同或不同并且是任选取代的芳基或任选取代的饱和或不饱和杂环基团，
Q是单键，亚甲基或式-N(RQ)-的基团，
RQ是烷基，
5-员环A是具有式(A)、(B)或(C)的与相邻嘧啶环稠合的取代吡唑环，
R3和R4相同或不同并且是(a)氢原子，(b)氰基，(c)任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，(d)烷氧基(该基团的烷基部分任选地被1-3个选自下列的基团取代卤素原子，羟基，任选地被1或2个烷基取代的氨基，烷氧基和烷基磺酰基)或(e)烷硫基，(f)烷基亚磺酰基，(g)烷基磺酰基或(h)式-N(R′)(R″)，
R′和R″相同或不同并且是(a)氢原子，(b)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，任选地被1或2个烷基取代的氨基和烷氧基，(c)酰基，(d)烷基磺酰基或(e)任选地被1-2个烷基取代的氨基磺酰基，或R′和R″两者在其末端相互结合与相邻氮原子一起构成任选取代的、饱和或不饱和含氮杂环基团，
E是下列基团(i)-(v)之一
R00是烷基，
Q1是单键，亚烷基或式-N(R7)-的基团，R7是氢原子或烷基，
Q2是单键或亚烷基，
R5和R6之一是氢原子或烷基而另一者是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，氰基，烷氧基，任选取代的环烷基，任选地被1或2个烷基取代的氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰基，任选取代的芳基和任选取代的饱和或不饱和杂环基团，(b)任选取代的环烷基，(c)式-N(R8)(R9)的基团，(d)任选取代的芳基或(e)任选取代的、饱和或不饱和杂环基团，或R5和R6两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选取代的、饱和或不饱和含氮杂环基团，
R8和R9之一是氢原子或烷基而另一者是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，氰基和芳基，(b)环烷基，(c)任选取代的芳基或(d)酰基或(e)任选取代的饱和或不饱和杂环基团，
R50和R60之一是氢原子或烷基而另一者是氢原子，烷基或酰基，或它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成下式的环状基团
其中环A1是任选地被氧代基团取代的5-至7-员脂族含氮杂环基团，
R51是烷基或任选取代的芳基磺酰基，
R61是烷基氨基或叠氮基，
或其可接受盐。
2.权利要求1所述的的化合物，其中R1和R2相同或不同并且是
(i)任选地被1-3个选自下列的基团取代的6-至10-员单环或双环芳基卤素原子，氰基，任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，任选地被1-3个卤素原子取代的烷氧基，任选地被1-2个烷基取代的氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基，或
(ii)任选地被1-3个选自下列的基团取代的5-至6-员饱和或不饱和的含有氧-、硫-或氮的杂单环基团卤素原子，氰基，氧代基团，任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，任选地被1-3个卤素原子取代的烷氧基，任选地被1-2个烷基取代的氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基，或其可接受盐。
3.权利要求1所述的的化合物，其中R5、R6、R8或R9中的饱和或不饱和杂环基团是
(a)饱和或不饱和的4-至7-员杂单环基团，该杂单环基团含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子；
(b)通过上述杂单环基团与1或2个其他环状基团稠合形成的饱和或不饱和的8-至15-员含氮双环或三环杂环基团，所述环状基团选自C3-8环烷基，5-至6-员单环芳基和饱和或不饱和，4-至7-员杂单环基团，该杂单环基团含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子；或
(c)饱和或不饱和的8-至11-员含氮螺杂环基团，
或其可接受盐。
4.权利要求1所述的的化合物，其中由R5与R6结合构成的饱和或不饱和含氮杂环基团是
(a)饱和或不饱和的4-至7-员含氮杂单环基团，该杂单环基团任选地含有2或更多氮原子并任选地含有1-2个除上述氮原子之外的选自氧原子和硫原子的杂原子；
(b)由上述杂单环基团与1或2个其他环状基团稠合构成的饱和或不饱和的8-至15-员含氮双环或三环杂环基团，所述环状基团选自C3-8环烷基，5-至6-员单环芳基和饱和或不饱和的4-至7-员杂单环基团，该杂单环基团含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子；或
(c)饱和或不饱和的8-至11-员含氮螺杂环基团，
或其可接受盐。
5.权利要求3所述的的化合物，其中R5、R6、R8或R9中的饱和或不饱和杂环基团是被1-4个选自下列的基团取代的饱和或不饱和杂环基团卤素原子，羟基，氰基，氧代基团，烷基，被1-3个卤素原子取代的烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，环烷基，芳烷基，烷氧基，被1-3个卤素原子取代的烷氧基，酰基，任选地被1-2个烷基取代的氨基，酰氨基，烷基磺酰基，任选地被1-2个烷基取代的氨基磺酰基，任选地被1-2个卤素原子取代的芳基和饱和或不饱和的5-至6-员含氮杂环基团，或其可接受盐。
6.权利要求4所述的的化合物，其中由R5与R6结合构成的饱和或不饱和杂环基团是1-3个选自下列的基团取代的饱和或不饱和含氮杂环基团卤素原子，羟基，氰基，氧代基团，烷基，被1-3个卤素原子取代的烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，环烷基，芳烷基，烷氧基，被1-3个卤素原子取代的烷氧基，酰基，任选地被1-2个烷基取代的氨基，酰氨基，烷基磺酰基，任选地被1-2个烷基取代的氨基磺酰基和芳基，或其可接受盐。
7.权利要求3所述的的化合物，其中R5、R6、R8或R9中的饱和或不饱和杂环基团是(A)饱和或不饱和的含氧-或含硫杂环基团，选自呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，四氢吡喃基，硫代环丁基，噻吩基，四氢噻吩基，噻喃基，四氢噻喃基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，色满基，异色满基，色烯基，异色烯基，苯并噻吩基和二氢苯并噻吩基；或(B)饱和或不饱和含氮杂环基团，选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯基，2H-吡咯基，咪唑基，吡唑基，二氢吡唑基，噻唑烷基，噻唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁唑烷基，吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，吡嗪基，哌嗪基，嘧啶基，四氢嘧啶基，哒嗪基，吗啉基，氮杂环辛四烯基，氮杂环庚烷基，吲嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚啉基，异吲哚啉基，1H-吲唑基，吡咯并吡啶基，吡咯并嘧啶基，四唑基，嘌呤基，蝶啶基，4H-喹嗪基，喹啉基，二氢喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，酞嗪基，二氢酞嗪基，萘啶基，二氢萘啶基，四氢萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，二氢苯并噻嗪基，二氢苯并噁嗪基，噌啉基，蝶啶基，占吨基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，5H-二氢-二苯并氮杂
和下式的螺杂环基团
其中RA和RB相同或不同并且是氢原子或烷基，和
q和r是整数1或2，
或其可接受盐。
8.权利要求3所述的的化合物，其中R5、R6、R8或R9中的饱和或不饱和杂环基团是四氢呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，四氢吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，硫代环丁基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吲哚啉基，吡咯并吡啶基或四氢萘啶基，或其可接受盐。
9.权利要求4所述的的化合物，其中由R5与R6结合构成的饱和或不饱和含氮杂环基团是饱和或不饱和含氮杂环基团选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，二氢吡唑基，噻唑烷基，噁唑烷基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，哌嗪基，四氢嘧啶基，吗啉基，氮杂环庚烷基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，吲哚啉基，异吲哚啉基，1H-吲唑基，四唑基，嘌呤基，二氢喹啉基，四氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢异喹啉基，二氢酞嗪基，二氢喹唑啉基，二氢苯并噻嗪基，二氢苯并噁嗪基，咔唑基，β-咔啉基，5H-二氢-二苯并氮杂
和下式的螺杂环基团
其中RA和RB相同或不同并且是氢原子或烷基，和
q和r是整数1或2，
或其可接受盐。
10.权利要求4所述的的化合物，其中由R5与R6结合构成的饱和或不饱和含氮杂环基团是吗啉代基，硫代吗啉代基，哌啶子基，哌嗪子基或氮杂环庚烷基，或其可接受盐。
11.权利要求1所述的的化合物，其中式(ii)的基团是下列基团(a)-(d)之一
(a)-C(＝O)-N(R5)(R6)，
(b)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)，
(c)-AIk-C(O)-N(R5)(R6)，
(d)-N(R7)-C(＝O)-N(R5)(R6)
其中Alk是直连或支链C1-6亚烷基，或其可接受盐。
12.权利要求1所述的的化合物，其中
R1和R2相同或不同并且是(a)任选地被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基的基团取代的苯基，
Q是单键，
环A是式(A)的取代吡唑环，
E是下式的基团-C(＝O)O-R00(i)
R4是任选地被1-2个选自烷基和烷基磺酰基的基团取代的氨基，或其可接受盐。
13.权利要求12所述的的化合物，其中R1是氯代苯基或三氟-C1-4烷基-苯基，R2是氯代苯基，Ra是C1-4烷基和R4是(a)被1-2个选自C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基的基团取代的氨基或(b)被1-2个C1-4烷基(s)取代的氨基磺酰基，或其可接受盐。
14.权利要求1所述的的化合物，其中
R1和R2相同或不同并且是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的苯基卤素原子，氰基，任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，任选地被1-3个卤素原子取代的烷氧基，任选地被1-2个烷基取代的氨基和烷基磺酰基或(b)任选地被1-3个选自下列的基团取代的饱和或不饱和的5-至7-员杂环基团卤素原子，氧代基团，任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，烷氧基，烷氧基烷基和烷氧基烷氧基，
环A是式(A)的取代吡唑环或(B)，
E是下式(a)-(e)的基团之一
a)-C(＝O)-N(R5)(R6)，
b)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)，
c)-Alk-C(＝O)-N(R5)(R6)，
d)-N(R7)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)，
e)-C(＝NR51)-R61，
R3是氢原子，氰基或烷氧基，
R4是(a)氢原子，(b)氰基，(c)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子和羟基，(d)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷氧基卤素原子，羟基，任选地被1-2个烷基取代的氨基，烷氧基和烷基磺酰基，(e)烷硫基，(f)烷基亚磺酰基，(g)烷基磺酰基或(h)式-N(R′)(R″)的基团，
R′和R″相同或不同并且是(a)氢原子，(b)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，任选地被1-2个烷基取代的氨基和烷氧基，(c)酰基，(d)烷基磺酰基或(e)任选地被1-2个烷基取代的氨基磺酰基，或(f)它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成的任选地被羟基或烷氧基取代的饱和或不饱和的5-至6-员含氮杂单环基团，
R5和R6之一是氢原子或烷基而另一者是
(1)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，烷氧基，环烷基，烷硫基，烷基磺酰基，任选地被1或2个烷基取代的氨基，吗啉代羰基，任选地被氰基取代的苯基和饱和或不饱和的5-至6-员含氮杂单环基团，该杂单环基团任选地被选自卤素原子，烷基和三卤代烷基的基团取代；
(2)任选地被氰基或烷基取代的环烷基；
(3)式-N(R8)(R9)的基团；或
(4)苯基；或
(5)任选地被1-4个选自下列的基团取代的饱和或不饱和的4-至10-员单环-或双环杂环基团卤素原子，氰基，羟基，氧代基团，任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，环烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基磺酰基，任选地被1或2个烷基取代的氨基磺酰基，任选地被1-2个烷取代的氨基甲酰基基，烷氧基羰基，任选地被1-2个卤素原子取代的烷氧基羰基氨基苯基和饱和或不饱和5-至6-员杂单环基团；或
(6)R5和R6两者相互结合与相邻氮原子一起构成的任选地被1-2个选自卤素原子和氧代基团的基团取代的饱和或不饱和的5-至7-员含氮杂环基团，
R8是氢原子或烷基，
R9是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，氰基和苯基；(b)任选地被选自下列的基团取代的苯基卤素原子，氰基，烷基，三卤代烷基，环烷基，三卤代烷氧基，烷氧基，烷硫基和烷基磺酰基；(c)烷氧基羰基；或(d)任选地被下列的基团取代的饱和或不饱和的5-至6-员杂单环基团选自卤素原子，氰基，烷基，烷氧基和三卤代烷基，
R7是氢原子，
R51是任选地被1-2个卤素原子取代的烷基或苯基磺酰基和R61是烷基氨基或叠氮基，
或其可接受盐。
15.权利要求14所述的的化合物，其中R1是(a)任选地被1或2个选自下列的基团取代的苯基卤素原子，氰基，二卤代烷基，三卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基和二(烷基)氨基或(b)任选地被1-2个选自下列的基团取代的饱和或不饱和的5-至7-员杂环基团氧代基团，烷基，三卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基和二(烷基)氨基，
R2是(a)任选地被1或2个选自卤素原子和氰基取代的苯基或(b)任选地被卤素原子取代的饱和或不饱和的5-至6-员杂环基团，
R3是氢原子，
R4是氢原子，烷基，二卤代烷基，羟烷基，三卤代烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，烷基磺酰基烷基或式-N(R′)(R″)的基团，R′和R″之一是氢原子或烷基而另一者是酰基、烷基磺酰基，
E是下式(a)、(b)和(e)的基团之一
(a)-C(O)-N(R5)(R6)，
(b)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)，
(e)-C(＝NR51)-R61，
R5和R6之一是氢原子或烷基，另一者是(a)烷基，(b)环烷基，(c)苯基，(d)任选地被1-4个选自下列的基团取代的饱和或不饱和的4-至10-员单-或双-环杂环基团卤素原子，氧代基团，氰基，羟基，烷基，三卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基羰基，二(烷基)氨基甲酰基，烷基磺酰基，二(烷基)氨基磺酰基，苯基，卤代苯基和吡啶基或(e)式-N(R8)(R9)的基团，或(f)它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选地被1-2个选自卤素原子和氧代基团取代的饱和或不饱和5-至6-员杂单环基团，
R8是烷基，
R9是(a)烷基，(b)任选地被卤素原子取代的苯基，(c)任选地被吡啶基取代的烷基或(d)任选地被选自卤素原子，烷基，三卤代烷基和烷氧基的基团取代的饱和或不饱和的4-至6-员杂单环基团，
R51是烷基或卤代苯基-磺酰基，和
R61是烷基氨基或叠氮基，
或其可接受盐。
16.权利要求14所述的的化合物，其中R1是(a)任选地被选自下列的基团取代的苯基氯原子，氟原子，氰基，二氟-C1-4烷基和三氟-C1-4烷基或(b)任选地被三氟-C1-4烷基取代的吡啶基，
R2是任选地被1-2个选自下列的基团取代的苯基氯原子，氟原子，溴原子和氰基，
R3是氢原子，
R4是氢原子，C1-4烷基，二氟-C1-4烷基，三氟-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基或C1-4烷基-羰基-氨基，
E是下式(a)和(b)的基团之一
(a)-C(＝O)-N(R5)(R6)，
(b)-C(＝O)-Alk-N(R5)(R6)，
R5和R6之一是氢原子而另一者是C1-4烷基，吡啶基-C1-4烷基，C5-7环烷基，氯代苯基，任选地被1-2个选自卤素原子、氧代基团和C1-4烷氧基-C1-4烷基取代的饱和或不饱和的4-至6-员杂单环基团或式-N(R8)(R9)的基团，或它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成的任选地被1-2个氧代基团取代的饱和或不饱和5-至6-员杂单环基团，
R8是C1-4烷基和
R9是C1-4烷基，氯代苯基，吡啶基或C1-4烷基-吡啶基，
或其可接受盐。
17.权利要求1所述的的化合物，其中R1和R2相同或不同并且是任选地被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基的基团取代的苯基，Q是单键，环A是式(A)的取代吡唑环，R3是氢原子，R4是氢原子或烷基，E是式(iii)的基团
R5和R6之一是氢原子或烷基而另一者是(a)烷基，(b)环烷基或(c)饱和或不饱和的5-至6-员含硫-或含氮杂单环基团，或(d)它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选地被1-2个氧代基团取代的饱和或不饱和的5-至6-员含氮杂环基团，
或其可接受盐。
18.权利要求17所述的的化合物，其中R1是三卤代烷基-苯基，R2是卤代苯基，
R4是烷基，
R5和R6之一是氢原子或烷基，另一者是(a)烷基，(b)环烷基，(c)任选地被1-2个氧代基团取代的饱和或不饱和的5-至6-员硫-或含氮杂单环基团，或(d)它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成的任选地被1-2个氧代基团取代的饱和或不饱和5-至6-员杂单环基团，
或其可接受盐。
19.权利要求1所述的的化合物，其中R1和R2相同或不同并且是任选地被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基的基团取代的苯基，Q是单键，环A是式(A)的取代吡唑环，R3是氢原子，R4是氢原子或烷基，E是式(iv)的基团
R50和R60之一是氢原子或烷基而另一者是烷基或酰基，或它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成的任选地被1-2个氧代基团取代的饱和或不饱和5-至6-员含氮杂环基团，
或其可接受盐。
20.权利要求1所述的的化合物，其中R1和R2相同或不同并且是任选地被1-2个选自卤素原子和三卤代烷基取代的苯基，Q是单键，环A是式的取代吡唑环(C)，
R3是氢原子，
R4是式-N(R′)(R″)的基团，R′和R″相同或不同并且是氢原子或烷基，或它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成的饱和或不饱和5-至6-员含氮杂环基团，
或其可接受盐。
21.化合物选自
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-哌啶子基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(N′-甲基-N′-苯基肼基)-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环己基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[(N′，N′-二甲基肼基)羰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-吡咯烷氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(4-四氢吡喃基)氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-二氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-2-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶；
(R，S)-6-(2-溴苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[N-(3-氯苯基)-N-甲基氨基]-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-异丁基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-[N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基]氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氰基苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶；
(R，S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基]氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-乙基氨基甲酰基)吡唑并[1，5-a]-嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-环丙基氨基甲酰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯-2-氟苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-二氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氰基苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氰基苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-甲氧基吡啶-5-基)-肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(2-三氟甲基吡啶-5-基)-3-(N-环戊基氨基甲酰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]-羰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[(N′，′-二甲基肼基)-羰基]-2-乙酰基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]-羰基]-2-乙酰基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]-羰基]-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]--2-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-(N-哌啶子基氨基甲酰基)-2-二氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代硫代环丁烷-3-基)-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-6-(2-氰基-4-氟苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-6-(2-氰基苯基)-3-(N-哌啶子基氨基甲酰基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(4-氯苯基)-6-(2-氰基苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(2-甲氧基甲基-1-吡咯烷基)-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(4-氟哌啶子基)氨基甲酰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-7-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-氰基苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-乙氧基吡啶-5-基)-肼基]羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(R)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
(S)-6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代四氢-噻吩-3-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[[N′-甲基-N′-(2-吡啶基)肼基]-羰基]-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-2-甲氧基甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
7-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-氰基苯基)-3-[N-(1-吡咯烷基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氯苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(1，1-二氧代硫代吗啉代)乙酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；
6-(2-氰基苯基)-7-(4-氯苯基)-3-[N-(4-氟哌啶子基)氨基甲酰基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶；和
6-(2-氯苯基)-7-(4-三氟甲基苯基)-3-[N-(四氢噻吩-3-基)-氨基甲酰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，
或其可接受盐。
22.一种含有活性成分式[I]的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的药物组合物
其中
R1和R2相同或不同并且是任选取代的芳基或任选取代的饱和或不饱和杂环基团，
Q是单键，亚甲基或式-N(RQ)-的基团，
RQ是烷基，
5-员环A是具有式(A)、(B)或(C)的与相邻嘧啶环稠合的取代吡唑环，
R3和R4相同或不同并且是(a)氢原子，(b)氰基，(c)任选地被1-3个卤素原子取代的烷基，(d)烷氧基(该基团的烷基部分任选地被1-3个选自下列的基团取代卤素原子，羟基，任选地被1或2个烷基取代的氨基，烷氧基和烷基磺酰基)或(e)烷硫基，(f)烷基亚磺酰基，(g)烷基磺酰基或(h)式-N(R′)(R″)，
R′和R″相同或不同并且是(a)氢原子，(b)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，任选地被1或2个烷基取代的氨基和烷氧基，(c)酰基，(d)烷基磺酰基或(e)任选地被1-2个烷基取代的氨基磺酰基，或R′和R″两者在其末端相互结合与相邻氮原子一起构成任选取代的、饱和或不饱和含氮杂环基团，
E是下列基团(i)-(v)之一
R00是烷基，
Q1是单键，亚烷基或式-N(R7)-的基团，R7是氢原子或烷基，
Q2是单键或亚烷基，
R5和R6之一是氢原子或烷基而另一者是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，氰基，烷氧基，任选取代的环烷基，任选地被1或2个烷基取代的氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰基，任选取代的芳基和任选取代的饱和或不饱和杂环基团，(b)任选取代的环烷基，(c)式-N(R8)(R9)的基团，(d)任选取代的芳基或(e)任选取代的、饱和或不饱和杂环基团，或R5和R6两者相互结合与相邻氮原子一起构成任选取代的、饱和或不饱和含氮杂环基团，
R8和R9之一是氢原子或烷基而另一者是(a)任选地被1-3个选自下列的基团取代的烷基卤素原子，氰基和芳基，(b)环烷基，(c)任选取代的芳基或(d)酰基或(e)任选取代的饱和或不饱和杂环基团，
R50和R60之一是氢原子或烷基而另一者是氢原子，烷基或酰基，或它们两者相互结合与相邻氮原子一起构成下式的环状基团
其中环A1是任选地被氧代基团取代的5-至7-员脂族含氮杂环基团，
R51是烷基或任选取代的芳基磺酰基，R61是烷基氨基或叠氮基，
或其可接受盐。
23.权利要求22的药物组合物，其是预防和/或治疗CB1受体-介导的疾病的药剂。
24.权利要求23的药物组合物，其中CB1受体-介导的疾病是精神病，包括精神病包括精神分裂症，焦虑障碍，应激，抑郁，癫痫症，神经变性疾病，脊髓小脑疾病，认知障碍，颅脑创伤，恐慌攻击，外周神经病，青光眼，偏头痛，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，杭廷顿氏舞蹈病，雷诺氏综合征，震颤，强迫性观念和行为疾病，健忘症，老年性痴呆，胸腺疾病，图雷特氏病，迟发性运动障碍，双极性障碍，癌症，药物引起的运动障碍，张力障碍，脓毒性休克，出血性休克，低血压，失眠症，免疫疾病包括炎症，多发性screlosis，呕吐，腹泻，哮喘，食欲失调例如食欲过盛，厌食等等，肥胖，非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，记忆障碍，泌尿疾病，心血管疾病，不育症，感染，脱髓鞘有关的疾病，神经炎，病毒性脑炎，脑血管事件，肝硬变或胃肠道疾病包括肠道通过性障碍
25.权利要求22的药物组合物，其是戒断长期治疗、酒精依赖或药物滥用的药剂。
26.权利要求22的药物组合物，其是提高镇痛或麻醉药物的镇痛活性的药剂。
27.权利要求22的药物组合物，其是戒烟(戒断抽烟或尼古丁依赖)的药剂。
全文摘要
本发明涉及新的式[I]的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物其中环A是具有式(A)、(B)或(C)的与相邻嘧啶环稠合的取代吡唑环，或其可接受盐。
文档编号A61P25/30GK101296699SQ20068003917
公开日2008年10月29日 申请日期2006年10月20日 优先权日2005年10月21日
发明者盛谷恭典, 白井公博, 大井真利子 申请人:田边三菱制药株式会社