专利名称：制备酸的季铵盐的新方法
技术领域：
本发明涉及合成由有机酸和碱构成的盐、特别是纤维酸(fibmte)类酸 的季铵型碱盐的新方法，更具体而言，涉及合成非诺贝特酸(fenofibric acid) 的胆碱盐的新方法。
背景技术：
非诺贝特(fenofibrate):
是用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇血症的已知活性物质。该化合物 是一种异丙酯，但在生物介质中，所述酯迅速水解从而提供非诺贝特酸， 非诺贝特酸是非诺贝特的活性代谢物。
近来，美国专利US2005/0148594已提出使用包含非诺贝特酸自身作
为活性物质的盖仑制剂来治疗这些疾病，特别优选的是使用非诺贝特酸 和有机碱(尤其是胆碱)构成的盐。胆碱盐的制备在上面所引用的文献 的实施例17A和17B中进行了描述，该制备方法包括釆用非诺贝特酸作 为起始化合物，并使其与胆碱成盐，其中胆碱以甲醇溶液的形式使用。
当前制备非诺贝特酸最有效的方法是将非诺贝特水解，非诺贝特是 商品化的产品，其可通过例如使4-氯-4'-羟基二苯甲酮与2-溴-2-甲基丙酸 异丙酯反应来制备(EP0245156B1)。
胆碱盐的制备在文献中也有描述。例如，专利US3897485描述了通 过将胆碱与二烷基乙酸结合从而制备胆碱与所述酸的盐。同样，文献 WO96/16016描述了由酮洛芬和胆碱构成的盐的制备，文献EP521393描述了由双氯芬酸和胆碱构成的盐的制备。这些文献中所介绍的方法也是 使用酸作为起始原料。
发明内容
本发明涉及制备如下所示的式(IV)的纤维酸(fibric acid)季铵盐的新 的经济的方法，该方法能在单一的操作中制得可用于人类治疗的高纯度 的产品。
该方法主要包括使2-甲基丙酸的Ct-卤代酯(II)与取代苯酚CO反应， 然后在不对所形成的中间体进行分离的情况下与季铵型碱(III)反应；所述 方法可由下述反应式表示
<formula>formula see original document page 5</formula>(IV)
其中
!^是氯原子、2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基、4-氯苯甲酰基或2,2-二氯环 丙基，R,优选位于OH基团的对位。 X是卤素，优选为溴原子，
Ra是直链或支化的Q C6烷基，
R2是直链或支化的d C4烷基，或者直链或支化的d C4羟烷基，
和
R是直链的Ci C3烷基。
因此，本发明的方法的独创性在于以单一操作(即，在不分离所形 成的中间体的情况下)使纤维酸前体与季铵氢氧化物反应。完全出乎意 料的是，这样直接得到了超过99，5%的极高纯度的纤维酸季铵盐，所得到的产物无需进一步纯化即可用作人用药物的活性物质。
该方法对于制备非诺贝特酸的季铰盐、尤其是非诺贝特酸的胆碱盐 特别有价值。
实际上，与当前已知的制备方法不同，在这种情况下不必使用源自 非诺贝特水解的非诺贝特酸作为起始原料。因此所得的方法更易于实施， 并且更加经济。
一般而言，本发明的方法使得特别是制备下式的纤维酸的季铵盐成 为可能
CH3 0H
Ar一0-
飞
其中Ar是在对位上取代有氯原子的苯基(在该情况下，它是对氯苯氧异 丁酸(氯贝酸；clofibricacid))、在对位上取代有4-氯苯甲酰基的苯基(在 该情况下，它是非诺贝特酸)、在对位上取代有2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基 的苯基(在该情况下，它是苯扎贝特)或在对位上取代有2,2-二氯环丙基 的苯基(在该情况下，它是环丙贝特)。
在本专利申请的范围内，将"直链或支化的Q C6垸基"理解为包 含1 6个碳原子的直链或支化的饱和烃链，其选自，例如，甲基、乙基、 丙基、丁基、l-甲基乙基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、 戊基和己基。
将"d C4羟烷基"理解为如上所定义的包含1 4个碳原子并带有 至少一个直接连接在任何一个碳原子上的OH基团的烷基链。
一般而言，实现本发明的方法所包含的化学反应可在溶剂的存在下 进行，也可以在没有溶剂的情况下进行，或者，有利的是第二步反应在 溶剂的存在下进行。实际上，有利的是，所述方法的最终步骤在溶剂的 存在下进行，优选在醇的存在下进行，从而给出高纯度的化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，将单一溶剂用于最终反应以及所 产生的盐的纯化。特别而言，该溶剂是直链或支化的丙醇。在这些条件 下，当用HPLC (高效液相色谱)检测酸含量并通过电位测定法检测季铵 含量时，所得到的盐的纯度大于99.5%。根据一个特定特征，本发明的方法包括:-
-使式(I)的酚与式(II)的a-卤代酯在碱的存在下在8(TC 16(TC反应 1 8小时，优选采用相对于化学计量条件过量的式(II)的a-卤代酯；然后
-使式(III)的季铵氢氧化物与所得的反应中间物在溶剂的存在下在 8(TC 12(TC反应1 5小时，该反应优选在除去不溶的无机化合物后进 行；禾口
-将所形成的式(IV)的盐分离。
有利的是，上述溶剂是直链或支化的丙醇(正丙醇或异丙醇)。 本发明的方法使得可以特别是通过利用式(I)化合物、式(II)化合物和
式(in)化合物来制备非诺贝特酸季铵盐，其中式(i)中Ri是在相对于羟基
的4位上的4-氯苯甲酰基，式(II)中Ra是直链或支化的d C3烷基，式
(III)中R是甲基且R2是2-羟基乙基。
本发明的一个优选实施方式包括使4-氯-4'-羟基二苯甲酮与2-溴-2-甲基丙酸乙酯或2-溴-2-甲基丙酸(异)丙酯反应，然后添加胆碱，从而 在一锅法(one-pot)操作中直接(即，无需对所形成的中间体进行分离)得到 非诺贝特酸胆碱盐。
在本发明的方法的一个通常的实施方式中，第一步是制备如上定义 的式I的酚与化学计量上至少等量的式II的酯的混合物，其中式II中X 是卤素，优选为溴原子，Ra是直链或支化的Q C6垸基。由于式II的酯 在室温时是液体，因此在所述方法的该步骤通常不需要使用溶剂。然而， 如果所用的反应器不能进行充分搅拌，则完全可能在诸如醇或酮(并不 局限于这两个实例)等溶剂的存在下进行所述反应。不过，在这种情况 下，优选使用大气压下沸点为至少80。C的溶剂。
然后将起始反应物的混合物加热到80°C 160°C，并逐渐加入优选 为相对于式I化合物基本等摩尔量的无机碱。该碱是例如碳酸钠或碳酸钾 或碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸钙。可以以粉末或颗粒状物的形式加入该 碱，所述产物通常是固体，但也可以将其以高浓度溶液或水中悬浮物的 形式添加。添加速度通常相当快，并仅受反应所产生的二氧化碳的发展 的限制。反应时间为1小时 8小时，在此期间优选通过蒸馏除去反应所引 入或形成的水。
根据一个特定特征，然后添加用于中间物中所包含的有机化合物的 溶剂，并有利地进行热过滤以去除不溶的无机化合物。该溶剂例如是醇， 优选为直链或支化的丙醇。
然后使保持在相同温度的溶液与式ni化合物接触，在式III中R2是
直链或支化的C, C4烷基，或者直链或支化的d C4羟垸基，R是直链
的d C3烷基。可以引入纯的该化合物，或者引入该化合物在合适的溶
剂(例如，优选为水或醇)中的溶液。
将反应混合物在8(TC 120。C搅拌1小时 5小时。
如果己将式m化合物以水溶液的形式引入，则然后通过共沸蒸馏将
水去除。
然后将溶液形式的最终的混合物热过滤，随后在能使所期望的盐结 晶的条件下进行冷却，此后将晶体在过滤器上或抽吸器上过滤并干燥。 如果遵循本发明的方法，则通常可得到符合直接用于治疗的纯度
(即，至少99.5%的纯度)的所期望的盐。
本发明进一步涉及通过本发明的方法得到的纯度超过99.5%的所述 盐，及其在人用药物的制备和治疗方面的用途。优选将这些药物配制成 口服吸收形式，例如，胶囊或片剂形式。可通过本领域技术人员已知的 方法(例如，通过将所述盐与赋形剂混合从而得到例如颗粒，可将所述 颗粒压縮或引入胶囊中)获得这些锭剂、普通片剂或膜涂布的片剂或胶 囊形式的干态盖仑制剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述纯盐是 其存在量为每剂量单位40mg 180mg的非诺贝特酸季铵盐。优选的是， 与非诺贝特酸形成所述盐的季铵化合物是胆碱。
具体实施例方式
从下述实施方式的描述中将更清楚地了解本发明，下述实施方式是 为了解释本发明，而不应当认为本发明局限于此。
实施例I2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸胆碱盐
在配置成用于在回流或蒸馏条件下迸行操作的5L反应器中，将 1108g (5.28 mol) 2-溴-2-甲基丙酸异丙酯和650 g (2.79 mol) (4-氯苯基)(4-羟基苯基)甲酮的混合物在145。C在氮气氛围下加热，同时进行彻底搅拌。 然后添加448g(3.24mol)碳酸钾，将反应介质的温度升高到155。C。将反 应混合物在此温度搅拌4小时。在此期间，将所产生的水相收集在蒸馏 器中。将反应介质的温度降低到145°C，并将反应器的内压逐渐降低，从 而通过蒸馏除去过量的溴化反应物。将这些条件维持约2小时，在这段 时间内将所有的蒸馏物都收集在贮液器中。然后将混合物的温度降低到 120°C，并使反应器处于常压下，添加1，95L丙醇。然后使混合物的温度 为约80°C 90°C，并在氮气压下进行过滤。将残留固体在过滤器上用约 0.75L的热丙醇洗涤。在5L反应器中将保持在相同温度下的滤液合并， 并逐步添加790 g (2.93 mol) 45%的胆碱水溶液，然后添加0.80L的丙醇。 然后使反应混合物在常压下沸腾，并收集所产生的蒸馏物，直到得到约 1.60L的丙醇/水/异丙醇混合物。将所述混合物在净化过滤器上过滤，将 滤液边搅拌边逐渐冷却到约IO'C，从而结晶出所述盐。将晶体盐分离并 用0.65L的冷丙醇在抽吸器上进行洗涤，然后在减压条件下在烘箱内干 燥。
这样得到824g所期望的白色晶体形式的盐(产率=70%)。
通过HPLC检测所得到的盐的纯度，通过欧洲药典(European Pharmacopeia)或美国药典(US Pharmacopeia)中所描述的用于非诺贝特 的方法进行所述检测。可通过相对于参比样品的色谱来检测非诺贝特酸。 通过电位测定法检测所述盐中存在的胆碱。
化合物的分析表明纯度超过99.5%，且不存在比例大于0.1%的杂 质。M.p.=213。C。
实施例II
2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸胆碱盐 在保持在気气氛围下的1L反应器中，制备100 g (0,43 mol) (4-氯苯 基)(4-羟基苯基)甲酮和148 g (0.82 mol) 2-溴-2-甲基丙酸甲酯的混合物。将该混合物加热到145°C，同时进行彻底搅拌，并添加69 g (0.5mol)碳酸 钾。将反应介质在M5'C保持3小时，同时进行彻底搅拌，在此期间，将 反应所形成的水收集在蒸馏器中。然后将反应器中的压力逐渐降低，从 而通过蒸馏除去过量的溴化反应物。然后将所述混合物冷却到约IO(TC， 并添加300 ml正丙醇。将所得的混合物在90'C搅拌10分钟，然后在此 温度过滤，从而去除不溶的无机盐。将残留固体用100ml的热正丙醇洗 涤，将洗涤液与前面的滤液合并。将所得的溶液放入氮气氛围下的1L反 应器中，并添加121.5 g (0.45mol) 45%的胆碱水溶液。将反应混合物在 溶剂的温和回流条件下搅拌3小时，然后蒸出约240 ml的溶剂，将130 ml 的正丙醇添加到反应器中。随后将反应器内容物在净化过滤器上过滤， 然后缓慢冷却到约15°C。将所得的悬浮物在抽吸器上过滤，并用100ml 的冷正丙醇洗涤所分离的固体，然后在真空烘箱中进行干燥。
这样得到122g所期望的白色结晶固体形式的盐(产率=67.5%)。
所得盐的纯度大于99.5%。
实施例III
2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸胆碱盐
除了采用159g的2-溴-2-甲基丙酸乙酯外，采用与实施例II所述类 似的方法进行反应。
这样得到127 g所期望的白色晶体粉末形式的盐，产率为70%。所 述盐的纯度大于99.8%。
权利要求
1.式IV的纤维酸季铵盐的制备方法id="icf0001" file="S2006800400281C00011.gif" wi="52" he="22" top= "52" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是氯原子、2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基、4-氯苯甲酰基或2，2-二氯环丙基，R1优选位于氧的对位，R2是直链或支化的C1～C4烷基，或者直链或支化的C1～C4羟烷基，而且R是直链的C1～C3烷基，其特征在于，所述方法由下述反应式表示id="icf0002" file="S2006800400281C00012.gif" wi="106" he="44" top= "133" left = "40" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>所述方法从式(I)的酚、式(II)的α-卤代酯和式(III)的季铵氢氧化物开始以单一的操作进行，式(I)中R1如上所定义，式(II)中X是卤素，Ra是直链或支化的C1～C6烷基，式(III)中R和R2如上所定义。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于，在上面给出的式(I)的化 合物中，Ri是位于氧的对位的4-氯苯甲酰基。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在上面给出的式(m) 的化合物中，R是甲基，R2是2-羟基乙基。
4. 如权利要求1 3任一项所述的方法，其特征在于，在上面给出 的式(II)的化合物中，X是溴原子。
5. 如权利要求1 4任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括-使式(I)的酚与式(II)的a-卤代酯在碱的存在下在8(TC 16(TC反应 1 8小时，优选采用相对于化学计量条件过量的式(II)的a-卤代酯；然后-使式(ni)的季铵氢氧化物与所得的反应中间物在溶剂的存在下在8(TC 12(TC反应1 5小时，该反应优选在除去不溶的无机化合物后进 行；和-将所形成的式(IV)的盐分离。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括 -使式，(I)的酚与化学计量上至少等量的式(II)的酯在无机碱的存在下在8(TC 16(TC反应1 8小时，-将例如醇等溶剂添加到所述反应中间物中， -进行热过滤以除去所述不溶的无机化合物，-使所得溶液与式(III)的季铵氢氧化物在8(TC 120'C反应1 5小 时，禾口-将所述混合物热过滤，随后在能使所期望的盐结晶的条件下冷却， 然后将晶体滤出并干燥，从而得到所期望的纯度至少为99.5%的盐。
7. 如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述溶剂是直链或 支化的丙醇。
8. 如权利要求5 7所述的方法，其特征在于，所述无机碱选自碳 酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾和碳酸钙。全文摘要
本发明涉及制备酸的季铵盐的新方法，具体而言，涉及纤维酸的季铵盐的制备方法。该方法可由下述反应式表示。所述方法从权利要求书中所定义的式(I)的酚、式(II)的α-卤代酯和式(III)的季铵氢氧化物开始以单一的操作进行。特别而言，该方法使得能够经济地制备高纯度的非诺贝特酸胆碱盐，该非诺贝特酸胆碱盐可直接用作人用药物的活性物质。
文档编号A61K31/205GK101296894SQ200680040028
公开日2008年10月29日 申请日期2006年10月27日 优先权日2005年10月28日
发明者卡迈勒·纳萨, 菲利普·德利斯 申请人:爱尔兰福尼雅实验室有限公司