具有改善生物利用度的包含甾族化合物衍生物和聚乙二醇化甘油酯的制剂的制作方法

专利名称：：具有改善生物利用度的包含甾族化合物衍生物和聚乙二醇化甘油酯的制剂的制作方法
技术领域：
：本发明一般来说涉及包含甾族化合物的组合物，更具体而言涉及具有有效抗孕(antiprogestational)活性、最小抗糖皮质激素活性和改善生物利用度的组合物，其包含19-去曱孕酮I的衍生物和聚乙二醇化甘油酯。本发明也涉及应用该组合物的方法。
背景技术：
：过去几十年来为了制备具有抗激素活性的甾族化合物进行了大量的尝试。这些年来，已经普遍地公认抗孕甾族化合物在人口控制中应有广泛的适用性，而抗糖皮质激素在治疗例如库欣氏症和其它特征'口;为了避孕的目的,、具有抗孕活性而没有(或具有最小的)抗糖皮质激素活性的化合物将是有利的。为了将抗孕活性从抗糖皮质激素活性中分离，虽然已经对米非司酮的结构进行了大量的修改尝试，但这种目标尚未完全达到。因此，本领域对新制剂的开发存在需要，所述新制剂包含具有抗孕活性以及最小抗糖皮质激素活性的甾族化合物。美国专利6,861,415和6,900,193，均在此引入作为参考，公开了具有抗孕活性以及最小抗糖皮质激素活性的新化合物。这些化合物为甾族化合物衍生物，更具体而言它们是19-去甲孕酮I的结构修饰物，例如n-a-取代的-ll-P-取代的-4-芳基和21-取代的19-去甲孕二烯二酮(norpregnadienedione)，并且它们是水中溶解性差的化合物。因此，本领域对新制剂的开发存在需要，所述新制剂包含具有增加溶解度和改善生物利用度的甾族化合物衍生物。发明概述本发明提供具有有效抗孕活性、最小抗糖皮质激素活性和改善溶解度的新制剂。更具体而言，本发明提供组合物，其包含GELUCIRE和以下通式I的化合物r其中W为官能团，包括但不限于-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、—NHCH3、-NG4H8、-NC5H10、—NG4H80、-CHO、-CH(OH)CH3、-CXO)GH3、-0(CH2)2N(CH3)2、-0(CH2)2NC4H8和-0(CH2)2NC5Hk);R2为官能团，包括但不限于氢、卣素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、乙烯基氧基、乙炔基氧基、环丙基氧基等)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、氨基乙酸基(glycmate)等)、碳酸烷基酯、环戊基丙酰氧基(cypionyloxy)、S-烷基、-SCN、S-酰基和-OC(0)R6，其中R6为官能团，包括但不限于烷基(例如甲基、乙基等)、烷氧基烷基(例如-CH20CH3)和烷氧基(-OCH3);W为官能团，包括但不限于烷基(例如甲基、甲氧基甲基等)、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、曱氧基乙氧基、乙烯基氧基等)、和酰氧基；W为官能团，包括但不限于氲和烷基；且X为官能团，包括但不限于=0和二N-OR5,其中115为选自氬和烷基。提供组合物，所述组合物包含通式I的任何化合物和聚乙二醇化甘油酯，例如不饱和的聚乙二醇化甘油酯、饱和的聚乙二醇化甘油酯、GELUCIRE33/01、GELUCIRE35/10、GELUCIRE37/02、GELUCIRE44/14、LABRAFIL和LABRASOL。该组合物可进一步包含聚乙二醇(PEG)。代表性聚乙二醇包括但不限于PEG200、PEG400、PEG600和PEG2000。聚乙二醇化甘油酯与聚乙二醇(PEG)的重量比优选为5:1至1:1。也提供组合物，所述组合物包含通式I的任何化合物、聚乙二醇化甘油酯和peceol(单油酸甘油酯)。聚乙二醇化甘油酯与peceol的重量比优选为9:1至1:4。也提供组合物，所述组合物包含通式I的任何化合物、聚乙二醇化甘油酯和乙醇。组合物可包含通式I的任何化合物、聚乙二醇化甘油酯和95%乙醇，其中95%乙醇和聚乙二醇化甘油酯以体积对重量的1至6.2的比应用。至于组合物的其它组合为通式I的任何化合物、GELUCIRE(例如GELUCIRE44/14)和95o/。乙醇，其中95%乙醇和聚乙二醇化甘油酯以体积对重量的1至6.2的比(乙醇的体积比聚乙二醇化甘油酯的重量)应用。这些组合物可具有与改善的生物利用度相结合的有效抗孕活性和最小抗糖皮质激素活性。因此，这些组合物可适合长期用于治疗人内分泌学紊乱或甾族化合物敏感性组织的其它病症。所治疗的特定病症包括但不限于子宫内膜异位、痛经、子宫平滑肌瘤、子宫纤维瘤、脑膜瘤和转移性乳腺癌。其它应用包括但不限于避孕，包括性交后紧急避孕和诱发宫颈成熟。也提供本发明的任何组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文所述的内分泌学紊乱或甾族化合物敏感性组织的其它病症，包括但不限于子宫内膜异位、痛经、子宫平滑肌瘤、子宫纤维瘤、脑膜瘤和转移性乳腺癌。附图简述图l.包含GELUCIRER44/14和PEG400的制剂与包含GELUCIRE44/14和Peceol的制剂的CDB4124的生物利用度的比较。图2.在包含GELUCIRE44/14的不同制剂中的CBD4124的生物利用度的比较。G+EtOH50-制剂，包含GELUCIRE44/14、乙醇和50mg/Kg体重的CDB4124;G+EtOH200-制剂，包含GELUCIRE44/14、乙醇和200mg/Kg体重的CDB4124;G+Pec50-制剂，包含GELUCIRE44/14、Pecoel和50mg/Kg体重的CDB4124;G+Pec200-制剂，包含GELUCIRE44/14、Pecoel和200mg/Kg体重的CDB4124;G+PEG40画制剂，包含GELUCIRE44/14、PEG400和40mg/Kg体重的CDB4124;G+PEG200-制剂，包含GELUCIRE44/14、PEG400和200mg/Kg体重的CDB4124。发明详述提供组合物，其包含以下通式I的甾族化合物衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>6式I中，Ri为官能团，包括但不限于-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、-NC4H8、-NC5H10、-NC4H80、隱CHO、-CH(OH)CH3、-C(0)CH3、-0(CH2)2、-N(CH3)2、-O(CH2)2NC4H^。-O(CH2)2NC5H10。112为官能团，包括但不限于氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、乙炔基氧基、环丙基氧基等)、酰氧基(例如曱酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、庚酰氧基、氨基乙酸基等)、碳酸烷基酯、环戊基丙酰氧基、S-烷基、-SCN、S-酰基和-OC(0)R6,其中116为官能团，包括但不限于烷基(例如甲基、乙基等)、烷氧基烷基(例如-CH20CH3)和烷氧基(-OCH3)。W为官能团，包括但不限于烷基、羟基、烷氧基和酰氧基。R"为官能团，包括但不限于氢和烷基。最后，X为官能团，包括但不限于咱和-N-OR5,其中RS选自氪和烷基。在优选的实施方案中，选择R1、R2、R3、R4和X的条件为如果R1为-N(CH3)2，R3为乙酰氧基，R"为曱基，X为-0,且R"不是氢。术语"烷基"是指分支的、未分支的具有1-12个-友的单价烃基。当烷基具有l-6个碳原子时，它可以称作"低级烷基"。代表性烷基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基(或烯丙基)、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)等。当本文应用时，术语烷基包括"取代的烷基"。取代的烷基是指烷基还含有一个或多个官能团诸如低级烷基、芳基、芳烷基、酰基、卣素(即卣代烷基例如CF3)、羟基(例如羟基曱基)、氨基、烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基(例如曱氧基甲基)、和巯基等。这些基团可以连接在低级烷基部分的任何碳原子上。术语"烷氧基"可以是指-OR基团，其中R为低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。适合烷氧基包括例如曱氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基(例如曱氧基乙氧基、甲氧基曱氧基等)等。术语"酰氧基"可以是指有机酸通过除去氢衍生的有机根。有机根可进一步被一个或多个官能团取代，所述官能团诸如烷基、芳基、芳烷基、酰基、卣素、氨基、硫醇基、羟基、烷氧基等。这样取代的有机根的实例为氨基乙酸基(例如,-OC(0)CH2NH2)。适合酰氧基包括例如乙酰氧基即CH3COO-，其可由乙酸衍生；甲酰氧基即H(CO)O-,其可由曱酸衍生；和环戊基丙酰氧基，其可由3-环戊基丙酸。术语"卤素"可以是指氟、溴、氯和碘原子。术语"羟基，，可以是指基团-OH。术语"酰基，，可以表示基团-C(O)R,其中R为如本文定义的烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基。术语"芳基"可以是指芳族取代基，其可以为单环或多环，所述多环通过共价连接或连接到普通基团诸如亚乙基或亚甲基部分而稠合在一起。芳族环可包括苯基、萘基、联苯、二苯甲基、2,2-二苯基-1-乙基，且可含有杂原子诸如噻吩基、吡啶基和会喔啉基。芳基也可以被卣素原子或其它基团如硝基、羧基、烷氧基、和苯氧基等取代。此外，芳基可以在芳基的任何位置与其它部分连接，否则该位置会被氢原子占有(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4匿p比咬基)。术语"碳酸烷基酯"可以是指基团-OC(O)OR，其中R为如本文定义的烷基、取代的烷基、芳基、或取代的芳基。术语"S-烷基，，可以是指基团-SR,其中R为低级烷基或取代的低级烷基。术语"S-酰基"可以是指硫醇基与酰化剂反应衍生的硫酯。合适S-酰基包括例如S-乙酰基、S-丙酰基和S-新戊酰基。S-酰基可以是指不考虑其制得方法的硫酯。术语"N-肟，，和"N-烷基肟"可以是指基团二N-OR5，其中R5为例如氢(N-肟)或烷基(N-烷基肟)。肟可以包含顺式-同分异构、反式-同分异构体、或顺式-和反式-同分异构体的混合物。式I的代表化合物包括其中R^为-N(CH3)2的那些化合物；其中R"为卣素和烷氧基的那些化合物；其中R为酰氧基的那些化合物；其中W为烷基(例如甲基和乙基)的那些化合物和其中X为=0和二N-OR515(其中R5为氩或烷基)的那些化合物。另外的化合物包括其中R1为-N(CH3)2;R2为卣素；113为酰氧基；和R4为烷基且R2为F、Br或Cl;和R"为甲基的那些化合物。也包括其中R^为-N(CH3)2;f为烷基；R3为酰氧基；R"为烷基；和乂为=0的化合物。也包括其中R^为-N(CH3)2;R"为烷氧基；113为酰氧基；W为烷基；和X为i的化合物。另外的化合物为其中R2为曱氧基或乙氧基和R3为乙酰氧基或曱氧基的那些化合物。也包括其中R^为-N(CHg);112为羟基;113为酰氧基；W为烷基；和X为=0的化合物。也包括其中R1为-N(CH3)2;R2和R3均为乙酰氧基；R"为烷基；和X为咱的化合物。另外的化合物为其中R"和W均为乙酰氧基的那些化合物。也包括其中R^为-N(CH3)2;112为S-酰基；R3为羟基或酰氧基；R4为烷基；和X为=0的化合物。也包括其中R1为-N(CH3)2;W为环戊基丙酰氧基；W为乙酰氧基；W为烷基；和X为=0的化合物。也包括其中R^为-N(CH3)2;W为甲氧基；W为乙酰氧基；R4为烷基；和X为i和-N-ORS的化合物，其中115为例如氬或烷基(例如曱基、乙基等)。也包括其中W为-N(CH3)2;112和113均为乙酰氧基；W为烷基；和X为二0和-N-ORS的化合物，其中115为例如氲或烷基(例如曱基、乙基等)。示例化合物包括但不限于以下结构式的17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮其它示例化合物包括但不限于17a-乙酰氧基-21-氯-11P-(4-^[,>^二甲氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-溴-11|3-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17-,21-二乙酰氧基-11P-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17cc-羟基-21-乙酰基硫-11P-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17cc-乙酰氧基-21-乙酰基硫-11P-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-乙氧基-11P-(4-^[,^二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；1700-乙酰氧基-21-曱基-11(3-(4"^,^二甲氨基-苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-甲氧基-11P-N,N-二曱氨基苯基)-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-乙氧基-11卩-(4-N,N-二曱氨基苯基)-19-去甲孕_4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-21-(3'-环戊基丙酰氧基)-11P-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3，20-二酮；17a-乙酰氧基-21-羟基-11P-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二婦-3，20-二酮；17a,21-二乙酰氧基-11P-(4-1^,^二曱氨基苯基)-9-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟;17a-乙酰氧基-21-甲氧基-11P-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕_4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17a-乙酰氧基-11P-[4-(仆甲基氨基)苯基]-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；和17a,21-二乙酰氧基-11P-[4-(N-曱基氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮。也包括其中R/为-N(CH3)2、-NC4H8、-NC4H10、-NC4H80、-C(0)CH3、-0(CH2)2N(CH3)2、-0(CH2)2NC4H8、-0(CH2)2NC3H1Q、和-0(CH2)2NC5Hw的那些化合物；其中尺2为氬、烷基氧基、烷氧基、-SAc、-SCN、-OC(0)CH2N(CH3)2、和-OC(O)R6的那些化合物，其中尺6为官能团，包括但不限于烷基(例如-CH2CH3)、烷氧基酯(例如-CH20Me)和烷氧基(-OCH3);其中W为烷基、烷氧基、酰氧基和羟基的那些化合物；其中W为烷基(例如甲基和乙基)的那些化合物；和其中X为^和二N-OR5的那些化合物，其中W为氪或烷基。也优选的化合物为其中R1为-N(CH3)2;W为氢；R"为曱氧基甲基；W为曱基；和X为i的化合物。也包括其中R1为-N(CH3)2;112为氢；R3为-OC(O)H、-OC(0)CH2CH3或-OC(0)C6Hn;W为甲基；和X为=0的化合物。也包括其中R1为-NC4H8、-NC5H10、-NC4H80、-C(0)CH3或-SCH3;112为氢；113为乙酰氧基；R4为甲基；和X为=0的化合物。也包括其中R1为-N(CH3)2或-NC5H1C);W为氢；R为甲氧基；R"为甲基；和X为=0的化合物。也包括其中Ri为-NC5H!o或-C(0)CH3;112和113均为乙酰氧基；R"为甲基；和X为K)的化合物。也包括其中R^为-C(0)CH3;!^为-SAc;113为乙酰氧基；R"为曱基；和X为=0的化合物。也包括其中R^为-C(0)CH3、-N(CH3)2、-NC4H、或-NCsHK);R2和R3均为甲氧基；114为曱基；和X为=0的化合物。也包括其中R^为-NC5Hu)、-。(0)013或-0(012)2:^(013)2;f为甲氧基；113为乙酰氧基；R"为甲基；和乂为=0的化合物。也包括其中R1为-N(CH3)2;R2为-OC(0)CH2CH3、-OC(0)OCH3、-OC(0)OCH2OCH3、-OCH=CH2、-OC(0)CH2N(CH3)2或-SCN;尺3为乙酰氧基；R"为曱基；和X为-0的化合物。也包括其中W为-N(CH3)2;R2为-OC(O)H;RS为-OC(0)H;W为曱基；和X为-0的化合物。也包括其中R^为-N(CH3)2;R2为-OC(0)H;113为羟基；114为曱基；和X为K)的化合物。也包括其中R/为-NC5Hu);W为氢；R3为乙酰氧基；R4为曱基；和x为二n-ors的化合物，其中115为氢。也包括其中r^为-n(ch3)2或-NCsHk);W为氢或甲氧基；R3为曱氧基或乙氧基R4为甲基；和X为二N-OR^的化合物，其中W为氢。示例化合物也包括但不限于17oc-乙酰氧基-UP-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮；17a-曱酰氧基_11p-[4-(1^,:^-二乙基氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-丙酰氧基-11p-[4-(1^^-二曱氨基)苯基]-19-去曱孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a-庚酰氧基-llP-[4-(1^,:^-二曱氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17oc-曱氧基曱基-11P-[4-(N，N-二曱氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-(4-N-口比咯烷基苯基(pyrrolidinophenyl))-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P_(4-^[-哌啶基苯基(^口61"1&11(^1^1^1))-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a画乙酰氧基-llP-(4画N-吗啉代苯基(morpholin叩henyl))-19-去甲孕-4,9画二燁-3,20-二酮；17ot-乙酰氧基-1113-(4-乙酰基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；na-乙酰氧基-11p-(4-甲基硫基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-甲氧基-UP-[4-(]^,^二曱氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-甲氧基-11卩-(4-^哌啶基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17(1,21-二乙酰氧基-11P-(4-仆哌啶基苯基)-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17",21-二乙酰氧基-11p-(4-乙酰基苯基)-19-去曱孕一4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-(4-乙酰基苯基)-21-硫代乙酰氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二甲氧基-11(3-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二曱氧基-11P-(4-N-吡咯烷基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二甲氧基-11P一(4-N-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a,21-二曱氧基-11p-(4-乙酰基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-UP-(4-乙酰基苯基)21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基一lip_{4-[2'-(N,N-:曱氨基)乙氧基]苯基}-21-曱氧基-19-去甲孕國4,9(10)-二烯-3,20-二酮；17a,21-二曱酰氧基-11P-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17ot-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-丙酰氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P一[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-(2'-甲氧基乙酰基)氧基-19-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17ot-乙酰氧基-21-羟基-UP-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-19-去曱孕_4,9-二烯-3,20-二酮-21-碳酸曱酯；17a-乙酰氧基-llP44-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-(r-乙烯基氧基(ethenyloxy》-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-(2'-N,N-二曱氨基)乙酰氧基國19-去甲孕-4,9画二烯画3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11|3國[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-硫代氰酸基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮；17a-乙酰氧基-11P-(4-N-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17a-甲氧基-llP-[4-(^讣二曱氨基)苯基]-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；17a-曱氧基-11P-(4->^-哌啶基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟；和17a,21-二曱氧基-11P-[4-(N,N-二曱氨基)苯基H9-去曱孕-4,9-二烯-3,20-二酮3-肟。当通式I的化合物以含聚乙二醇化甘油酯的制剂给哺乳动物施用时，可以显著地改善该化合物吸收至哺乳动物血流。提供组合物，所述组合物包含式I的化合物、聚乙二醇化甘油酯和任选药学上可接受的载体。该组合物可进一步包含聚乙二醇(PEG)，例如分子量200至35000范围的聚乙二醇或例如分子量400的PEG(PEG400)。替代选择地，该组合物可进一步包含乙醇或Peceol。"聚乙二醇化甘油酯"可以为甘油单酯、二酯和三酯以及聚乙二醇(PEG)单酯和二酯的混合物，其分子量可为200-600,其中含有适当的自由甘油和自由PEG，其HLB(亲水亲脂平衡)值可通过PEG链长调节，且其熔点可通过脂肪酸和PEG的链长以及通过脂肪链的饱和度和因此所用的起始油而调节；这样混合物的实例为GELUCIRE。其它合适的饱和聚乙二醇化甘油酯为LABRASOL,它为聚氧乙烯甘油辛酸酯和聚氧乙烯甘油己酸酯的混合物。GELUCIRE混合物可以为惰性半固体蜡质材料，具有两亲性特征和可用的不同物理特征。它们本性为表面活性的且分散或溶解在水介质中形成胶束、微型小球或嚢泡。它们可通过其熔点/HLB值来鉴定。熔点以摄氏度表示，HLB为0至大约20的数字等级。较低HLB值表示为更多亲脂且疏水的物质。较高HLB值表示为更多亲水且疏脂的物质。测定化合物对水或对油性物质的亲和力，由实验式地指定其HLB值。可以选择一种或混合不同级别的GELUCIRE赋形剂以实现预期的熔点和/或HLB值的特性。GELUCIRE混合物为长链(C^至ds)脂肪酸的甘油单酯、二酯和/或三酯以及长链(d2至C化)脂肪酸的PEG(单和/或二)酯，且可包括自由PEG。GELUCIRE混合物通常描述为甘油和PEG酯的脂肪酸酯或描述为聚乙二醇化甘油酯。GELUCIRE混合物的特征为宽量程的大约33°C至大约64°C的熔点，最通常的熔点为35°C至大约55°C,且有大约1至大约14的多种HLB值，最通常的HLB值为大约7至大约14。例如，GELUCIRE44/14指定的熔点为大约44°C,该级别的GELUCIRE的HLB值为大约14。聚乙二醇化甘油酯可以为饱和的或不饱和的。通过氲化植物油与聚乙二醇的部分醇解或通过饱和脂肪酸与聚乙二醇和甘油的酯化反应，可得到饱和的聚乙二醇化甘油酯。通过非氬化植物油与聚乙二醇的部分醇解，可得到不饱和的聚乙二醇化甘油酯。饱和的聚乙二醇化甘油酯包括那些含有C8~C18甘油酯和聚乙二醇酯的聚乙二醇化甘油酯例如GELUCIRE33/01、35/10、37/02或44/14和LABRAFILWL2514CS,以及那些含有C8~d。甘油酯和聚乙二醇酯的聚乙二醇化甘油酯例如商标名LABRASOL下可得到的那些。不饱和的聚乙二醇化甘油酯包括杏仁核油(apncotkerneloil)PEG-6复合物(LABRAFILM-1944CS)、杏仁油(almondoil)PEG-6复合物(LABRAFILM-1966CS)、花生油PEG-6复合物(LABRAFILM-1969CS)、橄榄油PEG-6复合物(LABRAFILM-1980CS)、玉米油PEG-6复合物(LABRAFILM-2125CS)和LABRAFILWL2609BS。也可应用聚乙二醇化甘油酯的混合物，例如GELUCIRE44/14和LABRASOL。聚乙二醇化甘油酯可包含按重量5至100%或20至80%的总赋形剂。因此，聚乙二醇化甘油酯可作为式I化合物的唯一载体应用，或可以与其它赋形剂混合。聚乙二醇化甘油酯可以与聚乙二醇组合应用。聚乙二醇化甘油酯与聚乙二醇(PEG)的重量比优选为5:1至1:1。例如聚乙二醇化甘油酯和聚乙二醇可应用聚乙二醇化甘油酯与PEG的下述比值范围:5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。该组合物可包含2.87化甘油酯对1份的聚乙二醇如PEG400。此外，聚乙二醇化甘油酯可以与peceol组合应用。Peceol是易于分散的增溶剂，主要包含油酸的甘油单酯和二酯的混合物，近似于肠内脂质消化的终产物(Hauss等.1998.J.Pharm.Sci.87:164-169)。早先的研究证明了当与不消化的对照相比时，显著增加从易消化的橄榄油中吸收疏水药物环孢菌素(Porter等.2001.Adv.DrugDeliveryRev.50:61-80)。聚乙二醇化甘油酯与peceol的重量比优选为9:1至1:4。例如聚乙二醇化甘油酯与peceol可应用下述比值:90%聚乙二醇化甘油酯比10%peceol、80%聚乙二醇化甘油酯比20%peceol、70%聚乙二醇化甘油酯比30%peceol、60%聚乙二醇化甘油酯比40%peceol、55%聚乙二醇化甘油酯比45%peceol、50%聚乙二醇化甘油酯比50%peceol、45%聚乙二醇化甘油酯比55%peceol、40%聚乙二醇化甘油酯比60%peceol、30%聚乙二醇化甘油酯比70%peceol、20%聚乙二醇化甘油酯比80%peceol。该组合可以为50%GELUCIRE44/14比50%份的包含单油酸甘油酯的peceol。聚乙二醇化甘油酯可以与95%的乙醇组合应用。95%乙醇与聚乙二醇化甘油酯的比可以为1比6.2(乙醇的体积比聚乙二醇化甘油酯的重量)例如95%乙醇和GELUCIRE的比为1比6.2(乙醇的体积比聚乙二醇化甘油酯的重量)。这些组合物可具有与改善的吸收相结合的有效抗孕活性和最小抗糖皮质激素活性，所述改善吸收可使这些组合物适合口服给药。这些组合物可有利地用于，尤其用于，抗内源孕酮；诱发月经；治疗子宫内膜异位；治疗痛经；治疗内分泌激素依赖性肿瘤；治疗脑膜瘤；治疗子宫平滑肌瘤；治疗子宫纤维瘤；抑制子宫的子宫内膜增生；诱发分娩；诱发宫颈成熟；用于激素疗法；和用于避孕。此，这些组合物可在控制月经周期的激素不规则性中具有特殊的价值,、用于控制子宫内膜异位和痛经以及用于诱发月经。此外，这些组合物可用作提供激素治疗方法，单独或与雌激素物质结合用于绝经后妇女或卵巢激素生成别样缺乏的妇女。而且，这些组合物可用于控制整个生殖周期内的生育力。至于长期避孕，这些组合物可根据剂量连续地或周期地施用。此外，这些组合物作为性交后避孕药具有使子宫不利于植入的特殊价值，且为"每月一次"的避孕药。这些组合物的其它重要效用表现在其减慢激素依赖性肺瘤和/或位于激素敏感组织上的肺瘤的生长能力上。这样的胂瘤包括但不限于肾、乳腺、子宫内膜、卵巢和前列腺瘤，例如可以是特征在于占有孕酮受体的癌症。此外，这样的肿瘤包括脑膜瘤。这些组合物的其它效用包括治疗乳腺和子宫的纤维嚢性疾病。这些组合物可给任何温血哺乳动物例如人、家养宠物、和畜牧场动物施用。家养宠物包括狗、猫等。畜牧场动物包括牛、马、猪、羊(sheepgoats)等。活性成分(可与最适载体材料结合以制造单个剂型)的量将依赖所治疗的疾病、哺乳动物的种类、和特定的给药方式而变化。例如，单位剂量可包含O.l毫克和1克之间的活性成分或0.001-0.5克之间的活性成分。然而，对于任何特定患者的具体剂量水平将依赖于多种因素，所述因素包括所用具体化合物的活性；要治疗的个体的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；给药时间和途径；排泄速率；先前已经施用的其它药物；和经受治疗的特定疾病的严重度。这些组合物可通过多种方法施用。例如，这些组合物可以以溶液，混悬液，乳剂，片剂包括舌下片和颊内片，软胶嚢包括在软胶嚢中应用的溶液、水性或油混悬液、乳剂，丸剂，锭剂，含片(troches)，片剂，糖浆剂或酏剂等形式，经由口服途径施用。这些组合物也可以以植入物(包括SILASTIC和生物可分解的植入物)施用或经月几肉和静脉内注射施用。这些组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的剂。含有活性成分与无毒的药学上可接受的适合片剂制备的赋形剂混合的片剂，是可接受的。这些赋形剂例如可以为惰性稀释剂如碳酸钓、碳酸钠、乳糖、磷酸钓或磷酸钠，粒化和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。片剂可以是未包衣的，或替代选择地，片剂可以是通过已知方法包衣的，以延迟胃肠道内的崩解和吸附，因而提供更长时期的持续作用。例如，可以应用时间延迟材料例如甘油单石更脂酸酯或甘油二硬脂酸酯单独或与蜡。口服制剂也可以为硬胶嚢，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钓、磷酸钓或高呤土混合；或为软胶嚢，其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石腊或橄榄油混合。水混悬液可含有与适合制备水混悬液的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂包括悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基曱基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，和分散或湿润剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯烃氧化物与脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合物(例如十七烷乙烯氧十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。该水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯曱酸乙酯或正丙基酯、一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖、阿司帕或坦糖精)。油混悬液也可以通过将活性成份混悬在才直物油例如花生油、橄榄油、麻油或椰子油，或矿物油例如液状石蜡中从而按配方制的得。该油混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸而防腐。通过将活性成份与分散剂、悬浮剂和/或湿润剂、和一种或多种防腐剂混合，可以制得经加入水适合制备水混悬液的可分散的粉剂和颗粒。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂被上述公开的那些所举例说明。另外的赋形剂，例如甜口未剂、矫味剂和着色剂也可以存在。药物组合物也可以为水包油乳剂形式。其油相可以为植物油例如橄榄油或花生油，矿物油例如液状石蜡，或这些的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂例如大豆卯磷脂，由脂肪酸和脱水己糖醇酐得到的酯或偏酯例如去水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂也可含有甜P未剂和矫P未剂。可以用甜p未剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖按配方制造糖浆剂和酏剂。该制剂也可包含緩和剂、防腐剂、矫"^未剂或着色剂。药物组合物也可为无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。该混悬液可应用上面已描述的合适分散或湿润剂和悬浮剂制得。无菌可注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以应用水、林才各氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油可用作溶剂或混悬介质。为了这种目的，可应用任何温和的不挥发性油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸同样可用于可注射的制剂中。化合物也可以栓剂形式给药，用于该药物的直肠给药。这些组合物可通过将该药物与适当的在常温下为固体但在直肠温度下为液体的无刺激性赋形剂混合而制得，并因此会在直肠温度下融化以释放药物。这样的材料为可可豆脂、和聚乙二醇。它们也可以通过鼻内、目艮内、阴道内和直肠内途径施用，包括栓剂、吹入剂、粉剂和气雾剂制剂。通过局部途径施用的化合物，可以以涂药一奉、溶液、混悬液、乳剂、凝胶、乳膏剂、油膏、糊剂、凝胶剂、涂剂、粉剂、和气雾剂给药。其限制。、、、、々'、-.;、实施例1.制备的半固体组合物，其包含GELUCIRE44/14、PEG400和17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕画4,9(10)-二烯画3,20國二酮将GELUCIRE44/14(月桂酰聚乙二醇-32甘油酯)和PEG400(聚乙二醇400)以74.1%GELUCIRE44/14和25.9%PEG400的重量比在烧杯中混合。将混合物加热至50~54。C,直到GELUCIRE44/14完全熔化。将混合物在48-50。C保持10~15分钟，直到混合物变成澄清的溶液。然后向混合物中加入17a-乙酰氧基-11P44-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮至终浓度为3.43%混合物重量(35mg/ml)。在17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21画曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮溶解完全后，将该溶液在48~52。C充分混合下再保持10~15分钟。然后将该溶液转移至适合的容器中。实施例2.制备的胶嚢形式的组合物，其包含GELUCIRE44/14、PEG400和17a-乙酰氧基-11P44-(N，N-二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮将PEG400加热至50°C,然后以GELUCIRE44/14比PEG400为2.87:1的比例向PEG400中加入GELUCIRE44/14。然后将混合物在充分混合下加热，直到GELUCIRE44/14完全》容化。然后加入17a-乙酰氧基-11P-[4-(1\[,仏二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮至浓度为3.42%。然后将溶液在50。C保持30分钟。然后用该溶液填充预先称重的空胶嚢，使每个胶嚢的净填充目标重量达到365mg。实施例3.制备的半固体组合物，其包含GELUCIRE44/14、Peceol和17a-乙酰氧基-11(3—[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮将GELUCIRE44/14(月桂酰聚乙二醇-32甘油酯,EP(lauroylmacrogol-32glyceridesEP))和Peceol(单油酸甘油酉旨40)以50%GELUCIRE44/14和50%Peceol的重量比在烧杯中混合。将混合物加热至50~54。C,直到GELUCIRE44/14完全熔化。将混合物在48-50。C保持10-15分钟，直到混合物变成澄清的溶液。然后向混合物中加入17oc-乙酰氧基-11p—[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3，20-二酮至终浓度为3.43%混合物重量(35mg/ml)。在17cx-乙酰氧基_11p-[4-(^>^二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮溶解完全后，将该溶液在48-52。C充分混合下再保持10~15分钟。然后将该溶液转移至适合的容器中。实施例4.制备的胶嚢形式的组合物，其包含GELUCIRE44/14、Peceol和17cc-乙酰氧基-11(3-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕画4，9(10)-二烯-3,20-二酮按照实施例2中所述，制备17a-乙酰氧基-UP-[4-(N，N-二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮、GELUCIRE、和Peceol的溶液，除了17a-乙酰氧基-liP-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮的终浓度为4.34%。然后将该溶液以每个胶嚢28jul加至预先称重的空胶嚢中。在灌装上，将胶嚢再次称重，并选择净重0.28-0.29g的胶嚢用于治疗方案。每个胶嚢的17a-乙酰氧基-llP-[4-(^^二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮的终浓度为12,2-12.6mg。实施例5.制备的半固体组合物，其包含GELUCIRE44/14、乙醇和17oc-乙酰氧基-llP-[4-(]^,^二曱氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮将17a-乙酰氧基-UP-[4-(^>^-二甲氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮以一比一的比值(重量比体积)溶于95%乙醇中。在不断的混合下通过加热GELUCIRE44/14粉末，<吏GELUCIRE44/14熔化。然后向熔化的GELUCIRE44/14中，以1比6.2(体积比重量;1ml比6.2克)的比值加入17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮于95%乙醇中的溶液。17a-乙酰氧基-llP-[4-(N,N-:曱氨基)苯基]-21-曱氧基陽19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3，20-二酮的终浓度为12.5%(w/w)。实施例6.包含GELUCIRE44/14的多种组合物在狗中的生物利用度将十二只体重8.5~10.7kg的成年雌性比格狗分成两组:I和II。这是单次剂量的实验。如下表1中所示，组I中的狗接收每个胶嚢含12.5mg的于GELUCIRE和Pecoel制剂中的17a-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-:曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮(列于实验记录名CDB4124之下)的胶嚢，而组II狗接收含同样量的17oc-乙酰氧基-11P-[4-(N,N-:甲氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3，20-二酮，但该药是在含GELUCIRE和PEG400的制剂中。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>在服药后0.25、0.5、1、2、4、8、16、和24小时土5分钟取血。收集血浆样品，并分析17a-乙酰氧基-liP-[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去甲孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮的存在度(于实验记录名CDB4124之下)。图1中以CDB4124的血中浓度水平(ng/ml)对时间(小时)显示月l药后这些试-验结果。含GELUCIRE和PEG400的CDB4124制剂达到最高浓度为给药后大约两小时。按重量测量曲线下面积(AUC)。这些测量的结果位于表2中。表2.按重量的AUC<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>实施例7.包含GELUCIRE44/14的多种组合物在大鼠中的生物利用度为了检查包含GELUCIRE44/14和乙醇的CDB4124组合物的生物利用度，将三十只雌性大鼠随机分配至四组(i、n、m或iv组)之一，组i、n、ni中有九只大鼠，组iv中有3只大鼠。组iv为对照组。在禁食过夜后,组i、n、和in中的每只大鼠通过口服强伺法按照指定的组给予测试品。组I动物给予12.5mg/kg体重的CDB4124,组II动物给予50mg/kg体重的CDB4124,组III动物给予200mg/kg体重的CDB4124。在给药后0.5、1、4、6、12和24小时和第ll天取血样。测量各个时间点的CDB4124在血中的水平。为了4企查包含GELUCIRE44/14和Peceo的CDB4124组合物的生物利用度，将二十只雌性大鼠用于该实验。分配成四组(I、II、III、或IV组)，每组五只，分别给予0mg/kg体重的CDB4124、10mg/kg体重的CDB4124、40mg/kg体重的CDB4124、200mg/kg体重的CDB4124。在禁食过夜后,组I、II、III、和IV中的每只大鼠通过口服强饲法按照指定的组给予测试品。在给药后O、1、2、4、8、12和24小时和第14天取血样。分析不同时间点血样的CDB4124的浓度。为了4全查包含GELUCIRE44/14和PEG400的CDB4124组合物的生物利用度，将一百七十只大鼠用于该实验。将大鼠分成四组，组I:对照(35只大鼠，Omg/kg体重)，组11:45只大鼠(10mg/kg体重)，组111:45只大鼠(40mg/kg体重)，组IV:45只大鼠(200mg/kg体重)。除了对照组之外每组九只大鼠被指定在不同时间点取血(两个时间点/大鼠)。这些时间点包括在首次给药后的1、2、4、8、12、和24小时。分析这些血样的CDB4124的浓度。每种测试制剂的这些测量结果在图2中以给药后不同时间点的血中CDB4124浓度(ng/ml)提出。下述制剂的结果标绘在图2中l)包含GELUCIRE44/14、乙醇和50mg/Kg体重的CDB4124的制剂(G+EtOH50);2)包含GELUCIRE44/14、乙醇和200mg/Kg体重的CDB4124的制剂(G+EtOH200);包含GELUCIRE44/14的制剂；3)包含GELUCIRE1144/14、Pecoel和50mg/Kg体重的CDB4124的制剂(G+Pec50);4)包含GELUCIRE44/14、Pecoel和200mg/Kg体重的CDB4124的制剂(G+Pec200);5)包含GELUCIRE44/14、PEG400和40mg/Kg体重的CDB4124的制剂(G+PEG40);6)包含GELUCIRE44/14、PEG400和200mg/Kg体重的CDB4124的制剂(G十PEG200)。表3提供了不同制剂不同时间点的CDB4124测量数据。表3.血中CDB-4124(ng/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>各个治疗组与其它治疗组的AUC(曲线下面积)的比值列于表4中。表4.不同治疗组4安纸重量的AUC和比值<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>权利要求1.组合物，包含聚乙二醇化甘油酯和以下通式的化合物其中R1为选自-N(CH3)2、-NHCH3、-NC4H8、-NC5H10、和-NC4H8O中的一员；R2为选自氢、卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基、酰氧基、碳酸烷基酯、环戊基丙酰氧基、S-烷基、-SCN、S-酰基和-OC(O)R6中的一员，其中R6为选自烷基、烷氧基酯和烷氧基中的一员；R3为选自烷基-烷氧基、烷氧基和酰氧基中的一员；R4为选自氢和烷基中的一员；X为选自＝0和＝N-OR5中的一员，其中R5选自氢和烷基中的一员。2.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为选自-N(CH3)2、-NC4H8、-NC5H10、和-NQH80中的一员。3.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R"为选自氢、酰氧基、烷氧基、-SAc、-SCN、-OC(0)CH2N(CH3)2、和-OC(O)R6中的一员，其中RS为选自烷基、烷氧基酯和烷氧基中的一员。4.权利要求3的组合物，其中所述化合物的R为-OC(0)RS且R6选自-CH2CHg、-CH2OCH3、-OCH3中的一员。5.权利要求l的组合物，其中所述化合物的f为选自甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、乙炔基氧基和环丙基氧基的烷氧基。6.权利要求1的组合物，其中所述化合物的113为选自烷氧基和酰氧基中的一员。7.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R"为烷基。8.权利要求l的组合物，其中所述化合物的X为K)。9.权利要求l的组合物，其中所述化合物的X为二N-OR5。10.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的112为氲；所述化合物的R3为酰氧基；所述化合物的W为曱基；和所述化合物的X为K)。11.权利要求10的组合物，其中所述化合物的RS为选自-OC(0)H、-OC(0)CH2CH3和-OC(0)C6Hn的酰氧基。12.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的112为氢；所述化合物的R3为甲氧基甲基；所述化合物的W为甲基；和所述化合物的X为-O。13.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-NQH8;所述化合物的112为氢；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为二O。14.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-NC5H!o;所述化合物的W为氢；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的W为甲基；和所述化合物的X为二0。15.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-NC4HsO;所述化合物的112为氢；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为甲基；和所述化合物的X为二O。16.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的f为氢；所述化合物的113为曱氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为二0。17.权利要求1的组合物，其中:所述化合物的R1为-NCsHK);所述化合物的W为氢；所述化合物的R3为甲氧基；所述化合物的114为曱基；和所述化合物的X为二0。18.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-NC5Hw;所述化合物的112为乙酰氧基；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的W为甲基；和所述〗t合物的乂为=0。19.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CHg)2;所述化合物的R2为甲氧基；所述化合物的R3为甲氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为K)。20.权利要求1的组合物，其中:所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R2为曱氧基；所述化合物的R3为乙氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为二O。21.4又利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-NQH8;所述化合物的R2为曱氧基；所述化合物的R"为甲氧基；所述化合物的W为曱基；和所述化合物的X为二0。22.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-NC5H^;所述化合物的W为曱氧基；所述化合物的W为曱氧基；所述化合物的R"为甲基；和所述化合物的X为=0。23.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-NC5Hw;所述化合物的R2为曱氧基；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为二O。24.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R2为-OC(0)CH2CH3;所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为甲基；和所述化合物的X为=0。25.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CHg)2;所述化合物的R2为-OC(0)CH20CH3;所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的乂为=0。26.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R"为-OC(0)OCH3;所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的乂为=0。27.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R2为-OCH-CH2;所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的W为曱基；和所述化合物的X为^0。28.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CHs)2;所述化合物的R2为-OCI^CH2;所述化合物的113为甲氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为0。29.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CHg)2;所述化合物的R2为-001=012;所述化合物的R3为乙氧基；所述化合物的W为曱基；和所述化合物的又为=0。30.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的！^为-SCN;所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的W为曱基；和所述化合物的X为=0。31.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的！^为-OC(0)H;所述化合物的R3为-OC(O)H;所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的乂为=0。32.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CHs)2;所述化合物的W为-OC(0)H;所述化合物的W为羟基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为二0。33.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CHg)2;所述化合物的R2为-OC(0)CH2N(CH3)2;所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为二O。34.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-NC5H^;所述化合物的R为氢；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的W为甲基；和所述化合物的X为=N-OR5,其中R5为氩。35.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R"为氢；所述化合物的R3为甲氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为二N-OR5,其中尺5为氢。36.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-NC5H!o;所述化合物的W为氢；所述化合物的R为曱氧基；所述化合物的114为曱基；和所述化合物的X为=N-OR5,其中R5为氬。37.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R"为甲氧基；所述化合物的RS为甲氧基；所述化合物的W为甲基；和所述化合物的X为=N-OR5,其中R5为氢。38.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-NHCHs;所述化合物的R2为甲氧基；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为甲基；和所述化合物的X为二0。39.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-NHCHg;所述化合物的112为乙酰氧基；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的W为甲基；和所述化合物的X为-0。40.4又利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R2为曱氧基；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为甲基；和所述化合物的X为K)。41.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R2为乙酰氧基；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为曱基；和所述化合物的X为二O。42.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R2为乙氧基；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的W为曱基；和所述化合物的X为K)。43.权利要求1的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R2为-OC(0)CH2CH2C5H9;所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的W为曱基；和所述化合物的X为-0。44.权利要求l的组合物，其中所述化合物的R1为-N(CH3)2;所述化合物的R"为羟基；所述化合物的R3为乙酰氧基；所述化合物的R"为甲基；和所述化合物的X为^0。45.权利要求1的组合物，其中所述的化合物为17a-乙酰氧基-11P一[4-(N,N-二曱氨基)苯基]-21-曱氧基-19-去曱孕-4,9(10)-二烯-3,20-二酮。46.权利要求l的组合物，其中化合物具有以下结构式47.权利要求1的组合物，其中聚乙二醇化甘油酯由C8ds甘油酯和聚乙二醇酯组成。48.权利要求1的组合物，其中聚乙二醇化甘油酯为GELUCIRE44/14。49.权利要求l的组合物，其中聚乙二醇化甘油酯选自GELUCIRE35/10、37/02、44/14、50/13、WL2514CS和LABRASOL。50.权利要求1或46的组合物，进一步包含聚乙二醇(PEG)。51.权利要求1或46的组合物，进一步包含PEG400。52.权利要求1或46的组合物，其中聚乙二醇化甘油酯为GELUCIRE44/14且进一步包含PEG400。53.权利要求1或46的组合物，进一步包含乙醇。54.权利要求1或46的组合物，其中聚乙二醇化甘油酯为GELUCIRE44/14,还包含95%乙醇。55.权利要求1或46的组合物，进一步包含peceol。56.权利要求1或46的组合物，其中聚乙二醇化甘油酯为GELUCIRE44/14,还包含peceol。57.在患者中产生抗孕作用的方法，所述方法包含给所述患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。58.在患者中诱发月经的方法，所述方法包含给所述患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。59.治疗子宫内膜异位的方法，所述方法包含给所述患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。60.治疗痛经的方法，所述方法包含给所述患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。61.治疗内分泌激素依赖性肿瘤的方法，所述方法包含给所述患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。62.治疗脑膜瘤的方法，所述方法包含给所述患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。63.在患者中治疗子宫纤维瘤的方法，所述方法包含给所述患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。64.在患者中抑制子宫内膜增生的方法，所述方法包含给所述患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。65.诱发分娩的方法，所述方法包含给患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。66.避孕的方法，所述方法包含给患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。67.性交后避孕的方法，所述方法包含给患者施用有效量的权利要求1或46的组合物。全文摘要本发明提供了组合物，所述组合物包含例如GELUCIRE的聚乙二醇化甘油酯和甾族相关的化合物。文档编号A61K31/56GK101316595SQ200680041448公开日2008年12月3日申请日期2006年9月29日优先权日2005年9月29日发明者J·波多尔斯基申请人:利普生物药剂公司