脂氧合酶抑制剂的组合物的制作方法

专利名称：：脂氧合酶抑制剂的组合物的制作方法脂氧合酶抑制剂的组合物本申请要求2006年11月15日提交的美国临时申请60/737,005的优先权。
背景技术：
：本发明涉及脂氧合酶抑制剂的组合物，其生产方法和用于治疗由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况的方法。特别地，本发明涉及包含治疗有效浓度的5-和/或12-脂氧合酶抑制剂小粒子的稳定制剂，其生产方法和用所述制剂治疗由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况的方法。本发明的优选实施方案涉及稳定的悬浮剂、稳定的干燥悬浮剂，其包含治疗有效浓度的齐留通(zileuton)的小粒子，用于非肠道、经口、肺、眼、鼻、直肠、阴道、耳、局部、颊、透皮、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、眼内、脑内、淋巴内、动脉内、鞘内、和腹膜内给药，涉及生产所述悬浮剂和干燥悬浮剂的方法和用所述悬浮剂和干燥悬浮剂治疗由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况的方法。脂氧合酶在各种疾病中起到重要作用，所述疾病特别是例如哮喘、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、变应性鼻炎、克隆病、呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、痤疮、动脉粥样硬化、主动脉瘤、镰状细胞病、急性肺损伤、缺血/再灌注损伤、鼻息肉和/或炎症性肠病，以及其他疾病。因此，抑制脂氧合酶活性的化合物可用于治疗和/或预防这些疾病。美国专利4,873,259、4，992，464和5,250,565公开了某些脂氧合酶抑制剂，特别是5-和/或12-脂氧合酶抑制性化合物，生产5-和/或12-脂氧合酶抑制性化合物的方法及5-和/或12-脂氧合酶抑制剂的药物制剂，所述专利被并入本文作为参考并且构成本文的一部分。这种脂氧合酶抑制剂之一通常被称为齐留通。用于口服给药的600mg齐留通的固体剂型被用于治疗哮喘(ZYFLO⑥FILMTAB⑧片剂)齐留通具有以下化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>齐留通可为R(+)和S(-)对映体的外消旋混合物(约50:50)。还己描述了齐留通异构体及其抑制脂氧合酶活性的用途。美国专利5，629，337公开了光学纯的(-)-齐留通抑制脂氧合酶活性的用途，所述专利被并入本文作为参考并且构成本文的一部分。WO94/26268公开了光学纯的(+)-齐留通抑制脂氧合酶活性的用途，所述专利被并入本文作为参考并且构成本文的一部分。一些5-脂氧合酶抑制剂和/或12-脂氧合酶抑制剂难溶于水的性质阻止了这些有益药物被更广泛利用，如果可以以治疗有效浓度制备用于非肠道给药的含水制剂，特别是注射用制剂，则这些药物可以以其它方式得到更广泛利用。齐留通可溶于例如甲醇和乙醇，微溶于乙腈，并且几乎不溶于己垸和水(水溶解度0.08-0.14mg/ml，25'C)。Trivedi，J.S.等人，SolubilityandStabilityCharacterizationofZileutoninaTernarySolventSystem.,EuropeanJ.Pharm.Sci，1996，第4巻，第109-116页。除了其溶解性差之外，齐留通和可能的其它N-羟基脲类5-脂氧合酶抑制剂在水溶液中在室温下长期储存时可能是化学不稳定的。Alvai:ez，FJ,KineticsandMechanismofDegradationofZileuton,aPotent5-LipoxygenaseInhibitor"Pharm.Res..1992,第49(1l)巻，第1465-1473页。5-和/或12-脂氧合酶抑制剂的较差水溶性对于将这些药物至少以治疗有效浓度用于非肠道给药带来了很大障碍。难溶性和不溶性化合物是例如在水中溶解度为10mg/ml或更低的化合物。尽管不溶性药物可以通过口服给药，但是高度不溶于水的药物的口服生物利用度经常是相当受限和易变的，因此需要开发改进的制剂。试图改变难溶性或不溶性药物本身以使其更适于非肠道给药的方法包括改变药物的形态学或分子结构。在许多情况中，这些方法存在许多缺点。例如，在改变药物本身的形态学时，改变的是表观溶解度而不是药物的真实溶解度，这可引起药物的物理不稳定性。此外，尽管改变药物本身分子结构改变了药物的真实溶解度，但是在选择用于合成加工的适合的分子位置和在合成的实施方面需要大量的开发时间和临床工作。其它方法包括难溶性或不溶性药物的介质修饰，包括利用盐形成、共溶剂/增溶作用、固体载体系统、胶束化、脂质小泡、水包油分配、和络合作用。在许多情况下，这些方法仍然还存在许多缺点。例如，盐的形成改变药物的pH;因此，这种递送方法受到药物的固有溶解度、盐溶解度、和pKa的限制。利用共溶剂另外受到溶剂选择和高渗透压的限制。此外，使用共溶剂大幅度提高溶解度需要大量的共溶剂级分，其可能增加制剂的毒性。因此，需要具有治疗有效浓度的脂氧合酶抑制剂并且可以安全地进行非肠道和/或口服给药的5-和/或12-脂氧合酶抑制剂的组合物，特别是具有治疗有效浓度的5-脂氧合酶抑制剂用于非肠道给药如注射给药的小粒子组合物。此外，需要稳定的、不产生来自不期望的高浓度赋形剂的副作用、并且可以提供治疗有效浓度的5-和/或12-脂氧合酶抑制剂的小粒子悬浮剂。递送难溶性或不溶性药物的一个方法是将药物配制为固体粒子悬浮剂。在配制为粒子在含水介质中的悬浮剂以产生微粒或纳米粒子悬浮剂时，不溶于水的药物可以提供显著的稳定性益处。这样，可以使得原先不能在含水系统中配制的药物适合于静脉内给药。然而，粒度的精确控制对于这些制剂的安全和有效使用是必须的。有效平均粒度为约15nm到约1微米的固体粒子的悬浮剂通常被称为纳米悬浮剂，并且因为它们的粒度范围允许通过人类循环系统的最小血管而最适合于静脉内给药。这些悬浮剂通常包括不溶性化合物的小粒子。制备小粒子悬浮剂的一个方法描述在美国专利6,607,784和6，951，656中，所述专利被并入本文作为参考并且构成本文的一部分。'656专利公开了制备亚微米大小的有机化合物粒子的方法，其中该有机化合物在可与水混溶的所选溶剂中的溶解度比在另一种含水的溶剂中的溶解度更大。'656专利描述的方法通常包括以下步骤(i)将有机化合物溶解在可与水混溶的所选溶剂中形成第一溶液，(ii)使第一溶液与第二溶剂混合，使化合物沉淀，形成预悬浮剂；和(iii)为预悬浮剂施加能量，形成亚微米大小的粒子。经常，平均有效粒度可为约100nm到1000nm，或者更小，并且扩展到几个微米的大小，典型地不大于约2微米。提供用于非肠道递送的不溶性药物的制剂另一个尝试公开在美国专利5，922，355中。'355专利公开了使用表面改性剂和磷脂的组合，随后使用各种技术例如声处理、均化、研磨、微流体化、沉淀或重结晶减小粒度从而提供亚微米大小的不溶性药物粒子。在，355专利中没有公开改变操作条件以生产更易碎形式的晶体。美国专利5，858，410公开了适合于非肠道给药的药物小粒子悬浮剂。'410专利描述了使分散在溶剂中的至少一种治疗活性固体化合物在活塞-间隙均化器(piston-gaphomogenizer)中经历高压均化作用。形成的粒子具有通过光子相关光谱法(PCS)测量为10nm到1000rnn的平均直径，并且所有粒子中大于5微米粒子的比例小于0.P/。(用库尔特计数器测定数量分布)，而不预先转化为熔融物。'410专利的实施例公开了在均化作用之前进行喷射研磨。不鼓励使用溶剂，在于使用溶剂导致形成太大的晶体。提供用于非肠道递送的不溶性药物制剂的另一个方法公开在美国专利5,145,684中。'684专利公开了在表面改性剂的存在下湿法研磨不溶性药物，以提供平均有效粒度小于400nm的药物粒子。将表面改性剂以足以阻止聚成更大粒子的量吸附在药物粒子的表面上。然而，'684专利的方法不鼓励使用溶剂来形成沉淀物，在于这种溶剂可能非常难以除去，从而不能达到药学上可接受的水平。形成5-和/或12-脂氧合酶抑制剂例如齐留通的小粒子组合物可以导致治疗效力提高和药物治疗用途增加。例如，可以将具有治疗有效浓度的脂氧合酶抑制剂的小粒子悬浮剂配制为即用型(ready-to-use)可注射组合物，例如IV推注或浓集注射组合物。另外，可以制备具有更高浓度的脂氧合酶抑制剂的小粒子悬浮剂，用于随后在注射之前稀释。脂氧合酶抑制剂的可注射制剂可允许其用于治疗由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的多种病况。一旦已经制备了具有治疗有效浓度的脂氧合酶抑制剂的小粒子悬浮剂，还可以通过已知方法制备固体浓缩物，所述方法为例如冷冻干燥、喷雾干燥和/或超临界流体提取。然后可在注射时将这些固体浓縮物进行再悬浮。另外，还可以使这些固体浓縮物配合(compounded)以产生单一剂型，例如片剂、胶囊、锭剂、栓剂、包衣片剂、胶囊、安瓿剂、栓剂、延迟释放制剂、控制释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、立即释放制剂、胃潴留型制剂(gastroretentiveformulations)、泡腾片剂、速溶片剂、口服液体和喷洒剂(sprinkleformulations)。还可以将固体浓縮物配制为选自以下的剂型贴剂、用于吸入的粉末制剂、悬浮剂、膏剂和乳剂。5-和/或12-脂氧合酶抑制剂例如齐留通的小粒子组合物还可以以治疗有效浓度配制作为通过呼吸递送到肺的气雾剂递送、作为用于局部眼递送的悬浮剂递送、或作为用于鼻内递送的悬浮剂递送。
发明内容在本发明的一个方面中，提供包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的水悬浮剂的药物组合物，其中粒子的有效平均粒度为约10nm到约50微米。在本发明的另一个方面中，提供包括粒子的药物组合物，所述粒子为脂氧合酶抑制剂化合物和至少一种可药用赋形剂的粒子，其中粒子的有效平均粒度为约10mn到约50微米，并且其中脂氧合酶抑制剂以治疗有效量存在。在本发明的另一个方面中，提供了治疗患有由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况的哺乳动物的方法，通过给予包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的水悬浮剂的药物组合物进行，其中粒子的有效平均粒度为约10nm到约50微米。在本发明的另一个方面中，提供通过均化作用生产包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物组合物的方法，所述粒子的有效平均粒度为约10nm到约50微米。在本发明的另一个方面中，提供通过微量沉淀方法生产包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物组合物的方法，所述粒子的有效平均粒度为约10nm到约50微米。在本发明的另一个方面中，提供通过施加能量的微量沉淀方法生产包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物组合物的方法，所述粒子的有效平均粒度为约10nm到约50微米。在本发明的又一个方面中，提供生产包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物组合物的方法，所述粒子的有效平均粒度为约10nm到约50微米。该方法包括将脂氧合酶抑制剂化合物溶于可与水混溶的溶剂中形成溶液；将该溶液与另一种溶剂混合，形成预悬浮剂；和对预悬浮剂施加能量以形成有效平均粒度为约15nm到约50微米的脂氧合酶抑制剂化合物粒子。图1表示微量沉淀方法的方法A的流程图。图2表示微量沉淀方法的方法B的流程图。图3表示制剂Al和A2的粉碎特征。图4表示制剂Bl和B2的粉碎特征。图5表示应力试验(stresstesting)之后的制剂Al的粒度测量。图6表示应力试验之后的制剂A2的粒度测量。图7表示制剂Al在索伦森缓冲液(Sorensen'sbuffer)和5%w/v白蛋白的溶液中随时间的溶出。图8表示增加剂量的制剂Al在索伦森缓冲液和5%w/v白蛋白的溶液中随时间的溶出。图9表示应力试验之后的制剂C的粒度测量。图10表示应力试验之后的制剂D的粒度测量。图11表示应力试验之后的制剂E的粒度测量。图12表示应力试验之后的制剂F的粒度测量。图13表示应力试验之后的制剂G的粒度测量。图14表示在5'C储存之后制剂G的粒度测量。图15表示在25'C储存之后制剂G的粒度测量。图16表示制剂H、I、J、和K的粒度测量。图17表示应力试验之后的制剂K的粒度测量。图18表示制剂L的冻干悬浮剂和非冻干悬浮剂的最初溶出特征。发明详述如本文中使用的，除非另作说明，一个或"一"理解为"一个或多个"或"一种或多种"。本发明包拮若干不同的实施方案。公开了本发明的优选实施方案，应该理解，应将本公开理解为本发明的原理的举例说明，而不是将本发明的广泛方面限制于举例说明的实施方案。本发明涉及脂氧合酶抑制剂的小粒子悬浮剂，并且优选涉及5-和/或12-脂氧合酶抑制剂。这种脂氧合酶抑制剂在例如美国专利4,873,259、4,992,464、5,250,565、5,629,337和WO94/26268中描述。优选的5-和/或12-脂氧合酶抑制剂为下式(1)表示的类型其中！^选自氢、Cl-C4烷基、C2-C4烯基、和NR2R3，其中R2和R3各自独立地选自氢、Cl-C4烷基和羟基，但是R2和R3不同时为羟基；其中X为氧、硫、S02、或NR4，其中IU选自氢、Cl-C6烷基、Cl-C6垸酰基、芳酰基和垸基磺酰基；A选自Cl-C6亚烷基和C2-C6亚烯基；n为1-5;每个Y独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、卤素取代的烷基、C1-C12烷基、C2-C12烯基、Cl-C12烷氧基、C3-C8环烷基、Cl-C8硫烷基、芳基、芳基氧基、芳酰基、C1-C12芳基烷基、C2-C12芳基烯基、C1-C12芳基烷氧基和C1-C12芳基硫烷氧基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、Cl-C12烷基、烷氧基和卤素取代的垸基；Z为氧或硫；和M为氢、可药用的阳离子、芳酰基或C1-C12烷酰基。取代基Y和连接基团A可连接于任何环上的任何可用位置。在另外的实施方案中，5-和/或12-脂氧合酶抑制剂为下式(11)表示的类型其中Rs为d或C2烷基、或NReR7，其中R6和R7独立地选自氢和d或C2烷基；B为CH2或CHCH3;和W为氧、硫、或氮。本文中使用的术语"亚烷基"是指直链或支链的间隔基，例如，-CHr、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH2CH2-、-CH2CHCH3-、-(CH3)2-、C(CH3)2-、CH2CH2CH2。本文中使用的术语"亚烯基"是指直链或支链的不饱和间隔基，例如，-CH-CH-、-CH=CHCH2-、CH=CHCH(CH3)-、-C(CH3)=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2-、-C(CH3)2CH=CHC(CH3)2-。本文中使用的术语"烷基"是指具有1到12个碳原子的直链或支链的基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。本文中使用的术语"烯基"是指具有2到12个碳原子的直链或支链的不饱和基团，包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基。本文中使用的术语"环烷基"是指具有例如3到8个碳的环状基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文中使用的术语"烷氧基"是指-ORs，其中Rs为烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。本文中使用的术语"硫烷基"是指-SR9，其中R9为烷基，包括但不限于硫甲基、硫乙基、硫异丙基、硫正丁基、硫仲丁基、硫异丁基和硫叔丁基。本文中使用的术语"烷酰基"是指-CORk)，其中R1Q为烷基，包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基和特戊酰基。本文中使用的术语"烷氧甲酰基"是指-CORn，其中R为烷氧基，包括但不限于甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、异丙氧甲酰基、丁氧甲酰基、仲丁氧甲酰基、异丁氧甲酰基和叔丁氧甲酰基。本文中使用的术语"芳基"是指取代的和未被取代的碳环芳基和杂环芳基，其中取代基选自卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、和卤素取代的垸基，包括但不限于苯基、l-或2-萘基、2-、3-、或4-吡啶基、2-和3-呋喃基。本文中使用的术语"芳酰基"是指-COR^，其中Ru为芳基，包括但不限于苯甲酰基、l-萘甲酰基和2-萘甲酰基。本文中使用的术语"芳基氧基"是指-ORu，其中Ru为芳基，包括但不限于苯氧基、l-萘氧基和2-萘氧基。本文中使用的术语"芳基垸氧基"是指-OR"，其中RM为芳基垸基，包括但不限于苯基甲氧基(即，苄氧基)、4-氟苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、二苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、9-新氧基、2-、3-或4-吡腔基甲氧基和2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-喹啉基甲氧基。本文中使用的术语"芳基硫烷氧基"是指-SR^其中1115为芳基烷基，包括但不限于苯基硫甲氧基(S卩，硫代苄氧基)、4-氟硫代苄氧基、l-苯基硫乙氧基、2-苯基硫乙氧基、二苯基硫甲氧基和1-萘基硫甲氧基。本文中使用的术语"芳基垸基"是指与烷基连接的芳基，包括但不限于苯基甲基(节基)、l-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘基乙基和2-吡啶基甲基。本文中使用的术语"芳基烯基"是指与烯基连接的芳基，包括但不限于苯基乙烯基、3-苯基丙-l-烯基、3-苯基丙-2-烯基和1-萘基乙烯基。本文中使用的术语"烷基磺酰基"是指-3021116，其中1116为烷基，包括但不限于甲磺酰基(即，甲磺酰基，mesityl)、乙磺酰基和异丙磺酰基。本文中使用的术语"卤代"和"卤素"是指衍生自元素氟、氯、溴、或碘的基团。术语"卤素取代的垸基"是指被一个或多个卤素取代的上述烷基，包括但不限于氯甲基、三氟甲基、2，2,2-三氯乙基等。术语"可药用的阳离子"是指无毒的阳离子，包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺和乙基胺。一个特定的脂氧合酶抑制剂化合物一齐留通，已经被批准临床上用于通过口服给予治疗哮喘。因此，本发明优选的脂氧合酶抑制剂为式(III)所示的齐留通HOO本文中描述的某些脂氧合酶抑制剂包含一个或多个不对称中心，因此可能产生可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的对映体、非对映体和其它立体异构形式。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。可以使用手性合成子或手性试剂，或者使用常规方法拆分来制备光学活性的(R)-和(S)-异构体。"异构体"是具有相同分子式的不同化合物。"立体异构体"是只在原子空间排列方面不同的异构体。"对映体"是彼此为不能重叠的镜像关系的一双立体异构体。对映体对的l:l混合物为"外消旋"混合物。术语"(土)"用于在适当的情况下表示外消旋混合物。"非对映异构体"是具有至少两个不对称原子但是彼此不是镜像关系的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-PrelogR-S系统确定。在化合物为纯对映体时，每个手性碳的立体化学可表示为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们使钠D线波长处的平面偏振光旋转的方向(右旋的或左旋的)被指定为(+)或(-)。在本文中所述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意在该化合物同时包括E和Z几何异构体。同样地，还意在包括所有的互变异构形式。如本文中使用的，术语"齐留通"包括((土H-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲、l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲的(S)-对映体或(-)-异构体的光学纯形式(描述在例如美国专利5,629,337中)、N-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-N-羟基脲的(R)-对映体或(+)-异构体的光学纯形式(描述在例如WO94/26268中)、1:99和99:1之间的任何比例的所述(S)-和(R)-异构体的混合物、和齐留通的多晶型物，包括现在已知的或以后发现的。在一个实施方案中，脂氧合酶抑制剂化合物选自((i)-l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲、l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲的光学纯(_)_异构体和l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲的光学纯(+)-异构体。本发明提供脂氧合酶抑制剂的小粒子的组合物，生产脂氧合酶抑制剂的小粒子的方法和使用脂氧合酶抑制剂的小粒子治疗由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况的方法。本发明的脂氧合酶抑制剂小粒子典型地具有通过以下方法测量的为约50mn到约10微米的有效平均粒度，有效平均粒度优选为约100nm到约5微米，更优选为约100nm到约2微米，所述方法包括但不限于光散射法(例如，光相关光谱法、激光衍射法、小角激光散射法(LALLS)、中角激光散射法(MALLS))、光模糊法(lightobscuration)(例如HIAC计数器)、电阻法(例如库而特法)、流变学方法、显微镜法(例如光、电子或原子力显微镜法)、或通过分级法例如梯度密度离心或力场分级法。然而，可以将粒子制备为处在宽的粒度范围内，例如约10nm到约50微米，优选约20rnn到约20微米，更优选约50nm到约2微米。优选的平均有效粒度根据多种因素的不同而不同，所述因素例如为预定的给药途径、制剂、溶出速率、物理和化学稳定性、溶解度、毒性和生物利用度。可以使用任何适当的方法生产不溶性化合物的小粒子，包括但不限于沉淀法、机械/物理的降低粒度的方法例如研磨和均化方法、磷脂包衣法、HLB表面活性剂包衣法、喷雾干燥法、超临界流体方法、和热熔方法，例如在以下文献中公开的那些美国专利2，745，785、5,118,528、4,826,689、5,091,188;5，091，187、4,725,442、5,145,684、5,780,062、5，858，410、4,997,454、6,604,698、6,634,576、6,682,761、5,922,355、6,337,092、6,387,409、6,177,103、6,835,396、6，869，617、6，884，436、Re.35,338、5,560,932、5,662,883、5,665,331、5,510,118、5，518，187、5,534,2705,718,388、5，862，999、5,605,785、5,665,331、美国授权前公开US2002/003179、2004/0164194、2004/0173696、PCT公开WO01/21154、WO00/30615、和共同转让和待决的美国专利申请09/874,499、09/964,273、10/035,821、10/213,352、10/246,802、10/270,268、10/270,267、10/390,333、10/696，384(美国专利公开2004/02567)、10/806,050、10/920,578、10/703,395、11/052276,和11/224,633,所述文献被并入本文作为参考并且构成本文的一部分。优选的生产脂氧合酶抑制剂小粒子的方法是涉及微沉淀(microprecipitation)和施加能量的方法，例如在，656专利中公开的那些，和与，410专利公开的方法相似的直接均化方法。制备本发明的小粒子组合物的两种优选方法的一般程序如下。沉淀该工艺可被分成四个一般类别。每个工艺类别共有如下步骤(1)将脂氧合酶抑制剂溶解在可与水混溶的有机溶剂中，产生第一溶液；(2)将第一溶液与包含水的第二溶液混合，使脂氧合酶抑制剂沉淀，产生预悬浮剂；和任选地，(3)对预悬浮剂施加高切剪混合或加热形式的能量，以提供具有上述限定的所需粒度范围的脂氧合酶抑制剂的稳定形式。四个工艺类别可以基于沉淀物的物理特性加以区别，例如通过在施加能量的步骤之前和在施加能量的步骤之后进行的X射线衍射研究、差示扫描量热法(DSC)研究或其它适合的研究进行测定。第一工艺类别第一工艺类别的方法通常包括将脂氧合酶抑制剂溶解在可与水混溶的第一溶剂中的步骤，随后是将这一溶液与含水溶液混合形成预悬浮剂的步骤，其中脂氧合酶抑制剂通过X射线衍射、DSC、光或电子显微镜检査或其它分析技术测定为无定形形式、半结晶形式或超冷液体形式并且具有处于上述有效粒度范围之一内的平均有效粒度。混合步骤之后是施加能量的步骤，并且在本发明的优选形式中为退火步骤(参见'656专利)。第二工艺类别第二工艺类别的方法包括基本上与第一工艺类别的步骤相同的步骤，不同之处在于以下方面。预悬浮剂的X射线衍射、DSC或其它适合的分析技术显示脂氧合酶抑制剂为结晶形式并且具有平均有效粒度。在施加能量的步骤之后脂氧合酶抑制剂化合物具有基本上与施加能量步骤之前相同的平均有效粒度，但是具有比预悬浮剂的粒子更低的聚集为更大粒子的倾向。不限于理论，认为粒子稳定性的差异可能是由于表面活性剂分子在固-液界面的重新排序。第三工艺类别第三类别的方法改变了第一和第二工艺类别的前两个步骤，以确保预悬浮剂中的脂氧合酶抑制剂为具有平均有效粒度的易碎形式(诸如例如，细长的针状和薄片状形式)。可以通过选择适当的溶剂、表面活性剂或表面活性剂的组合、单独溶液的温度、混合比例和沉淀速率等形成易碎粒子。还可以通过在将第一溶液与含水溶液混合的步骤过程中引入晶格缺陷(例如，裂解面)提高易碎性。这通过例如在沉淀步骤中提供的迅速结晶产生。在施加能量的步骤中，这些易碎晶体转化为动力学稳定性晶体，并且具有小于预悬浮剂中平均有效粒度的平均有效粒度。动力学稳定性是指，与非动力学稳定性粒子相比，粒子具有降低的聚集倾向。在这种情况中，施加能量的步骤引起易碎粒子破碎和包覆(coating)。通过确保预悬浮剂的粒子处于易碎状态，与没有采取该步骤使有机化合物成为易碎形式的加工方法相比，有机化合物可以更容易地和更迅速地被制备为处在所需粒度范围内的粒子。第四工艺类别在第四工艺类别中，第一溶液和第二溶剂同时经历施加能量的步骤。由此，原地生成易碎物质，并且在其产生的同时立即将其粉碎。施加能量的步骤可以以其中使预悬浮剂暴露于空化、湍流、压力梯度、剪切力或冲击力下的任何方式进行。在本发明的一个优选形式中，施加能量步骤为退火步骤。退火在本发明中定义为通过单次或重复施加能量(直接加热或机械应力)随后松弛而使热力学不稳定的物质转化为更稳定形式的过程。这种能量的降低可通过固体形式从较低有序结构转化为更有序的晶格结构来实现。或者，这种稳定化可通过表面活性剂分子在固-液界面的重新排序发生。第一工艺类别以及第二、第三和第四工艺类别可被进一步分为两个小类，分别为图1和图2中图解表示的方法A和B。本发明的第一溶剂为溶剂或其混合物，在该溶剂或其混合物中感兴趣的有机化合物相对可溶解，并且该溶剂或其混合物可与第二溶剂混溶。第一溶剂包括但不限于可与水混溶的质子性化合物，其中分子的氢原子结合于负电原子如氧、氮、或元素周期表中的其它第VA、VIA和VIIA族元素。这种溶剂的实例包括但不限于醇类、胺类(伯胺类或仲胺类)、肟类、羟肟酸类、羧酸类、磺酸类、膦酸类、磷酸类、酰胺类和脲类。第一溶剂的其它实例还包括非质子有机溶剂。这些非质子溶剂中有一些可与水形成氢键，但是只能作为质子受体，因为它们没有有效的质子供给基团。非质子溶剂的一个类别为偶极非质子溶剂，如theInternationalUnionofPureandAppliedChemistry(IUPACCompendiumofChemicalTerminology,2ndEd.，1997)中定义的不能适当地提供不稳定的氢原子以形成强的氢键的具有相对高(大于约15)的相对电容率(或介电常数)、和相当大的永久偶极矩的溶剂，例如二甲亚砜。偶极非质子溶剂可以选自酰胺类(完全取代的，氮没有与其相连的氢原子)、脲类(完全取代的，没有氢原子与氮相连)、醚类、环醚类、腈类、酮类、砜类、亚砜类、完全取代的磷酸酯类、膦酸酯类、磷酰胺类、硝基化合物等。这一类别的成员包括二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑烷酮(DMI)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氧杂环己烷、丙酮、四氢呋喃(THF)、亚丁基砜(环丁砜)、乙腈和六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基甲烷，以及其它。还可以选择通常与水不混溶但是在少量(小于10。/。v/v)时具有充分的水溶性用以在这些小体积下起到可与水混溶的第一溶剂作用的溶剂。实例包括芳香族烃类、烯烃类、烷烃类、和卤化芳香族物质、卣化烯烃和卣化烷烃。芳族化合物包括但不限于苯(取代的或未被取代的)、和单环或多环的芳烃。取代苯的实例包括但不限于二甲苯(邻位、间位、或对位)、和甲苯。烷烃的实例包括但不限于己烷、新戊垸、庚烷、异辛垸、和环己垸。卤化芳香族物质的实例包括但不限于氯苯、溴苯、和氯代甲苯。卤化烷烃和卤化烯烃的实例包括但不限于三氯乙烷、二氯甲垸、二氯乙烯(EDC)等。所有上述溶剂类别的实例包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、羧酸类(例如乙酸和乳酸)、脂族醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、3-戊醇、和正丙醇)、苄基醇、甘油、丁二醇(l,2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、和2,3-丁二醇)、乙二醇、丙二醇、单乙酰甘油酯和二乙酰甘油酯、二甲基异山梨醇、丙酮、二甲基砜、二甲基甲酰胺、1，4-二氧杂环己烷、亚丁基砜(环丁砜)、乙腈、硝基甲烷、四甲基脲、六甲基磷酰胺(HMPA)、四氢呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)、芳香族烃类、烯烃类、烷烃类、卤化芳香族物质、卤化烯烃类、卤化烷烃类、二甲苯、甲苯、苯、取代苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、氯苯、溴苯、氯代甲苯、三氯乙垸、二氯甲垸、二氯乙垸(EDC)、己烷、新戊垸、庚烷、异辛烷、环己烷、聚乙二醇(PEG)、PEG酯、PEG-4、PEG-8、PEG-9、PEG-12、PEG-14、PEG-16、PEG-120、PEG-75、PEG-150、聚乙二醇酉旨、PEG-4二月桂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-8棕榈硬脂酸酯、PEG-150棕榈硬脂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇、PEG-20脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、聚乙二醇单烷基醚、PEG-3二甲基醚、PEG-4二甲基醚、聚丙二醇(PPG)、聚丙二醇藻酸酯(polypropylenealginate)、PPG-10丁二醇、PPG-10甲基葡萄糖醚、PPG-20甲基葡萄糖醚、PPG-15十八烷基醚、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇月桂酸酯、和四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol,四氢呋喃基醇聚乙二醇醚)。优选的第一溶剂为N-甲基-2-吡咯垸酮(NMP)。其它优选的第一溶剂是甲醇和乳酸。第二溶剂为含水溶剂。该含水溶剂可为水本身。该溶剂还可以包含缓冲剂、盐、表面活性剂、水溶性聚合物、防腐剂、抗微生物剂、抗氧化剂、防冻剂、润湿剂、粘度剂、张力调节剂、研磨剂、吸收增强剂、渗透增强剂、pH调节剂、粘膜结合剂(muco-adhesiveagents)、着色剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、助悬剂、溶剂、共溶剂、缓冲剂、以及这些赋形剂的组合。用于包覆、粘附或结合于本发明粒子的适合的表面活性剂可以选自离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、聚合物型表面活性剂、磷脂类、生物学由来的表面活性剂、氨基酸和它们的衍生物、或上述表面活性剂的衍生物、组合或结合物(conjugates)。离子型表面活性剂可为阴离子型或阳离子型。表面活性剂在组合物中以约0.01%到10%w/v的量存在，优选以约0.05%到约5%w/v的量存在。适合的阴离子型表面活性剂包括但不限于烷基磺酸酯盐类、芳基磺酸酯盐类、垸基磷酸酯盐类、烷基膦酸盐类、月桂酸钾、月桂基硫酸酯钠、十二垸基硫酸酯钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯盐、藻酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、磷脂酸及其盐、羧甲基纤维素钠、胆汁酸及其盐、胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、和甘氨脱氧胆酸(glycodeoxycholicacid)、和羧甲基纤维素钙、硬脂酸及其盐、硬脂酸钙、磷酸酯盐、十二烷基硫酸酯钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、丁二酸二辛酯磺酸盐、丁二酸磺酸钠的二烷基酯、月桂基硫酸酯钠和磷脂类。适合的阳离子型表面活性剂包括但不限于季铵化合物、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、脱乙酰壳多糖、月桂基二甲基节基氯化铵、酰基肉碱盐酸盐、卤化烷基吡啶错、氯化十六烷基吡啶错、阳离子型脂质、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸盐、十六烷基三甲基溴化铵、鳞化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯化铵、椰子三甲基溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯化铵、椰子甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基铵氯化物溴化物、C12-15-二甲基羟乙基氯化铵、C12-15-二甲基羟乙基铵氯化物溴化物、椰子二甲基羟乙基氯化铵、椰子二甲基羟乙基溴化铵、十四烷基三甲基铵甲基硫酸盐、月桂基二甲基苄基氯化铵、月桂基二甲基苄基溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧)4氯化铵、月桂基二甲基(乙烯氧)4溴化铵、N-垸基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基-节基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水化物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵烷基-三甲基铵盐、二垸基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化的垸基酰胺基烷基二垸基铵盐、乙氧基化的三烷基铵盐、二垸基苯二垸基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四垸基二甲基苄基氯化铵一水化物、N-垸基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、十二垸基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、垸基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三甲基溴化铵、十t垸基节基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、垸基二甲基卤化铵、十三烷基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四垸基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、"POLYQUAT10"(聚合物型季铵化合物的混合物)、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、十八垸基二甲基苄基氯化铵、溴化十六烷基吡啶锱、氯化十六烷基吡啶镥、季铵化的聚氧乙基烷基胺的卤化物盐、"MIRAPOL"(polyquatemium-2)、"Alkaquat"(垸基二甲基苄基氯化铵，由Rhodia生产)、烷基吡啶锱盐、胺、胺盐、imideazolinium盐、质子化的季丙烯酰胺、甲基化的季铵聚合物、和阳离子型瓜尔胶、苯扎氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、三乙醇胺和泊洛沙胺(poloxamine)。适合的非离子型表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、垸基聚氧乙烯硫酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯、甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇酯、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物(cetostearylalcohol)、十八醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、甲基纤维素、羟基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非晶态纤维素、多糖、淀粉、淀粉衍生物、羟乙基淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、三乙醇胺硬脂酸酯、氧化胺、右旋糖酐、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、西土马哥(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶态纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l,l,3，3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、对异壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-P-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正十二垸基-e-D-麦芽糖苷，庚酰基-N-甲基葡糖酰胺，正庚基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-e-D-硫葡糖甙、正己基-e-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正壬基-e-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、正辛基-e-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-e-D-硫代吡喃葡萄糖苷、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物。两性离子型表面活性剂是电中性的但是在同一分子内具有局部的正电荷和负电荷。适合的两性离子型表面活性剂包括但不限于两性离子型磷脂类。适合的磷脂类包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(例如二肉豆蔻酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DSPE)、和二油酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DOPE))。也可将包含阴离子和两性离子的磷脂的磷脂混合物用于本发明。这种混合物包括但不限于溶血磷脂、蛋磷脂或大豆磷脂或其任何组合。适合的聚合物型表面活性剂包括但不限于聚酰胺、聚碳酸酯、聚烷撑(polyalkylenes)、聚亚烷基二醇、聚氧化烯、聚对苯二甲酸亚烷基酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚卤代乙烯、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物、烷基纤维素、羟基垸基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丁甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酞纤维素、羧乙基纤维素、三乙酸纤维素、硫酸酯化纤维素钠盐、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸异癸酯、聚甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸异丙酯、聚丙烯酸异丁酯、聚丙烯酸十八垸基酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯和聚乙烯基吡咯烷酮。适合的生物学来源的表面活性剂包括但不限于脂蛋白、明胶、酪蛋白、溶菌酶、白蛋白、酪蛋白、肝素、水蛭素、或其它蛋白质。优选的离子型表面活性剂为胆汁酸盐，优选的胆汁酸盐为脱氧胆酸盐。优选的非离子型表面活性剂为聚垸氧基醚，优选的聚烷氧基醚(聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物)是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。另一种优选的表面活性剂为PEG化脂质，优选PEG化磷脂。在本发明的优选实施方案中，将粒子悬浮于另外包括pH调节剂的含水介质中。适合的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、tris缓冲液、单羧酸、二羧酸、三羧酸羧酸及其盐、拧檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、甘油-l-磷酸盐、甘油-2-磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基糖、单-、二-和三烷基化的胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、和氨基酸。含水介质可另外包括渗透压调节剂，例如但不限于甘油、无机盐、单糖例如葡萄糖、二糖例如蔗糖、海藻糖和麦芽糖、三糖例如棉子糖、和糖醇例如甘露醇和山梨醇。方法A在方法A中，首先将脂氧合酶抑制剂溶于第一溶剂，产生第一溶液。脂氧合酶抑制剂可以以约0.01°/。到约90。/。的重量比体积(w/v)的量加入，根据脂氧合酶抑制剂在第一溶剂中的溶解度而定，优选第一溶剂为甲醇或N-甲基-2-吡咯烷酮。在一个实施方案中，脂氧合酶抑制剂以约0.01到约50。/。(w/v)的量加入。在另一个实施方案中，脂氧合酶抑制剂以约0.01到约20。/。(w/v)的量加入。可能需要将浓縮物加热约30'C到约IOO'C，以确保脂氧合酶抑制剂在第一溶剂中完全溶解。向其中加入含有一种或多种表面活性剂的第二含水溶液。一种或多种表面活性剂可以选自离子型表面活性剂、非离子型表面流行性剂、阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、聚合物型表面活性剂、磷脂、生物学来源的表面活性剂、氨基酸表面活性剂、氨基酸表面活性剂的衍生物、或上述表面活性剂的衍生物、组合或结合物。优选的离子型表面活性剂为胆汁酸盐，优选的胆汁酸盐为脱氧胆酸盐。优选的非离子型表面活性剂是聚垸氧基醚和聚氧乙烯。优选的聚烷氧基醚(聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物(polyhatidyloxyehtylene-polypropyleneblockcopolymers)是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407，优选的聚氧乙烯是聚山梨酸酯如吐温80、和PEG脂肪酸酯例如Solutol。另一种优选的表面活性剂为PEG化脂质，优选PEG化磷脂，例如mPEG-DSPE2000。另一种优选的磷脂为纯化的卵磷酯的混合物一LipoidE80(由LipoidLLC生产)。可使用超过一种的表面活性剂。优选的表面括性剂组合是泊洛沙姆188/脱氧胆酸盐、泊洛沙姆188/mPEG-DSPE(2000)、Lipoid80/mPEG-DSPE(2000)、吐温80/泊洛沙姆188、磷脂酰甘油/泊洛沙姆188、和磷脂酰甘油/磷脂酸。在本发明的优选实施方案中，第二含水溶液另外包括pH调节剂。适合的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、tris缓冲液、单羧酸、二羧酸、三羧酸及其盐、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、甘油-l-磷酸盐、甘油-2-磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基糖、单-、二-和三烷基化的胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、琥珀酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、碳酸盐和氨基酸。优选第二含水溶液包括渗透压调节剂，例如但不限于甘油、无机盐、单糖例如葡萄糖、二糖例如蔗糖、海藻糖和麦芽糖、三糖例如棉子糖、和糖醇例如甘露醇和山梨醇。然后将第一和第二含水溶液合并。优选地，将第一溶液以受控速率加入到第二溶液中。加入速率根据批料大小、和脂氧合酶抑制剂的沉淀动力学而定。典型地，小规模实验室工艺(l升制剂)，加入速率为约0.05cc/分钟到约50cc/分钟。在加入过程中，应该将溶液恒速搅拌。已经使用光学显微术观察到形成无定形粒子、半结晶固体、或超冷液体，以产生预悬浮剂。该方法另外包括使预悬浮剂经过退火步骤以使无定形粒子、超冷液体或半结晶固体转化为结晶的更稳定固态的步骤。得到的粒子具有通过以下方法测量的在上述范围内的平均有效粒度，所述方法包括但不限于光散射法(例如，光相关光谱法、激光衍射法、小角激光散射法(LALLS)、中角激光散射法(MALLS))、光模糊法(例如HIAC方法)、电阻法(例如Coulter计数方法)、流变学方法、显微镜学方法(例如光、电子或原子力显微镜方法)、或分级方法。施加能量的步骤涉及通过如下方式施加能量声处理、均化、逆流流动均化(例如，MiniDeBEE2000均化器，得自BEEIncorporated,NC，其中引导液体射流沿着第一途径，并且在第一途径中置入一结构，以引起流体在受控流径中沿着新途径重定向，以引起流体的乳化或混合)、微流体化、或提供冲击、剪切、湍流、气压梯度或空化力的其它方法。在这个阶段过程中也可将样品冷却或加热。在本发明的一个优选形式中，退火步骤通过均化作用进行。在本发明的另一个优选形式中，退火可通过超声作用进行。在本发明的又一个优选形式中，退火可以通过使用美国专利5,720,551中所述的乳化装置进行，该文献作为参考并入本文并作为本文的一部分。取决于退火的速率，有可能期望调整被处理样品的温度到约ot:到30'C的范围内。或者，为了在被处理固体中实现期望的相变，还可能需要在调节预悬浮剂的温度到约-8(TC到约100。C范围内的温度。方法B方法B在以下方面不同于方法A。主要区别是被加入到第一溶液中的表面活性剂或表面活性剂组合。一种或多种表面活性剂可选自离子型表面活性剂、非离子型表面流行性剂、阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、聚合物型表面活性剂、磷脂、生物学来源的表面活性剂、氨基酸表面活性剂、氨基酸表面活性剂的衍生物、和上述那些表面活性剂的衍生物、组合或结合物。制备脂氧合酶抑制剂小粒子的优选方法包括(i)在可与水混溶的第一溶剂中或第二溶剂中、或可与水混溶的第一溶剂和第二溶剂其二者中混入表面改性剂或改性剂的组合，所述改性剂的至少一种包括聚烷氧基醚(例如，泊洛沙姆188)或与水溶性或亲水性聚合物结合的磷脂；(ii)将脂氧合酶抑制剂溶解在可与水混溶的第一溶剂中形成溶液；(iii)将该溶液与第二溶剂混合形成粒子的预悬浮剂；和(iv)将预悬浮剂均化以形成平均有效粒度不大于约2微米的粒子的悬浮剂。优选的可与水混溶的第一溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮或甲醇。使用的磷脂可为天然的或合成的磷脂。适合的磷脂的实例包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、卵磷脂或大豆磷脂、或其组合。二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺可以选自二肉豆蔻酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DSPE)、和二油酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DOPE)等。在优选实施方案中，与磷脂结合的水溶性或亲水性聚合物为聚乙二醇(PEG)，例如但不限于PEG350、PEG550、PEG750、PEG1000、PEG2000、PEG3000、和PEG5000。还可以使用其它亲水性聚合物结合物，例如，右旋糖酐、甲基丙烯酸羟丙基酯(HPMA)、聚谷氨酸酯等。任选地，可以将第二表面改性剂混入可与水混溶的第一溶剂中或第二溶剂中或者混入第一溶剂和第二溶剂二者中。可能需要第二表面改性剂以进一步使粒子稳定。第二表面改性剂可以选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、聚合物型表面活性剂、和如上所述的表面活性的生物学改性剂。优选的第二表面改性剂为泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188。可使用超过一种的表面活性剂。优选的表面活性剂组合是泊洛沙姆188/脱氧胆酸盐、泊洛沙姆188/mPEG-DSPE(2000)、Lipoid80/mPEG-DSPE(2000)、吐温80/泊洛沙姆188、磷脂酰甘油/泊洛沙姆188、和磷脂酰甘油/磷脂酸。还可以通过均化的进行温度来控制生产的粒子大小。在一个实施方案中，在约3(TC或更高的温度下进行均化，例如在约40'C或约70'C下进行均化。通过施加本发明所述过程得到的药物悬浮剂可作为即用型可注射溶液直接给药，条件是施加适当的溶液灭菌手段。在一个实施方案中，可通过在沉淀之后除去溶剂生产无溶剂的小粒子悬浮剂。这可以通过离心、透析、渗滤、力场分级、髙压过滤或本领域中公知的其它分离技术进行。有机溶剂的除去典型地通过一个到三个连续的离心循环进行；在每次离心之后，倾析上清液并且丢弃。向留下的固体中加入不含有机溶剂的新鲜的悬浮剂介质并将混合物通过均化作用进行分散。本领域技术人员已知可以在这个重构步骤中采用其它高切剪混合技术。在优选实施方案中，通过如待决的和共同转让的美国专利申请公开2004/0256749A1详细描述的均化作用同时除去可与水混溶的第一溶剂。任选地，可通过在沉淀之后除去溶剂生产无溶剂的悬浮剂。这可以通过离心、透析、渗滤、力场分级、高压过滤或本领域中公知的其它分离技术进行。有机溶剂的除去典型地通过一个到三个连续的离心循环进行；在每次离心之后，倾析上清液并且丢弇。向留下的固体中加入不含有机溶剂的新鲜的悬浮剂介质并将混合物通过均化作用分散。本领域技术人员已知可以在这个重构步骤中采用其它高切剪混合技术。此外，通过使用前段所述的分离方法可以将任何不期望的赋形剂例如表面活性剂用更期望的赋形剂代替。可以在离心或过滤之后将溶剂和第一赋形剂随上清液丢弃。然后加入不含溶剂和不含第一赋形剂的新鲜的悬浮剂介质。或者，可加入新的表面活性剂。例如，可在离心和除去上清液之后将包括药物、N-甲基-2-吡咯烷酮(溶剂)、泊洛沙姆188(第一赋形剂)、脱氧胆酸钠、甘油和水的悬浮剂替换为磷脂(新的表面活性剂)、甘油和水。采用直接均化方法的小粒子悬浮剂通过直接均化方法制备小粒子悬浮剂如下完成将不溶性脂氧合酶抑制剂化合物加入到含水溶液中形成预悬浮剂。然后将预悬浮剂均化，直到得到期望的粒度。然而，如本领域技术人员理解的，粒子大小不会无限地持续降低。优选的装置为活塞间隙均化器。活塞间隙均化器广泛用于食品生产。在均化过程中，通常是乳液或悬浮剂的物质被压縮然后被迫通过窄的间隙。在间隙中获得的高速度降低压力，这时发生空化作用。在离开间隙时，汽泡遇到更高压力的环境并且崩塌或内向爆炸，产生大的力，引起悬浮剂或乳液中的粒子或小滴破裂。均化器中的其它力，包括湍流力、剪切力和冲击力，被认为有助于破裂。因为均化器的间隙非常窄，例如为约25微米，优选使用粒度为约25微米的起始材料生产药物的预悬浮剂。还可以使用其它均化装置，例如由BEEInternational,Inc.(SouthEaston，MA,USA)生产的均化器。优选地，水预悬浮剂包括至少一种表面活性剂。适合的表面活性剂可以选自离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、聚合物型表面活性剂、磷脂、生物学来源的表面活性剂或氨基酸表面活性剂和它们的衍生物。离子型表面活性剂可为阴离子型或阳离子型。表面活性剂在预悬浮剂中以约0.01%到10%w/v的量存在，优选约0.05%到约3%w/v。表面活性剂和优选的表面活性剂的全部列举实例与上述微量沉淀方法中明确指出的那些相同。还优选含水介质另外包括pH调节剂。适合的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、tris缓冲液、单-、二-、三羧酸及其盐、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、甘油-l-磷酸盐、甘油-2-磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、三(羟甲基)氨基甲垸、氨基糖、单-、二-和三烷基化的胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、和氨基酸。优选的pH调节剂选自三羧甲基氨基甲烷、拧檬酸盐和磯酸盐缓冲剂。含水介质可另外包括渗透压调节剂，例如但不限于甘油、无机盐、单糖例如葡萄糖、二糖例如蔗糖、海藻糖和麦芽糖、三糖例如棉子糖、和糖醇例如甘露醇和山梨醇。优选的渗透压调节剂是甘油、蔗糖和海藻糖。可以在加入pH调节剂和/或渗透压调节剂之前或之后加入脂氧合酶抑制剂。任选地，可以在用均化器处理之前将脂氧合酶抑制剂进行射流研磨。然后将预悬浮剂用活塞间隙均化器处理。典型的活塞间隙均化器为由Avestinlnc.,生产的那种，包括Emulsiflex(R)系列的活塞间隙均化器。通过均化器的次数可以为1到约2000次。在微量沉淀或直接均化方法之后，可以除去悬浮剂的液相以形成小粒子的干粉。这可以通过几个方法完成，例如冻干、喷雾干燥和超临界流体提取方法。优选的方法为通过冻干(冷冻干燥)以形成用于重构为适合于给药的悬浮剂的冻干悬浮剂。为了制备稳定的干燥物质，可以在冻干之前加入防冻剂和/或增容剂例如单独或组合的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、乳糖、海藻糖或棉子糖。优选的防冻剂为PVP，其在冻干之前以约0.05到约1.0。/。(w/v)的量加入，更优选约0.2到约0.5°/。(w/v)。粒子的干粉可以原样提供给保健供应者，将其再悬浮在适合的稀释剂中，例如适合于非肠道、经口、经眼、经鼻、或经颊给药的稀释剂，以及其他。干粉可以通过经肺途径给予受试者。可以对干粉进行处理，用于通过各种途径给予受试者，所述途径包括例如但不限于非肠道(包括例如静脉内、肌肉内和皮下)、经口、经肺、经耳、局部、经眼、经颊、直肠、阴道、脑内、眼内、皮内、淋巴内、动脉内、鞘内、腹膜内和透皮。另外，可以将干粉再悬浮，以生产即用型制剂，然后可将其提供给保健供应者。可以以高浓度剂量制备即用型可注射制剂，用于直接给药或者用于由保健供应者进一步稀释。在优选实施方案中，将脂氧合酶抑制剂的小粒子以约0.1到约500mg/ml的浓度悬浮在含水溶液中，更优选为约1到约100mg/ml的浓度，最优选为约10到约50mg/ml的浓度。在具体的情况中，可能更期望提供冻干悬浮剂，而不是提供水悬浮剂，因为某些脂氧合酶抑制剂可能在悬浮剂形式的含水溶液中具有化学不稳定性。如果在悬浮剂要经历苛刻条件的情况中更是如此，例如在发生极端温度波动的地区的延长的运输或储存。在另一个优选实施方案中，脂氧合酶抑制剂的小粒子具有物理稳定性，g卩，在应力状态或在储存时不会聚集。粒子的应力试验方法为本领域中公知的。典型的应力试验方法详细描述在"NovelInjectableFormulationsofInsolubleDrugs"，Pace等人，PharmTech，March1999，第116-134页。应力条件的实例包括但不限于热循环法、重复冻融循环、搅动、和离心。实验数据表明，在经受冻融循环、搅动、和离心之后，脂氧合酶抑制剂的小粒子保留稳定。试验还表明，在接近冻结的温度下以及在室温下，小粒子悬浮剂保持物理稳定性。在另一个优选实施方案中，本发明的小粒子的组合物以冻结形式制备。冻结形式可以经得起更久的保存期，然后在给药前解冻。在另一个优选实施方案中，脂氧合酶抑制剂的小粒子以至少约30mg/ml的浓度悬浮在含水溶液中并且在体内注射之后迅速释放药物，使得达到血浆峰浓度的时间是在剂量给药之后的不到约8小时内，更优选在约4小时内，最优选在约2小时内。灭菌可以通过许多方法进行。灭菌药物组合物的方法包括但不限于过滤、热力灭菌法、高压灭菌法和辐射法。热力灭菌法可通过在均化器内加热来进行，其中均化器起到用于灭菌的加热源和加压源的作用。进一步的处理可能需要防腐操作程序。悬浮剂制剂的高压灭菌可以根据共同转让的于2004年9月22日提交的美国专利申请10/946,885(美国专利公开2005/0135963)中公开的方法进行，所述文献被并入本文作为参考。还可以用可以被无菌地并入工艺物流的无菌起始材料制备无菌组合物。在沉淀法中，灭菌可通过在混合形成预悬浮剂之前将药物浓縮物(药物、溶剂、和任选的表面活性剂)和稀释剂介质(水、和任选的缓冲剂和表面活性剂)单独灭菌来实现。灭菌方法包括通过一系列过滤器的预先过滤，随后进行其它适合的灭菌方法。例如，一个灭菌方法包括如下步骤通过3.0微米过滤器的预先过滤、随后通过0.45微米粒子过滤器过滤、随后进行蒸汽或热力灭菌或通过两个多佘的0.2微米膜滤器无菌过滤。然后必须在无菌操作条件下进行处理例如均化和任何溶剂除去中的其余步骤。使用上述的微量沉淀/均化方法有可能完全避免利用蒸汽或热力灭菌法，因为可在无菌过滤之后使用无菌操作程序。小粒子的预悬浮剂、最终悬浮剂、或干粉形式可以通过热力灭菌法和辐射法灭菌，而与采用的制备方法无关。除了上述的微量沉淀方法之外，可以将本领域中用于制备活性剂粒子(更优选小粒子)的任何其它己知的沉淀法用于与本发明结合。本文中所述的药物组合物可通过几种给药途径给药，包括但不限于非肠道、经口、经肺、经眼、经鼻、直肠、阴道、经耳、局部、经颊、透皮、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、眼内、脑内、淋巴内、动脉内、鞘内、和腹膜内途径。给药途径以及要给药的组合物剂量可以由本领域技术人员结合标准的剂量-应答研究、无须过多实验来测定。进行那些测定时要考虑的相应情况包括要治疗的病况或状况、要给予的组合物的选择、单独患者的年龄、体重、和应答、以及患者症状的严重程度。本文中所述的药物组合物可以任选地包括一种或多种可药用赋形剂。这种可药用赋形剂为本领域中公知的，并且包括例如盐、表面活性剂、水溶性聚合物、防腐剂、抗微生物剂、抗氧化剂、防冻剂、润湿剂、粘度剂、张力调节剂、研磨剂、吸收增强剂、渗透增强剂、pH调节剂、粘膜结合剂、着色剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、助悬剂、溶剂、共溶剂、缓冲剂、以及这些赋形剂的组合。基于治疗应用中期望的组合物给药途径选择包括在本发明的药物组合物内的赋形剂。因此，可通过本领域已知的方法不经过多的实验生产设计用于经口、经舌、舌下、经颊和颊内给药的组合物，例如使用惰性稀释剂或可食用载体。可以将组合物包封在胶囊中或压縮成片剂。为了口服治疗给药，可将本发明的药物组合物与赋形剂混合并且以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖桨剂、薄片剂(wafer)、咀嚼胶等形式使用。固体剂型例如片剂、丸剂和胶囊还可以包含一种或多种粘合剂、填充剂、助悬剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂、和其它赋形剂。这种赋形剂为本领域中公知的。填充剂的实例为乳糖一水化物、无水乳糖、和各种淀粉。粘合剂的实例为各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、微晶纤维素、和硅酸化的微晶纤维素(SMCC)。适合的润滑剂，包括对要被压縮的粉末的流动性起作用的试剂，为胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硅胶。甜味剂的实例为任何天然的或人工的甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环拉酸盐(cyclamate)、阿斯巴甜、和安赛蜜(accsulfameK)。调味剂的实例为口香糖香料、水果香料等。防腐剂的实例为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯如对羟基苯甲酸丁酯、醇类如乙醇或苄醇、酚类化合物如苯酚、或季胺化合物例如苯扎氯铵。适合的稀释剂包括可药用的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类、和/或前述任何的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素、乳糖如乳糖一水化物、无水乳糖、磷酸氢钙、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖和葡萄糖。适合的崩解剂包括玉米淀粉(cornstarch)、马铃薯淀粉、玉米淀粉(maizestarch)、和改性淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、及其混合物。泡腾剂的实例为发泡性组合(effervescentcouples)例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适合的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸，和酸酐及酸盐。适合的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐、和精氨酸碳酸盐。或者，可只存在发泡性组合的酸组分。有多种其它材料可作为包衣存在或用于改变剂量单位的物理外形。例如，片剂可用虫胶、糖或其二者包衣。糖浆剂或酏剂可以包含除活性成分之外的作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂例如樱桃味或橙香味调味剂等。本发明包括对哺乳动物经鼻给药治疗有效量的组合物。如本文中使用的，经鼻给药包括将组合物给药到患者的鼻通道或鼻腔的粘膜。如本文中使用的，用于经鼻给药的药物组合物为通过公知方法给药的组合物，例如用于作为鼻喷雾剂、滴鼻剂、悬浮剂、凝胶剂、膏剂、霜剂或粉剂给药。该组合物的给药还可以使用鼻用棉球或鼻用海绵进行。对于局部给药，适合的制剂可以包括生物相容性油、蜡、凝胶、粉末、聚合物、或其它液体或固体载体。这种制剂可通过直接施用给患病组织给药，例如，可将用于治疗结膜组织感染的液体制剂滴加给药到受试者的眼睛，或者将霜剂给药到受伤部位。本发明的组合物可以非肠道给药，诸如例如通过静脉内、肌肉内、鞘内或皮下注射给药。非肠道给药可以通过将本发明的组合物并入溶液或悬浮剂中进行。这种溶液或悬浮剂还可以包括无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。非肠道制剂还可以包括抗菌剂诸如例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯、抗氧化剂诸如例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠、和螯合剂例如EDTA。还可以加入缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调整张力的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可以将非肠道制剂装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器、或多剂量小瓶。直肠给药包括将药物组合物给药到直肠或大肠中。这可以使用栓剂或灌肠剂实现。栓剂制剂可以容易地通过本领域已知的方法制备。例如，栓剂制剂的制备可以通过将甘油加热到约120'C、将药物组合物溶解在甘油中、混合加热的甘油、然后可加入纯水、并且将热混合物倾倒在栓剂模型中。透皮给药包括组合物通过皮肤的经皮吸收。透皮制剂包括贴剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、油膏剂(salve)等。除了将本文中所述制剂给予主要功能为与外部环境进行气体交换的任何部位、组织或器官的通常方法之外，对于本发明的目的，"肺"还意在包括随附呼吸道的组织或腔，特别是窦。对于经肺给药，考虑了包含活性剂的气雾剂、手压泵喷雾器、雾化器或加压计量式剂量吸入器以及干粉制剂。适合的这种类型的制剂还可以包括其它试剂，例如抗静电剂，以保持公开的化合物为有效的气雾剂。用于递送气雾剂的药物递送装置包括具有计量阀的适合的气雾剂筒，其包含所述的药物气雾剂和适合于握住筒和允许药物递送的驱动装置外壳。药物递送装置中的筒具有大于筒总体积约15%的顶部空间。经常，将设计用于经肺给药的聚合物在溶剂、表面活性剂和推进剂的混合物中溶解、悬浮或乳化。将混合物在压力下保持在已经用计量阀密封的筒中。本文中描述的药物组合物可以与一种或多种另外的药剂分别地或在相同的制剂中共同给药。这种另外的试剂包括例如抗组胺剂、e激动剂(例如，沙丁胺醇)、抗生素、抗炎药(例如布洛芬、泼尼松(皮质类固醇)或己酮可可碱)、抗真菌剂(例如两性霉素B、氟康唑、酮康唑、和伊曲康唑)、类固醇化合物、解充血药、支气管扩张药等。制剂还可以包含防腐剂、增溶剂、化学缓冲剂、表面活性剂、乳化剂、着色剂、添味剂(odorants)和甜味剂。本文中所述的药物组合物可用于治疗患有由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况的患者。在一个实施方案中，该病况为由5-和/或12-脂氧合酶活性介导的。在另一个实施方案中，该病况为炎症性病况。由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况包括但不限于哮喘、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、痤疮、特应性皮炎、动脉粥样硬化、主动脉瘤、镰状细胞病、急性肺损伤、缺血/再灌注损伤、鼻息肉、炎症性肠病(包括例如溃疡性结肠炎和克隆病)、肠易激综合征、癌症、肿瘤、呼吸道合胞病毒、脓毒病、内毒素休克和心肌梗死。在一个实施方案中，由脂氧合酶和/或白三烯活性介导的病况为炎症性病况。炎症性病况包括但不限于阑尾炎、胃溃疡、胃或十二指肠溃疡、腹膜炎、胰腺炎、急性或缺血性结肠炎、憩室炎、会厌炎、弛缓不能、胆管炎、胆囊炎、肝炎、炎症性肠病(包括例如克隆病和溃疡性结肠炎)、肠炎、惠普尔病、哮喘、慢性阻塞性肺病、急性肺损伤、肠梗阻(包括例如术后肠梗阻)、过敏症、过敏性休克、免疫复合物疾病、器官缺血、再灌注损伤、器官坏死、枯草热、脓毒病、败血病、内毒素性休克、恶病质、高烧、嗜酸细胞肉芽肿、肉芽肿病、结节病、脓毒性流产、附睾炎、阴道炎、前列腺炎、尿道炎、支气管炎、气肿、鼻炎、囊性纤维化、月巿炎、石夕月巿病(pneumoultramicroscopicsilicovolcanoconiosis)、肺泡炎(alvealitis)、细支气管炎、咽炎、胸膜炎、窦炎、流感、呼吸道合胞病毒、疱疹、浸染的菌血症、登革热、念珠菌病、疟疾、丝虫病、变形虫病、水泡囊、烧伤、皮炎、皮肌炎、晒伤、荨麻疹、疣、风疹、血管炎(vasulitis)、脉管炎、心内膜炎、动脉炎、动脉粥样硬化、血栓性静脉炎、心包炎、心肌炎、心肌缺血、结节性动脉周围炎、风湿热、阿尔茨海默氏病、乳糜泻、充血性心力衰竭、成人呼吸窘迫综合征、脑膜炎、脑炎、多发性硬化、脑梗死、脑栓塞、吉-巴综合症、神经炎、神经痛、脊髓损伤、瘫痪、葡萄膜炎、关节炎性皮疹、关节痛、骨髓炎、筋膜炎、佩吉特病、痛风、牙周病、类风湿性关节炎、滑膜炎、重症肌无力、甲状腺炎(thryoiditis)、系统性红斑狼疮、古德帕斯彻氏综合征、贝切特氏综合征、同种异体移植物的排斥、移植抗宿主病、I型糖尿病、强直性脊椎炎、贝格尔病、II型糖尿病、赖特尔综合症、或何杰金氏病。在另外的实施方案中，炎症性病况选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、急性肺损伤、炎症性肠病、过敏症、器官缺血、再灌注损伤、鼻炎、皮炎、动脉粥样硬化、心肌缺血、和成人呼吸窘迫综合征。以下是对脂氧合酶抑制剂化合物小粒子及其生产方法的实施例的说明。以下实施例用于示例性目的，而不用于限制本发明的范围。实施例1如下所述使用直接均化方法制备在含水溶液中含3Q/。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含mPEG-DSPE、泊洛沙姆188、甘油和磷酸盐缓冲剂。将甘油和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生2.25°/。甘油和10mM磷酸盐缓冲剂的水溶液。然后加入mPEG-DSPE和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.3。/。(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7。加入齐留通提供3。/。(w/v)齐留通，以形成预悬浮剂。将预悬浮剂的一个等分试样通过活塞间隙均化器循环约250次并将第二等分试样通过均化器循环约800次，分别生产小粒子悬浮剂制剂Al和A2。通过激光散射(HoribaLA-920)测定平均粒度和99%样品的最大粒度。结果如图3中所示。实施例2如下所述使用直接均化方法制备在含水溶液中含3。/。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含mPEG-DSPE、泊洛沙姆188、甘油和磷酸盐缓冲剂。将甘油和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生2.25%甘油和10mM磷酸盐缓冲剂的水溶液。然后加入mPEG-DSPE和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.5。/c)(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7。加入齐留通提供3。/。(w/v)齐留通，以形成预悬浮剂。将预悬浮剂的一个等分试样通过活塞间隙均化器循环约260次并将第二等分试样通过均化器循环约600次，分别生产小粒子悬浮剂制剂Bl和B2。通过激光衍射(HoribaLA-920)测定平均粒度和99%样品的最大粒度。结果如图4中所示。使制剂Al和A2经受各种应力，就平均粒度和99%粒子最大粒度(基于体积重量)而言测定它们的物理稳定性。最初检验每个制剂的一个样品作为基线粒度测定数据。每个制剂的第二样品经受机械搅拌(振摇)。每个制剂的第三样品经受热循环。每个制剂的第四样品经受离心。将第五样品冷冻然后解冻到室温。粒度测定通过对每个制剂的样品的激光衍射(HoribaLA-920)进行，如图5和6中所示。制剂Al的溶出结果表示在图7中。将28微升的制剂Al注射到37'C的包含10mL索伦森缓冲剂和5。/。白蛋白的测量室中。记录注射的时间。相对于时间监控百分透光率。齐留通小粒子在这些情况下的迅速溶出相对于在静脉内注射时药物的迅速释放，相对迅速地提供药物的血浆峰浓度。更大量或剂量的制剂Al的溶出结果表示在图8中。将28微升(l倍剂量)、224微升(8倍剂量)、336微升(12倍剂量)、和448微升(16倍剂量)的制剂Al注射到包含单独的新鲜的10mL索伦森缓冲液和5%白蛋白的等分试样的溶解室中，并且记录注射的时间。相对于时间监控百分透光率。实施例3如下所述使用直接均化方法制备在含水溶液中含3。/"w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含类脂E80、mPEG-DSPE、甘油和磷酸盐缓冲剂。'将甘油和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生2.25%甘油和10mM磷酸盐缓冲剂的含水溶液。然后加入类脂E80和mPEG-DSPE，使得类脂80以1.5。/。(w/v)存在，和mPEG-SPE以0.4。/。(w/v)存在。用1N氧氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7。加入齐留通提供3Q/。(w/v)齐留通，以形成预悬浮剂。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器，以产生小粒子悬浮剂制剂C。通过激光衍射(HoribaLA-920)测定平均粒度和99%样品的最大粒度。实施例4如下所述使用直接均化方法制备在含水溶液中含3M(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含吐温80、泊洛沙姆188、甘油和磷酸盐缓冲剂。将甘油和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生2.25%甘油和10mM磷酸盐缓冲剂的含水溶液。然后加入土温80和泊洛沙姆188，使得吐温80以0.25。/0(w/v)存在，和泊洛沙姆188以0.5。/q(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7。加入齐留通提供3。/。(w/v)齐留通，以形成预悬浮剂。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器，以产生小粒子悬浮剂制剂D。通过激光衍射(HoribaLA-920)测定平均粒度和99%样品最大粒度。使制剂C和D另外经受各种应力，以测定它们的就平均粒度和99%粒子的最大粒度而言的物理稳定性。粒度测定通过对每个制剂的样品进行激光衍射(HoribaLA-920)进行，如图9和10中所示。实施例5如下所述使用直接均化方法制备在含水溶液中含3Q/。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含mPEG-DSPE、泊洛沙姆188、蔗糖和磷酸钠缓冲剂。将蔗糖和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生9.25%蔗糖和10mM磷酸盐缓冲剂的含水溶液。然后加入mPEG-DSPE和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.5。/。(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7。加入齐留通提供3。/。(w/v)齐留通，以形成预悬浮剂。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器若干次，以产生小粒子悬浮剂制剂E。实施例6如下所述使用直接均化方法制备在含水溶液中含3。/。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含mPEG-DSPE、泊洛沙姆188、海藻糖和磷酸钠缓冲剂。将海藻糖和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生9.25°/。海藻糖和10mM磷酸盐缓冲剂的含水溶液。然后加入mPEG-DSPE和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.5。/c)(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7。加入齐留通提供3。/。(w/v)齐留通，以形成预悬浮剂。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器约3小时，以产生小粒子悬浮剂制剂F。的应力条件和操作。通过激光衍射(HoribaLA-920)测定样品的平均粒度和99%的粒子的最大粒度。结果表示在图11和12中。实施例7如下所述使用直接均化方法制备在含水溶液中含3y。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含mPEG-DSPE、泊洛沙姆188、海藻糖和柠檬酸盐缓冲剂。将海藻糖、枸橼酸和柠檬酸钠溶于蒸馏水，以产生9.25c/。(w/v)海藻糖和10mM柠檬酸盐缓冲剂的含水溶液。然后加入mPEG-DSPE和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.5y。(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到4。加入齐留通提供3n/。(w/v)齐留通，以形成预悬浮剂。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器多次，以产生小粒子悬浮剂制剂G。使制剂G经历如上所述的应力条件和操作。通过激光衍射(HoribaLA-920)测定样品的平均粒度和99%粒子的最大粒度。结果如图13中所示。将制剂G的样品储存在5'C和25'C下达12周，并且在若干时间间隔通过激光衍射(HoribaLA-920)测定平均粒度和99%粒子的最大粒度(基于体积重量)。结果表示在图14和15中。实施例8以下描述通过微量沉淀方法制备在含水溶液中含3。/。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含脱氧胆酸钠盐、泊洛沙姆188、蔗糖和磷酸盐缓冲剂。将蔗糖和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生9.25。/。(w/v)蔗糖和10mM磷酸盐缓冲剂的含水溶液。然后加入脱氧胆酸钠盐和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.in/。(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7。通过将齐留通溶解在甲醇中制备第二溶液。然后将两种溶液合并，以引起沉淀和形成预悬浮剂。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器若干次，以产生小粒子悬浮剂制剂H。实施例9以下描述通过微量沉淀方法制备在含水溶液中含3。/。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含脱氧胆酸钠盐、泊洛沙姆188、海藻糖和磷酸盐缓冲剂。将海藻糖和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生9.25n/。(w/v)海藻糖和lOmM磷酸盐缓冲剂的含水溶液。然后加入脱氧胆酸钠盐和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.1。/。(w/v)存在。用lN氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7。通过将齐留通溶解在甲醇中制备第二溶液。然后将两种溶液合并，以引起沉淀和形成预悬浮剂。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器若干次，以产生小粒子悬浮剂制剂I。实施例10以下描述使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为溶剂通过微量沉淀方法制备在含水溶液中含3。/。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含mPEG-DSPE、泊洛沙姆188、海藻糖和磷酸盐缓冲剂。将海藻糖和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生9.25。/。(w/v)海藻糖和10mM磷酸盐缓冲剂的水溶液。然后加入mPEG-DSPE和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.5。/。(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7.5。通过将齐留通溶解在NMP中制备第二溶液。然后将两种溶液合并，以引起沉淀和形成预悬浮剂。'使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器若干次，以产生小粒子悬浮剂制剂J。实施例ll以下描述使用甲醇作为溶剂通过微量沉淀方法制备在含水溶液中含3。/。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含mPEG-DSPE、泊洛沙姆188、海藻糖和磷酸盐缓冲剂。将海藻糖和磷酸钠缓冲剂溶于蒸馏水，以产生9.25。/。(w/v)海藻糖和10mM磷酸盐缓冲剂的含水溶液。然后加入mPEG-DSPE和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.5。/。(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7.5。通过将齐留通溶解在甲醇中制备第二溶液。然后将两种溶液合并，以引起沉淀和形成预悬浮剂。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器若干次，以产生小粒子悬浮剂制剂K。图16中表示了通过激光衍射(HoribaLA-920)对制剂H、I、J、和K的样品进行粒度测定。另外，制剂K的样品经历如上所述的应力条件和操作。通过激光衍射(HoribaLA-920)测定样品的平均粒度和99%粒子的最大粒度。结果如图17中所示。实施例12以下描述使用甲醇作为溶剂通过微量沉淀方法制备在含水溶液中含3y。(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂，所述含水溶液包含脱氧胆酸钠盐、泊洛沙姆188、蔗糖和聚乙烯基吡咯烷酮。将蔗糖溶于蒸馏水，以产生15。/。(w/v)蔗糖的含水溶液。然后加入脱氧胆酸钠盐和泊洛沙姆188，使得这些表面活性剂的每一种都以0.3。/。(w/v)存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到7.5。通过将齐留通溶解在甲醇中制备第二溶液。然后将两种溶液合并，以引起沉淀和形成预悬浮剂。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器若干次，以产生小粒子悬浮剂制剂。通过离心除去甲醇并且加入约0.5。/。(w/v)的防冻剂，特别是聚乙烯基吡咯垸酮。调节齐留通浓度到3。/。(w/v)，以产生小粒子悬浮剂制剂L。将3.5ml的制剂L置于10ml管状瓶(tubingvials)中。将一批制剂L小瓶冻干，用于与非冻干制剂L一起试验。使用的典型的冻干操作包括在-5(TC冷冻，在-25'C和60毫托下进行一次干燥，和在30'C和60毫托进行二次干燥。在时间0点，悬浮剂(冻干之前)为白色和均质的，pH为约7.3。显微镜分析显示悬浮剂包括粒度小于5ym的球形的、似球形的、和不规则形状的粒子；没有观察到大于10um的药物粒子或凝集物。非冻干制剂和冻干制剂L的粒度结果总结在表C中。通过激光衍射(HoribaLA-920)测定样品的平均粒度和99。/。粒子的最大粒度。在冻干和重构之后，悬浮剂表现出粒度增加。表c<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>通过气相色谱分析法测定残留甲醇浓度。检验非冻干悬浮剂的一个样品并且检验重构的冻干悬浮剂的一个样品。结果列在表F中。冻干处理可以从悬浮剂除去另外的甲醇。表F-残留甲醇浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>为了表征纳米悬浮剂的溶出速率，开发了涉及联机监测uv分光光度计中百分透光率的方法。溶出介质是pH7.4的包含白蛋白的经缓冲的溶液。将每个悬浮剂样品加入到包含在分光光度计池中的溶出介质中，并且在400nm记录作为时间函数的百分透光率。对冻干的和非冻干的制剂L样品进行的检验列在表J中。溶出特征如图18中所示。对于两种样品，在约0.1分钟的百分透光率剧烈降低表示向溶出介质中加入悬浮剂。然后，随着悬浮剂粒子溶解，百分透光率增加回到100%。观察到在溶出特征方面只有可以忽略的差异，并且两种悬浮剂都在约3秒溶解。表J-溶出样品信息<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>将非冻干和冻干的制剂L悬浮剂样品储存在5'C、25'C、和40'C并且在4周、8周和12周检验。在储存时，非冻干样品表现出白色到混浊上清液的沉降。在视觉上没有观察到聚集的粒子。观察的许多冻干团块在小瓶底部有轻微的团块收縮，但是所有团块保持白色外观，没有显著的塌陷。在加入注射用水时，团块立即溶解。对于在所有时间间隔观察的样品，重构的悬浮剂是白色的，没有看得见的聚集物。还对非冻干悬浮剂和重构的冻干悬浮剂进行pH检验，结果列在表L和M中。在储存之后重构的冻干悬浮剂样品的pH相对于最初的pH表现出较小的改变。表L-非冻干悬浮剂的pH<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表N和O表示非冻干悬浮剂和重构的冻干悬浮剂的粒度结果。非冻干悬浮剂在4(TC表现出粒度随时间轻微增加，而重构的冻干悬浮剂在25'C和4(TC储存时表现出更大的粒度增加。表N-非冻干悬浮剂的粒度分析<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表o-重构的冻干悬浮剂的粒度<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>非冻千悬浮剂的效价和相关物质结果分别总结在表P和Q中。表P-非冻干悬浮剂的效价(mg/mL)结果<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表Q-非冻千悬浮剂的相关物质颜<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>z结果为百分比(w/w制剂L)ND-不在检测极限内(注释检测极限为0.05%)。重构的冻干悬浮剂的效价和相关物质结果分别总结在表P和S中。该结果表明，冻干可以通过降低药物降解的速率而提高药物的化学稳定性。表R-重构的冻干悬浮剂的效价(mg/mL)结果<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表S-重构的冻干悬浮剂的相关物质<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>结果为。/。(w/w齐留通)ND=不在检测极限内(检测极限=0.05%)根据前述方法检验非冻干悬浮剂的溶出。溶出介质是pH7.4的包含白蛋白的缓冲溶液。将每个悬浮剂样品加入到包含在分光光度计池中的溶出介质中，并且在400nm记录透光率。结果表明，对于在5'C、25'C、和40'C储存的悬浮剂，储存12周之后的溶出时间没有增加。所有样品在不到五秒溶解。相等剂量的重构的冻干悬浮剂的溶出结果表明在5'C、25°C、和40'C储存12周之后的溶出时间没有显著改变。所有的样品都在不到五秒表现出完全的溶出。在时间0点和在5'C储存12周之后对三个冻干样品进行卡尔费歇尔滴定法测定水含量，结果表示在表W中。在最初的检验过程中，样品3在检验时形成沉淀，其可能有助于更高的。/。RSD值。12周样品的更高的平均含水量表明冻干的物质是吸湿性的。表W-冻干样品的卡尔费歇尔分析样品平均含水量(。/。w/w，n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>实施例13使用甲醇作为溶剂通过微量沉淀方法制备几个在含水溶液中具有3。/0(w/v)齐留通的小粒子悬浮剂的制剂。该制剂包括除15%蔗糖之外的单独的表面活性剂或表面活性剂的组合。制剂是无缓冲性的。该制剂的制备通过将蔗糖溶解在蒸馏水中以产生15。/。(w/v)蔗糖溶液。然后加入表面活性剂，使得每种表面活性剂以表x中所列的浓度存在。用1N氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH到8.0。通过将齐留通溶解在甲醇中制备第二溶液。然后将两种溶液合并，以引起沉淀和形成预悬浮剂，包含约3。/。(w/v)的齐留通。使预悬浮剂循环通过活塞间隙均化器若干次，以产生小粒子悬浮剂制剂。通过离心除去甲醇。将每种制剂的批料冻干，用于与未冻干悬浮剂一起试验。使用的典型的冻干操作包括在-50'C冷冻，在-25'C和60亳托下进行一次干燥，和在3(TC和60毫托进行二次干燥。在表X中表示表面活性剂或表面活性剂的组合以及每种非冻干的和冻干的悬浮剂的粒度结果。在冻干之后，一式两份进行检验(即，将两个小瓶重构并且检验)。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>DMPC-二肉豆蔻酰基卵磷脂；DMPG-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油;DPPA-二棕榈酰基L-a-磷脂酸为了评价防冻剂的影响，在有和没有0.2。/。(w/v)聚乙烯基吡咯垸酮的情况下制备上述制剂的另外批料。在除去溶剂和均化步骤之后将聚乙烯基吡咯垸酮加入到悬浮剂中。根据上述方法将批料冻干并且粒度结果在表Y中给出。在冻干之后，一式两份进行检验(即，将两个小瓶重构并且检验)。表Y.粒度数据<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>权利要求1.包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的水悬浮剂的药物组合物，其中粒子的有效平均粒度为约10纳米到约50微米。2.权利要求1的药物组合物，其中脂氧合酶抑制剂化合物选自5-脂氧合酶抑制剂化合物、12-脂氧合酶抑制剂、和抑制5-和12-脂氧合酶的化合物。3.权利要求2的药物组合物，其中脂氧合酶抑制剂化合物选自下式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中115为d或C2垸基或NR6R7，其中Rg和R7独立地选自氢和q或CV烷基；B为CH2或CHCH3;和W为氧、硫、或氮。4.权利要求3的药物组合物，其中脂氧合酶抑制剂由下式(III)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>5.权利要求4的药物组合物，另外包括可药用的赋形剂。6.权利要求4的药物组合物，其中脂氧合酶抑制剂选自((士)-l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲、l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲的(-)-异构体和l-(l-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-l-羟基脲的(+)-异构体。7.权利要求4的药物组合物，另外包括至少一种选自以下的表面活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、聚合物型表面活性剂、氨基酸表面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。8.权利要求7的药物组合物，其中非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯、甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇酯、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物、十八烷醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、甲基纤维素、羟基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非晶态纤维素、多糖、淀粉、淀粉衍生物、羟乙基淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、三乙醇胺硬脂酸酯、氧化胺、右旋糖酐、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、西土马哥乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙歸硬脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶态纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l，l,3,3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、对异壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-P-D-吡喃麦芽糖苷、正十二垸基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-P-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-e-D-硫葡糖甙、正己基-e-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正壬基-e-D-卩比喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-P-D-硫代吡喃葡萄糖苷、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物。9.权利要求7的药物组合物，其中离子型表面活性剂为阴离子型表面活性剂。10.权利要求9的药物组合物，其中阴离子型表面活性剂选自烷基磺酸酯盐、芳基磺酸酯盐、垸基磷酸酯盐、烷基膦酸酯盐、月桂酸钾、月桂基硫酸酯钠、十二院基硫酸酯钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯盐、藻酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、磷脂酸及其盐、羧甲基纤维素钠、胆汁酸及其盐、胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、和甘氨脱氧胆酸、和羧甲基纤维素钙、硬脂酸及其盐、硬脂酸钙、磷酸酯盐、十二垸基硫酸酯钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、丁二酸二辛酯磺酸盐、丁二酸磺酸钠的二烷基酯、月桂基硫酸酯钠和磷脂类。11.权利要求IO的药物组合物，其中磷脂类选自磷脂、带电磷脂、PEG-磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二肉豆蔻酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DSPE)、和二油酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DOPE)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酰肌苷、磷脂酸、溶血磷脂、聚乙二醇-磷脂结合物、蛋磷脂、和大豆磷脂。12.权利要求7的药物组合物，其中离子型表面活性剂为阳离子型表面活性剂。13.权利要求12的药物组合物，其中阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、脱乙酰壳多糖、月桂基二甲基苄基氯化铵、酰基肉碱盐酸盐、卤化烷基吡啶锱、氯化十六烷基吡啶错、阳离子型脂质、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸盐、十六垸基三甲基溴化铵、鳞化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯化铵、椰子三甲基溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯化铵、椰子甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基铵氯化物溴化物、C12-15-二甲基羟乙基氯化铵、C12-15-二甲基羟乙基铵氯化物溴化物、椰子二甲基羟乙基氯化铵、椰子二甲基羟乙基溴化铵、十四烷基三甲基铵甲基硫酸盐、月桂基二甲基苄基氯化铵、月桂基二甲基苄基溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧)4氯化铵、月桂基二甲基(乙烯氧)4溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-垸基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水化物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵垸基-三甲基铵盐、二垸基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化的垸基酰胺基烷基二烷基铵盐、乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基节基氯化铵一水化物、N-烷基(C12-14)二甲基l-萘基甲基氯化铵、十二垸基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卣化铵、十三烷基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、POLYQUAT、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、溴化十六烷基吡啶镨、氯化十六烷基吡啶错、季铵化的聚氧乙基烷基胺的卣化物盐、MIRAPOL、ALKAQUAT、烷基吡啶镥盐、胺、胺盐、imideazolinium盐、质子化的季丙烯酰胺、甲基化的季铵聚合物、和阳离子型瓜尔胶、苯扎氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、三乙醇胺和泊洛沙胺。14.权利要求7的药物组合物，其中两性离子型表面活性剂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二肉豆蔻酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、和二油酰基-甘油基-磷酸乙醇胺。15.权利要求7的药物组合物，另外包括选自以下的pH调节剂氢氧化钠、盐酸、tris缓冲液、单-、二-、三羧酸及其盐、拧檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐、乳酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基糖、单-、二-和三烷基化的胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、琥珀酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、碳酸盐和氨基酸。16.权利要求15的药物组合物，另外包括选自甘油、无机盐、单糖、二糖、三糖、和糖醇的渗透压调节剂。17.权利要求16的药物组合物，在量为约0.1mg/ml到约500mg/ml。18.权利要求17的药物组合物，在量为约5.0mg/ml到约100mg/ml。19.权利要求18的药物组合物,在量为约10mg/ml到约50mg/ml。20.权利要求19的药物组合物，纳米到约IO微米。其中脂氧合酶抑制剂化合物的存其中脂氧合酶抑制剂化合物的存其中脂氧合酶抑制剂化合物的存其中粒子的有效平均粒度为约5021.权利要求20的药物组合物，其中粒子的有效平均粒度为约50纳米到约2微米。22.权利要求19的药物组合物，其中表面活性剂为聚山梨酸酯类。23.权利要求19的药物组合物，其中表面活性剂为磷脂类。24.权利要求19的药物组合物，其中表面活性剂为聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物。25.权利要求22的药物组合物，另外包括选自以下的第二表面活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、聚合物型表面活性剂、氨基酸表面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。26.权利要求23的药物组合物，另外包括选自以下的第二表面活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、聚合物型表面活性剂、氨基酸表面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。27.权利要求24的药物组合物，另外包括选自以下的第二表面活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、氨基酸表面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。28.权利要求25的药物组合物，其中聚山梨酸酯为土温80和第二表面活性剂为泊洛沙姆188。29.权利要求26的药物组合物，其中磷脂类为PEG-DSPE和第二表面活性剂为泊洛沙姆188。30.权利要求26的药物组合物，其中磷脂类为PEG-DSPE和第二表面活性剂为LipoidE80。31.权利要求26的药物组合物，其中磷脂类为二棕榈酰基L-a-磷脂酸和第二表面活性剂为二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油。32.权利要求27的药物组合物，其中聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物为泊洛沙姆188和第二表面活性剂为脱氧胆酸钠。33.权利要求27的药物组合物，其中聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物为泊洛沙姆188和第二表面活性剂为二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油。34.权利要求19的药物组合物，其中药物组合物通过选自以下的给药途径给药非肠道、经口、颊、肺、静脉内、肌肉内、皮下、耳、直肠、阴道、眼、皮内、眼内、脑内、淋巴内、动脉内、鞘内和腹膜内。35.权利要求32的药物组合物，其中所述水悬浮剂被干燥。36.权利要求35的药物组合物，其中所述水悬浮剂通过冻干法、喷雾干燥法或超临界流体提取法被干燥。37.权利要求36的药物组合物，其中所述被干燥的组合物被配制为选自以下的固体剂型片剂、胶囊、锭剂、栓剂、包衣片剂、安瓿剂、栓剂、延迟释放制剂、控制释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、立即释放制剂、胃潴留型制剂、泡腾片剂、速溶片剂、口服液体和喷洒剂。38.权利要求36的药物组合物，其中所述组合物被配制为选自以下的形式贴剂、可被吸入的粉末制剂、组合物、霜剂、膏剂和乳剂。39.权利要求20的药物组合物，其中在将该药物组合物静脉内给药之后，粒子迅速溶出，使得在不到约8小时内达到血浆峰浓度。40.通过给予药物组合物治疗有需要的哺乳动物的由脂氧合酶活性和/或白三烯介导的病况的方法，所述药物组合物包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的水悬浮剂，所述脂氧合酶抑制剂化合物选自5-脂氧合酶抑制剂化合物、12-脂氧合酶抑制剂、和抑制5-脂氧合酶和12-脂氧合酶的化合物，其中粒子的有效平均粒度为约10纳米到约50微米。41.权利要求40的方法，其中所述病况选自哮喘、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、痤疮、特应性皮炎、动脉粥样硬化、主动脉瘤、镰状细胞病、急性肺损伤、缺血/再灌注损伤、鼻息肉、炎症性肠病、肠易激综合征、癌症、肿瘤、呼吸道合胞病毒、脓毒病、内毒素休克、和心肌梗死。42.权利要求40的方法，其中所述病况为炎症性病况。43.通过沉淀法生产包括有效平均粒度为约10纳米到约50微米的脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物悬浮剂的方法。44.通过施加能量的微量沉淀方法生产包括有效平均粒度为约10纳米到约50微米的脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物悬浮剂的方法。45.生产包括有效平均粒度为约10纳米到约50微米的脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物悬浮剂的方法，所述方法包括将脂氧合酶抑制剂化合物溶于可与水混溶的溶剂，形成溶液；将该溶液与另一种溶剂混合，形成预悬浮剂；和对预悬浮剂施加能量，形成平均有效粒度为约10纳米到约50微米的脂氧合酶抑制剂化合物粒子。46.权利要求45的方法，其中脂氧合酶抑制剂化合物选自5-脂氧合酶抑制剂化合物、12-脂氧合酶抑制剂化合物、和抑制5脂氧合酶-和12-脂氧合酶的化合物。47.权利要求46的方法，其中脂氧合酶抑制剂化合物选自下式(II)所示化合物仰其中Rs为d或C2垸基或NR6R7，其中Re和R7独立地选自氢和Cj或Qt垸基；B为CH2或CHCH3;和W为氧、硫、或氮。48.权利要求47的方法，其中脂氧合酶抑制剂由下式(III)表示49.权利要求48的方法，其中可与水混溶的溶剂和另一种溶剂中的至少一种包括至少一种选自以下的表面活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、聚合物型表面活性剂、氨基酸表面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。50.权利要求49的方法，其中非离子型表面活性剂选自聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯、甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚丙二醇酯、鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物、十八烷醇、芳基烷基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、甲基纤维素、羟基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非晶态纤维素、多糖、淀粉、淀粉衍生物、羟乙基淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、三乙醇胺硬脂酸酯、氧化胺、右旋糖酐、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、西土马哥乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯垸基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶态纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l,l,3，3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆、垸基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、对异壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基-e-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正十二垸基-e-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-e-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-e-D-硫葡糖甙、正己基-e-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正壬基-卜D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖胺、正辛基-e-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-e-D-硫代吡喃葡萄糖苷、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物。51.权利要求49的方法，其中离子型表面活性剂为阴离子型表面活性剂。52.权利要求51的方法，其中阴离子型表面活性剂选自烷基磺酸酯盐、芳基磺酸酯盐、垸基磷酸酯盐、烷基膦酸酯盐、月桂酸钾、月桂基硫酸酯钠、十二垸基硫酸酯钠、垸基聚氧乙烯硫酸酯盐、藻酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、磷脂酸及其盐、羧甲基纤维素钠、胆汁酸及其盐、胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、和甘氨脱氧胆酸、和羧甲基纤维素钙、硬脂酸及其盐、硬脂酸钙、磷酸酯盐、十二烷基硫酸酯钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、丁二酸二辛酯磺酸盐、丁二酸磺酸钠的二烷基酯、月桂基硫酸酯钠和磷脂类。53.权利要求52的方法，其中磷脂类选自磷脂、带电磷脂、PEG-磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二肉豆蔻酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DSPE)、和二油酰基-甘油基-磷酸乙醇胺(DOPE)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酰肌苷、磷脂酸、溶血磷脂、聚乙二醇-磷脂结合物、蛋磷脂、和大豆磷脂。54.权利要求49的方法，其中离子型表面活性剂为阳离子表面活性剂。55.权利要求54的方法，其中阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、脱乙酰壳多糖、月桂基二甲基苄基氯化铵、酰基肉碱盐酸盐、卤化垸基吡啶锱、氯化十六烷基吡啶错、阳离子型脂质、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸盐、十六烷基三甲基溴化铵、鳞化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铰、椰子三甲基氯化铵、椰子三甲基溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯化铵、椰子甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基铵氯化物溴化物、C12-15-二甲基羟乙基氯化铵、C12-15-二甲基羟乙基铵氯化物溴化物、椰子二甲基羟乙基氯化铵、椰子二甲基羟乙基溴化铵、十四垸基三甲基铵甲基硫酸盐、月桂基二甲基节基氯化铵、月桂基二甲基苄基溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧)4氯化铵、月桂基二甲基(乙烯氧)4溴化铵、N-垸基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基节基氯化铵一水化物、二甲基二癸基氯化铵、N-垸基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵烷基-三甲基铵盐、二烷基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化的烷基酰胺基烷基二烷基铵盐、乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四垸基二甲基苄基氯化铵一水化物、N-烷基(C12-14)二甲基l-萘基甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三甲基溴化铵、十二垸基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、垸基二甲基卤化铵、十三烷基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、POLYQUAT、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、十八垸基二甲基苄基氯化铵、溴化十六烷基吡啶镥、氯化十六烷基吡啶镥、季铵化的聚氧乙基烷基胺的卤化物盐、MIRAPOL、ALKAQUAT、垸基吡啶铬盐、胺、胺盐、imideazolinium盐、质子化的季丙烯酰胺、甲基化的季铵聚合物、和阳离子型瓜尔胶、苯扎氯铵、十二垸基三甲基溴化铵、三乙醇胺和泊洛沙胺。56.权利要求49的方法，其中两性离子型表面活性剂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二肉豆蔻酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺、和二油酰基-甘油基-磷酸乙醇胺57.权利要求49的方法，其中另一种溶剂包括选自以下的pH调节剂氢氧化钠、盐酸、tris缓冲液、单-、二-、三羧酸及其盐、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐、乳酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基糖、单-、二-和三烷基化的胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、和氨基酸。58.权利要求57的方法，其中另一种溶剂包括选自甘油、无机盐、单糖、二糖、三糖、和糖醇的渗透压调节剂。59.权利要求58的方法，其中脂氧合酶抑制剂化合物的存在量为约1.0mg/ml至ij约200mg/ml。60.权利要求59的方法，其中脂氧合酶抑制剂化合物的存在量为约5.0mg/ml到约100mg/ml。61.权利要求60的方法，其中脂氧合酶抑制剂化合物的存在量为约10mg/ml到约50mg/ml。62.权利要求61的方法，其中使预悬浮剂通过活塞间隙均化器以形成具有有效平均粒度小于约IO微米的粒子的悬浮剂。63.权利要求62的方法，其中使预悬浮剂通过活塞间隙均化器以形成具有有效平均粒度小于约2微米的粒子的悬浮剂。64.权利要求61的方法，其中表面活性剂为磷脂类。65.权利要求61的方法，其中表面活性剂为聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物。66.权利要求64的方法，其中可与水混溶的溶剂和另一种溶剂中的至少一种包括选自以下的第二表面活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、氨基酸表面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。67.权利要求65的方法，其中可与水混溶的溶剂和另一种溶剂中的至少一种包括选自以下的第二表面活性剂离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂、生物学来源的表面活性剂、氨基酸表面活性剂和氨基酸表面活性剂的衍生物。68.权利要求64的方法，其中磷脂类为二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油和第二表面活性剂为泊洛沙姆188。69.权利要求64的方法，其中磷脂类为二棕榈酰基L-a-磷脂酸和第二表面活性剂为二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油。70.权利要求65的方法，其中聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物为泊洛沙姆188和第二表面活性剂为脱氧胆酸钠。71.通过均化方法生产包括有效平均粒度为约10纳米到约50微米的脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物组合物的方法。72.权利要求71的方法，包括以下步骤将脂氧合酶抑制剂化合物加入到含水溶液中形成预悬浮剂；和使预悬浮剂通过活塞间隙均化器至少一次以形成悬浮剂。73.权利要求72的方法，其中脂氧合酶抑制剂化合物选自5-脂氧合酶抑制剂化合物、12-脂氧合酶抑制剂化合物、和抑制5-脂氧合酶和12-脂氧合酶的化合物。74.权利要求73的方法，其中脂氧合酶抑制剂化合物是选自由下式(II)表示的5-脂氧合酶抑制剂化合物其中R5为q或C2烷基或NR6R7,其中R6和R7独立地选自氢和Q或C2垸基；B为CH2或CHCH3;和W为氧、硫、或氮。75.权利要求73的方法，其中脂氧合酶抑制剂由下式(III)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>全文摘要本发明提供了包括脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物组合物，所述粒子具有约10纳米到约50微米的有效平均粒度。更具体地，提供了有效平均粒度为约10纳米到约5微米的5-脂氧合酶抑制剂化合物粒子的药物组合物。该药物组合物为其中5-脂氧合酶抑制剂化合物的粒子以约5到约200mg/ml的浓度存在的水悬浮剂形式。另外，提供了生产这种药物组合物的方法。特别地，公开了在至少一种表面活性剂的存在下的微量沉淀和直接均化的方法用于生产药物组合物。文档编号A61P9/10GK101309669SQ200680042650公开日2008年11月19日申请日期2006年11月15日优先权日2005年11月15日发明者普拉莫德·古普塔,珍·韦林,詹姆斯·E·基普,里塔·布里什申请人:巴克斯特国际公司;巴克斯特医疗保健股份有限公司