作为伤害感受肽受体orl-1的配体的8-[双-(2-氯苯基)-甲基]-3-苯基-8-氮杂双环[3.2...的制作方法

专利名称：作为伤害感受肽受体orl-1的配体的8-[双-(2-氯苯基)-甲基]-3-苯基-8-氮杂双环[3.2 ...的制作方法
专利说明作为伤害感受肽受体ORL-1的配体的8-[双-(2-氯苯基)-甲基]-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺 背景 已经显示伤害感受肽(nociceptin)受体ORL-1与动物模型中的疼痛调节有牵连。已经发现ORL-1(伤害感受肽受体)是一种“孤儿鸦片类物质受体”，即一种它的配体是未知的受体。伤害感受肽受体是一种G蛋白偶联的受体。虽然其在结构上与三类鸦片类物质受体紧密相关，即用于传统鸦片类镇痛剂的靶，但其不被内源性鸦片类物质活化。类似地，内源性鸦片类物质也不能活化伤害感受肽受体。与常规鸦片类物质受体相似，伤害感受肽受体在中枢神经系统中分布广泛。
在1995年末，发现了伤害感受肽，其显示出是一种能激活伤害感受肽受体的内源性肽配体。包括在初始出版物中的数据提示，伤害感受肽及其受体是与感觉疼痛刺激相关的新发现的路径的一部分。以后的大量实验室工作表明，当以脊柱内方式给药于啮齿动物时，伤害感受肽是一种镇痛剂。伤害感受肽的效力与内源性鸦片类肽相似。近来的数据显示，当将伤害感受肽直接给药于啮齿动物的脑部时，其可用作抗焦虑药。当在标准的焦虑动物模型中进行试验时，伤害感受肽的功效类似于传统的苯并二氮杂

抗焦虑药。这些数据提示，伤害感受肽受体的小分子激动剂具有显著的止痛或抗焦虑活性。
近来的其它数据(Rizzi等人，Life Sci.，64，(1999)，p.157-163)显示，在离体的豚鼠支气管中，伤害感受肽受体的活化可抑制速激肽能非肾上腺素能-非胆碱能的收缩，这表明，伤害感受肽受体激动剂能够用于治疗哮喘。另外，还有报导(Ciccocioppo等人，Physchpharmacology，141(1999)，p.220-224)指出，伤害感受肽还能在喜好msp醇的大鼠中降低乙醇的应有作用，这表明伤害感受肽的介入可用于治疗酒精滥用。在EP 856,514中，发现了8-取代的1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮衍生物，其可用作孤儿肽FQ(即伤害感受肽)的激动剂和/或拮抗剂，用于治疗各种疾病，包括抑郁症；在WO98/54168中公开的2-氧代咪唑衍生物具有类似的用途。早期，US3,318,900公开了苯并咪唑基哌啶具有镇痛活性。
有效的镇痛剂如传统的鸦片类物质(例如吗啡)存在严重的副作用。临床相关的副作用包括耐受性、身体依赖性、呼吸抑制和胃肠动力降低。对于许多患者，特别是那些进行慢性鸦片类物质治疗的患者，即癌症患者来说，这些副作用限制了可给药的鸦片类物质的剂量。临床数据表明，超过三分中的一个的癌症患者存在用目前的药物难以控制的疼痛。采用伤害感受肽获得的数据显示出优于鸦片类物质的潜力。与采用吗啡不同，当将伤害感受肽长期给药于啮齿动物时，未显示出成瘾倾向。此外，慢性吗啡治疗不会导致对伤害感受肽的“交叉耐受性”，这表明这些试剂经由不同的路径发挥作用。
考虑到目前在疼痛缓减方面的要求，对本领域更受欢迎的贡献将是提供改善对ORL-1的天然配体伤害感受肽的作用的其它化合物，从而用于治疗疼痛和焦虑。本发明提供了这样的贡献。
发明概述 本发明的化合物是由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中 虚线代表任选的双键； X1是R5-(C1-C12)烷基、R6-(C3-C12)环烷基、R7-芳基、R8-杂芳基或R10-(C3-C7)杂环烷基； X2是-CHO、-CN、-NHC(＝NR26)NHR26、-CH(＝NOR26)、-NHOR26、R7-芳基、R7-芳基(C1-C6)烷基、R7-芳基(C1-C6)链烯基、R7-芳基(C1-C6)-炔基、-(CH2)vOR13、(CH2)vCOOR27、-(CH2)vCONR14R15、-(CH2)v NR21R22或-(CH2)vNHC(O)R21，其中，v是0、1、2或3并且其中q是1-3以及a是1或2； 或X1是
以及X2是氢 或X1和X2一起形成下式的螺环基
m是1或2； n是1、2或3，条件是，当n是1时，R16和R17中的一个是-C(O)R28； p为0或1； Q是-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR17-； R1、R2、R3和R4独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者(R1和R4)或(R2和R3)或(R1和R3)或(R2和R4)一起形成具有1-3个碳原子的亚烷基桥； R5是1-3个取代基，其独立地选自H、R7-芳基、R6-(C3-C12)环烷基、R8-杂芳基、R10-(C3-C7)杂环烷基、-NR19R20、-OR13和-S(O)0-2R13； R6是1-3个取代基，其独立地选自H、(C1-C6)烷基、R7-芳基、-NR19R20、-OR13和-SR13； R7是1-3个取代基，其独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、R25-芳基、(C3-C12)环烷基、-CN、-CF3、-OR19、-(C1-C6)烷基-OR19、-OCF3、-NR19R20、-(C1-C6)烷基-NR19R20、-NHSO2R19、-SO2N(R26)2、-SO2R19、-SOR19、-SR19、-NO2、-CONR19R20、-NR20COR19、-COR19、-COCF3、-OCOR19、-OCO2R19、-COOR19、-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3、-(C1-C6)烷基-NHCOCF3、-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)烷基或

其中f是0-6；或相邻的环碳原子上的R7取代基可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基环； R8是1-3个取代基，其独立地选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、R25-芳基、(C3-C12)环烷基、-CN、-CF3、-OR19、-(C1-C6)烷基-OR19、-OCF3、-NR19R20、-(C1-C6)烷基-NR19R20、-NHSO2R19、-SO2N(R26)2、-NO2、-CONR19R20、-NR20COR19、-COR19、-OCOR19、-OCO2R19和-COOR19； R9是氢、(C1-C6)烷基、卤素、-OR19、-NR19R20、-NHCN、-SR19或-(C1-C6)烷基-NR19R20； R10是H、(C1-C6)烷基、-OR19、-(C1-C6)烷基-OR19、-NR19R20或-(C1-C6)烷基-NR19R20； R11独立地选自H、R5-(C1-C6)烷基、R6-(C3-C12)环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、-(C1-C6)烷基-OR19、-(C1-C6)烷基-NR19R20和

其中q和a如前定义； R12是H、(C1-C6)烷基、卤素、-NO2、-CF3、-OCF3、-OR19、-(C1-C6)烷基-OR19、-NR19R20或-(C1-C6)烷基-NR19R20； R13是H、-(C1-C6)烷基、R7-芳基、-(C1-C6)烷基-OR19、-(C1-C6)烷基-NR19R20、-(C1-C6)烷基-SR19，或芳基(C1-C6)烷基； R14和R15独立地选自H、R5-(C1-C6)烷基、R7-芳基和

其中q和a如前定义； R16和R17独立地选自氢、R5-(C1-C6)烷基、R7-芳基、(C3-C12)环烷基、R8-杂芳基、R8-杂芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R28、-(C1-C6)烷基(C3-C7)-杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR19和-(C1-C6)烷基-SR19； R19和R20独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基； R21和R22独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C12)环烷基、(C3-C12)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C7)杂环烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C7)-杂环烷基、R7-芳基、R7-芳基(C1-C6)烷基、R8-杂芳基(C1-C12)烷基、-(C1-C6)烷基-OR19、-(C1-C6)烷基-NR19R20、-(C1-C6)烷基-SR19、-(C1-C6)烷基-NR18-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基和-(C1-C6)烷基-NR18-(C1-C6)烷基-NR18-(C1-C6)烷基； R18是氢或(C1-C6)烷基； Z1是R5-(C1-C12)烷基、R7-芳基、R8-杂芳基、R6-(C3-C12)环烷基、R10-(C3-C7)杂环烷基、-CO2(C1-C6)烷基、CN或-C(O)NR19R20；Z2是氢或Z1；Z3是氢或(C1-C6)烷基；或Z1、Z2和Z3和与它们相连的碳一起形成下述基团

或

其中r是0-3；w和u各自是0-3，条件是w与u之和为1-3；c和d独立地是1或2；s是1-5；以及环A是稠合的R7-苯基或R8-杂芳基环； R23是1至3个取代基，其独立地选自H、(C1-C6)烷基、-OR19、-((C1-C6)烷基-OR19、-NR19R20和-(C1-C6)烷基-NR19R20； R24是1至3个取代基，其独立地选自R23、-CF3、-OCF3、NO2或卤素，或者相邻环碳原子上的R24取代基可一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基环； R25是1-3个取代基，其独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素； R26独立地选自H、(C1-C6)烷基和R25-C6H4-CH2-； R27是H、(C1-C6)烷基、R7-芳基(C1-C6)烷基或(C3-C12)环烷基； R28是(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基(C3-C12)环烷基、R7-芳基、R7-芳基-(C1-C6)烷基、R8-杂芳基、-(C1-C6)烷基-NR19R20、-(C1-C6)烷基-OR19或-(C1-C6)烷基-SR19； 条件是，当X1是

或X1和X2一起为

且Z1是R7-苯基时，Z2不是氢或(C1-C3)烷基；条件是，当Z1、Z2和Z3和与它们相连的碳一起形成

或

并且X1和X2一起为

时，R11不是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)羟基烷基； 条件是，当R2和R4形成亚烷基桥时，Z1、Z2和Z3和与它们相连的碳一起不是

或

以及 条件是，当X1是

且Z1是R6-(C3-C12)-环烷基时，Z2不是H。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的化合物是ORL-1受体的激动剂和/或拮抗剂，因此，在另一方面，本发明涉及一种治疗疼痛、焦虑、咳嗽、哮喘、酒精滥用或抑郁症的方法，所述方法包括向需要进行这种治疗的哺乳动物给予有效量的式I的化合物。
发明详述 本发明的优选化合物是
所述优选的化合物用于治疗哺乳动物的焦虑，哺乳动物即人以及其它非人的哺乳动物，包括家养动物(如狗和猫)、家畜(如马、牛、猪和绵羊)和野生动物(如在动物园和野生动植物园生活的野生动物)，以及非哺乳动物物种，如水生的(例如，鱼和甲壳类动物)和鸟类物种(家禽，如小鸡、火鸡、鸭和鹅，以及外来的鸟类，如鹦鹉)。所述化合物用于例如在家养动物中治疗由应激情形所引起的焦虑，所述应激情形是例如由于乘船或运输而与它们的主人分开(即分离焦虑)、搬迁到新家和暴露在不利的环境条件(例如，暴露于大声的噪音如雷声或烟火)。所述化合物还可用于在牲畜或野生动物中治疗焦虑，例如在运输期间或在各种饲养条件下。类似地，所述化合物可以在水生物种中治疗由在海水笼中拥挤和在运输期间所引起的焦虑，以及在鸟类物种中治疗由拥挤或运输期间所引起的焦虑。
一般如上文式I所述并且在US 6,262,066中要求保护的下式化合物
也用于治疗焦虑。
如在此使用的，除非另有说明，下述术语以如下定义使用 M+表示质谱中分子的分子离子，和MH+表示质谱中分子的分子离子加氢； Bu是丁基；Et是乙基；Me是甲基；和Ph是苯基； 烷基(包括烷氧基、烷氨基和二烷氨基的烷基部分)表示直链和支链的含有1至12个碳原子或1至6个碳原子的碳链；例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等； 链烯基表示在链中含有一个或两个双键的2至6个碳原子的烷基链，例如乙烯基、丙烯基或丁烯基； 炔基表示在链中含有一个叁键的2至6个碳原子的烷基链，例如乙炔基或丙炔基； 烷氧基表示通过氧原子与相邻的结构元素共价键合的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等； 芳基(包括芳烷基的芳基部分)表示含有6至15个碳原子并且具有至少一个芳环的碳环(例如芳基是苯基)，其中所述芳基可任选地与芳基、(C3-C7)环烷基、杂芳基或杂(C3-C7)环烷基环稠合；并且其中R7-芳基意味着在所述芳基和/或所述的稠环上的任何可取代的碳原子和氮原子可被任选地和彼此独立地取代，并且其中芳环被1至3个R7基团所取代。芳基的例子是苯基、萘基和蒽基； 芳烷基表示如前定义的烷基，其中烷基部分的一个或多个氢原子被1至3个芳基取代；其中芳基如前所定义； 芳氧基表示如前所定义的芳基，其中所述芳基通过氧原子与相邻的结构元素共价键合，例如苯氧基； 环烷基表示3至12个，优选3至7个碳原子的饱和碳环；其中R6-环烷基是指在所述环烷基基团中任何可利用的可取代的碳原子任选地并彼此独立地被取代，并且其中环烷基环被1-3个R6基团所取代； 环烷基烷基表示如前定义的烷基，其中烷基部分的一个或多个氢原子被1至3个环烷基取代；其中环烷基如前所定义； 卤素表示氟、氯、溴或碘； 杂芳基表示具有1至3个选自O、S和N的杂原子的环状基团，所述的杂原子插入碳环结构中并具有足够数量的离域的π电子以提供芳香特性，芳杂环基团包含5至14个碳原子，其中所述杂芳基可任选地与一个或多个芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环稠合；并且其中在所述杂芳基和/或所述稠合环中任何可利用的可取代的碳或氮原子可被任选地并独立地被取代，并且其中杂芳基环可被1-3个R8基团取代；代表性的杂芳基可包括，例如，呋喃基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、2-、3-或4-吡啶基或2-、3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可表示为
杂芳基烷基表示如前定义的烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个如前定义的杂芳基取代； 杂环烷基表示含有3至7个碳原子，优选4至6个碳原子的饱和环，该环被1至3个选自-O-、-S-和-NR21-的杂原子间断，其中R21如前定义，并且其中任选地，所述环可包含一个或两个不会使环具有芳香特性的不饱和键；并且其中在环上的任何可利用的可取代的碳原子可以被取代，并且其中杂环烷基环可被1-3个R10基团所取代；代表性的杂环烷基基团包括2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-、2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧六环基、吗啉基、

或

其中R17如前定义并且t是0、1或2。
当在式I的哌啶环中存在任选的双键时，X1和X2中的一个与3-位碳形成键，其余的X1或X2不是氢。
当X1和X2形成如前定义的螺环基团时，在定义中显示的结构中的波浪线表示与哌啶环的4-位碳连接的点，例如形成下式的化合物
本发明的某些化合物可能存在不同的立体异构形式(例如，对映异构体、非对映异构体和阻转异构体)。本发明包括所有这些立体异构体，包括其纯形式和混合物，包括外消旋混合物。
某些化合物本质上为酸性化合物，这些化合物具有羧基或酚羟基。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。这些盐的例子可以包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。本发明还包括与药学上可接受的胺(如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等)形成的盐。
某些碱性化合物也形成药学上可接受的盐，例如酸加成盐。例如，吡啶环氮原子可与强酸形成盐，具有碱性取代基如氨基的化合物也与弱酸形成盐。用于成盐的适宜的酸的例子是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域技术人员公知的无机酸和羧酸。可通过使游离碱形式与足量的所需酸进行接触而产生盐，以制备按常规方式产生的盐。游离碱形式可通过用适宜的稀释碱水溶液处理盐而再生，例如用稀的氢氧化钠水溶液、碳酸钾、氨或碳酸氢钠处理。游离碱形式在某些物理性质方面不同于其盐形式，如在极性溶剂中的溶解度，但对本发明的目的而言，酸和碱盐分别与其游离碱形式是等效的。
所有这些酸和碱盐均应是本发明范围内的药学上可接受的盐并且对于本发明目的而言，认为所有的酸和碱盐均等效于相应的化合物的游离形式。
本发明的化合物可由本领域已知的原料或用本领域已知方法制备的原料通过已知方法来制备。以下给出一般方法的例子和具体制备例的实例。
通常，在过量碱(如K2CO3和Et3N)存在下，在溶剂(如DMF、THF或CH3CN中，在室温或升高的温度下，用Z1，Z2，Z3-取代的卤代甲烷对X1，X2-取代的哌啶进行烷基化处理。
X1、X2-取代的哌啶是商业上可得到的或可通过已知方法制备的。例如，可以按照下述反应路线，将4-羟基-4-苯基-哌啶转化成4-叔丁氧羰基-氨基-4-苯基哌啶，其中Bn是苄基，Ph是苯基，tBoc是叔丁氧羰基
将商业上可得到的4-苯基-4-哌啶醇用苄基保护，然后将得到的中间体用Me3SiCN进行处理。将得到的酰胺用HCl水溶液在CH3OH中进行水解，生成4-氨基化合物。将氨基基团用叔丁氧羰基进行保护并通过氢解除去N-苄基，以生成所需的4-氨基-哌啶衍生物。
然后将4-(保护的)氨基-哌啶与Z1，Z2，Z3-卤代甲烷反应并除去保护基。可对胺(即X2是-NH2)进行各种标准转化以获得胺衍生物。例如，式I的胺可与R22-甲醛反应，反应在温和的还原剂如Na(OAc)3BH存在下进行，或者与式R22-L的化合物反应，其中L是离去基团(如Cl或Br)，该反应在碱(如Et3N)存在下进行。
另一种制备式I化合物(其中，X1是R7-芳基和X2是OH)的方法包括用Z1，Z2，Z3-卤代甲烷对4-哌啶酮盐酸盐进行烷基化反应，然后使酮与适宜的取代的R7-苯基溴化镁反应或者与式X1-L1的化合物和正丁基锂反应，其中L1是Br或I。
式I的X1，X2-取代的化合物可通过进行本领域公知的对X1和/或X2-取代基的反应而转化成式I的其它化合物。例如，甲醛-取代的哌啶(即X2是-CHO)可转化成取代的哌啶，其中X2是R13-O-CH2-，如下述有关式I化合物的过程所示，其中X1是苯基，Z1和Z2均是苯基，R1、R2、R3和R4以及Z3均是H
氰基-取代的哌啶(即X2是-CN)可转化成取代的哌啶，其中X2是R21R22N-CH2-或X2是R28C(O)NH-CH2-，如下述对式I化合物的过程所示，其中X1是苯基，R21、R1、R2、R3和R4以及Z3是H，并且L是离去基团，例如Cl或Br
式I的化合物(其中X1是具有非氢的R11取代基的苯并稠合含氮杂环)可通过使相应的化合物(其中R11是氢)与式R11L(R11不是H，和L如前定义)的化合物反应来制备。
或者，X1，X2-取代的哌啶原料可在与Z1，Z2，Z3-取代的卤代甲烷反应之前通过类似的过程转化成其它X1，X2-取代的哌啶。
对于式I的化合物(其中，R1、R2、R3和R4各自形成亚烷基桥)，将商业上可得到的N-保护的4-哌啶酮用苯基锂处理并将产生的中间体脱保护以生成所需的化合物，例如
其中Pr是N-保护的基团，Ph是苯基和z为1-2。
Z1，Z2，Z3-卤代甲基衍生物(其中，Z1和Z2是R7-苯基)是商业上可得到的或者可采用下述反应路线所示的过程进行制备
类似的反应过程或本领域已知的其它方法可用于制备其中Z取代基不是苯基的化合物。
通过以下实施例举例说明本发明的优选化合物及其所采用的制备原料的制备方法，但这些实施例不应被理解为对本发明范围的限制。
以下的溶剂和反应物在此由简写表示四氢呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；和乙醚(Et2O)。室温被缩写为rt。
实施例1
步骤1
在室温下，将NaBH4(1.5g，39.82mmol)加入到2，2’-二氯二苯甲酮(5g，19.9mmol)在MeOH(40ml)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物用H2O淬灭并用1N HCl中和，随后蒸发掉MeOH。将残余物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到所需的白色固体状的化合物2(5g)，不经过纯化直接将其用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ7.45(m，4H)，7.35(m，4H)，6.60(d，1H)，2.58(d，1H，OH). 步骤2
在0℃，在CH2Cl2中用SOBr2(30.11g，144.85mmol)处理步骤1的产物(20.36g，80.47mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物用冰和NaHCO3(水溶液)淬灭，用CH2Cl2萃取，干燥，过滤并浓缩以生成所需的化合物3(23.6g)。1H NMR(CDCl3)δ7.6(d，2H)，7.4(d，2H)，7.13(m，4H)，7.0(s，1H). 步骤3
在0℃，将托品酮(10g，71.84mmol)在DCE(200ml)中的溶液加入到氯代甲酸α-氯乙基酯(15.4g，108mmol)中。然后将混合物加热回流2小时。蒸发掉溶剂以得到褐色的残余物。将残余物溶解在MeOH(200ml)中并加热回流2小时。蒸发掉MeOH以得到固体，将所述固体在EtOAc中搅拌，过滤并用Et2O洗涤以得到所需的化合物4(7g)。不经过进一步的纯化，直接将粗产物用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ4.45(s，br，2H)，3.35(dd，2H)，2.58(d，2H)，2.49(dd，2H)，2.0(m，2H). 步骤4
将4(26g，161mmol)、3(53g，168mmol)和K2CO3(110g，796mmol)在无水CH3CN(410ml)中在80℃加热。通过1H NMR分析来监控反应进程。87小时之后观察到～79％的转化率。将反应混合物冷却到室温，用CH2Cl2干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(4-7％EtOAc/己烷)进行残余物的纯化，得到所需的化合物5。1H NMR(CDCl3)δ7.9(d，2H)，7.3(m，4H)，7.2(m，2H)，5.7(s，1H)，3.35(s，br，2H)，2.7(dd，2H)，2.3(m，2H)，2.2(d，2H)，1.65(dd，2H). 步骤5
在N2下在-40℃时，将叔丁醇钾(232g)缓慢地加入到搅拌的步骤4的产物(300g)和甲苯磺酰基甲基异腈(211g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(3.51)和绝对EtOH(240ml)中的溶液中。将混合物缓慢地温暖至室温并在室温下搅拌过夜。过滤混合物并用EtOAc洗涤。在真空中(浴温＜40℃)蒸发掉滤液中的大部分溶剂得到悬浮液，将悬浮液过滤并用Et2O洗涤以得到6(158g)。LC/ESI-MS m/z＝371(C21H20Cl2N2H+) 步骤6
在室温下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5M在甲苯中的溶液，19.4ml)加入到6(4g)和氟代苯(810mg)的混合物中。将混合物在60℃在密封管中搅拌过夜，冷却至室温，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(EtOAc/己烷)进行残余物的纯化，得到所需的化合物7。LC/ESI-MSm/z 447(C27H24Cl2N2). 步骤7 将7(144mg)和浓H2SO4(2ml)的混合物在室温下搅拌2天。将混合物倒入冰/H2O中，用NaOH颗粒中和，并用EtOAc萃取。将有机溶液用NH4Cl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2色谱(0-25％EtOAc/己烷)进行残余物的纯化，得到标题化合物。LC/ESI-MSm/z＝465(C27H26Cl2N2OH+). 治疗焦虑的效果可以通过本领域已知的试验方法来确定。
大鼠习惯性舔食抑制试验(CLS)训练夺去水的CD大鼠(300-600g)去舔0.2％糖精溶液的喷口。在10分钟试验阶段，每天的调整由20次试验/天组成。每次试验由23秒不受处罚的饮用和随后7秒由音调发出信号来组成。第一个2秒的音调是不受处罚的，但在最后5秒中的每次舔食与震动释放(强度为0.7mA，持续时间为0.5秒)成对出现。一旦大鼠习惯了音调提示时禁止舔食，则可以进行药物研究试验。在测试期间，给予药物或赋形剂并且自动记录20次试验中舔食的次数，在试验的形成习惯、惩罚阶段存在没有震动的10分钟试验阶段。
大鼠恐惧-加强惊恐所有试验在具有加强惊恐工具的SR-LAB系统(San Diego Instruments，CA)中进行。使雄性Wistar大鼠(250-300g)习惯光信号提示与即将来临的轻度底部震动(0.4mA，持续时间为500毫秒)的联系。调整由在两个连续日中20次成对出现的光线/震动的提示组成。调整后，在FPS阶段对大鼠进行试验，FPS阶段包括惊恐刺激试验和在习惯光信号提示之前的惊恐刺激试验。任何与光信号有关的恐惧将出现对所述惊恐刺激升高的响应。
豚鼠幼仔和大鼠幼仔发声试验将Dunkin-Hartley豚鼠幼仔(5-21天)或CD大鼠幼仔(10-12天)移开障碍，并给予药物或赋形剂。在预处理时间(在幼仔回到障碍的过程中)之后，在对豚鼠幼仔进行试验的5分钟期间手动记录分离诱导的发声总数，或者在对大鼠幼仔进行试验的10分钟期间自动记录分离诱导的发声总数。
小鼠Geller-Seifter按FR-1计划对食物受限制的C57BL/6小鼠进行对于小球的杠杆压迫训练，并逐渐增加到FR-10计划。在表现出稳定的FR-10响应一周后，按Geller-Seifter冲突计划训练小鼠。所述计划由40分钟试验组成，在试验期间存在八个交替进行的不受处罚和惩罚响应的5分钟阶段。在不受处罚阶段(住所开灯)，小鼠接受用于FR-10杠杆压迫的食物小球。在惩罚阶段(住所关灯并且通过音调发信号)，小鼠接受对于FR-10杠杆压迫的与底部震动释放(强度为0.3mA，持续时间为0.25秒)成对出现的食物小球。在试验期间，给予药物或赋形剂并在40分钟试验阶段记录反应数目。
小鼠弹球掩埋在药物治疗后，把雄性CD1小鼠放入含有15个玻璃弹球(直径1.5厘米)的单独透明塑胶笼中，所述弹球均匀地隔开锯末褥垫(0.5厘米深)。在60分钟后，移开小鼠并计算未掩埋的弹球的数目(少于掩埋的2/3)。
将实施例1的化合物的活性与已知的ORL-1激动剂Ro64-6198和苯并二氮杂

(BZDP)抗焦虑药进行比较。下表显示出实施例1的化合物具有可与苯并二氮杂

相比较的抗焦虑的相似效果。
由以下试验来确定给予ORL-1激动剂的副作用 固定-比例响应对食物受限的大鼠进行对于按FR10计划的食物酬劳的杠杆压迫训练。记录每秒钟杠杆压迫的平均数。
运动活动性将动物分开放入运动活动室中60分钟。
旋转在试验前24小时对动物进行表现标准训练(保持以16转/分钟旋转120秒)。在试验期间，将动物用药物预处理并在两种固定速度(8和16转/分钟)下记录在旋转上花费的时间(最大限度120秒)。
横梁-行走在试验前24小时对雄性CD大鼠进行越过横梁(2×90厘米)的表现标准训练。在试验期间，通过盲观察者测定越过的距离。
与苯并二氮杂

相比，本发明的化合物具有提高的功效/副作用轮廓。
为了从本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含大约5至大约70％的活性成分。适宜的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可作为适于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡(如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并在搅拌下将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模子中，冷却并固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。可提及的例子为用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂还可以包括鼻内给药的溶液。
适用于吸入给药的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(如惰性压缩气体)组合。
本发明还包括固体形式制剂，其可在使用前即刻转化成用于口服或非肠道给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。
本发明的化合物还可以通过透皮进行传送。透皮组合物可以是霜剂、洗液、气雾剂和/或乳剂并且其可包含在如用于此目的的本领域常规采用的基质或贮器型透皮贴片中。
优选地，所述化合物是通过口服给药的。
优选地，所述药物制剂为单位剂量形式。以这种形式，制剂被细分成包含适当量活性成分，例如达到所需目的有效量的单位剂量。
根据具体应用情况，在单位剂量制剂中活性化合物的量可以在大约0.1mg至1000mg，更优选大约1mg至300mg变化或调整。
实际应用的剂量可根据患者的需要和所治疗的疾病的严重程度而变化。本领域的技术人员可根据具体情况确定适宜的剂量。通常，治疗初始采用低于化合物最佳剂量的较低剂量。此后，通过小的增量来增加剂量，直至在具体情况下达到最佳效果。为了方便起见，如果需要，可将每日的总剂量瓜分并在一天中分次服用。
本发明化合物及其药学上可接受的盐的给药量和给药频率将根据临床医师考虑以下因素的判断来调整患者的年龄、疾病和大小以及要治疗的病症的严重程度。典型的推荐剂量方案是口服为10mg至2000mg/天，优选10至1000mg/天，分成两次至四次服用，以缓减焦虑。当在该剂量范围内给药时，化合物是无毒的。
为了治疗焦虑，呈单位剂量的伤害感受肽受体ORL-1激动剂的用量优选在约0.1mg至1000mg，更优选约1mg至300mg。典型的推荐剂量方案是口服给药为1mg至2000mg/天，优选1至1000mg/天，分成两次至四次服用。
以下是包含本发明化合物的药物剂量形式的实例。本发明在药物组合物方面的范围不受所提供的实施例的限制。
药物剂量形式实施例 实施例A-片剂
生产方法 在适宜的混合机中将序号1和2的物质混合10至15分钟。用序号3的物质将混合物制粒。如果需要，用粗筛(例如1/4″，0.63cm)将湿颗粒粉碎。干燥湿颗粒。如果需要，筛分干颗粒，并与序号4的物质混合并混合10至15分钟。加入序号5的物质，再混合1至3分钟。将混合物压至适宜的尺寸，并在适宜的制片机上称重。
实施例B-胶囊
生产方法 在适宜的混合机中将序号1、2和3的物质混合10至15分钟。再加入序号4的物质并混合1至3分钟。在适宜的制胶囊机上，将混合物填入适宜的两段硬明胶胶囊中。
虽然结合上述具体的实施方案描述了本发明，但许多的变化、改进和改变对本领域的技术人员来说是显而易见的。意在将所有这些变化、改进和改变落在本发明的精神和范围之内。
权利要求
1.由下式表示的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求的化合物和药学上可接受的载体。
3.治疗焦虑的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物或非哺乳动物物种有效量的权利要求1的化合物。
4.权利要求3的方法，其中被治疗的哺乳动物选自人、家养动物、家畜和野生动物，以及非哺乳动物物种选自水生和鸟类物种。
全文摘要
公开了右式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，药物组合物以及所述化合物作为伤害感受肽受体抑制剂用于治疗焦虑的用途。
文档编号A61K31/439GK101351464SQ200680049696
公开日2009年1月21日 申请日期2006年10月25日 优先权日2005年10月27日
发明者D·G·萨武茨, P·布里昂索, A·伯科维奇, G·D·候, D·塔尔希安 申请人:先灵公司