对于具有水中良好溶解性的活性成分具有受控的活性成分释放性的药物组合物的制作方法

专利名称：：对于具有水中良好溶解性的活性成分具有受控的活性成分释放性的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对于具有水中良好溶解性的活性成分具有受控的活性成分释放性的药物组合物领域。
背景技术：
：EP-A0463877记载了具有延緩的活性成分释放性的药物组合物，其由含有药物活性成分的核和单层的包衣膜组成，所述的包衣膜含有拒水的盐和不溶于水的由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵形成的共聚物。所述拒水的盐可以是例如Ca-或Mg-硬脂酸盐。得到了S形释放曲线。EP-A0225085、EP-A0122077和EP-A0123470记载了有机酸在药剂核中的应用，在所述的药剂核上设置由有机溶液制成的不同的包衣。得到基本上S形的释放特性。EP-A0436370记载了具有延緩的活性成分释放性的药物组合物，其由含有药物活性成分和无机酸的核与外包衣膜组成，所述包衣膜通过含水喷涂施加上并且是一种由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵形成的共聚物。其中，同样得到了S形的释放曲线。EP1117387B1记载了类似于EP-A0436370的体系。基本的区别在于使用盐形式的有机酸，由此特别能够有利地影响迟滞阶段的持续时间以及S形释放曲线的斜率。作为可能的加工助剂提及的，特别是经研磨的硅酸和成孔剂。发明任务对于许多药物剂型或活性成分而言，有治疗意义的是S形释放特5性，其具有延緩的活性成分释放性的起始阶段(迟滞阶段)、随后的主释放阶段(脉沖阶段(Pulse-Phase))和释尽阶段(Auslaufphase)。通常，在迟滞阶段内应进行尽可能低的活性成分释放性，在随后的脉冲阶段内应进行尽可能快的活性成分释放性。该目的部分地通过EP-A0436370和EP1117387B1的技术教导来实现。在EP1117387B1中首先以乙酸钠获得良好的结果。但是存在着不断的改善需求。本发明任务在于，进一步改进由EP-A0436370和EP1117387B1公开的具有S形活性成分释放性的药物制剂，以更接近上述目的。该任务通过含有如下成分的药物制剂来解决a)含有活性成分和有机酸和/或有机酸的盐的核b)包裹核的包衣，其含有由具有不超过15重量％的阳离子或阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的聚合物组分，并且其含有至少60重量°/。的如后所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，即该共聚物由93至98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C广烷基酯和7至2重量％在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的经自由基聚合的单元组成，其特征在于，所述活性成分具有20匸下至少10g/l的水溶性和所述包衣含有平均粒径在1至50pm范围内的二氧化硅颗粒。发明详述核(a)在最简情形下，核可以只是由活性成分和有机酸和/或有机酸的盐组成，通常其还含有栽体如球丸(Nonpareill)，和药物助剂如高分散的硅酸或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。核(a)可以例如由以下组成.以核重量计，其量为97.5至2.5、优选80至5重量％的活性成分.以核重量计，其量为2.5至97.5重量、优选5至80、特别是10至50重量％的有机酸和/或有机酸的一种或多种盐.任选地，以核重量计，其量为0-95、优选10至50重量°/。的药物助剂任选地，具有占核重量的份额为0至95、优选10至50重量％的载体。所述的核可以例如通过直接压制、挤出和随后的圓粒化(Ausrundung)、潮湿或干燥的造粒或者直接的制丸(例如在盘上)或者通过将粉末粘结(粉末层覆)到不含活性成分的球粒(球丸)或含活性成分的颗粒上而制得。除了活性成分之外还含有的药物助剂可以是例如粘结剂如纤维素和它们的衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、(曱基)丙烯酸酯、淀粉和它们的衍生物或糖。核可以是均匀的或者具有层状结构，其中，活性成分优选存在于较外的层中。特别优选使有机酸和/或有机酸的盐构成核的较外层。有机酸所用的有机酸必须是毒理学无危险的且可用于药剂中。优选的类型取决于特定的配制剂。优选所述有机酸是例如柠檬酸、富马酸、蚁酸、琥珀酸、醋酸、马来酸、酒石酸、戊二酸或乳酸。特别适于本发明目的的是琥珀酸。原则上，柠檬酸同样是合适的，但是在经緩沖的大致符合生理学比例的介质中，并没有获得如采用丁二酸盐的陡哨的释放曲线。醋酸会偶然地导致稳定性问题，这可能在药剂的存放过程中出现。在使用琥珀酸时这种问题迄今还未有公开。酸的类型控制着活性成分释放曲线的斜率，特别是对于S形释放曲线。在本发明的配制剂中，有机酸可以优选作为核的较外层存在，并通过粘结剂连结。它们可以通过由溶液的喷涂或者通过粉末状施涂同时添加粘结剂溶液而施加上。但是在具体情况中以下的方案也是完全合理的，即其中将活性成分以与有机酸混合的形式施涂或者在活性成分层和盐层之间施涂一个隔离层。有机酸也可以最后被施涂到核上，从而使其构成较外层。有机酸占核重量的份额可以是2.5重量°/。至97.5重量％、优选5至80重量％、特別是10-50重量％。有机酸的盐相对于有机酸，优选的是有机酸的盐。在大多数情况下，与有机酸相比，当使用盐形式的有机酸时观察到在迟滞阶段时的较小活性成分释放性和随后的较快速的活性成分释放性。所用的有机酸的盐必须是毒理学无危险的并且可用于药剂中。优选的是碱金属盐(铵、锂、钠、钾)。优选的类型取决于特定的配制剂；但是除了本发明的功能性之外也要顾及到离子的药物学作用。优选的是有机弱酸的盐，如琥珀酸、柠檬酸、富马酸、蚁酸、醋酸、马来酸、酒石酸、戊二酸或乳酸。特别适于本发明目的的是丁二酸钠。原则上，柠檬酸钠同样是合适的，但是在经緩冲的大致符合生理学比例的介质中，并没有获得如采用丁二酸钠的陡峭的释放特性。醋酸钠会偶然地导致稳定性问题，这可能在药剂的存放过程中出现。在使用丁二酸钠时这种问题迄今还未有公开。酸的类型控制着活性成分释放曲线的斜率，特别是对于S形释放曲线。在本发明的配制剂中，所述的盐能够作为核的较外层存在，并通过粘结剂连结。它们可以通过由溶液的喷涂或者通过粉末状施涂同时添加粘结剂溶液而施加上。但是在具体情况中以下的方案也是完全合理的，即其中将活性成分以与盐混合的形式施涂或者在活性成分层和盐层之间施涂一个隔离层。所述的有机酸的盐也可以最后被施涂到核上，从而使其构成较外层。有机酸的盐占核重量的份额可以是2.5重量°/。至97.5重量％、优选5至80重量％、特别是10-50重量％。包衣b)包衣b)由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物、Si02颗粒以及任选地常规药物助剂组成，所述常规药物助剂例如软化剂、色素、润湿剂、隔离剂等。较外的包衣优选直接地包衮核，而在核与包衣膜之间不存在其他的层。包衣的聚合物组分与所含的SiO广颗粒和任选地含有的其他助剂如软化剂一起成膜并构成贯通的Uurchgangigen)包衣或包衣膜。所述包衣或包衣膜以其整体与存在于核内的有机酸和/或它们的盐一起控制活性成分释放。包衣b)的聚合物组分包衣b)的聚合物组分含有至少60重量％、优选85至95重量％的一种或任选地多种的由经自由基聚合的单体单元构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述单体单元有93至98重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C4-烷基酯组成且有7至2重量°/。由在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成(EUDRAGITRS型)。任选地，包衣的聚合物组分也可以100°/。由前述的聚合物类型组成。包衣的聚合物份额可以优选为以核重量计的10至200、优选20至100重量％。以包衣计的包衣的聚合物份额应为至少50重量％。所述包衣可以任选地只是由所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物和SiOJ且分组成。但通常，包衣除了Si02组分之外还含有其他的药物学上常规的添加剂，如软化剂或色素。本发明的原理基于的是核的关键成分与包衣的关键成分之间设想的相互作用。令人惊奇的是，本发明的作用只会出现于如后所述的活性成分上，即该活性成分具有至少10g/l、优选至少30g/l、更优选至少100g/l9的水溶性。为确保这种相互作用，应使所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物有至少50重量％参与包衣的结构，从而实现所期望的相互作用。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物是商业通用的并且长久以来用于緩释性的包衣。它们实际上是不溶于水的。它们可以单独地或者与其他(甲基)丙烯酸酯共聚物混合地使用。为实现本发明的S形活性成分释放特性，包衣b)的聚合物组分应有至少60、优选至少85重量％或100重量％由所述的共聚物类型(EudragitRS-型)组成。优选的丙烯酸或曱基丙烯酸的C至(V"烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和曱基丙烯酸甲酯。作为具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体特别优选是2-曱基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵。相应的共聚物可以例如由50-70重量°/。的甲基丙烯酸甲酯、20-40重量°/。的丙烯酸乙酯和7-2重量％的甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵构成。优选的共聚物含有65重量y。的曱基丙烯酸甲酯、30重量°/。的丙烯酸乙酯和5重量％的2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(EUDRAGITRS)。(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物包衣的聚合物组分也可以作为(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物的形式存在。另外用于混合物的(甲基)丙烯酸酯共聚物应具有不超过is重量y。的阳离子或阴离子基团。若含有超过is重量y。的阳离子或阴离子基团，即烷基残基中的碱性基团或酸基团，则组分的彼此间的相互作用会不期望地或者以几乎不可预见的方式受到影响。在混合物的情形中，由经自由基聚合的单体单元构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物的份额为至少60、优选85至95重量％，每种情况下都是以核重量计，且所述单体单元有93至98重量。yi由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C广烷基酯组成且有7至2重量％由在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成(EUDRAGITRS型)。混入的聚合物的份额为不超过40重量％、优选5-15重量°/。，其中经混合的聚合物的份额总和为100重量％。对于混合物而言适合的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由经自由基聚合的单体单元组成，且所述单体单元由85至小于93重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C4-烷基酯和超过7至15重量％的在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物是商业通用的并长久以来用于緩释性的包衣(EUDRAGITRL型)。混合物中的份额可以是不超过40重量％、优选5至15重量％。对于混合物而言具体的合适的共聚物含有例如60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(EUDRAGITRL)。对于混合物而言另一合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物有95至100、特别是超过95至100重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至Cr烷基酯組成和有不超过5重量％或0至5、特别是0至小于5重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸組成。这种(甲基)丙烯酸酯共聚物是商业通用的(EUDRAGITNE型)。较外的包衣膜b)的(甲基)丙烯酸酯共聚物组分可以例如是由以下组成的混合物60至99、优选85至95重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其有93至98重量。/。由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至Cf烷基酯组成和有2至7重量％由在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，和1-40、优选5至15重量°/。的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其有85至小于93重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至Cr烷基酯构成和有超过7至15重量％由在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成。优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C广烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。ii作为具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体，特别优选2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵。(甲基)丙烯酸酯共聚物一般的制备过程(甲基)丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通过自由基的本体聚合、溶液聚合、珠状聚合或乳液聚合而得到。它们可以例如作为经挤出的颗粒、经研磨的粉末、作为溶液或分散液的形式而存在。包衣聚合物的施涂取决于核的大小和表面，取决于活性成分的溶解性和取决于所追求的释放曲线。包衣的聚合物份额以核重量计可以是10至200、优选15至1QQ重量％。所述包衣可以施涂为多层的或作为混合物施涂。聚合物的混合物允许了调整释放曲线第二阶段内的特定的斜率。包衣中季铵基团的含量调节渗透性并因此调节溶解的物质的扩散速率(McGinity，Ed.，AqueousPolymericCoatingsforPharmaceuticalDosageForms,MarcelDekker，Inc.,第4章，第208-216页)。亲水的季铵基团的份额越高，则释放速率越快。对于释放曲线的第二阶段内的活性成分释放性，如此地得到额外的控制途径。额外的较外层可以额外地用含有5-60重量％的甲基丙烯酸残基的(甲基)丙烯酸酯共聚物包覆本发明的制剂。以此方式可以在制剂上设置耐受胃液但是溶于肠液的包壳。此外合适的是由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量y。的丙烯酸乙酯构成的阴离子的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL或EUDRAGIT⑧L100-55型)。EUDRAGITL是一种由50重量％的曱基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITL100-55是一种由50重量°/。的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITL30D-55是含有30重量％的EUDRAGITL100-55的分散液。同样合适的是由20至40重量％的甲基丙烯酸和80至60重量％的曱基丙烯酸甲酯构成的阴离子的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS型)。特别好的合适的是由10至30重量°/。的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量°/。的丙烯酸甲酯和5至15、优选8至12重量％的甲基丙烯酸组成的(曱基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITFS型)。EUDRAGITFS是一种由25重量％的曱基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的曱基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITFS30D是含有30重量％的EUDRAGITFS的分散液。此外，适于本发明目的的是由如下组成的共聚物(参见WO2003/072087):20至34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20至69重量％的丙烯酸曱酯和0至40重量°/。的丙烯酸乙酯和/或任选地o至io重量y。的其他乙烯基可共聚合的单体，前提是，所述共聚物的根据ISO11357-2，3.3.3点的玻璃化转变温度为最高60匸。该(甲基)丙烯酸酯共聚物由于其良好的断裂伸长性而特别适于将丸刑压制成片剂。所述共聚物特别由以下的经自由基聚合的单元组成20至34、优选25至33、特别优选28至32重量°/。的甲基丙烯酸或丙烯酸，优选是甲基丙烯酸，20至69、优选35至65、特别优选35至55重量％的丙烯酸甲酯和任选地0至40、优选5至35、特别优选15至35重量％的丙烯酸乙酯，前提是，所述共聚物的玻璃化转变温度(在残余单体含量(REMO)为小于100ppm、加热率10t:/min、氮气氛下且在无添加软化剂的情况下测量)根据ISO11357-2，3.3.3点(；)，为最高60、优选40至60、特别优选45至55匸。所述共聚物优选基本上由至仅由单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯按上述用量份额组成。但是，可以不导致基本性能受到损害地，另外含有少量的在O至10、例如1至5重量％范围内的其他乙烯基可共聚的单体，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羟乙酯。为调整特定的释放曲线或释放位点，也可以使用所述共聚物的混合物。在此，对于玻璃化转变温度特别理解为是根据ISO11357-2，3.3.3点的中点温度rmg。在残余单体含量(REMO)为小于100ppm、加热率10X:/min和氮气氛下且在无添加软化剂的情况下进行测量。所述共聚物以本身已知的方式通过自由基的本体聚合、溶液聚合、珠状聚合或乳液聚合得到。它们必须在加工之前通过合适的研磨、干燥或喷雾工艺而达到本发明的粒径范围内。这可通过简单地破碎经挤出和冷却的颗粒条或热切(Hei卩abschlag)而进行。特别的，在与其他粉末或液体混合时，可以有利地使用粉末。合适的制备粉末的设备是技术人员熟悉的例如射流式磨机、棒磨机、分室磨机(Fachermtihlen)。任选地，可以引入相应的筛分步骤。用于工业大批量的合适的研磨机是例如对流磨(Gegenstrahlmtihle)(MultiNr.4200)，它们例如以约6bar的压力工作。此外，适于本发明目的的是由以下组成的共聚物(参见WO2004/096185):20至33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％的丙烯酸甲酯和20至40重量％的丙烯酸乙酯和大于10至30重量％的甲基丙烯酸丁酯和任选地0至10重量％的其他乙烯基可共聚的单体，且其中单体份额的总和为100重量％，前提是，共聚物的玻璃化转变温度(glasstransitiontemperature)根据ISO11357-2，3.3.3点(中点温度;)，为55至7ox:。这种类型的共聚物由于其良好的机械性能而特别适于将丸剂压制成片剂。上述共聚物特别由以下的经自由基聚合的单元组成20至33、优选25至32、特别优选28至31重量°/。的甲基丙烯酸或丙烯酸，优选是甲基丙烯酸，5至30、优选10至28、特别优选15至25重量％的丙烯酸甲酯，20至40、优选25至35、特别优选28至32重量％的丙烯酸乙酯，以及大于10至30、优选15至25、特别优选18至22重量％的甲基丙烯酸丁酯，其中，选择单体的组成，使得共聚物的玻璃化转变温度为55至70°C、优选59至66、特别优选60至65X:。为调整特定的释放曲线或释放位点，也可以使用所述共聚物的混合物。在此，对于玻璃化转变温度特别理解为是根据ISO11357-2,3.3.3点的中点温度rag。在残余单体含量(REM0)为小于100ppm、加热率10r/min和氮气氛下且在无添加软化剂的情况下进行测量。所述共聚物优选基本上至仅只地，有90、95或99至100重量°/。由单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯在上述用量范围内组成。但是，可以不必导致基本性能受到损害地，另外含有少量的在0至10、例如1至5重量。/。范围内的其他乙烯基可共聚的单体，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或它们的衍生物。二氧化硅颗粒包裹着核的包衣含有具有平均粒径在1至5(^m范围内的二氧化硅颗粒。存在于包衣中的二氧化硅颗粒也担负着作为抗粘附剂的功能。在根据要求地将这种颗粒用于包衣中时，本发明的作用，特别是脉冲阶段的缩短会自行调节到小于4小时。当使用其他平均粒径的Si02颗粒时或者当只是使用其他隔离剂，如滑石或甘油单硬脂酸酯(GMS)时，似乎不会令人惊奇地出现本发明的有益效果(参见实施例)。所述包衣含有具有平均粒径d50(可例如借助于激光衍射根据ISO13320-1测得)在1至50、优选1至30、特别优选1至10pm范围内的二氧化硅颗粒(SiO广颗粒)。利用经沉淀和研磨的，例如根据溶胶-凝胶法制得的Si02获得最好的结果。根据德国药典，DAB1999，该类型二氧4匕珪也称为d/o;r/if/i/iZ7praec/p/fflfwz7。优选的是具有突出的药物品质或在纯度上符合DAB1999要求的药物品质的天然产品或二氧化硅颗粒。不适于本发明目的的是Aerosil⑧型的高分散的Si02，其借助于燃烧法制得并主要具有低于100nm范围内的平均粒径。但是后者可以非重要地例如作为助剂用于核的配制中。优选的二氧化硅颗粒的用量是5至50、特别优选10至40且特别是10至30重量％的Si02，以包衣中的(甲基)丙烯酸酯共聚物的干重量计。其他的药物常规助剂核和/或包衣可以含有其他的药物常规助剂。其他添加剂首先用作加工助剂并应保证可靠且可再现的制备方法以及良好的长期存储稳定性。它们能够影响包衣的可渗透性，这任选地可以被用作额外的控制参数。核可以例如通过直接压制、挤出和随后的圆粒化、潮湿或千燥的到不含活性成分的球粒(球丸)或含活性成分的颗粒上而制得。除了活性成分之外还含有的药物助剂可以是例如粘结剂如纤维素和它们的衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明胶、(甲基)丙烯酸酯、淀粉和它们的衍生物或糖。-软化剂软化剂可以特別地被包含于包衣中或者包衣的(甲基)丙烯酸酯共聚物中。适合作为软化剂的物质一般具有100至20000的分子量且在分子内含有一个或多个亲水基团，例如羟基基团、酯基团或铵基团。通常其涉及在室温下是液态的酯柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。合适的软化剂的实例是柠檬酸烷基酯，例如柠檬酸三乙基酯，甘油酯，邻苯二甲酸烷基酯，癸二酸烷基酯，蔗糖酯，山梨聚糖酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯和聚乙二醇4000至20000。优选的软化剂是柠檬酸三乙酯和乙酰柠檬酸三乙酯。可以例如以包衣的聚合物或任选地多种聚合物计5至25重量％的量含有软化剂。-抗粘附剂存在于包衣中的二氧化硅颗粒也承担着作为抗粘附剂的功能。因此，一般地且优选地，不需要和不含有其他的抗粘附剂。但是也不排除可以额外使用其他的抗粘附剂。可以将一般具有亲脂性的这些物质添加到喷雾悬浮液中去并避免除了本发明所含的Si02之外，在成膜期间核的团聚。可以使用例如滑石或非离子的乳化剂如甘油单硬脂酸酯，其具有HLB值在3至8之间。用量可以在以聚合物计的1至100重量％之间。但总是要注意，不出现本发明所追求的释放曲线的损害。-其他助剂作为其他的药物常规助剂可以以本身已知的方式添加例如稳定剂、着色剂、抗氧化剂、润湿剂、成孔剂、色素、光亮剂等。膜包衣的施涂施涂方法借助于由有机溶液的喷涂，或者含水分散液通过熔融或17通过直接粉末施涂而进行。在此，对于该实施过程而言重要的是，形成均匀无孔的包衣。根据现有技术的施涂方法参见例如Bauer,Lehmann，Osterwald，Rothgang，"tjberzogeneArzneifor迈en"WissenschftlicheVerlagsgesellschaftmbHStuttgart,第七章，第165-196页。对于应用而言，在药典中列举了相关性能，所要求的测试和说明。详细内容参阅通行的教科书，例如-Voigt，R.(1984):LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie;VerlagChemieWeinheim-BeerfieldBeach/Florida—Basel.-Sucker,H.,Fuchs，P.，Speiser，P.:PharmazeutischeTechnologie，GeorgThiemeVerlagStuttgart(1991)，特别是第15和16章，第626-642页。-Gennaro，A.，R.(Editor),Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.，EastonPennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573页。-List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart.活性成分(生物活性物质)本发明适合于具有在20t:下至少10g/l，优选至少30g/l，特别优选至少50g/l，极其优选至少100g/l、200g/l、300g/l或400g/l的水溶性的活性成分(根据标准方法的教导的水溶性，例如Pharmeuropa—TechnicalGuidefortheElaborationofMonographs:第3版(1999)，第IV章，附录IV,在强烈振荡下lmin，15min并在20"C下保持于经純化的水中(unterheftige迈Schtittelnftir1min，15minstehenlassenbei20*CingereinigtemWasser))。对于具有较小水溶性的活性成分，如茶碱，在其他情形下根据要求的配制剂中似乎不会令人惊奇地出现本发明的有益作用。在本发明意义中所用的药物是规定用在人体或动物体上或其内的，用以1.治愈、緩解、预防或鉴别疾病、病症(Leiden)、躯体损伤或疾病引起的痛苦。2.鉴别躯体的情况、状态或机能或者精神状态。3.代替从人体或动物体产生的活性成分或体液。4.抵抗、消除病原体、寄生虫或体外物质，或者使它们无害，或者5.影响躯体的情况、状态或机能或者精神状态。常用的药物参阅参考书，例如RotenListe或MerckIndex。根据本发明，可以采用在上述定义的意义内满足所期望的治疗作用且具有足够的热稳定性的所有活性成分。药物制剂可以例如含有任选地以药物学上所用的水溶性盐形式的、具有20X:下水溶性为至少10g/l的一种或多种以下活性成分醋丁洛尔、阿米替林、阿立哌唑(Aripiprazol)、阿替洛尔、阿托f口、倍他洛尔、t匕索洛尔、Bupavacaine、Buproprion、^f中丁》匕妥、卡替洛尔、卡维地洛、头孢唑林、头孢噢將、Chlorphenaramine、氯丙嗪、克林霉素、可待因、地尔硫、二巯丙醇、苯海拉明、多巴胺、多西拉敏、度洛西汀、Flexainid、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、庆大霉素、肼屈嗪、氢化可的松、氢醌、莨菪碱、异烟肼、异丙肾上腺素、卡那霉素、Labetolol、赖诺普利、美替洛尔、美西律、吗啡、纳多洛尔、新霉素、去曱肾上腺素、去甲替林、昂丹司琼、氧烯洛尔、羟甲唑啉、羟吗啡酮、帕罗西汀、喷布洛尔、去氧肾上腺素、丐l咮洛尔、泼尼松龙、伯氨喹、普萘洛尔、吡咯卡因、索他洛尔、磺胺嘧啶、他莫昔芬、特布他林、噻吗洛尔、曲马朵、曲唑酮、三氟丙嗪、金霉素、筒箭毒碱、文拉法辛和/或维拉帕米。优选，特别是药物学上所用的水溶性盐形式的这些活性成分。特别优选的用于本发明目的的活性成分是去氧肾上腺素盐酸盐和特布他林硫酸盐。给药形式和其他方案原则上，可以直接通过口服给药而使用所述的药物剂型。但是，优选对于多粒剂型(多单元型制剂(MultiUnitDosageForm))接着进行其他的加工步骤根据本发明制得的、经包衣的药物剂型可以作为单剂量(Einzeldosen)填装于明胶胶嚢和囊包(药囊(Sachets))中或者填装于具有计量装置的合适的多剂量(Mehrdosen-)容器中。以固体形式或悬浮于液体中的形式摄入。通过压制，由微粒(任选地在混入其他助剂之后)得到在摄入之后分解并释放出緩释的亚单位的片剂。同样，在聚乙二醇或脂质中植入团聚体以制备栓剂或阴道药物剂型也是可行的。较外的包衣可以另外地再与现有技术中的其他包衣结合或用其包覆。在这种特殊情况下，较外的包衣b)不是最外的包衣。适于此的特别是(甲基)丙烯酸酯共聚物，其含有10至60重量％的甲基丙烯酸残基并且其余由例如甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯构成(EUDRAGITL或S型)。以此方式，与本发明的配制剂相结合地，可以额外实现隔绝气味的性能或配制剂，以有针对地在结肠中释放。用途本发明的药物制剂或药物组合物可以用于制备用于在20匸下水溶性为至少10g/l的活性成分的药物制剂或药物组合物或药物剂型，其中，所述药物剂型具有有着迟滞阶段、脉冲阶段和释尽阶段的S形活性成分^^放特性，特征在于，根据欧洲药典在具有100Upm的桨法装置(Pad(Uegerat)中在pH为6.8的緩沖液中，在迟滞阶段期间活性成分释放率为约10%和随后在脉沖阶段内的活性成分释放率为在小于4小时内约进一步的80%。根据USP的活性成分释放性参见特别是USP28-NF23,GeneralChapter<711>，Dissolution,Apparatus2(Paddle)，Method<724>"DelayedRelease(EntericCoated)Articles-GeneralGeneralDrugReleaseStandard"，MethodB(100Upm，但是根据欧洲药典釆用pH为6.8的緩冲液。EP-A0463877、EP1117387B1和EP-A0436370,药物剂型本发明的制剂适于以公知的方式制备药物剂型。可以例如以丸剂形式得到所述制剂，其可以借助于药物学常规的助剂和以本身已知的方式加工成多粒的药物剂型，特别是含丸剂的片剂、微片剂、胶囊、药囊或可重构粉剂(Trockensaften)。所述制剂可以优选从丸剂形式压制成例如片剂。所述制刑可以例如特别也以丸剂或微片剂形式存在，其填装入明胶胶嚢中或者被其所包覆。实施例所用的共聚物共聚物1:65重量％的甲基丙烯酸曱酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(EUDRAGITRS)。共聚物2:60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量%的2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(EUDRAGITRL)。表1中的说明基于的是干物质。活性成分的水溶性根据Pharmeuropa-TechnicalGuidefortheElaborationofMonographs,第3版(1999)，第IV章，附录IV，在振荡15min情况下，但是在2ox:下。茶碱水溶性=8.4g/l,20匸下去氧肾上腺素盐酸盐水溶性-500g/1，2(TC下特布他林硫酸盐水溶性-500g/1,WC下表l<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例1-3,10-根据本发明的；实施例4至9=对比实施例所有说明都是以重量％'=胶体状的硅土，药物品质，平均粒径约12nm"=Si02-244FP=Syloid244FP-经沉淀的硅土，药物品质，平均粒径约"=SiO2-160PQ-Sipernat160PQ(DegussaAG)=经沉淀的珪土，药物品质，平均粒径约llpmil:根据USP以W]表示的在经緩冲的介质中活性成分的释放性表2:根据USP以P/。]表示的在经緩冲的介质中活性成分的释放性实施例12345678910时间，小时(h)00.00,00.00.00.00.00.00.00.00.00.51.01.110.00.00.00.01.61.81.82丄00.50.00.00.23.03.12.50.00.030.00.50.50.99.70.20.53.53.62.27.23.30.87.247.312.028.16.310.117,411.714.332.34.511.252.28.925.158.1517.060.268.53.814.042.972.75.579.255.783.0652.787.384.111.739.037.951.842.865,189.1778.693.691.234.968.282.395.8889.796.094.361.685.764.881.271.789.1994.998.296.378.893.592.81089.683,894.484.31195.01297.891.895.693.7Lag[h]'4.04.03.56.04.54.03.54.04.03.5Pulse[h]'.3.52.53.54.04.58.06.57.04.52.5实施例1--3，10=根据本发明的；实施例4至9-对比实施例*-Lag[h〗:以小时说明迟滞阶段的时间，其中有最多至10%的活性成分被释放**=Pulse[h]:以小时说明脉冲阶段的时间，其中约有进一步的80。/。的活性成分被释放。在本发明的实施例1，2，3和10中，脉冲阶段缩短至小于4小时。2权利要求1、药物制剂，其含有a)含有活性成分和有机酸和/或有机酸的盐的核b)包裹核的包衣，其含有由具有不超过15重量％的阳离子或阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的聚合物组分，并且其含有至少60重量％的如后所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，即该共聚物由93至98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4-烷基酯和7至2重量％在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的经自由基聚合的单元组成，其特征在于，所述活性成分具有20℃下至少10g/l的水溶性和所述包衣含有平均粒径在1至50μm范围内的二氧化硅颗粒。2、如权利要求l所述的制剂，其特征在于，包衣的聚合物组分是由以下组成的混合物60至99重量％的(曱基)丙烯酸酯共聚物，且其的93至98重量%由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至Cr烷基酯构成和其的7至2重量％由在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成，和1-40重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其的85至小于93重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的C,至C广烷基酯构成和其的超过7至15重量％由在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成。3、如权利要求1所迷的制剂，其特征在于，包衣b)的聚合物组分是由以下组成的混合物60至99重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其的93至98重量%由丙烯酸或曱基丙烯酸的d至C4-烷基酯组成和其的7至2重量％由在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，和1-40重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且其有95至100重量％由丙烯酸或甲基丙烯酸的d至C广烷基酯和有0至5重量％由丙烯酸或曱基丙烯酸构成。4、如权利要求1至3中一项或多项所述的制剂，其特征在于，在(曱基)丙烯酸酯共聚物中含有甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体。5、如权利要求1至4中一项或多项所述的制剂，其特征在于，所述的核和/或包衣含有其他的药物常规助剂。6、如权利要求1至5中一项或多项所述的制剂，其特征在于，包衣的聚合物份额以核重量计为10至200重量％。7、如权利要求1至5中一项或多项所述的制剂，其特征在于，包衣的聚合物份额与所含有的Si02的份额一起，以包衣计，总共占10至100重量°/0。8、如权利要求1至7中一项或多项所述的制剂，其特征在于，作为有机酸和/或作为有机酸的盐，使用柠檬酸、富马酸、蚁酸、醋酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸或乳酸或者它们的铵盐、锂盐、钠盐或钾盐或者所述物质的混合物。9、如权利要求1至8中一项或多项所述的制剂，其特征在于，所述二氧化硅颗粒指的是沉淀二氧化硅。10、如权利要求1至9中一项或多项所述的制剂，其特征在于，含有以包衣中所含的(甲基)丙烯酸酯共聚物计5至50重量％的二氧化硅颗粒。11、如权利要求1至10中一项或多项所述的制剂，其特征在于，将其压制成片剂。12、如权利要求1至10中一项或多项所述的制剂，其特征在于，其被明胶胶嚢所包覆。13、如权利要求1至12中一项或多项所述的制剂，其特征在于，有机酸和/或有机酸的盐形成核的外层。14、如权利要求1至13中一项或多项所述的制剂，其特征在于，将其额外地用含有10-60重量％的甲基丙烯酸残基的(甲基)丙烯酸酯共聚物包覆。15、如权利要求1至14中一项或多项所述的制剂，其特征在于，含有任选地以药物学上所用的水溶性盐的形式的一种或多种以下活性成分醋丁洛尔、阿米替林、阿立哌唑、阿替洛尔、阿托品、倍他洛尔、t匕索洛尔、Bupavacaine、Buproprion、^f中丁t匕妥、卡替洛尔、卡维地洛、头孢哇林、头孢噢肝、Chlorphenaramine、氯丙漆、克林霉素、可待因、地尔硫、二巯丙醇、苯海拉明、多巴胺、多西拉敏、度洛西汀、Flexainid、氟西汀、氟奋乃静、氟西泮、庆大霉素、肼屈嗪、氢化可的松、氢醌、莨菪碱、异烟肼、异丙肾上腺素、卡那霉素、Labetolol、赖诺普利、美替洛尔、美西律、吗啡、纳多洛尔、新霉素、去甲肾上腺素、去甲替林、昂丹司琼、氧烯洛尔、羟甲唑啉、鞋吗啡酮、帕罗西汀、喷布洛尔、去氧肾上腺素、吲哚洛尔、泼尼松龙、伯氨喹、普萘洛尔、吡咯卡因、索他洛尔、磺胺嘧啶、他莫昔芬、特布他林、噻吗洛尔、曲马朵、曲唑酮、三氟丙噪、金霉素、筒箭毒碱、文拉法辛和/或维拉帕米。16、如权利要求1至15中一项或多项所述的药物制剂的用途，用于制备用于在2(TC下水溶性为至少10g/l的活性成分的药物剂型，其中，所述药物剂型具有有着迟滞阶段、脉冲阶段和释尽阶段的S形活性成分释放特性，其特征在于，根据欧洲药典在具有100Upm的桨法装置中在pH为6.8的緩冲液中，在迟滞阶段期间活性成分释放率为约10%和随后在脉冲阶段内的活性成分释放率为在小于4小时内约进一步的80%。全文摘要本发明涉及一种药物制剂，其含有a)含有活性成分和有机酸和/或有机酸的盐的核；b)包裹核的包衣，其含有由具有不超过15重量％的阳离子或阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的聚合物组分，并且其含有至少60重量％的如后所述的(甲基)丙烯酸酯共聚物，即该共聚物由93至98重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁至C₄-烷基酯和7至2重量％在烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的经自由基聚合的单元组成，其特征在于，活性成分具有20℃下至少10g/l的水溶性和所述包衣含有平均粒径在1至50μm范围内的二氧化硅颗粒。文档编号A61K9/28GK101484147SQ200680055284公开日2009年7月15日申请日期2006年9月21日优先权日2006年8月18日发明者H·拉维尚卡尔,H-U·彼得赖特,S·博格申请人:赢创罗姆有限责任公司