一种治疗心律失常的药物组合物及其制备方法

专利名称：：一种治疗心律失常的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药制剂，尤其是涉及一种治疗心律失常的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
：病态窦房结综合征(简称病窦)和窦性心动过缓(简称窦缓)是常见的心律失常疾病。中医认为病窦和窦缓是由心肾阳虚，寒凝血脉引起的，应予温补心肾、活血化瘀。2000年11月16日中国专利公报公开了发明名称为"治疗病态窦房结综合征的中药组合物"、公开号为1354004的专利申请，由人参、麦冬、制附片、淫羊藿、肉苁蓉、桂枝、甘松、细辛、麻黄、丹参、川芎制成，但益气补阳不足，效果不够理想。
发明内容本发明的目的是提供一种治疗病窦及窦缓类型心律失常的中药新药及其制备方法，解除患者疾苦，创造良好的社会和经济效益。本发明的药物组合物原料按重量配比是红参50150，淫羊藿125375,补骨脂(盐炙)3751125，枸杞子125375，麻黄125375，细辛2575，丹参200550，水蛭125375。其中优选红参75125，淫羊藿150300，补骨脂(盐炙)400950，枸杞子150300，麻黄150300，细辛40-60，丹参300450，水蛭150300。最优选红参100，淫羊藿250，补骨脂(盐炎)750，枸杞子250，麻黄250，细辛50，丹参375，水蛭250。用上述原料按药剂学上接受的方法制成硬胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、丸剂、口服液体制剂等，其中优选为口服液。以上药物组合物的制备方法为细辛加水510倍，水蒸气蒸馏提取48小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精26倍，加水13倍，研磨30分钟，低温(4060°C)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用55%90%乙醇回流提取三次，每次12小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水812倍，煎煮三次，每次12小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮G060。C)至相对密度为1.101.20的清膏，加入上述e—环糊精包合物，混匀，再加入适宜辅料制成不同剂型。其中优选制备方法为细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精3倍，加水2倍，研磨30分钟，低温(5(TC)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40°C)至相对密度为i.2o的清膏，加入上述e—环糊精包合物，混匀，再加入适宜辅料制成不同剂型。本发明中的辅料可以是药剂学上可接受的任意赋形剂或载体。本发明硬胶囊的制备方法细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精3倍，加水2倍，研磨30分钟，低温(5(TC)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40°C)至相对密度为1.20的清膏，加入上述e—环糊精包合物，装入胶囊，即得。本发明丸剂的制备方法细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精3倍，加水2倍，研磨30分钟，低温(50°C)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40°C)至相对密度为1.20的清膏，加入上述P—环糊精包合物，粉碎成100目，与100目可压性淀粉混合，取出15-20%混合粉备用；备用粉加入510%聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液混匀，20目制粒两次后形成丸芯，上锅滚动，视湿粒情况撒药粉成丸，出锅干燥、筛分，即得。本发明颗粒剂的制备方法细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精3倍，加水2倍，研磨30分钟，低温(5(TC)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40。c)至相对密度为1.20的清膏，加入上述e—环糊精包合物、可压性淀粉、羧甲基纤维素钠、甜菊甙，混匀过80目筛，加适量水制粒，6(TC减压干燥，整粒，分装，即得。本发明软胶囊剂的制备方法细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精3倍，加水2倍，研磨30分钟，低温(50°C)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40°C)至相对密度为1.20的清膏，加入上述P—环糊精包合物，粉碎过120180目筛混匀。将明胶、水及甘油融胶后保温待用，药粉加适量植物油搅匀，胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，减压除气，压制，即得。本发明片剂的制备方法细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精3倍，加水2倍，研磨30分钟，低温(5(TC)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓缩(40°C)至相对密度为i.2o的清膏，加入上述e—环糊精包合物，加淀粉、滑石粉及硬脂酸镁适量，制粒，压制成片，包衣，即得。本发明滴丸剂的制备方法细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精3倍，加水2倍，研磨30分钟，低温(5CTC)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40°C)至相对密度为1.20的清膏，加入上述P—环糊精包合物，粉碎过120目筛，加入到35倍量2:14:1的熔融聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包装，即得。本发明口服液的制备方法将红参、淫羊藿、补骨脂、枸杞子、麻黄、丹参、水蛭等7味药材，分别进行净选、炮制备用；细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加聚山梨酯-80适量使其溶解备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，加水至约100ml，冷藏72小时，滤过，滤液备用。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40°C)至相对密度为1.09，加乙醇使含醇量达70%，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水至约700ml，冷藏48小时，滤过，滤液加入上述红参药液及细辛挥发油，加炼蜜适量，甜菊素适量，调节pH值为7，加水至1000ml，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。上述发明口服液质量控制方法如下本品为棕红色的液体，久置有微量沉淀；气微，味微辛。[鉴别](1)取人参皂苷Rbi、Re、Rg!对照品，加甲醇制成每lml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取[含量测定]顶下的供试品溶液与上述对照品溶液各2ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-正丁醇-甲醇-水(4:8:3:4)l(TC以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105。C烘约数分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(2)取本品10ml，加浓氨试液调节pH值至910，加氯仿30ml，振摇提取，分取氯仿液，蒸干，残渣加甲醇lml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨溶液(20:5:0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105'C烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。(3)取本品10ml，加氯仿30ml，振摇提取，分取氯仿液，蒸干，残渣加氯仿lml使溶解，作为供试品溶液。另取补骨脂素和异补骨脂素对照品，加氯仿制成每《lml各含lmg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(6090°C)-醋酸乙酯-甲醇(20:15:1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。(4)取本品30ml，加醋酸乙酯提取2次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取淫羊藿苷对照品，加乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(5:3:1:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1%三氯化铝乙醇溶液，在10(TC加热数分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。在供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。(5)取本品5ml，加盐酸调节pH值至2，加乙醚振摇提取2次，每次10ml，合并乙醚液，挥干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加乙醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2u1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸(8:5:0.8)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁溶液-1%铁氰化钾溶液(1:1)的混合溶液。在供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。pH值应为5.07.0(中国药典2000年版一部附录VHG)。相对密度应不低于1.08(中国药典2000年版一部附录WA)。其他应符合合剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录IJ)。[含量测定]精密量取本品5ml，置分液漏斗中，加乙醚振摇提取3次，每次20ml，合并乙醚液，并用水5ml洗涤，弃去乙醚液，洗涤液与上述水液合并，用水饱和的正丁醇提取5次，每次20ml，合并正丁醇提取液，蒸干，残渣加水2ml使溶解，通过D1G1型大孔吸附树脂柱(内径约0.9cm，长15cm，柱上端加中性氧化铝0.5g，用水50ml预洗)，以水50ml洗脱，弃去水液；用10%乙醇60ml洗脱，弃去10%乙醇洗脱液，继用70。/。乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，转移至2ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rg!对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液4ul、对照品溶液2iU与4ul，分别交叉点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13:7:2)l(TC以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展距16cm展开，取出，晾干，喷以5%硫酸乙醇溶液，在100105'C烘约10分钟，至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长As=540nm，XR=700nm，测量供试品吸收度积分值与对照吸收度积分值，计算，即得。本品每支含红参以人参皂苷Rgl(C42H72014;H+，不得少于2.0mg。[功能与主治]温补心肾，活血化瘀。用于阳虚脉迟症，症见脉迟、脉结、心悸、胸闷、胃寒肢冷、腰膝酸软、气短乏力或头晕、舌质暗淡或有齿痕、或舌有瘀斑、瘀点。相当于轻、中度窦性心动过缓(心率〉50次)和轻度病态窦房结综合征不合并室上性快速心律失常的心肾阳虚，寒凝血脉证。本品应在医生指导下使用。口服，每支10ml，一次20ml，一日2次，或遵医嘱。本发明在中医药理论基础上，经过大量临床实践筛选所得。其配方简单、起效迅速、疗效显著、疗程短、不易复发。本发明所选用的药物中，以红参大补元气、益气助脉，以淫羊藿温阳益肾，二药共为君药，以补骨脂、枸杞子补肾助阳益精为臣药，以麻黄、细辛散寒止痛为佐药，以丹参、水蛭活血祛瘀为使药，八药合用，共奏温补心肾、活血化瘀之效。临床上用于阳虚脉迟证，症见脉迟、脉结、心悸、胸闷、畏寒肢冷、腰膝酸软、气短乏力或头晕、舌质暗淡或有齿痕、或舌有瘀斑、瘀点。相当于轻、中度窦性心动过缓(心律〉50)和轻度病态窦房结综合症不合并室上性快速心律失常的心肾阳虚，寒凝血脉证。为了表明本发明药物对病窦综合症及窦性心动过缓等类型心律失常的治疗的效果，本发明进行了以下的药效学实验。实验l本发明对家兔甲醛病窦模型作用的实验观察1、方法病窦模型制造兔用3%戊巴比妥钠45mg/kg，耳缘静脉注射麻醉。分离气管，接人工呼吸机。于第四肋间开胸、打开心包膜，暴露右心房。用自制的金属小环，固定窦房结区0.7X0.8cm的面积。然后用直径0.8cm滤纸浸20%甲醛34滴，外敷窦房结区23分钟。指标为心率降至造膜前的40%50%及结性逸博。待模型稳定后30分钟，测定各项指标。给药模型稳定30分钟后，十二指肠分别给予不同浓度的本发明口服液及心宝。本发明口服液的小剂量为7.95g生药/kg(相当于临床用量的5倍)、中15.90g生药/kg(相当于临床用量的10倍)和大剂量23.85g生药/kg(相当于临床用量的15倍)。心宝的剂量为0.54g成药/kg(相当于临床用量的10倍)。于给药后30、60和120min记录心率(HR)、窦房传导时间(SACT)、窦房结恢复时间(SNRT)。2试验结果2.1心率(HR):造膜前兔的心率为288299次/min。造膜后心率下降到156168次/min。十二指肠给予本发明口服液(分别为临床用量的5倍、10倍、15倍量)，30分钟、60分钟、120分钟后，心率均较造膜后(给药前)升高，然而模型组家兔心率一直维持在造膜后的水平，无明显变化，结果见表l。表l本发明口服液十二指肠给药对家兔病窦模型心率的影响(f±SD，n=8)剂量(g/kg)造膜前HR(次/inin)造膜后HR(次/rain)30min给药后HR(次/mii60minn)120min模型组—2恥±15161±7162±5164±8163±7本发明小剂量组7.95288±18168±11172±9170±9169±10本发明中剂量组15.9298±19156±11177±10,:鄉ig2+1o柳神，本发明大剂量组23.85299±15158±9182±8"**"心宝组0.54295±16160±8168±8s170±8"169±9注给药后与造膜后(给药前)相比，fflWP<0.001,*WP<0.01，ttP<0.05;给药组与模型组相比，***P<0.001,林P<0.01;本发明口服液各组与心宝组相比，,P<0.001，,P<0.01，@P<0.05。如表l所示，与造膜后(给药前)相比，给予本发明中剂量、大剂量组，给药后30min、60min、120min心率均明显提高(P<0.001)，而低剂量组心率升高不明显，无统计学意义。心宝组给药后60min、120min心率亦明显提高(P〈0.01)，给药后30min也升高，P<0.05，有统计学意义。本发明口服液各组和心宝组分别与模型组相比本发明口服液各剂量组给药后30min、60min、120min心率均较模型组明显提高(P<0.001，P<0.05)。而心宝组升高心率不明显，P〉0.Q5，无统计学意义。本发明口服液各剂量组与心宝相比其中本发明大剂量组较心宝升高心率明显，P<0.001，有显著统计学意义。中剂量组与心宝组相比，也明显升高心率，P<0.01，P<0.05，有统计学意义。而小剂量组与心宝相比，差异不明显，无统计学意义，P>0.05。2.2窦房结传导时间(SACT):正常家兔的SACT为2729tiis。造膜后SACT延长到6570ms。本发明口服液大、中、小剂量组，在给药30min、60min、120min后SACT均明显縮短(P<0.001)。而模型组的SACT在造膜后的2小时内无明显变化(P〉0.05)。结果见表2。表2十二指肠给药对家兔病窦模型SACT的作用(f±SD，n=8)剂量造膜前造膜后给药后SACT(ms)(g/kg)SACT(ms)SACT(ms)30min60min120min68.4±5.445.0±4.5—43.9±8.6"化0±3.7"*""57.3±4.4',61.9±4.542.4±6.3"34.2±5.7s'35.4±4.2""""45.5±3.3*"模型组-27.2±2.065.4±5.464.5±6.3本发明小剂量组7.9528.5±3.066.4±6.345.2±5.3:本发明中剂量组15.9029.0±3.067.0±8.043.3±7.51本发明大剂量组23.8527.8±2.570.0±5.443.1±2.6'心宝组0.5428.0±2.768.2±6.155.3±6.注给药后与造膜后(给药前)相比，#W*P<0.001;给药组与模型组相比，***P<0.001，**P<0.01;本发明口服液各组与心宝组相比，鹏@P<0.001。如表2所示，与造膜后(给药前)相比，给予本发明口服液小剂量组、中剂量组、大剂量组及心宝组，给药后30min、60min、120minSACT均明显縮短(P<0.001)。本发明口服液组和心宝组分别与模型组相比本发明口服液各剂量组及心宝组给药后30min、60min、120minSACT均明显縮短(P<0.001，P<0.05)。本发明口服液各剂量组与心宝组相比除本发明小剂量组120min较心宝SACT縮短无统计学意义外，其余各组均较心宝縮短SACT明显，P<0.001，有显著统计学意义。2.3校正窦房结恢复时间(CSNRT):造膜前家兔的CSNRT为6065ms，造膜后延长到113125ms。(P<0.001)。用本发明口服液十二指肠给药后，CSRNT縮短，持续2小时以上。模型组造膜后2小时内CSNRT无明显变化(P>0.05)。结果见表3。表3十二指肠对家兔病窦模型CSNRT的作用±SD，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注给药后与造膜后(给药前)相比，*I^P<0.001;给药后与模型组相比，林*<0.001，**P<0.01;本发明口服液各组与心宝组相比，@鹏P<0.001，,@P<0.01。如表3所示，与造膜后(给药前)相比，给予本发明口服液小剂量组、中剂量组、大剂量组及心宝组，给药后30min、60min、120rainCSNRT均明显縮短(P<0.001)。本发明组和心宝组分别与模型组相比本发明各剂量组及心宝组给药后30min、60min、120minCSNRT均较模型组明显縮短(P<0.001，P<0.01)。本发明口服液各剂量组与心宝相比除本发明口服液小剂量组30min较心宝CSNRT縮短无统计学意义外，其余各组均较心宝縮短CSNRT明显，(P<0.001，P<0.01)，有显著统计学意义。3、结论本试验证明，本发明口服液的大、中、小剂量十二指肠给药，能增加家兔病态窦房结模型的心率，并能改善窦房结的传导。本发明口服液增加病窦模型家兔的心率达2030次/niin。显示出了良好的治疗病窦的作用。作用持续时间达2小时以上，且很多指标的改善均比阳性对照心宝组有显著性提高。实验2本发明口服液对大鼠离体心脏工作模型作用的实验观察1、方法大鼠用戊巴比妥钠(65mg/kg，ip)麻醉，开胸取出心脏，放入冷krebs-Hensleit(K朋)缓冲液内(KHB含有118mMNaCL，llmM葡萄糖25mNa线，4.7mMkcl'1.2mMMgS04,1.2mMKH2P04,2.5raMCaCL2，0.5mMNa-EDTA),制备离体心脏、主动脉插管。血流动力学指标包括心率(HR，次/分钟)、冠脉流量(CF，ml/min)、主动脉收縮压(SP，mrnHg/min/ml)及冠脉流动脉舒张压、(DP，mmHg)、冠脉血流阻力(CVR、mmHg/min/ml)及冠脉流出液中的氧饱和度(CO)。用控制器每隔5分钟监测1次。在心脏灌注后15分钟，于1升KHB溶液中加入lml(2.25g生药)本发明口服液。加药后继续监测30min，观察上述各项指标的改变。并进行统计学(T检验)处理。2、试验结果结果显示，在用含本发明口服液的KHB液灌注离体心脏15分钟，心脏模型的心率增加79±4次/分钟(P<0.001)，冠脉流量增加7士0.4ml/分钟(P<0.001)，冠状血流阻力减少1.02±0.34mmHg/mls—'(P<0.001)。说明本发明口服液除具有兴奋心脏作用外，还有扩张冠状血管的作用。但对心输出量和心肌耗氧量无影响(P〉0.05)。结果见表4。表4、本发明口服液对大鼠离体灌注心脏血液动力学指标的影响±SD，n=8)给药前给药后P值HR(次/min)281±26360±27<0扁1CF(ml/min)21.1±3.628.1±3.4<0扁1CO(ml/min)64.9±5.766.7±4.3>0,05SP(mmHg)135±9122±5<0,001DP(mmHg)75±674±7〉0.05CVR(mmHg/mls")3,67±0.752.65±0.37<0.0013、结论本实验结果表明，本发明口服液对大鼠离体心脏工作模型具有明显改善血流动力学指标的作用，能提高心率，增加冠脉流量及降低冠脉阻力。给药前后比较，均有统计学意义。但氧饱和度无差异，说明心肌耗氧量并未增加。实验3本发明口服液对大鼠体外血小板聚集作用的实验观察1、方法体外血小板聚集实验法大鼠乙醚麻醉后心脏取血，3.8%枸橼酸钠1:9抗凝、离心制备富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。以ADP为诱导剂，BS631型血小板聚集仪分别记录各鼠空白聚集峰和离心后的上清药液对血小板聚集度的影响。为消除药液颜色影响，于PPP比色管内加入相应药液。以聚集抑制率表示药物作用强度。2、试验结果大鼠PRP与本发明口服液在37'C温浴5分钟后，以最终浓度20umolADP诱导血小板聚集。结果表明该药使血小板功能明显抑制，与同一动物PRP未用药物的空白对照聚集峰比较，抑制率为30.7153.80%，差异非常明显。实验以川芎嗪的抑制血小板作用证明方法的可靠性(表5)。表5本发明口服液的抑制血小板聚集作用±SD，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>。3结论结果表明本发明口服液对ADP诱发的血小板聚集功能有明显抑制作用，与同一动物空白对照聚集峰比较，抑制率为30.71%53.80%，P<0.001，有显著统计学意义。高剂量组与阳性对照药川芎嗪相比，本发明口服液高剂量组P<0.01、有明显统计学意义。实验4本发明口服液对小鼠耳静脉激光致栓模型作用的实验观察1、方法小鼠每日灌胃给药l次，(剂量分别为临床日用量的20、10、5倍)第7日末给药后30分钟尾静脉注射2%伊文思兰牛血清白蛋白，0.2ml/10g体重。5分钟后选择部位、管径、流速相同的鼠耳静脉以HN-T3型激光器激光照射，光点准确落射于血管中央，局部功率L2mw.01ympus显微镜下直接观察照射过程中血流变化及血栓形成过程。记录开始照射至血管上出现白色月牙状初栓的形成时间和血流停止全部栓塞的全栓时间。2、试验结果每日灌胃给予小鼠本发明口服液l次，7天后可显著延长激光致栓时间，抗血栓作用随剂量加大而增强，而且当剂量为31.8g/kg以上时，可见激光照射过程中的脱栓现象。阳性对照药心宝亦有一定的抗血栓作用，但效果不如本发明口服液。(表6)表6本发明口服液抗激光致栓作用(f±SD，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注本发明口服液和心宝分别与空白对照组比较，*P<0.05**P<0.01***P<0.001,两药均比空白对照组效好；本发明口服液与心宝比较本发明口服液较心宝效优，#P<0.05,有统计学意义。3、结论实验结果表明本发明口服液具有明显抗血栓作用，可显著延长初栓、全栓形成时间。大剂量时在激光照射过程中可见白色血栓脱落，表明血小板不能牢固粘附于血管内壁。通过上述的药理实验研究表明，本发明口服液具有显著的改善窦房结的传导，改善血流动力学指标的作用，提高心率，增加冠脉流量及降低冠脉阻力，但不增加心肌耗氧量，抑制ADP诱发的血小板聚集功，抗血栓，可显著延长初栓、全栓形成时间等作用。具体实施例方式实施例1:红参100g、淫羊藿250g、补骨脂750g、枸杞子250g、麻黄250g、丹参375g、水蛭250g、细辛50g;细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加聚山梨酯-80适量使其溶解备用；红参用75%乙醇回流提取三次，第一次1.5小时，其余每次l小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，加水至约100ml，冷藏72小时，滤过，滤液备用。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40°C)至相对密度为1.09，加乙醇使含醇量达70%，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水至约700ml，冷藏48小时，滤过，滤液加入上述红参药液及细辛挥发油，加炼蜜适量，甜菊素适量，调节pH值为7，加水至1000ml，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。实施例2:红参50g、淫羊藿375g、补骨脂375g、枸杞子375g、麻黄125g、丹参200g、水蛭375g、细辛25g;细辛加水5倍，水蒸气蒸馏提取8小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精2倍，加水3倍，研磨30分钟，低温(40°C)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用55%乙醇回流提取三次，每次l小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水8倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮30'C至相对密度为1.20的清膏，加入上述e—环糊精包合物，装入胶囊，即得。实施例3:将红参150g、淫羊藿125g、补骨脂1125g、枸杞子125g、麻黄375g、丹参550g、水蛭125g;细辛加水10倍，水蒸气蒸馏提取4小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精6倍，加水1倍，研磨30分钟，6(TC低温干燥，研成细粉，过筛备用；红参用卯％乙醇回流提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇；其余淫羊藿等6味加水12倍，煎煮三次，每次2小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮至6CTC相对密度为1.10的清膏，加入上述e—环糊精包合物，粉碎成ioo目，与ioo目可压性淀粉混合，取出15-20%混合粉备用；备用粉加入510%聚乙烯吡咯垸酮无水乙醇液混匀，20目制粒两次后形成丸芯，上锅滚动，视湿粒情况撒药粉成丸，出锅干燥、筛分，即得。实施例4:红参125g、淫羊藿300g、补骨脂950g、枸杞子150g、麻黄300g、丹参300g、水蛭300g、细辛60g;细辛加水8倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精4倍，加水3倍，研磨30分钟，低温(50°C)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用65%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次2小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(4(TC)至相对密度为i.i5的清膏，加入上述e—环糊精包合物、可压性淀粉、羧甲基纤维素钠、甜菊甙，混匀过80目筛，加适量水制粒，6(TC减压干燥，整粒，分装，即得。实施例5:红参75g，淫羊藿150g，盐水炙补骨脂400g，枸杞子300g，麻黄150g，细辛40g，丹参450g，水蛭150g;细辛加水7倍，水蒸气蒸馏提取7小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精2倍，加水1倍，研磨30分钟，低温(55'C)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水11倍，煎煮三次，每次1.5小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓缩(40°C)至相对密度为1.18的清膏，加入上述e—环糊精包合物，粉碎过120180目筛混匀。将明胶、水及甘油融胶后保温待用，药粉加适量植物油搅匀，胶体磨研磨成均匀粘稠的糊状物，减压除气，压制，即得。实施例6:红参100g，淫羊藿250g，盐水炙补骨脂750g，枸杞子250g，麻黄250g，细辛50g，丹参375g，水蛭250g;细辛加水9倍，水蒸气蒸馏提取4小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精5倍，加水3倍，研磨30分钟，低温(60°C)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用60%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水9倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40°C)至相对密度为1.10的清膏，加入上述P—环糊精包合物，加淀粉、滑石粉及硬脂酸镁适量，制粒，压制成片，包衣，即得。实施例7:红参50150，淫羊藿125375，盐水炙补骨脂3751125，枸杞子125375'麻黄125375'细辛2575'丹参200550，水蛭125375。将红参150g、淫羊藿325g、补骨脂900g、枸杞子325g、麻黄328g、丹参500g、水蛭370g、细辛70g;细辛加水10倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入e—环糊精3倍，加水2倍，研磨30分钟，低温(45°C)干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇。其余淫羊藿等6味加水8倍，煎煮三次，每次2小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮(40°C)至相对密度为1.20的清膏，加入上述e—环糊精包合物，粉碎过120目筛，加入到35倍量2:14:1的熔融聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包装，即得。权利要求1、一种治疗心律失常的药物组合物，其特征在于按照重量份计，制成该药物组合物有效组分的原料为红参50～150，淫羊藿125～375，盐水炙补骨脂375～1125，枸杞子125～375，麻黄125～375，细辛25～75，丹参200～550，水蛭125～375。2、如权利要求1所述的治疗心律失常的药物组合物，其特征在于按照重量份计，制成该组合物有效成分的原料为红参75125，淫羊藿150300，盐水炙补骨脂400950，枸杞子150300，麻黄150300,细辛4060，丹参300450，水蛭150300。3、如权利要求1或2所述的治疗心律失常的药物组合物，其特征在于按照重量份计，制成该组合物有效成分的原料为红参IOO，淫羊藿250，盐水炙补骨脂750，枸杞子250，麻黄250，细辛50，丹参375，水蛭250。4、如权利要求l、2或3所述的治疗心律失常的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸剂或口服液体制剂。5、如权利要求4所述的治疗心律失常的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为口服液。6、如权利要求4所述的治疗心律失常的药物组合物的制备方法，其特征在于-细辛加水510倍，水蒸气蒸馏提取48小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入P—环糊精26倍，加水13倍，研磨30分钟，4060'C低温干燥，研成细粉，过筛备用；红参用55%90%乙醇回流提取三次，每次12小时，滤过，合并滤液，回收乙醇；其余淫羊藿等6味加水812倍，煎煮三次，每次12小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓缩至3060'C相对密度为1.101.20的清膏，加入上述e—环糊精包合物，混匀，再加入适宜辅料制成不同剂型。7、如权利要求6所述的治疗心律失常的药物组合物的制备方法，其特征在于细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加入P—环糊精3倍，加水2倍，研磨30分钟，5(TC低温干燥，研成细粉，过筛备用；红参用75%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇；其余淫羊藿等6味加水10倍，煎煮三次，每次1小时，煎煮液与上述两种滤液合并，滤过，滤液减压浓縮至40'C相对密度为1.20的清膏，加入上述e—环糊精包合物，混匀，再加入适宜辅料制成不同剂型。8、如权利要求5所述的治疗心律失常的药物组合物的制备方法，其特征在于:细辛加水6倍，水蒸气蒸馏提取6小时，滤过，收集挥发油，滤液另器收集；挥发油加聚山梨酯-80适量使其溶解备用；红参用75%乙醇回流提取三次，第一次1.5小时，其余每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，加水至约100ml，冷藏72小时，滤过，滤液备用；其余淫羊藿等6味加水IO倍，煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的滤液合并，浓縮至4(TC相对密度为1.09，加乙醇使含醇量达70%，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水至约700ml，冷藏48小时，滤过，滤液加入上述红参药液及细辛挥发油，加炼蜜适量，甜菊素适量，调节pH值为7，加水至1000ml，搅匀，滤过，灌封，灭菌，即得。9、权利要求l、2或3所述的中药组合物在制备治疗心律失常药物中的应用。10、如权利要求8所述的中药组合物在制备治疗病态窦房结综合征和窦性心动过缓药物中的应用。全文摘要本发明涉及用于治疗心律失常的药物组合物及其制法，由红参、淫羊藿、补骨脂(盐炙)、枸杞子、麻黄、细辛、丹参、水蛭制成，剂型包括颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、滴丸、丸剂、口服液体制剂，本发明在于提供一种既有确切疗效，又能较好地改善临床症状，缩短疗程，防止复发的治疗心律失常药物。文档编号A61K36/185GK101181418SQ20071001916公开日2008年5月21日申请日期2007年11月22日优先权日2007年11月22日发明者涛赵申请人:咸阳步长医药科技发展有限公司