专利名称：吗替麦考酚酯分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法，具体地说是以吗替 麦考酚酯分散片为主要原料制备的药物、免疫抑制剂。
背景技术：
吗替麦考酚酯(MMF)是1998年10月在美国FDA批准上市并已进口我国， 是一种具有里程碑意义的代表性药物，具有良好的市场前景和良好的社会效 益。目前国内使用的有片剂(500mg)和胶囊剂(250mg)。吗替麦考酚酯化学 名称为2-吗啉代乙基(E) -6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代 -5-异苯并喃基)-4-甲基-4-己烯盐，分子式C23^N07，分子量433. 48，吗替麦 考酚酯(MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，是一种前体物质，口服给 药后吸收快速而完全，在肝脏酯酶的作用下迅速转化为具有免疫抑制活性的 代谢物霉酚酸(MPA)。 MPA是强大的、选择性的、非竞争性的及可逆性的抑 制次黄嘌呤脱氢酶，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的起始合成途径，使鸟嘌呤核苷 酸耗竭，进而阻断DNA的合成。MPA选择性地作用于T、 B淋巴细胞，抑制其 增殖。本品对预防器官移植排异反应和治疗肾移植病人中难治性器官排异有 高效。吗替麦考酚酯(MMF)是一种新型的免疫抑制剂，具有口服生物利用度高， 能特异性作用于淋巴细胞，无肝肾毒性和骨髓抑制等副作用，可以完全地与 其他免疫联合应用(硫唑嘌呤除外)。本品能预防肾移植后的排斥反应，及治 疗移植后发生的急性排斥和难治性排斥反应，从而降低慢性排斥的分散率， 提高移植肾的存活率，降低其他药物引起的毒性。此外本品还用于心脏移植、 骨髓移植、狼疮性肾炎、原发性肾病综合症以及类风湿性关节炎的治疗。经动物肾移植实验及临床肾移植研究证实，本品在对肾移植后排斥反应 的预防和难治性排斥的治疗均极其有效。此外，本品还有优异的抗狼疮作用， 能有效地控制难治性或初治弥漫增生型狼疮性肾炎作用，且近期不良反应小。 经重复活检显示，本品能明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免疫球蛋白 和补体蛋白。本品口服后迅速被肠道吸收，于l小时后达到血药峰值。在体内转化成MPA发挥药效，平均生物利用度为94%，个体差异小，无须监测血中浓度。肾脏移植者口服本品L5g， 一日2次，其吸收不受食物影响，但进食后血MPA 峰值(Cmax)将降低40%。 MPA主要通过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢形 成无活性的酚化葡萄糖苷酸(MPAG)。本品87%以MPAG的形式经尿排泄，6% 从粪便清除，少于1%的MPA由尿液排出体外。分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型，英国药典1993版和中国药 典2000版也将分散片这一新药物剂型收录记载，相比普通片而言，分散片要 求在崩解介质的温度在20士2。C中，分散时限小于3分钟，崩解后的颗粒应全 部通过710um筛网.服用分散片具有释药速度快、生物利用高、不良反应少等 优点，临床用药既可以像普通片那样吞服，又可放入水中迅速分散后送服， 有的还可以咀嚼或含吮服用，携带使用方便，兼有片剂和液体制剂的优点， 这种速效速溶的片剂很方便老人和吞咽困难者使用。 发明内容本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种崩解速度快、吸收 好、提高药物的生物利用度，从而提高疗效、服用方便的吗替麦考酚酯口服 剂型-吗替麦考酚酯分散片及其制备方法，该方法对设备无特殊要求，便于 包装、储存及运输和携带的优点，适合规模化大生产。本发明的主要解决方案是这样实现的本发明吗替麦考酚酯分散片其组份比例按重量百分数计 本发明处方量取吗替麦考酚酯为60 75%、微晶纤维素为10 30%、交联聚维酮为5 15%、 10%淀粉浆为1 3%、硬脂酸镁为0. 5 2%、阿斯帕坦为0. 1 2%和欧巴代为:1.5 4%;先将处方量吗替麦考酚酯、1/2处方量的交联聚维酮及微晶纤维素充分混合均匀，加入淀粉浆搅拌混合，进行制粒；湿颗粒经干燥、过筛整粒；加入 硬脂酸镁、阿斯帕坦及l/2的交联聚维酮及微晶纤维素，充分混合均匀，再 经压片，用欧巴代混悬液包衣、干燥为成品；本发明吗替麦考酚酯分散片的制备方法采用以下工艺步骤1、将处方量吗替麦考酚酯、1/2处方量的交联聚维酮及微晶纤维素分别过60-100目，置于高速混合制粒机中，搅拌25-35分钟，充分混合分散均匀， 在上述高速混合制粒机中加入淀粉浆搅拌混合，时间为25-35分钟，启动 切碎电机制成湿颗粒；制粒机中转速为15 20r/min。 2、 将湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为75-85°C，时间为3-4小时；3、 将干颗粒加入快速整粒粉碎机中，整粒粉碎机转速15 20r/min， 14-30目过筛整粒，备用；4、将整粒后的颗粒加入混合机中，加入硬脂酸镁、阿斯帕坦及l/2的交联聚维酮及微晶纤维素，混合时间为15-20分钟，充分混合均匀，备用；5、 将混合好的颗粒加到压片机料斗中，压片机转速8 20r/min，压片 为片芯；6、 将欧巴代加水配制成含欧巴代为15-20%(欧巴代水=1.5-2. 0:10)混 悬液，对上述片芯于包衣机中包衣、将包好衣的薄膜衣片放入干燥箱的烘盘中 室温干燥，干燥后密闭包装，储藏于干燥处，即得吗替麦考酚酯分散片。本发明采用淀粉浆便于湿法制粒和压片粘合的药用辅料；所使用的淀粉 浆其配制方法可以采用如下的任一种a、将淀粉混悬于(1-1.5倍)水中， 然后冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化制成10%的淀粉浆(淀粉水=1:10) b、 将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热至70 8CTC左右并不断搅 拌，直至糊化使成10%的淀粉浆(淀粉水二1:10)。本发明所述的淀粉包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉或 预胶化淀粉中的一种。本发明与已有技术相比具有以下优点本发明的不仅拓展了吗替麦考酚酯的剂型范围，具有崩解速度快，吸收 性好，服用方便，胃肠道刺激更小，长期储存质量稳定，特别适合老人及吞 咽困难患者使用；既具有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储存及运输和 携带的优点，又有口服液或颗粒剂的服用方便的长处，可用水冲服，亦可作为 咀嚼片服用，同时我们研制的吗替麦考酚酯分散片添加了崩解性能较好的崩 解剂及其它一些填充剂，因此具有稳定性好、遇水可迅速崩解溶出，形成均匀 混悬液、生物利用度高等特点。因此，开发本品即吗替麦考酚酯分散片具有广 阔的前景。
具体实施方式
下面本发明将结合实施例作进一步描述本发明吗替麦考酚酯分散片其组份(处方量)比例按重量百分数计其
制备方法采用以下工艺步骤本发明处方量取吗替麦考酚酯为60%、微晶纤维素为2 0%、交联聚维 酮为13 %、 10%淀粉浆为2 %、硬脂酸镁为1 %、阿斯帕坦为1.5 %和 欧巴代为2. 5 °/o。1 、将吗替麦考酚酯、1/2处方量的交联聚维酮及微晶纤维素分别过90 目，置于高速混合制粒机中搅拌35分钟，转速为16rVmin左右，充分混合 分散均匀，在上述高速混合制粒机中加入10%淀粉浆搅拌混合，时间为35 分钟，启动切碎电机进行制粒；2、将湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中进行干燥， 干燥温度为75"C，时间为4小时；3、将干颗粒加入快速整粒粉碎机中，20目过筛整粒，转速20r/min左右，备用；4、将整粒后的颗粒加入混合机 中，加入硬脂酸镁、阿斯帕坦及l/2的交联聚维酮及微晶纤维素，混合时间 为20分钟，充分混合均匀，备用；5、将混合好的颗粒加到压片机料斗中压片， 转速10r/min; 6、将欧巴代加水配成18%混悬液(欧巴代水二l. 8: 10)， 对上述片芯于高效包衣机中包衣，转速15r/min，室温干燥后密闭包装，储 藏于干燥处，即得本发明的吗替麦考酚酯分散片。本发明的优点是提高吗替麦 考酚酯的体内溶出度，药物在人体整个吸收过程中损失小，能提高药物效应。淀粉浆的制备将马铃薯淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热 至7(TC并不断搅拌，直至糊化使成10%淀粉浆(淀粉水=1:10)。淀粉与水之比为1: 10。 实施例二本发明吗替麦考酚酯分散片其组份(处方量)比例按重量百分数计其 制备方法采用以下工艺步骤-本发明处方量取吗替麦考酚酯为70%、微晶纤维素为15%、交联聚维 酮为8%、 10%淀粉浆为2%、硬脂酸镁为1 %、阿斯帕坦为1.5%和欧 巴代为2.5 %。1 、将吗麦考酚酯、1/2处方量的交联聚维酮及微晶纤维素过85目，置于 高速混合制粒机中，搅拌30分钟，充分混合分散均匀，在上述高速混合制粒机中加入10%淀粉桨搅拌混合，时间为30分钟，启动切碎电机进行制粒； 2、将湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为8(TC，时间为3.5小时；3、将干颗粒加入快速整粒粉碎机中，24目过筛整粒，备用；4、 将整粒后的颗粒加入混合机中，加入硬脂酸镁、阿斯帕坦及l/2的交联聚维 酮及微晶纤维素，混合时间为18分钟，充分混合均匀，备用；5、将混合好 的颗粒加到压片机料斗中，压片；6、将欧巴代加水配成18%混悬液(欧巴代 水二1.8: 10)，对上述片芯于高效包衣机中包衣、室温干燥后密闭包装，储藏 于干燥处，即得本发明的吗替麦考酚酯分散片。淀粉浆的制备将玉米淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热至7(TC左右并不断搅拌，直至糊化使成10%淀粉浆(淀粉水=1:10)。 实施例三-.本发明吗替麦考酚酯分散片其组份(成分)比例按重量百分数计其制备方法采用以下工艺步骤-本发明处方量取吗替麦考酚酯为72%、微晶纤维素为12°/。、交联聚维 酮为8%、 10%淀粉浆为2%、硬脂酸镁为1.5%、阿斯帕坦为1%和欧 巴代为3.5 %。1 、将吗替麦考酚酯、1/2处方量的交联聚维酮及微晶纤维素过80目， 置于高速混合制粒机中，搅拌25分钟，充分混合分散均匀，在上述高速混 合制粒机中加入10%淀粉浆搅拌混合，时间为25分钟，启动切碎电机进行 制粒；2、将湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为75C，时间为3 小时；3、将干颗粒加入快速整粒粉碎机中，24目过筛整粒，备用；4、将整 粒后的颗粒加入混合机中，加入硬脂酸镁、阿斯帕坦及1/2的交联聚维酮及 微晶纤维素，混合时间为15分钟，充分混合均匀，备用；5、将混合好的颗 粒加到压片机料斗中，压片；6、将欧巴代加水配成15%混悬液(欧巴代水 二1.5: 10 )，对上述片芯于高效包衣机中包衣、室温干燥后密闭包装，储藏 于干燥处，即得本发明的吗替麦考酚酯分散片。淀粉浆的制备将玉米淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热至7(TC左右并不断搅拌，直至糊化使成10%淀粉浆(淀粉水=1:10)。本发明三个实施例中釆用的设备为常规设备，使用的原材料为市场所购。 本发明的使用说明预防肾移植排异反应的剂量首剂应于移植术后72h内口服，1.0g/次， 一天两次(一天2克)。应与标准剂量的环孢素和皮质类固醇同时应用。治疗难治性肾移植排异的剂量治疗和维持剂量为1.5g/次，一天两次(一天3克)。应与标准剂量环孢素和皮质类固醇同时应用。
特殊用量指导中性粒细胞减少的病人(绝对数小于1.3X103/微升)， 应中断给药或减量，同时应仔细观察病人。对于有严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25毫升/分钟/1.73平方米)的肾移植病人，在渡过了术后 早期后，应避免合用大于每次l克， 一天两次的剂量。并且必须严密观察病 人。对于术后移植物功能延迟的病人和具有严重肝实质疾病的肾移植病人均 无需调整剂量。对于肾移植的大于等于65岁的病人口服每次1克，每天2 次的剂量是合适的。禁忌本药的过敏反应已被观察到。因此，吗替麦考酚酯片禁用于对吗替麦考酚酯和麦考酚酸有超敏反应的患者。注意事项接受免疫抑制疗法的病人常采用联合用药方式，服用吗替麦 考酚酯片作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特 别是皮肤癌)发生的危险。本发明的吗替麦考酚酯分散片可用于预防同种肾移植病人的排斥反应， 及治疗难治性排异反应，吗替麦考酚酯片可与环孢素和肾上腺皮质激素同时 应用。
权利要求
1、一种吗替麦考酚酯分散片，其组份比例按重量百分数计其特征是取吗替麦考酚酯为60～75％、微晶纤维素为10～30％、交联聚维酮为5～15％、10％淀粉浆为1～3％、硬脂酸镁为0.5～2％、阿斯帕坦为0.1～2％和欧巴代为1.5～4％；先将吗替麦考酚酯、1/2处方量的交联聚维酮及微晶纤维素混合均匀，加入淀粉浆搅拌混合制粒；湿颗粒经干燥、过筛整粒；加入硬脂酸镁、阿斯帕坦及1/2的交联聚维酮及微晶纤维素，充分混合均匀，再经压片，用欧巴代混悬液包衣、干燥为成品；
2、 一种根据权利要求1所述的吗替麦考酚酯分散片的制备方法，其特征是采用以下工艺步骤(1) 、将处方量吗替麦考酚酯、1/2处方量的交联聚维酮及微晶纤维素， 过60-100目，置于混合制粒机中，搅拌25-35分钟，充分混合分散均匀，在 混合制粒机中加入淀粉浆搅拌混合，时间为25-35分钟，制成湿颗粒；(2) 、将湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为75-85'C，时间为3-4小时；(3) 、将干燥颗粒加入快速整粒粉碎机中，14-30目过筛整粒，备用；(4) 、将整粒后的颗粒加入混合机中，再加入硬脂酸镁、阿斯帕坦及1/2 的交联聚维酮及微晶纤维素，混合15-20分钟，充分混合均匀，备用；(5) 、将混合好的颗粒加到压片机料斗中，压片为片芯；(6) 、将欧巴代加水配成15-20%混悬液，对上述片芯于包衣机中包衣、 室温干燥后密闭包装，储藏于千燥处，即得吗替麦考酚酯分散片。
3、 根据权利要求2所述的吗替麦考酚酯分散片的制备方法，其特征在于所述的淀粉浆，淀粉与水之比为1: 10。
4、 根据权利要求3所述的吗替麦考酚酯分散片的制备方法，其特征在于所述的淀粉包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉或预胶化淀粉 中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法，特征是取吗替麦考酚酯、微晶纤维素、交联聚维酮、10％淀粉浆、硬脂酸镁、阿斯帕坦和欧巴代；先将吗替麦考酚酯、1/2处方量的交联聚维酮及微晶纤维素混合均匀，加入淀粉浆搅拌混合制粒；湿颗粒经干燥、过筛整粒；加入硬脂酸镁、阿斯帕坦及1/2的交联聚维酮及微晶纤维素，充分混合均匀，再经压片，用欧巴代混悬液包衣、干燥为成品。本发明崩解速度快、吸收好、提高药物的生物利用度，从而提高疗效、服用方便的吗替麦考酚酯口服剂型-吗替麦考酚酯分散片及其制备方法，该方法对设备无特殊要求，便于包装、储存及运输和携带的优点，适合规模化大生产。
文档编号A61K9/20GK101129380SQ20071002613
公开日2008年2月27日 申请日期2007年8月16日 优先权日2007年8月16日
发明者贾祥波, 陆继好 申请人:江苏信孚药业有限公司