专利名称：结肠靶向给药软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种消化道用药制剂，特别是适合于定位靶向结肠给 药的制剂及其制备方法。
背景技术：
结肠癌与直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。大肠癌的发病率可达
20人/10万，国内大部分省市大肠癌的年死亡率占全部恶性肿瘤死亡 率的5 6位。
溃疡性结肠炎或慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种原因不明的 慢性结肠炎，是常见病和多发病，严重者常引起假性息肉，甚至癌变， 其病患人群结肠癌的发病率比正常人群高出5 10倍。常用的药物主 要有柳氮磺胺吡啶、肾上腺皮质激素等，其药物的毒副作用大。中成 药常见的有补脾益肠丸等，其中有胃溶和肠溶两部分药物组成。
鸦胆子油乳剂治疗胃肠癌症或其它肿瘤已应用二十多年。文献报 道应用治疗溃疡性结肠炎，用鸦胆子乳剂保留灌肠，总有效率达到 95%。但鸦胆子油传统的静注，口服制剂和灌肠剂，患者顺应性差， 疗效低，副作用大。
目前已有了鸦胆子油软胶囊，是由鸦胆子油为主要原料组成的中 药单方制剂。该方制成软胶囊后， 一方面可以克服原乳剂服用后产生 的消化道副反应和注射剂使用不够方便等缺点；另一方面因为药物在 基质中的分散呈分子状态或胶体状态或微粉状结晶，因而增加了药物
的溶出速度和吸收速度，从而达到了有效成分含量高、吸收快、疗效 好、安全可靠的效果。
应用普通口服鸦胆子油软胶囊治疗上述疾病时，由于药物到达大 肠前已被吸收或降解，病灶部位药物浓度低，治疗效果差且易引起全 身不良反应和药物毒副作用，患者的对药物的顺应性也较差。
结肠靶向给药系统是通过适宜的制剂技术，使药物口服后避免 在上消化道释放，将药物运送到人体回盲部后通过崩解或释放药物， 从而达到提高药物局部浓度和生物有效性的目的。
口服结肠耙向释药系统(Oral Colon-specific Drug Deliver System, OCDDS)不仅使药物通过结肠的吸收产生全身治疗作用，也广 泛应用于结肠局部病变，如溃疡性结肠炎、结肠癌和便秘。结肠靶向 给药系统可使药物浓集在结肠病灶部位，减少药物全身性吸收，提高 药物疗效并降低不良反应和副作用。
结肠耙向给药系统主要分为1、 pH依赖型释药系统；2、时滞 释药系统；3、菌群触发型释药系统。其中pH依赖型释药系统是产业 化的主要应用系统。常采用颗粒、硬胶囊和片剂包肠溶衣来达到结肠 给药的目的。但作为油状药物，尽管有硬胶囊充填的产品，但由于工 艺、设备的限制，国内鲜有产品产业化。软胶囊对油状药物易于充填， 但进行肠溶化处理技术要求高，国内尚无结肠给药的软胶囊开发上 市。
如果能开发一种定位释药的鸦胆子油软胶囊，将是结肠癌与直肠 癌的福音。
发明内容
本发明的目的是提供一种结肠靶向给药软胶囊，通过对软胶囊 包结肠溶解的高分子衣膜，使鸦胆子油药物口服后避免在胃、十二指 肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局 部和全身治疗作用，是一种定位在结肠释药的制剂。
本发明另一个目的是提供所述结肠靶向给药软胶囊简单易行的 制备方法。
本发明的技术方案是提供一种结肠靶向给药软胶囊，包括鸦胆子 油软胶囊和高分子衣膜，所述高分子衣膜为PH敏感性肠溶包衣。
所述高分子衣膜材料中包含有乙基纤维素和/或醋酸纤维素成分。
所述高分子衣膜以如下组分和配比组成
丙烯酸树脂III号或Eudragit 1.2 1.8g
乙基纤维素 邻苯二甲酸二乙酉, 蓖麻油 无水乙醇
丙酮
0.8 0.2g 1.5ml l.Oml 47.5ml 47.5ml ;
或
HPMCP
乙基纤维;
邻苯二甲酸二乙酯
1.2 1.8g 1.5ml
蓖麻油
无水乙醇
丙酮
1.0ml
47.5ml
47.5ml
丙烯酸树脂III号或Eudragit 1.2 1.8g
醋酸纤维素 0.8 0.2g 邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml 蓖麻油 1.0ml
无水乙醇 47.5ml
丙酮 47.5ml ;
HPMCP
醋酸纤维素
邻苯二甲酸二乙酯
蓖麻油
无水乙醇
丙酮
1.2 1.8g 0.8 0.2g 1.5ml 1.0ml 47.5ml 47.5ml 。
上述高分子衣膜重量是在所述鸦胆子油软胶囊重量上增重为 2% 10%的范围内。
所述高分子衣膜也可以以如下组分和配比组成-丙烯酸树脂III号或Eudragit 2.0g 邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml
蓖麻油 1.0ml 无水乙醇 47.5ml 丙酮 47.5ml 。
上述高分子衣膜重量是在所述鸦胆子油软胶囊重量上增重为 50/0 10%的范围内。
本发明提供了所述结肠靶向给药软胶囊的制备方法，按照所述组 分和配方将高分子衣膜材料混合后置于包衣锅中，放入鸦胆子油软胶 囊，在包衣锅进行包衣，控制温度在30-35 °C，包衣后进行老化。
所述老化是在干燥器中老化12小时以上。
所述老化是在烘箱中30 。C 35。C温度下老化12小时以上。
所述结肠靶向给药软胶囊，在温度为37土0.5。C的条件下，包衣 后的软胶囊在PH6.8的缓冲溶液中2小时以上不崩解，在PH7.2的 缓冲溶液中40分钟内崩解。
本发明的有益效果是
本发明以鸦胆子油结肠靶向给药治疗结肠炎和结肠癌，通过对软 胶囊包结肠溶解的高分子衣膜，使鸦胆子油药物口服后避免在胃、十 二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发 挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制 剂。本发明主要用包衣的方法制备PH敏感型的结肠定位释药的软胶 囊，实现pH敏感性肠溶包衣处方的筛选，使得包衣后的软胶囊在 pH <7的缓冲溶液中不崩解，而在pH >7的缓冲溶液中崩解；软胶 囊的包衣工艺以及均匀设计优化选择，筛选出最优化的包衣工艺；包 衣软胶囊的pH体外崩解，确认包衣后的软胶囊在pH <7的缓冲溶
液中不崩解，而在pH 〉7的缓冲溶液中崩解。制备方法简单，工艺
条件成熟，弥补了国内尚无结肠给药的软胶囊的开发应用空白。
具体实施例方式
下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。 实施例1 1实验材料 1. 1药品和试剂
药品广州珠江制药厂的维生素AD小胶丸
鸦胆子油软胶囊，装量0.53g,自制，常规技术。
试剂天津市富宇精细化工有限公司出品的无水乙醇，天津市富
宇精细化工有限公司出品的丙酮，天津市大茂化学试剂厂出品的邻苯 二甲酸二乙酯，天津市大茂化学试剂厂出品的蓖麻油，北京精求化工 有限责任公司出品的乙基纤维素，国药集团化学试剂有限公司出品的
醋酸纤维素(二醋酸纤维素)，天津市大茂化学试剂厂出品的吐温-80，
连云港万泰医药材料有限公司出品的丙烯酸树脂ni和n，德国罗姆
Rohm公司出品的Eudragit S 100。 1. 2仪器
中国泰州市金泰制药机械有限公司出品的BY-400型荸荠式糖衣 机，天大天发科技有限公司制造的ZB-1D智能崩解仪。 2实验方法
包衣工艺按照所述组分和配方将高分子衣膜材料混合后置于包
衣锅中，放入鸦胆子油软胶囊，在包衣锅进行包衣，同时常温下吹风， 包衣后在干燥器或者低于35r的烘箱中老化12小时以上，然后再做 崩解试验。要求包衣膜要均匀、光滑。
体外崩解实验按照中国药典2005版附录71页中的有关规定， 把老化后的包衣软胶囊放进智能崩解仪中，用不同pH的磷酸盐缓冲 溶液，包括pH1.2、 pH5.0、 p朋.8、 pH7. 2、 pH7. 8作为崩解介质，在 温度为37.5。C土0.5。C的条件下，记录崩解时间。实现包衣后的软胶 囊在pH6. 8的缓冲溶液中2小时以上不崩解，而在pH 7. 2的缓冲溶 液中崩解的目的。
按照上述的实验材料、方法和条件，选择对照的包衣组分为
A丙烯酸树脂III号或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素HPMCP
邻苯二甲酸二乙酯
蓖麻油
吐温一80
无水乙醇
丙酮
B在A的组分组成中加入乙基纤维素或醋酸纤维素 通过A、 B组分的对比实验，如果单独采用丙烯酸树脂III号或邻 苯二甲酸羟丙基甲基纤维素HPMCP作为肠衣材料，包衣软胶囊在 pH6.8的缓冲溶液中快速崩解，达不到结肠定位的要求。如果在肠溶 包衣材料中加入一定比例量的乙基纤维素或醋酸纤维素，即可以使包 衣软胶囊在pH 1. 2和pH 6. 8的缓冲溶液中，2h不崩解，在pH 7. 2
环境中才很快崩解，达到理想的结肠定位释药的要求。具体实验组分 与配比如下
1、丙烯酸树脂ni号包衣高分子衣膜组分和配比为
丙烯酸树脂III号(或Eudragit s 100) 1.2 1.8g 乙基纤维素 0.8 0.2g 邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml
蓖麻油 无水乙醇
1.0ml 47.5ml
丙酮 47.5ml
2、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)包衣高分子衣膜组分和
配比为
HPMCP
乙基纤维素
邻苯二甲酸二乙酯
蓖麻油
无水乙醇
丙酮
1.2 1.8g
0.8 0.2g
1.5ml
1.0ml
47.5ml
47.5ml
3、丙烯酸树脂ni号包衣高分子衣膜组分和配比为
丙烯酸树脂III号(或Eudragit S 100 ) 1.2 1.8g 醋酸纤维素 0.8 0.2g 邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml
蓖麻油
1.0ml
无水乙醇 丙酮
47.5ml
47.5ml
4、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)包衣高分子衣膜组分和
配比为-
HPMCP
邻苯二甲酸二乙酯
蓖麻油
无水乙醇
丙酮
1.2 1.8g 0.8 0.2g 1.5ml 1.0ml 47.5ml 47.5ml
上述处方在制备包衣软胶囊，当包衣增重为2%-10%的范围内， 在pH为L2、 5.0、 6.8的缓冲溶液中，2h都不崩解，在PH为7. 2 的缓冲溶液中，崩解时间分别为20 min 40min，在pH为7.8时崩 解时间分别为6 min 10 min，能使药物到达结肠才开始释药，达到 本发明的结肠定位释药的目的要求。
5、丙烯酸树脂III号(无乙基纤维素或醋酸纤维素)包衣高分子 衣膜组分和配比为
丙烯酸树脂III号或Eudragit 2.0g 邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml
蓖麻油
无水乙醇
丙酮
l.Oml
47.5ml
47.5ml
上述包衣处方在包衣增重5% 10%范围内，在p朋.8缓冲液 中崩解时间在1 1. 5小时之间，在pH7. 2缓冲液中崩解时间为20 30分钟。
权利要求
1、一种结肠靶向给药软胶囊，包括鸦胆子油软胶囊和高分子衣膜，其特征在于所述高分子衣膜为pH敏感性肠溶包衣。
2、 根据权利要求1所述的结肠靶向给药软胶囊，其特征在于所 述高分子衣膜材料中包含有乙基纤维素和/或醋酸纤维素成分。
3、 根据权利要求1或2所述的结肠靶向给药软胶囊，其特征在于所述高分子衣膜以如下组分和配比组成丙烯酸树脂ni号(或Eudragit S100 ) 1. 2 1. 8g乙基纤维素 0. 8 0. 2g邻苯二甲酸二乙酯 1. 5ml 1. 0ml 蓖麻油 47. 5ml 无水乙醇 47. 5ml 丙酮47. 5ml 或，HPMCP 1. 2 1. 8g乙基纤维素0. 8 0. 2g邻苯二甲酸二乙酯 1. 5ml 蓖麻油l.Oml 无水乙醇47. 5ml 丙酮47. 5ml ;或丙烯酸树脂III号(或Eudmgit S 100) 1. 2 1. 8g醋酸纤维素邻苯二甲酸二乙酯蓖麻油无水乙醇丙酮0. 8 0. 2g1. 5ml 1. Oml 47. 5ml 47. 5ml ;HPMCP醋酸纤维素邻苯二甲酸二乙酯蓖麻油无水乙醇丙酮1.2 1.8g0. 8 0. 2g1, 5ml1. 0ml 47. 5ml47. 5ml 。
4、 根据权利要求3所述的结肠靶向给药软胶囊，其特征在于所 述高分子衣膜重量是在所述鸦胆子油软胶囊重量上增重为2% 10%的 范围内。
5、 根据权利要求1所述的结肠靶向给药软胶囊，其特征在于所 述高分子衣膜以如下组分和配比组成丙烯酸树脂III号(或Eudragit S 100) 2. 0g 邻苯二甲酸二乙酯 1.5ml蓖麻油 无水乙醇l.Oml 47. 5ml丙酮 47.5ml 。
6、 根据权利要求5所述的结肠耙向给药软胶囊，其特征在于所 述高分子衣膜重量是在所述鸦胆子油软胶囊重量上增重为5% 10%的 范围内。
7、 一种权利要求l、 2、 5或6任意一项所述结肠靶向给药软胶 囊的制备方法，其特征在于按照所述组分和配方将高分子衣膜材料混 合后置于包衣锅中，放入鸦胆子油软胶囊，在包衣锅进行包衣，温度 控制在30-35°C，包衣后进行老化。
8、 根据权利要求7所述结肠靶向给药软胶囊的制备方法，其特 征在于所述老化是在干燥器中老化12小时以上。
9、 根据权利要求7所述结肠靶向给药软胶囊的制备方法，其特 征在于所述老化是在烘箱中3(TC 35X:温度下老化12小时以上。
10、 根据权利要求l、 2或4所述结肠靶向给药软胶囊，其特征 在于在温度为37±0. 5X:的条件下，包衣后的软胶囊在PH6. 8的缓冲 溶液中2小时以上不崩解，在PH7. 2的缓冲溶液中40分钟内崩解。
全文摘要
本发明公开了一种结肠靶向给药软胶囊，包括鸦胆子油软胶囊和高分子衣膜，所述高分子衣膜为pH敏感性肠溶包衣，包含有乙基纤维素或醋酸纤维素成分。本发明给出了精确的高分子衣膜的组成，实现了包衣后的软胶囊在pH＜7的缓冲溶液中不崩解，而在pH＞7的缓冲溶液中崩解，达到理想的结肠定位释药的要求，制备方法简单，工艺条件成熟，弥补了国内尚无结肠给药的软胶囊的开发及应用空白。
文档编号A61K36/185GK101167765SQ20071003123
公开日2008年4月30日 申请日期2007年11月2日 优先权日2007年11月2日
发明者高崇凯 申请人:广东药学院