专利名称：一种防治亚健康疲劳的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医用配置品，具体是一种以植物为原料的医用配置品。
背景技术：
亚健康已是当今危害人们健康的头号隐形杀手。据统计，在我国有60 70%的人群处于 亚健康状态。目前，对于亚健康状态的发生机制尚未完全明确，现代医学对其亦无较好的防 治办法。然而，祖国医学在亚健康状态的防治方面具有明显的优势。由于亚健康状态的发生 率很高，这就要求对其防治手段和方法必须大众化，以满足为数众多的亚健康人群需求。而 传统的中医辨证论治必须在中医师的指导下完成，这为亚健康的防治带来了诸多困难。因此， 寻求一种即能发挥中医特色又大众化的亚健康防治方法是客观需要。
亚健康疲劳的药物之所以不容易开发成功，最主要原因是导致亚健康疲劳的病因还无法 被确认。现代医学多采用对症处理，其治疗方法主要有①认知行为疗法；②应用激素、抗 抑郁药、催眠剂、镇痛剂等的对症疗法减轻临床症状；③给予维生素及辅酶Q10等以支持疗 法。但以上方法临床资料较少，具体疗效尚不能完全明确，且副作用较大。
国知局授权公告了一种"治疗妇女亚健康疲劳综合症的中药制剂及其制备方法"的发明 专利(申请号为200410024522.1)，该发明公开了一种治疗妇女亚健康疲劳综合症的中药制 剂，其特征在于是由乌鸡、雪莲花、灵芝、冬虫夏草等30味中药组成，其制剂包括颗粒剂， 胶囊剂、片剂、口服液、糖浆、浑悬剂、滴丸剂等剂型，具有滋阴助阻、补气养血、健脑安 神、通便养颜、强身健体之功效。临床上治疗中医虚劳气血不足证患者137例，总有效率95. 6 %;治疗由放、化疗引起的白细胞减少症，总有效率93.3%。但该药物所用的原料药均为名 贵药材，不利于推广应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种防治亚健康疲劳的药物组合物，该药物组合物具有原料药普通、 廉价和制备工艺简单的突出优点。
本发明的另一目的是提供上述防治亚健康疲劳药物组合物的制备方法。
本发明实现上述目的的技术方案是-
一种防治亚健康疲劳的药物组合物，该药物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其 特征在于所述的活性成分由以下重量百分比是原料药制成熟地黄15 50%，黄精10 40%， 淮山5 25%，山茱萸5 25%，党参5 25°/。，陈皮5 20%。
本发明上述方案，其中所述原料药的优选配比是熟地黄20 30%，黄精15 25%，淮山10 20 %，山茱萸10 20%，党参10~20%，陈皮10 15%;最佳配比是熟地黄27.6%,黄 精20. 7%，淮山13. 8 %，山茱萸13. 8%，党参13. 8%，陈皮10. 3%。
本发明药物活性成分的制备方法如下
按配比取原料药用水提取2 4次，每次加8 12倍水煎煮l 3h，然后合并煎煮液，过 滤，最后将滤液浓縮至相对密度为1.10 1.50的浸膏即可。该方法中水提取的工艺步骤最好 是取原料药用水提取3次，每次加l0倍水煎煮3h。
上述浸膏加入药学上可接受的辅料按常规的方法可造成各种固体口服制剂，如颗粒剂、 片剂或胶囊剂。
本发明药物组合物由熟地黄、黄精、淮山、山茱萸、党参、陈皮共六味中药组成，其中 熟地黄为君药，具有滋阴补肾，填精益髓的作用；益肾补气的黄精和健脾益气的淮山为臣药； 山茱萸补肾温阳，党参益气生精补脾，共为佐药；陈皮理气为使药，六味药配合共起健脾益 肾，温阳理气作用。本发明人经过多年的研究和实践总结，发现亚健康疲劳症状与中医脾肾 两虚证的症状相似，因此，本药物组合物是根据亚健康疲劳的中医病机及现代医学的发病机 理，按照中医的辨证及理法组方，用现代制药工艺制成有效防止亚健康疲劳的药物，经动物 实验及临床病例对照证明能有效改善亚健康疲劳出现的神疲乏力、气短懒言、纳差腹胀、腰 膝酸软、小便淋漓、阳痿早泄、大便不调等症状。制备本发明药物组合物所用药材均为常见 药材，价格适中，材料易得，且制备工艺简单，适于产业化生产。
下面将通过动物实验和临床试验来证明本发明具有的技术效果。
1、药效学实验
为验证本发明药物在防治亚健康疲劳方面的药理作用，为其临床使用提供科学依据，特 进行如下药效学实验。本实验采用本课题组发明的亚健康疲劳大鼠模型，根据亚健康疲劳主 要的疲劳、活动能力下降及相关血液指标检测。
1.1实验材料
1. 1. 1实验对象
雄性SPF级Sprague Dawley大鼠(南方医科大学实验动物中心提供，合格证号粤检 证字第2006 0015) 18只，体重200士10g。
1. 1. 2实验条件
实验前全部大鼠大鼠适应性喂养3d，室温18 24。C，相对湿度65%，黑夜明暗交替12h， 所有大鼠分笼饲养，3只/笼，自由饮水，标准饲料自由采食。
1.1.3主要实验仪器设备
1、 120cmX60cmX60cm游泳箱；2、秒表；3、印pendorf微量移液器；4、 Sigraa低温冷冻离心机；5、 Olympas AU800全自动生化分析仪。
1. 1. 4受试药品
将所制得的散颗粒剂(按实施例1处方和方法制备)用蒸馏水配成所需浓度，摇均后使用。
1.2实验方法
1.2.1实验分组
实验开始前3d，每天每只大鼠学习游泳20min。游泳箱水深30cm，水温24土2。C。禁食 12h后称重，按照体重随机分正常对照组、亚健康疲劳模型组、模型+低剂量药物组、模型+ 中剂量药物组、模型+高剂量药物组，每组10只。
正常对照组在大鼠造模期间置于笼中，除禁食、禁水外不做特殊处理，正常饮食。
模型组每日9: 00强制游泳2h/d。
本发明药物低剂量组每日9: 00强制游泳2h/d
第12d记录力竭游泳时间，第14d处死采血。
本发明药物中剂量组每日9: 00强制游泳2h/d
第12d记录力竭游泳时间，第14d处死采血。
本发明药物高剂量组每日9: 00强制游泳2h/d
第12d记录力竭游泳时间，第14d处死采血。
1.2.3观察指标大鼠力竭游泳时间；血清ALT、 AST、 BUN。力竭游泳标准大鼠鼻尖没入 水面连续10s。
1. 2. 4数据统计利用SPSS13. 0软件进行数据统计分析，结果以均数土标准差(
表示，结果用独立样本t检验进行显著性分析，显著性差异代0.05。
1.3结果
1.3.1大鼠一般状况
正常对照组大鼠神态安静，活泼好动，皮毛光洁整齐，眼睛有神，对食物敏感，逃避反 应快。
模型组大鼠表情冷淡，神态倦怠，眼神黯淡无光，毛发稀疏，体型瘦弱，逃避反应能力 明显降低，对食物不敏感。
本发明药物组神态安静，较活泼，体型适中，皮毛光洁，逃避反应较快，对食物较敏感。 各组大鼠疲劳症状改善有量效关系，具体为低剂量组〈中剂量组<高剂量组。
1. 3. 2游泳姿态
模型组大鼠游泳动作不协调，直线运动较少，漂浮较多，易溺水。药物组大鼠游泳动作。较协调，直线运动多，不易溺水。药物组各组大鼠游泳姿态协调性改善有量效关系，具体为 低剂量组〈中剂量组〈高剂量组。
1.3.3大鼠力竭游泳时间结果
与模型组相比，药物组力竭游泳时间显著延长(p<0.05)。(见表2 1)
表2 1 第12d大鼠力竭游泳时间(x±s)
慢性疲劳模型各亚组例数力竭游泳时间(M)(n) (min)
模型组 10 94. 83 ±16. 04*
本发明药物低剂量组 10 124. 35±12. 68*
本发明药物中剂量组 10 135. 17±13. 33
本发明药物高剂量组 10 142. 24±6. 34
t4. 736
p 0. 001
注与中剂量组相比，*:p<0.05;与低剂量组相比， :p<0.05
1.3.4 ALT、 AST、 BUN水平
与正常对照组相比，模型组血清ALT无显著改变(p<0.05)， AST、 BUN则见显著性升高(p<0.05);而药物组各组与正常对照组相比ALT、 AST、 BUN均未见显著性异常(ZM).05)。 (见表2 2)
表2 2 大鼠血清ALT、 AST、 BUN水平(x±s)
组别例数 谷丙转氨酶谷草转氨酶尿素氮Group n ALTAST BUN
正常对照组 6 31.33±7.31104. 33±7. 34 7. 19±2. 05
模型组 6 36. 67 ±2. 34 127. 00±6. 45* 8. 52±1. 58*
本发明药物低剂量组 6 36. 10±3. 14 119. 17±3. 10* 7.97±1. 14*
本发明药物中剂量组 6 35. 50±2. 66 109. 17±8. 30 7.87±1.62
</column></row><row><column>本发明药物高剂量组 632. 12±1. 32 107. 17±6. 32 7.52±1.45
F 1. 702 5. 682 6. 246
P 0. 120 0. 000 0. 001
注与正常对照组比较，*:p<0.05
1.4结论
本实验结果显示，本发明药物能显著改善亚健康疲劳大鼠的疲劳症状及降低血液疲劳代 谢产物的清除，有较好的抗亚健康疲劳的作用，同时药效学实验表明药物有量效关系，随着 给药剂量的增高康亚健康疲劳的效果越好。
2临床试验
2. 1病例选择
所选病例来源于广州南方医院住院及门诊病人。符合亚健康疲劳中西医诊断及中医辩证标准，年龄在18 60岁的患者。两组病人治疗前在性别、年龄、病因构成、中医证型分布、 中医症候分布等方面的差异均无显著性(P>0.05)，表明组间均衡性较好，具有可比性。并 符合以下条件(l)神志清楚，能配合治疗；(2)无严重器质性疾病和精神、神经系统疾病； (3)不伴有传染病精神病及中毒性疾病。采用随机分组法，将符合条件的病人随机分为治疗 组和对照组，按l: 1比例分配病人，治疗组和对照组各观察60例。
2.2治疗方法治疗组口服按照实施例1的方法制备的药物，温开水冲服，每日2次，于每日7、 19 时各服10g(l小包)。对照组口服复合维生素B片，温开水送服，每日3次，每次2片。 两组疗程均为l个月。
2. 3疗效评定标准
痊愈主要症状消失，性生活恢复正常，症状改善率在95%以上；显效主要症状显著 减轻，症状改善率在94% 60%之间，体征明显改善；有效主要症状和次要症状及体征有 所改善，症状改善率在59% 30%之间；无效用药前后症状无明显改善，症状改善率不足 30%,各项指数均无改善。
2.4结果
治疗组显效率为65% (39/60)，总有效率为80% (48/60)，对照组显效率为25% (15/60)， 总有效率为55% (33/60)。经统计学处理，两组显效率及总有效率差异均有非常显著性 (代0.05)，治疗组疗效优于对照组。临床试验表明，本发明药物对亚健康疲劳有效，.疗效优 于对照组。(见表l)
表l治疗组和对照组疗效比较
痊愈显效有效无效总有效率
组别(例)(例)(例)(例)(%)
治疗组102991280
对照组411182755
注经统计学处理，治疗组疗效优于对照组(p<0.Q5)
2.5结论
本发明药物具有温补脾肾，滋阴益气之功效，对临床常见的脾肾两虚型亚健康疲劳具 有很好的治疗效果，可见本药物治疗亚健康疲劳疗效确切，且未发现该产品对心脏、肝及胃 肠道有明显毒副作用，使用安全，服用方便。
具体实施例方式
例l:颗粒剂
处方熟地24g，淮山12g，山萸肉12g，黄精18g，党参12g，陈皮9g。
制备方法按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓縮至相对密度为1.50的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，8CTC真空干 燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16 目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。
服用方法每次10g，每日2次，温开水冲服。
例2:片剂
处方熟地黄50g，黄精15g，淮山5g，山茱萸5g，党参25g，陈皮5g。 制备方法按上述配比取原料药用水提取3次，每次加12倍水煎煮lh，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓縮至相对密度为1.49的浸膏，按重量比加入4倍的糊精，8(TC真空干燥， 粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16目 筛制粒，干燥，常规方法压片，制成片剂。
例3:胶囊剂
处方熟地黄15g，黄精37g，淮山20g，山茱萸7g，党参5g，陈皮5g。 制备方法按上述配比取原料药用水提取2次，每次加8倍水煎煮3h，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓縮至相对密度为1.12的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，8(TC真空干 燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16 目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。
例4:颗粒剂
处方熟地25g，淮山25g，山萸肉25g，黄精10g，党参10g，陈皮5g。 制备方法按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓縮至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80℃真空干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16 目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。
服用方法每次10g，每日2次，温开水冲服。
例5:胶囊剂
处方熟地黄21g，黄精llg，淮山10g，山茱萸8g，党参25g，陈皮25g。
制备方法按上述配比取原料药用水提取4次，每次加12倍水煎煮2h，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓缩至相对密度为1.26的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，8(TC真空 干燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过 16目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。
例6:胶囊剂
处方熟地黄21g，黄精llg，淮山10g,山茱萸8g，党参25g，陈皮25g。.
制备方法按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓縮至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，8(TC真空干 燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16 目筛制粒，干燥，整粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。
例7:颗粒剂
处方熟地20g，淮山21g，山萸肉10g，黄精19g，党参20g，陈皮10g。
熟地黄20 30%，黄精15 25%，淮山10 20 °/。，山茱萸10 20%，党参10 20%，陈皮 10 15%
制备方法按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓縮至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，別80'C真空干 燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95°/。乙醇作润湿剂制软材，过16 目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。
服用方法每次10g，每日2次，温开水冲服。
例8:颗粒剂
处方熟地30g，淮山21g，山萸肉10g，黄精10g，党参14g，陈皮15g。
熟地黄20~30%，黄精15 25%，淮山10 20 %，山茱萸10 20%，党参10 20%，陈皮10 15%
制备方法按上述配比取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并煎煮液， 过滤，最后将滤液浓縮至相对密度为1.38的浸膏，先按重量比加入4倍的糊精，80'C真空干 燥，粉碎过65目筛得干粉，再按重量比加入2倍的糖粉，用95%乙醇作润湿剂制软材，过16 目筛制粒，干燥，整粒，分装成10克一包。
服用方法每次10g，每日2次，温开水冲服。
权利要求
1、一种防治亚健康疲劳的药物组合物，该药物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，特征在于所述的活性成分由以下重量百分比的原料药制成熟地黄15～50％，黄精10～40％，淮山5～25％，山茱萸5～25％，党参5～25％，陈皮5～20％。
2、 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的原料药的配比是熟地黄20 30%，黄精15 25%，淮山10 20 %，山茱萸10 20%，党参10 20%，陈皮10 15%。
3、 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的原料药的配比是:熟地黄27.6%， 黄精20. 7%，淮山13.8%，山茱萸13.8%，党参13.8°/0，陈皮10. 3%。
4、 权利要求l、 2或3所述的药物组合物的活性成分的制备方法，该方法是 取熟地黄，黄精，淮山，山茱萸，党参和陈皮按配比取原料药用水提取2 4次，每次加8 12倍水煎煮1 3h，然后合并煎煮液，过滤，最后将滤液浓縮至相对密度为1.10 1.50 的浸膏。
5、根据权利要求4所述的药物组合物的活性成分的制备方法，其特征在于水提取的工 艺步骤是取原料药用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h。
全文摘要
一种防治亚健康疲劳的药物组合物，该药物由活性成分和药学上可接受的辅料组成，其中活性成分由以下重量百分比的原料药制成熟地黄15～50％，黄精10～40％，淮山5～25％，山茱萸5～25％，党参5～25％，陈皮5～20％。本发明药物可制备成颗粒剂、胶囊剂或片剂，具有温补脾肾，滋阴益气之功效，对临床常见的脾肾两虚型亚健康疲劳具有很好的治疗效果，且未发现该产品对心脏、肝及胃肠道有明显毒副作用，使用安全，服用方便。
文档编号A61K36/88GK101204520SQ200710032738
公开日2008年6月25日 申请日期2007年12月20日 优先权日2007年12月20日
发明者侯连兵, 孙晓敏, 李晓勇, 王羽伦, 仁 罗, 聂晓莉, 赵晓山, 文 靳, 敏 魏 申请人:南方医科大学