专利名称：：甲氧基二苯乙烯类化合物作为防治代谢综合征的药物及用法的制作方法甲氧基二苯乙烯类化合物作为防治代谢综合征的药物及用法发明领域本发明涉及甲氧基二苯乙烯化合物(methoxystilbenoids)作为预防和治疗MS的药物及用法，尤其是多甲基二苯乙烯类化合物，如三甲氧基白藜戸醇(trimethyiresveratrol,3,5，4，-trimethoxystilbene)。技术背景MS由腹型肥胖、高血压、高血糖、血脂水平异常和胰岛素抵抗等多重代谢危险因素组成(DandonaP，6YrcWa"朋.2005;111:1448-1454.)。在全球范围内，MS发病率高迅速增高，被认为是21世纪人类健康的主要威胁之一，受到国内外医学界的高度关注(KernPA,Corre/t^j'/7io/i/Cs/^io/^jiW6,'MS各组分兼具危险因素和疾病的特征，互为因果、相互影响、错综复杂。目前认为MS的病因涉及在遗传和/或环境因素的影响下，发生腹型肥胖(BergmanRN，etal.AmJMed2007;120(2A):S3-S8)、炎症(HotamisligilGS.船&re加Wz^A.《幼-浙乃，氧化应急(CasagrandeR,etal./o/尸力o&c/棚朋d/尸力o&Zu'W万；历o"^7.斜.'Z/-2乃；继而出现胰岛素抵抗(SinaikoA./尸e必str,iW7;<5)、高胰岛素血症、糖耐受降低、血脂异常；最终引起众多相关疾病高血压、冠心病、2型糖尿病、脑卒中、某些肿瘤、神经退行性病变、非酒精性脂肪肝、性功能降低等。对MS的一线治疗是改善生活方式、调整饮食结构外，增加体力活动等，但往往难以坚持、效果有限。药物预防和治疗仍是最重要的措施。由于抗代谢综合征药物研发严重滞后，目前仍借用各单一危险因素(或疾病)的治疗指南中推荐的药物处理MS的相应组分，如降压药血管紧张素转换酶抑制药(CollinsR，etal.Lancet2003:361(9374):2005-16)，血管紧张素受体阻断药(DahlofB,etal.Lancet2002:359(9311):995-1003);调血脂药(StevensVJ,etal.AnnInternMed2001;134(1):1-11.);降血糖药(TheDPPResearchGroup.NEnglJMed2002;346(6):393-403.)等。鉴于MS的复杂性，有效的防治手段应是多环节、多靶点的综合干预。研发安全有效的全面抗MS的药物已成为重要的研究领域。甲氧基二苯乙烯类(methoxyflavonoids)化合物广泛存在于多种植物的根、茎、叶、花和果实中，多为中草药或药食两用植物的有效成份(表l)。表l.部分天然的甲氧基二苯乙烯类物质<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>近年对甲氧基二苯乙烯类物质的研究倍受关注，主要研究多集中在防癌抗癌、抗氧化、调血脂等方面，尚未涉足这类物质的抗代谢综合征作用。我们建立了甲氧基二苯乙烯的合成方法，其工艺已基本满足工业化生产的要求，克服了药源的瓶颈，使整体动物实验得以进行。我们的工作证明，甲氧基二苯乙烯类物质可用在MS的多个环节、多个耙点上发挥抗MS的作用，可作为全面预防和治疗MS的药物。
发明内容本发明的目的旨在将甲氧基二苯乙烯类物质作为预防和治疗MS的药物和用法。本发明是用甲氧基二苯乙烯类物质对MS进行多环节、多耙点的综合干预，是对MS进行药物预防和药物治疗的新方法。
发明内容1，用甲氧基二苯乙烯类物质进行药物减肥，尤其是减少腹部脂肪含量，改善脂肪的分布。矫正脂肪细胞的分泌功能，如增加瘦素、脂联素的合成和分泌，减少TNF-a等脂肪细胞源性炎性因子的合成和分泌。
发明内容2，用甲氧基二苯乙烯类物质改善胰岛素抵抗患者对胰岛素的敏感性，维持和改善胰岛e细胞的功能，改善受损的糖耐量，降低空腹和餐后血糖。
发明内容3，用甲氧基二苯乙烯类物质改善血脂异常，如降低甘油三脂、降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。
发明内容4，用甲氧基二苯乙烯类物质保护血管内皮细胞，防治或延缓与血管内皮细胞受损有关的血管性疾病或并发症。
发明内容5，用甲氧基二苯乙烯类物质防止或明显延缓与MS密切相关的动脉粥样硬化的发生，减少动脉粥样硬化性心脑血管疾病(冠心病、卒中、痴呆等)的发生、减轻病损程度，降低致残率和病死率。
发明内容6，用甲氧基二苯乙烯类物质全程防治2型糖尿病，包括降低发病、延缓病程、减少并发症的发生和严重程度。
发明内容7，用甲氧基二苯乙烯类物质减少与MS有关的肿瘤发生率。本发明提供的用于预防或/和治疗代谢综合征metabolicsyndrome,MS的甲氧基二苯乙烯类化合物，具有如下式I所示化学结构，式I可以是反式或顺式，仏Ri。至少有1个为甲氧基、也可以是多个甲氧基，RiRw除至少有l个为甲氧基外，其他取代基是氢、羟基、硝基或糖苷。本发明所述甲氧基二苯乙烯类化合物是从天然植物中提取、半合成或全合成的。本发明所述的用于预防MS是指尚不满足MS诊断标准、但属于MS的高危人群、并确定需要进行药物干预者，包括有MS家族史的成员、体重超重者、肥胖患者、有胰岛素抵抗倾向者、血脂异常者等，本着剂量个体化的原则，选用适当剂量的甲氧基二苯乙烯化合物或含有该类化合物的复方制剂，可以防止、或明显延缓的MS发生。本发明所述的用于治疗MS是指在已被确诊的MS患者，选用适当剂量的甲氧基二苯乙烯化合物或含有该类化合物的复方制剂，可以明显改善患者病情，减少心血管系统、中枢和外周神经系统、肾脏、肝脏、眼等重要系统和器官的并发症发生率和减轻并发症的严重程度，明显改善生活质量、延长生存期。将甲氧基二苯乙烯类化合物用于预防或治疗MS的具体用法A.可单用某种甲氧基二苯乙烯化合物，如三甲基白藜芦醇(trimethyl—resveratrol)、紫檀蔑(pterostilbene)等。B.可用含甲氧基二苯乙烯化合物的混合物，如含有紫檀芪、反式3,3'-二羟基-2，，4，，5-三甲氧基二苯乙烯(z^ra/5^3，3，-dihydroxy-2，，4，，5-trimethoxystilbene)、反式3，4，-二羟基-2，，3，，5-三甲氧基二苯乙烯(fra/5^3，4，-dihydroxy-2，，3，，5-trimethoxy-stilbene)、反式3,3，-二羟基-2，，，5-二甲氧基二苯乙Ur朋s^3，3，-dihydroxy-2，，5-di-methoxystilbene)、反式3，-羟基-2，，3，，5-三甲氧基二苯乙烯(z^ra/75^3-hydroxy-2，，3，，5-trimethoxystilbene)等。C.根据合理化的原则(药效学和药动学)，可将甲氧基二苯乙烯化合物与其他抗MS的药物组成复方制剂。D.给药途径为口服，剂型包括全部口服剂型各种片剂、各种胶囊剂、各种颗粒剂、各种口服液。E.剂量和用法根据病人具体情况，遵循个体化原则25mg/次，23次/天。从小剂量开始，逐步调整用量。具体实施方式本发明以三甲基白藜芦醇(trimethylresveratrol，TMR)为例，研究了甲氧基二苯乙烯类物质对MS的防治作用。实施例1雄性小鼠60只，随机分为4组，每组15只，每笼5只。自由进食和饮7jC，每天计算饲料和水消耗量。溶剂和药物均按10ml/kg体重、l次/d灌胃。A:正常饲料+溶剂、B:正常饲料+TMR(5mg/kg/d)、C:高脂饲料+溶剂、D:高脂饲料+TMR(5mg/kg/d)。持续3个月。宰杀前空腹12小时，乙醚麻醉，眼眶取血制备血清。宰杀动物，进行相关参数测定，结果如下1、无论是正常饲料或高脂饲料，TMR组和溶剂对照组的饲料消耗量和饮水量均无明显差别。提示药物不影响食欲。2、无论是正常饲料或高脂词料，TMR组的体重明显低于溶剂对照组。3、无论是正常词料或高脂饲料，TMR组的腹部脂肪(网膜脂肪、肠系膜脂肪)明显少于溶剂对照组。4、在高脂饲料喂养的动物，TMR组的血清甘油三酯水平明显低于溶剂对照组，血清胆固醇水平组间无明显差异。:性SD大鼠，体重250g左右，采用2肾1夹方法制备肾性高血压模型，手术后开始喂饲高脂饲料，待血压明显升高后，用四氧嘧啶损伤胰岛3细胞，血糖升高。最后形成代谢综合征模型(表现为血压升高、血甘油三酯高、血总胆固醇高、血糖高)。于胰岛损伤l周后，将动物分成给药组(T服5mg/kg/d)和溶剂对照组，采取灌胃给药。分别在给药前、给药后每10天或更长间隔，乙醚浅麻醉下眼眶取血，制备血清。结果如下1、造模后，溶剂对照组进食量和饮水量均高于TMR组，但体重不再增加或有所降低，PQM组的进食量比溶剂对照组少，但体重持续缓慢增加。2、T認组的空腹血糖水平在用药10天后开始明显下降，接近正常水平。而溶剂对照组的空腹血糖则持续维持在1Ommol/L水平以上。3、TMR组的血清甘油三酯水平明显低于溶剂对照组。4、TMR组的血清C-反应蛋白、TNFa水平明显低于溶剂对照组，提示用药组炎症反应较轻。5、TMR组的离体胸主动脉环的内皮依赖性舒张作用明显高于溶剂对照组，提示血管内皮功能得到保护。实施例3雄性SD大鼠，体重250g左右，麻醉后取胸主动脉，制备宽约0.30.4cm的动脉环标本，在离体器官浴槽中接近体内环境的条件下，测定血管张力变化。1、PQM能浓度依赖性地对抗甲氧胺所致的血管收縮程度。2、在用甲氧胺预收縮的血管标本，PQM产生浓度依赖性的舒张作用。在去血管内皮的标本，此舒张作用明显减弱，但不消失。表明其舒张血管的作用有血管内皮依赖和血管内皮非依赖的两种成份参与。权利要求1.一种用于预防或/和治疗代谢综合征的药物，其特征在于，它是具有如下式I所示化学结构的甲氧基二苯乙烯类化合物，式I可以是反式或顺式；R1~R10至少有1个为甲氧基，也可以是多个甲氧基，R1~R10除至少有1个为甲氧基外，其他取代基是氢、羟基、硝基或糖苷。2.—种用于预防或/和治疗代谢综合征的药物制剂，其特征在于，它含有权利要求1所述的具有式I所示化学结构的甲氧基二苯乙烯类化合物和制药学上可接受的载体或/和添加剂。3.权利要求1所述的具有式I所示化学结构的甲氧基二苯乙烯类化合物在制备用于预防或治疗代谢综合征药物中的应用。全文摘要本发明公开了甲氧基二苯乙烯化合物作为预防和治疗代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)的药物和用法，对于MS的高危人群或已确诊患有MS的病人，可采用有效剂量的甲氧基二苯乙烯化合物或含有该类物质的复方制剂进行预防或/和治疗。文档编号A61K31/075GK101269054SQ20071005169公开日2008年9月24日申请日期2007年3月20日优先权日2007年3月20日发明者王光辉,燕胡,金满文,毅韩申请人:华中科技大学