专利名称：双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于透皮给药制剂技术领域，涉及双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法。
背景技术：
透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进 入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮 吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的 灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定有 效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反 应。减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多 数病人易于接受，同时使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
分子凝胶为凝胶因子(某些小分子有机化合物)在非水介质中通过非共价 键相互作用，自发地聚集、组装有序的三维纤维网络结构，使介质凝胶化。分 子凝胶具有热的可逆性的特点制作工艺简单，凝胶体含有机溶剂，适合做为亲 油性药物的贮库，但分子凝胶存在内聚力低，粘性小，与皮肤顺应性差，不适 合制成贴剂等缺点。水凝胶含水量高，适合做为亲水性药物的贮库,对皮肤顺应 性强，但是受自身性质的影响，胶体可塑性差、弹性小。综上所述，为结合这 两种凝胶剂的优点，以分子凝胶为骨架材料，水凝胶做为黏性材料制成的贴剂 基质，既富有弹性形态，与皮肤有良好的顺应性，可反复剥离、复贴，同时又 提高了亲水性药物和疏水性药物的载药量。两种凝胶在基质中缠绕交错均匀分布，通过范德华力等非共价键形式结合，通过与皮肤充分接触，两性药物经各 自通道持续透过皮肤，进入血液循环，发挥药效。
双氢青蒿素是从菊科草本植物黄花蒿中主要抗疟成分青蒿素的最简单的半 合成衍生物，它具有相当程度的体内外活性，较青蒿素强，为其4一6倍，对疟 原虫无性体有强的杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫。它适用于各种类 型疟疾的症状控制，尤其是对抗氯喹恶性及凶险型疟疾有显著疗效。目前常见 剂型有片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸等口服制剂及外用型的栓剂，分别存在胃 肠道副反应，给药次数多和给药不方便，吸收缓慢等各种缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法，它改变双氢 青蒿素的给药途径，综合分子凝胶和水凝胶的优点，既弥补现有制剂存在的不 足，又克服一般凝胶剂贴牢度低、内聚力小、易污染衣物等缺点。
本发明所采取的技术方案是双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法，它由背 衬层、粘胶层、保护层组成，其特征在于该贴剂中的粘胶层由双氢青蒿素、分 子凝胶、水凝胶及促渗剂混合制成，粘胶层各个组成重量份比为双氢青蒿素2
一10份，分子凝胶100 — 300份，水凝胶200 — 1000份，促渗剂3 — 8份；所述 分子凝胶组成和重量百分比为凝胶因子1%—30%，溶剂或它们的混合物50
%_90%;所述水凝胶的组成和重量百分比为水溶性基质、非水溶性基质或
它们的混合物5%_30%，溶剂50%—90%，添加剂1% —10%。
所述分子凝胶的凝胶因子包括特定结构的叔胺及其季铵类有机化合物如卵 磷脂、N， N， N-三-十八烷胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八烷基二甲 基氯化铵；环糊精衍生物类如P-环糊精等有机小分子；脂肪酸衍生物如12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。 所述分子凝胶溶剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMS0)、乙腈、2
一乙氧基乙醇、l-丙醇、l-戊醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四
/十六酸异丙酯等。
所述水凝胶水溶性基质和非水性基质包括各种型号的聚丙稀酸、聚丙稀酸 钠、卡波姆树脂、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇 和/或它们的混合物。
所述水凝胶的添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矶、海 藻酸钠等。
所述水凝胶的溶剂包括去离子水、丙二醇、丙三醇、乙醇和/或它们的混合物。
所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物、氮酮类、醇类化合物、挥发油类和/ 或它们的混合物。
所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。
本发明的制备工艺为喷涂成型、刮涂成型或挤压成型工艺。本发明的凝胶 贴剂可以做成任意形状。
本发明贴剂可以采用行业内通用的其它方法制备，优选采用下述制备方法，
步骤包括
(a) 分子凝胶的配制工艺
取一定量溶剂置于搅拌器中，分别加入凝胶因子，30°C—9(TC加热搅拌至 混合均匀，逐步降温直至室温形成凝胶，备用。
(b) 混合基质的配制工艺取水凝胶水溶性基质、非水性基质或它们混合物的固体粉末置于搅拌器， 加入醇类溶剂，混合均匀，混合均匀，依次加入添加剂、分子凝胶、促渗剂， 恒温搅拌，加入去离子水和药物混合均匀降至室温即得。 (C)贴片的制备工艺
将混配好的药物基质均匀涂在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保
护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规 格进行冲裁、筛选、质检、包装。
本发明贴剂贴于身体皮肤表面使用。
本发明制剂具有良好的药物透皮率，释药平稳持久，便于携带、使用方便。 每24小时一贴，适用于各种类型症疾的症状控制，尤其是对抗氯喹恶性及凶险 型疟疾有显著疗效。
屈1是本发明贴剂的体外累积释放曲线。
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
的实例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明， 实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱 离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的 各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1:
双氢青蒿素 10kg
透皮促进剂月桂氮酮Azone 6kg
癸二酸二乙酯 2kg50%环己烷，40%2 —乙氧基乙醇 200kg 10%聚丙稀酸钠，3%聚乙烯吡咯烷酮 3%羧甲基纤维素钠，30%丙二醇 10%丙三醇，2%微粉硅胶，42%去离子水 600kg
取100kg环己烷，80kg2—乙基乙醇置于搅拌器中，分别加入20kg双十八 烷基二甲基氯化铵，7(TC加热搅拌至混合均匀，逐步降温直至室温形成凝胶， 备用。取60kg聚丙烯酸钠、18kg聚乙烯吡咯垸酮(K90)和18kg羧甲基纤维素 钠固体粉末置于搅拌器，加入180kg丙二醇、60kg丙三醇混合溶剂，混合均匀， 依次加入12kg微粉硅胶、200kg分子凝胶、6kg月桂氮酮和2kg癸二酸二乙酯， 恒温搅拌，加入252L去离子水和10kg双氢青蒿素混合均匀降至室温即得。将 混配好的药物基质均匀涂在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆 盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按4cmX4cm 规格进行冲裁、筛选、质检，耗损率10%，按中国药典贴剂标准经质检合格率 90Q%。合格品包装。
本贴剂中双氢青蒿素的含量为50士5mg/贴。
实施例2:双氢青蒿素凝胶贴剂与普通青蒿素透皮贴剂进行体外透皮率的测
定
药品实例1制备的双氢青蒿素凝胶贴剂
普通青蒿素透皮贴剂 色谱条件LC一10ADVP型恒流泵，SPD-10AV紫外可见光检测器，Anastar工 作站；色谱柱KromacilC18 (250腿X4. 6腿，5um);流动相0. Olmol/LNa2HP04
分子凝胶 水凝胶:甲醇(6:4);流速lml/min;检测器灵敏度0.01;色谱柱柱温35°C。 试验方法取重量差异±5%小白鼠，经去毛和剥离内部脂肪、筋络得腹部
皮肤若干，生理盐水浸泡，备用。调整透皮试验仪，水浴系统温度为37.5°C， 搅拌速度120r/min，分别将空白普通透皮贴剂、普通青蒿素透皮贴剂、空白凝 胶贴剂、双氢青蒿素凝胶贴剂贴与鼠皮上，将其夹在接受池与供给室之间，皮 肤内层朝向接受池，向接受池内加入预温37。C的p二0.9X Nacl溶液，除去接 受池内气泡，放入透皮仪。分别于第lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 12h、 24h、 36h用 注射器吸取lml作为样品液，进行青蒿素含量测定，同时补入等量生理盐水。
将样品液及空白液挥干，用流动相复溶，10ml容量瓶定容，过滤，进样。 计算结果见表1。由结果可以看出在体外透皮试验初期，两种贴剂的透皮速率相 近，12小时后凝胶贴剂累积透皮曲线斜率明显大于普通贴剂的累积透皮曲线的 斜率，而且凝胶贴剂的药物累积透皮率达到48.89%，优于普通贴剂。体外累积释 放曲线见图1。
权利要求
1. 双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于它由背衬层、粘胶层、保护层组成，粘胶层由双氢青蒿素与分子凝胶、水凝胶、促渗剂混合制成，粘胶层各个组成重量份比为双氢青蒿素2—10份，分子凝胶100—300份，水凝胶200—1000份，促渗剂3—8份。
2. 按照权利要求1所述的双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 所述分子凝胶组成和重量百分比为凝胶因子1%—30%,溶剂或它们的混合物50。％—90%。凝胶因子包括特定结构的叔胺及其季铵类有机化合物如卵磷脂、 N， N， N-三-十八烷胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八垸基二甲基氯化 铵；环糊精衍生物类如P-环糊精等有机小分子；脂肪酸衍生物如12-羟基十八 酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。溶剂 包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、l-丙醇、 l-戊醇、1-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。
3. 按照权利要求1所述的双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 所述水凝胶的组成和重量百分比为水溶性基质、非水溶性基质或它们的混合物5 %—30%，溶剂50%—90%，添加剂1% — 10%。水溶性基质和非水性基质包 括各种型号的聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、卡波姆树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基 纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇和/或它们的混合物；添加剂包括高岭土、淀 粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等；溶剂包括去离子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它们的混合物。
4. 按照权利要求1所述的双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于 所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物、氮酮类、醇类化合物、挥发油类和/或它 们的混合物。
5. 按照权利要求1所述的双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于:所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。
6. 按照权利要求1所述的双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于: 所述的制备步骤包括1) 取分子凝胶的溶剂置于搅拌器中，分别加入凝胶因子，3(TC—9(TC加热搅拌至混合均匀，逐步降温直至室温形成凝胶，备用。2) 取水凝胶水溶性基质、非水性基质或它们混合物的固体粉末置于搅拌器，加入醇类溶剂，混合均匀，依次加入添加剂、分子凝胶、促渗剂，恒温搅 拌，加入去离子水和药物混合均匀降至室温即得。3) 将混配好的药物基质均匀涂布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上。灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。
7. 按照权利要求1所述的双氢青蒿素凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于制备工艺为涂布成型工艺、挤压成型或喷涂成型工艺。
全文摘要
本发明公开了一种双氢青蒿素的凝胶贴剂及其制备方法。本发明贴剂由背衬层、粘胶层、保护层组成，其特征在于该贴剂中的粘胶层主要由双氢青蒿素、分子凝胶、水凝胶及促渗透剂混合制成，重量份配比为双氢青蒿素2-10份，透皮促进剂3-8份，分子凝胶100-300份，水凝胶200-1000份。本发明制剂具有良好的药物透皮率，释药平稳持久，便于携带、使用方便。每24小时一贴，适用于各种类型疟疾的症状控制，尤其是对抗氯喹恶性及凶险型疟疾有显著疗效。
文档编号A61K31/357GK101467993SQ20071006048
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月28日 优先权日2007年12月28日
发明者周英超, 昊 方, 扬 李, 高惠明 申请人:天津市中宝制药有限公司