专利名称：：2,6-二异丙基苯酚的n,n-二烷基氨基酸酯盐注射剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐的注射剂。
背景技术：
：2，6-二异丙基苯酚(丙泊酚，异丙酚)，为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持，现为医院常用麻醉剂。但是因其水中溶解度很小而只能以乳剂的形式应用于临床，然而乳剂具有1、物理稳定性差；2、由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合；5、乳剂易于细菌生长；6、引起心脏方面毒副作用等缺点，限制了2，6-二异丙基苯酚的使用。
发明内容本发明的目的在于提供一种以2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐为主药制成的注射剂，注射进入体内后可很快水解释放出2，6-二异丙基苯酚产生麻醉效应，从而改善其水溶性，减少毒副作用，增加其适用范围。本发明主药是2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(I)为2，6-二异丙基苯酚的前药，O0-G—(CH2)n—D*HB(I)其中n-0-7，R=H，甲基，乙基，D代表含有氮原子的有机基团及与相应酸成的盐。所述的含氮原子的有机基团的结构式如下一M'(R1,R2=,CH3，CH2CH2CH3,CH2CH2CH2CH3Ar,CH2Ar;Ar=H^Lr4、R2uR3,R4=H,R1，F,CI,Br,N02，OR1;R3,R4的相对位置可是邻，间，对位)H之c、一N—(CH2)n(n=1,2,5,6)R5一|/~^\(R5,R6=H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3;A-S;当R5,R6不同时为H时A=CH2,O,NR7;R6R7=H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,i-Pr,Ph,CH2Ph)4相应的酸HB是指盐酸，磷酸，硫酸，碳酸等可作为药用的无机酸；或乙酸，乳酸,甲磺酸，丁二酸，枸橼酸，苹果酸，酒石酸、马来酸等可作为药用的有机酸。2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐的制备已申请中国专利，公开号为CN1907954A其中部分化合物的理化特性见表一表一:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类麻醉药物的注射剂由下述组分组成2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类(以2，6-二异丙基苯酚计)2~200g延缓氧化附加剂l4g渗透压调节剂10100g赋形剂0200g注射用水加到2000ml所述的2，6-二异丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯或其盐类(以2，6-二异丙基苯酚计)单剂量规格为lmg~100mg/ml。所述延缓氧化附加剂为维生素C及其盐或其衍生物，包括维生素C钠、维生素C钙、维生素C磷酸酯，亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠，半胱氨酸，乙二胺四乙酸二钠(一钠)、枸橼酸、酒石酸、氮气、二氧化碳及药剂学上可接受的其它延缓氧化附加剂；所述渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘油及药剂学上可接受的其它渗透压调节剂。所述赋形剂包括乳糖、甘露醇、甘氨酸及药剂学上可接受的其它赋形剂。为使注射剂的pH值与血液接近，可加入pH调节剂，pH范围控制在3.09之间，其中优选的范围在3.57.0之间。所述的pH调节剂选用以下一种或几种盐酸、磷酸、硫酸、碳酸等可作为药用的无机酸；乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、马来酸等可作为药用的有机酸；2，6-二异丙基苯酚；氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等药用无机碱；磷酸缓冲液及磷酸盐缓冲液、醋酸缓冲液及醋酸盐缓冲液、硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液及药剂学上可接受的其它缓冲液。本发明的制备方法为釆用常规的方法进行制备的水针剂、输液、冻干粉针、无菌粉针和无菌贮备液(或浓缩液)。具体制备方法为取2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通保护性气体氮气或二氧化碳的注射用水中，加活性炭，室温至100。C保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气或二氧化碳气流下灌封，100121'C蒸汽灭菌或其它适宜的灭菌方式。根据上述水针剂的制备方法，还可将其制备为无菌水针，具体制备方法为取2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通氮气或二氧化碳保护性气体的注射用水中，加活性炭，室温至100'C保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至全量，无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气或二氧化碳气流下灌封。制备方法还可以为取2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂、赋形剂，溶解于适量已通氮气或二氧化碳保护性气体的注射用水中，加活性炭，室温至10(TC保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至全量，无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后，无菌条件下，在氮气或二氧化碳气流下灌装，冷冻干燥，盖塞，轧盖，临用时用无菌注射用水溶解。制备方法还可以为取2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通氮气或二氧化碳保护性气体的注射用水中，加活性炭，室温至100'C保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至全量，无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后，无菌条件下用有机溶媒结晶法、冷冻干燥法或喷雾干燥法制得无菌粉末，分装，压塞，轧盖，临用时用无菌注射用水溶解。制备方法还可以为取2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类、延缓氧化附加剂、渗透压调节剂，溶解于适量已通保护性气体氮气或二氧化碳的注射用水中，加活性炭，室温至10(TC保持一定时间，加入pH调节剂调节pH值，加注射用水至规定量，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标符合要求后，在氮气或二氧化碳气流下灌装于输液瓶或软袋中，封口，100121'C蒸汽灭菌或其它适宜的灭菌方式，临用时用无菌注射用水稀释。部分化合物药理试验1、2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐小白鼠体内麻醉实验取十只健康小白鼠，平均体重19-25g。将2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐溶解在0.9%的生理盐水中，加入的量按异丙酚临床试验的麻醉用量40mg/ml来进行计算，即2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐为735.69mg/ml,—共配制5ml注射液，该注射液为原液，有待实验中进行稀释。注射液PH环境略偏5(精密PH试纸测定为5.3-5.4)。然后直接将不同浓度的注射液注入小鼠尾静脉，随即观察小鼠的反应，观察小鼠是否有活动减弱，是否出现麻醉作用。注射浓度由高及低，先找出小鼠的麻醉致死量，再降低浓度倍数找到麻醉的无效剂量和有效剂量。不同浓度的注射液则由原液用生理盐水进行稀释配制而成。首先直接注射异丙酚的蓖麻油溶剂(浓度为40mg/ml),2只小鼠很快出现麻醉反应，麻醉作用起效为5秒，持续时间平均为35-40秒；当产品注射液浓度为200mg/ml时，注入小鼠体内后，小鼠无任何反应直接死亡，该剂量为小鼠的麻醉致死量；当产品注射液浓度为20mg/ml时，注入完毕后，2只小鼠均行为正常，无明显的麻醉作用，该浓度为麻醉的无效剂量；当产品注射液浓度为40mg/ml时，注入后4只小鼠的活动减慢，均很快出现麻醉反应，短时间能观察到深度麻醉的产生。但麻醉作用的持续时间很短，4只小鼠从麻醉现象出现到最后苏醒的平均时间为35秒，不到一分钟，同首先进行的异丙酚麻醉效果相似。苏醒后小鼠的行为随即恢复正常。实验中对其中一只处于麻醉状态的小鼠进行眼部取血，将血浆离心后进行HPLC的含量测定参见图l，从HPLC图的出峰情况显示血样中有异丙酚峰的出现。证明产物引起麻醉作用是通过在体内的酶解得到的异丙酚而产生的。259nm6.780峰为产物盐酸盐高度77.2%,面积88.3%，5.109可能为异丙酚高度3.46%，面积1.76%,而产物具体的药物代谢动力学性质，精确的药效学最低致死量，最低有效量以及治疗指数有待于临床实验进一步深入研究来确定。2、N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐LD50测定室温22°C20061206盐酸盐小鼠ivLD50(1)药物20061206结晶粉末，白色晶粉。溶于水、无味、无气味，由重庆医科大学药学院提供，批号20061206盐酸盐。(2)动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重18—22g,由重庆医科大学实验动物中心提供。(3)方法a.首先设100mg/kg体重静脉注射给药，容量0.2ml/kg，组间距-0.5。结果第一只、第二只，100mg/kg约2—3min死亡。第三、第四只50mg/kg未见死亡发生。b.设实验组为5组。100mg/kg、80mg/kg、64mg/kg、51.2mg/kg和40rag/kg组。均经静脉注射给药。最高剂量组100mg/kg,最低剂量组40迈g/kg,组距0.8。给药后记录动物症状和死亡数目。自由饮水和觅食。(4).结果死亡存活100mg/kg18.18.18.19.19.19.20.20.21.21g10/100/1080mg/kg18.18.18.18.19.19.20.20.21.22g8/102/1064mg/kg18.18.18.19.19.18.20.20.21.22g5/105/10死亡存活51.2mg/kg18.18.19.19.20.20.21.21.21.20g2/108/1040mg/kg18.18.20.20.21.21.20.20.18.22g0/1010/10给药后动物烦躁，约l一2rnin四肢无力、跌倒、抽蓄、震颤、呼吸缓慢、翻正反射消逝，个别动物呼吸抑制死亡。但幸存动物呼吸由慢转快，翻正反射恢复，四肢有力，可自由运动，约10—20min试验动物均能正常活动，经过6~8h几乎所有动物均恢复正常。死亡动物经解剖，心、肝、脾、肺、肾、脑均未见异常病变，推测动物死亡之原因为呼吸抑制所致。(5).结论初步推测N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐LD50为59.86mg/kg左右。初步试验证明2,6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类水溶性好，在体内可很快分解出2，6-二异丙基苯酚，将其制成用注射用水作溶媒的水针、输液、冻干粉针和无菌分装粉针及无菌贮备液等形式的注射剂，可消除2，6-二异丙基苯酚乳剂可能产生的副作用，生产和使用的安全性更高，制得的各类注射剂提高了用药的安全性及有效性。图1是小鼠的HPLC图。具体实施例方式下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。但本发明不局限于这些实施例。实施例1:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌水针剂。取约占配制体积总量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)、4g维生素C钠、10g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.2%的活性炭室温搅拌30分钟，加10%乙酸调节pH为35，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在二氧化碳气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，IOO'C流通蒸汽灭菌30分钟。实施例2:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌水针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭5(TC搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，121'C蒸汽热压灭菌15分钟。实施例3:2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐无菌水针剂取约占配制体积总量60%的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)、lg半胱氨酸、10g甘油、搅拌溶解，加配制量0.15X的活性炭80'C搅拌30分钟，加磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲液(或其它磷酸盐缓冲液、醋酸缓冲液及醋酸盐缓冲液、硼酸缓冲液及硼酸盐缓冲液)调节pH为35，加注射用水至2000mL,过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封，115'C蒸汽热压灭菌20分钟。实施例4:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐水针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、0.4g乙二胺四乙酸二钠，加配制量0.2^的活性炭80'C搅拌30分钟，加4%枸橼酸调节pH为35，加注射用水至2000niL,过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封。实施例5:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐水针剂取约占配制体积总量70%的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚20g)、4g维生素C钙、12g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.2X的活性炭8(TC搅拌30分钟，加5%盐酸调节pH为25,加注射用水至2000mL,过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指合格后，在氮气流下灌封。实施例6:2，6-二异丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯盐水针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)、4g维生素C磷酸酯、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.2%的活性炭80"搅拌30分钟，加10%碳酸调节pH为3~5，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在二氧化碳气流下灌封。实施例7:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐输液取约占配制体积总量80%的注射用水，通二氧化碳饱和,加入2，6-二异丙基苯酚1^-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚2g)、10g枸橼酸、18g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟，加0.1%乳酸调节pH为35，加注射用水至2000mL,过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶中，每瓶100ml，盖塞，轧盖，121'C蒸汽热压灭菌30分钟。实施例8:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐输液取约占配制体积总量60%的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚4g)、13g酒石酸、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.15%的活性炭室温搅拌30分钟，加0.5%枸橼酸调节pH为4.05.0,加注射用水至2000mL，过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶中，每瓶250ml，盖塞，轧盖，121'C蒸汽热压灭菌30分钟。实施例9:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐输液取约占配制体积总量70%的注射用水，通二氧化碳饱和,加入2,6-二异丙基苯酚1\，]^二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚2g)、4g焦亚硫酸钠、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.05%的活性炭室温搅拌30分钟，加5%酒石酸调节pH为35,加注射用水至2000mL,过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶中，每瓶500ml，盖塞，轧盖，121'C蒸汽热压灭菌30分钟。实施例10:2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐冻干粉针剂取约占配制体积总量80%的注射用水,通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚民]^-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、2g硫代硫酸钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟,加10。/。盐酸调节pH为47,另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45'C保温14小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35°C，保持610小时；升温至-25'C,保持58小时，升温至-15'C，保持58小时，升温至-5'C，保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40'C,保持3~5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例11:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐冻干粉针剂取约占配制体积总量60%的注射用水,通二氧化碳饱和,加入2，6-二异丙基苯酚1\，1\-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚2g)、2g亚硫酸钠、12g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.3%的活性炭室温搅拌30分钟，加10%磷酸盐缓冲液调节pH为36，另加入赋形剂一160乳糖，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶Mml分装于Mml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45°C保温1小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C,保持6小时；升温至-25'C，保持5小时，升温至-15'C,保持5小时，升温至-5C,保持5小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40°C，保持3小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例12:2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐冻干粉针剂取约占配制体积总量70%的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚4g)、4g维生素C钙、14g甘油，搅拌溶解，加配制量0.2%的活性炭室温搅拌30分钟，加10。/。醋酸缓冲液调节pH为4~7,另加入赋形剂一160g乳糖，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶5ml(2mg/ml规格)分装于10ml管制瓶中。'管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45'C保温4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C，保持IO小时；升温至-25'C,保持8小时，升温至-15'C，保持8小时，升温至-5'C，保持8小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40'C,保持5小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻千，盖塞，轧盖。实施例13:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌分装粉针取约占配制体积总量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、4g维生素C钠、16g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.2%的活性炭室温搅拌30分钟,加10y。苹果酸调节pH为5~7,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，无菌条件下定量分装于管制西林瓶中。实施例14:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌分装粉针取约占配制体积总量70%的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚20g)、4g维生素C钙、12g甘油，搅拌溶解，加配制量0.3%的活性炭室温搅拌30分钟，加107。盐酸调节pH为47，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，无菌条件下定量分装于管制直管瓶中。实施例15:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐无菌分装粉针取约占配制体积总量60%的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚10g)、4g维生素C磷酸酯、80g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.2%的活性炭室温搅拌30分钟，加0,65^酒石酸调节pH为46,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔滤膜无菌过滤，用喷雾干燥法制得无菌粉末，无菌条件下定量分装于管制西林瓶中。实施例16:2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐贮备液(或浓縮液)取约占配制体积总量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚40g)、4g维生素C、16g氯化钠，搅拌溶解，加配制量0.3%的活性炭，室温搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为S8,加注射用水至2000ml，过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶或软袋中，盖塞，轧盖或封口，115'C蒸汽热压灭菌30分钟。实施例17:2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐贮备液(或浓缩液)取约占配制体积总量70%的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚^]\-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、lg半胱氨酸、80g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3%的活性炭，室温搅拌30分钟，加8%醋酸钠调节pH为57,加注射用水至2000ml,过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶或软袋中，盖塞，轧盖或封口，115'C蒸汽热压灭菌30分钟。实施例18:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐贮备液(或浓縮液)取约占配制体积总量60%的注射用水，通二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚200g)、4g焦亚硫酸钠、16g甘油，搅拌溶解，加配制量0.3%的活性炭，室温搅拌30分钟，加10%马来酸调节pH为47，加注射用水至2000ml,过滤至澄明，在二氧化碳气流下灌封于输液瓶或软袋中，盖塞，轧盖或封口，115'C蒸汽热压灭菌30分钟。实施例19:2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐水针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐108.77g(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽热压灭菌15分钟。小白鼠尾静脉麻醉实验表明2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐40mg/kg有麻醉作用，起效时间同异丙酚没有显著性差异。实施例20:2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐冻干粉针剂取约占配制体积总量抑％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟，加10。/。盐酸调节pH为4~7，另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶^nl分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45'C保温14小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升髙板层温度至-35'C，保持6~10小时；升温至-25。C,保持58小时，升温至-15'C,保持58小时，升温至-5'C，保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40°C,保持35小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例21:2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸盐水针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g〉、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45，加注射用水至2000mL,过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽热压灭菌15分钟。初步药理试验表明N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐的LD50为59.86mg/kg左右，小白鼠尾静脉麻醉实验表明30mg/kg有麻醉作用.实施例22:2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸盐冻干粉针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟，加10。/。盐酸调节pH为47，另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45'C保温14小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C，保持610小时；升温至-25'C，保持5~8小时，升温至-15-C,保持58小时，升温至-5'C，保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40'C，保持35小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例23:2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸盐水针剂取约占配制体积总量柳％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭5(TC搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45,加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽热压灭菌15分钟。实施例24:2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸盐冻干粉针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氣钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟，加10。/。盐酸调节pH为47，另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45'C保温1~4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C,保持610小时；升温至-25'C，保持58小时，升温至-15'C，保持58小时，升温至-5X:,保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40'C，保持35小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例25:2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐水针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45,加注射用水至2000mL,过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽热压灭菌15分钟。实施例26:2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐冻干粉针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟，加10。/。盐酸调节pH为4~7,另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45'C保温14小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C,保持610小时；升温至-25'C,保持58小时，升温至-15'C，保持5~8小时，升温至-5'C,保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40'C,保持35小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例27:N,N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N,N-二甲基(2,6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭5(TC搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45,加注射用水至2000mL,过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽热压灭菌15分钟。实施例28:N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐冻干粉针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟，加10。/。盐酸调节pH为4~7，另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻千燥机制品室板层上，于-45T保温1~4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C，保持610小时；升温至-25'C，保持58小时，升温至-15T，保持58小时，升温至-5'C,保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40'C，保持35小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例29:N,N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐水针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2,6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚S0g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45,加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽热压灭菌15分钟。小白鼠尾静脉麻醉实验表明N,N-二甲基(2,6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐35mg/kg有麻醉作用，实施例30:N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐冻干粉针剂取约占配制体积总量柳％的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟，加10Vo盐酸调节pH为47，另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45'C保温14小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C，保持610小时；升温至-25'C，保持58小时，升温至-15'C,保持58小时，升温至-5'C，保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40'C，保持35小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例31:N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐水针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N,N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45，加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽热压灭菌15分钟。小白鼠尾静脉麻醉实验表明N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐40mg/kg有麻醉作用实施例32:N,N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐冻干粉针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入N,N-二甲基(2,6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟，加10。/。盐酸调节pH为47,另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL，用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45°C保温14小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C,保持610小时；升温至-25'C，保持58小时，升温至-15'C，保持58小时，升温至-5'C，保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40'C，保持35小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例33:2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐水针剂一结构9取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45,加注射用水至2000mL，过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109-C蒸汽热压灭菌15分钟。实施例34:2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯顺丁烯二酸盐粉针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯顺丁烯二酸盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟,加10Y。盐酸调节pH为47,另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等辯标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶2ml分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45'C保温1~4小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C，保持6~10小时；升温至-25'C，保持58小时，升温至-15'C,保持58小时，升温至-5'C，保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40",保持35小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。实施例35:2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯顺丁烯二酸盐水针剂取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯顺丁烯二酸盐(相当于2,6-二异丙基苯酚50g)、10g亚硫酸氢钠(或焦亚硫酸钠)、100g葡萄糖，搅拌溶解，加配制量0.3X的活性炭50'C搅拌30分钟，加10%盐酸调节pH为45,加注射用水至2000mL,过滤至澄明，测定含量、pH、色泽等指标合格后，在氮气流下灌封于安瓿中，每支2ml，封口，109'C蒸汽热压灭菌15分钟。实施例36:2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐冻干粉针剂一结构10取约占配制体积总量80%的注射用水，通氮气或二氧化碳饱和，加入2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐(相当于2，6-二异丙基苯酚5g)、6g亚硫酸氢钠，搅拌溶解，加配制量0.1%的活性炭室温搅拌30分钟，加10。/。盐酸调节pH为47，另加入赋形剂一200g甘露醇，加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔滤膜(或其它适宜的方法)无菌过滤。取上述无菌过滤，测定含量、pH、色泽等指标合格后的溶液，在氮气保护下，按每瓶^nl分装于管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45lC保温14小时。开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-35'C,保持610小时；升温至-25'C,保持58小时，升温至-15'C，保持58小时，升温至-5'C,保持58小时；当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至40'C,保持35小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，盖塞，轧盖。权利要求1、一类2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征在于包含下述组分2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类，以2，6-二异丙基苯酚计2～200g延缓氧化附加剂0～4g渗透压调节剂10～100g赋形剂0～200g注射用水加至2000ml所述2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类包括盐酸、磷酸、硫酸或碳酸这些可作为药用的无机酸与2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的盐，或乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸或马来酸这些可作为药用的有机酸与2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的盐，以及药剂学上可接受的其它酸碱与2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸成的盐.；延缓氧化附加剂选用维生素C及其盐或其衍生物。2、根据权利要求1所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是所述2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐类选择2，6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯盐酸盐、N，N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯盐酸盐、2,6-二异丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸盐、N,N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸盐或N,N-二甲基(2，6-二异丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸盐。3、根据权利要求1或2所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是所述延缓氧化附加剂包括维生素C钠、维生素C钙、维生素C磷酸酯，亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠，半胱氨酸，乙二胺四乙酸二钠/一钠、枸橼酸、酒石酸、氮气、二氧化碳及药剂学上可接受的延缓氧化附加剂中的一种或几种。4、根据权利要求l或2所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二垸基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是所述渗透压调节剂选用氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇及药剂学上可接受的渗透压调节剂中的一种或几种。5、根据权利要求l或2所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是所述赋形剂选用乳糖、甘露醇、甘氨酸及药剂学上可接受的赋形剂中的一种或几种。6、根据权利要求l或2所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是还加入pH调节剂，选自作为药用的盐酸、磷酸、硫酸或碳酸；或作为药用的乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸或马来酸；或2，6-二异丙基苯酚；或药用无机碱氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠；或药剂学上可接受的磷酸缓冲液及磷酸盐缓冲液、醋酸缓冲液及醋酸盐缓冲液、硼酸缓冲液或硼酸盐缓冲液；pH范围控制在39之间。7、根据权利要求6所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征是pH的范围在3.57之间。8、根据权利要求l-6之任意一项所述的2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐注射剂，其特征在于所述的注射剂为采用常规的制备方法进行制备的水针剂、输液、冻干粉针、无菌粉针或无菌贮备液或浓缩液。全文摘要本发明为2，6-二异丙基苯酚的前药2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类注射剂，包含下述组分2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类(以2，6-二异丙基苯酚计)2～200g，延缓氧化附加剂0～4g，渗透压调节剂10～100g，赋形剂0～200g，注射用水加到2000ml。2，6-二异丙基苯酚N，N-二烷基化氨基酸酯盐类水溶性好，在体内可很快分解出2，6-二异丙基苯酚，将其制成用注射用水作溶媒的水针、输液、冻干粉针和无菌分装粉针及无菌贮备液等形式的注射剂，可消除2，6-二异丙基苯酚乳剂可能产生的副作用，生产和使用的安全性更高，制得的各类注射剂提高了用药的安全性及有效性。本发明提供的制备工艺简单、安全，产品质量易控。文档编号A61K9/19GK101313890SQ200710078518公开日2008年12月3日申请日期2007年5月28日优先权日2007年5月28日发明者万敬员,亮何,潘成,李代华,李勤耕,涛王,睿田,华黄申请人:重庆医科大学医药研究所