专利名称：含有溴已新盐的组合物及大容量注射剂和注射剂制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有溴己新盐的组合物及大容量注射剂和注射剂制备方法。
背景技术：
溴己新为鸭咀花碱的人工合成类似物，具有较强的溶解粘痰作用，能使痰中酸性粘多糖纤维分解断裂，并抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使痰液中的酸性粘多糖成分之一——唾液酸含量减少，降低痰液粘度。另外，溴己新还能刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释，以上作用均有利于痰的咳嗽出。为国内外常用的首选祛痰药。
实验表明溴己新可以提高四环素、红霉素、阿莫西林和头孢氨苄等抗菌素生素穿透支气管的能力，通常作为辅助药与抗菌药一起用于治疗呼吸道感染性疾病，对照研究表明合用溴己新可以取得更好的效果。
本品尚有恶心性祛痰作用。主要用于慢性支气管炎，哮喘、支气管扩张，矽肺等有白色粘痰又不易咳出的患者；亦可与抗菌素生素合用治疗呼吸道感染性疾病；尤其适用于外科手术和危重病人。
目前常用的溴己新为盐酸溴己新，由于盐酸溴己新不溶于水，受pH值、助溶剂及配制方法等影响，盐酸溴己新易析出。根据目前的技术水平，为了获得稳定的溴己新盐制剂，通常将其配制为小针或粉针，使用时需将其稀释或溶解然后进行静脉滴注；有些厂家配制了溴己新的大容量注射剂，但稳定性差，易析出结晶，含量下降，不宜大范围推广应用。本发明人的公开号为CN1411806的在前申请中公开了用乙醇作为助溶剂，配制稳定的盐酸溴己新葡萄糖注射液。在这之后的几年中，发明人经过深入的研究发现，使用另外一些特定的稳定剂能够配制稳定性更佳、刺激性更小的含有溴己新盐的组合物。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺陷，即克服使用粉针、小针所带来的污染与不便，提供一种含有溴己新盐的稳定组合物；本发明的再一目的就是提供刺激更小的含溴己新盐组合物的大容量注射剂及提供配制稳定的含有溴己新盐组合物的大容量注射剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案本发明一种含有溴己新盐的组合物，所述组合物包括活性成分溴己新盐和助熔剂乙醇及稳定剂、及葡萄糖或氯化钠，其中稳定剂为泊洛沙姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种组合，溴己新盐与乙醇和稳定剂的重量比为1∶30∶40～1∶60∶100。
优选的，所述溴己新盐与乙醇和稳定剂的重量比为1∶20∶25～1∶50∶60。
所述溴己新盐可以为盐酸溴已新、乳酸溴己新、醋酸溴己新、门冬氨酸溴己新、枸橼酸溴己新或溴己新与其它酸形成的盐中的一种或多种。
优选的，所述溴己新盐为盐酸溴己新、乳酸溴己新、醋酸溴己新或门冬氨酸溴己新中的一种或多种。
更优选的，所述溴己新盐为盐酸溴己新。
本发明同时公开了一种由所述的含有溴己新盐的组合物配制的大容量注射剂，所述注射剂中，溴己新盐的重量含量为0.03％～0.8％，乙醇的重量含量为1.5％～36％，稳定剂的重量含量为1.0％～40％，注射剂的pH值为3.0～7.0。
优选的，所述注射剂中，溴己新盐的重量含量为0.06％～0.4％；乙醇的重量含量为3.0％～20％；稳定剂的重量含量4.0％～20％；注射剂的pH值为3.0～5.0。
本发明还公开了一种制备所述的大容量注射剂的方法，所述方法包括下列步骤称取稳定剂溶于注射用水中，充分溶胀；量取乙醇，加注射用水，加热，加入溴己新盐，搅拌溶解；搅拌下将溴己新盐乙醇溶液缓慢加入稳定剂溶液中，再加入葡萄糖或氯化钠，充分搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀，测定溴己新盐的重量含量为0.03％～0.8％，乙醇的重量含量为1.5％～36％，稳定剂的重量含量为1.0％～40％，及注射剂pH值为3.0～7.0，经0.45μm以下孔径微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中。
本发明组合物以溴己新盐作为活性成分，添加适宜的稳定剂，配制在一定pH值范围内能够长期保存而不会导致溴己新盐结晶析出的制剂。
本发明丰富了现有技术，提供了多种性质、结构完全不同的的稳定剂，以制备稳定性更好的溴己新盐组合物。
本发明组合物中的乙醇为助溶剂。
根据本领域技术人员的一般常识，在本发明的组合物中还可添加pH缓冲剂、抑菌剂和活性炭等，其加入量为相应剂型的常用量。
本发明的组合物可以配制成大容量注射剂、粉针剂或小针剂，尤其是配制成大容量注射剂。依据本发明的组合物配制的大容量注射剂其稳定性明显提高，刺激性显著减小。在配制各种剂型时，溴己新盐如盐酸溴己新、乳酸溴己新、醋酸溴己新、门冬氨酸溴己新、枸橼酸溴己新等可以与葡萄糖或氯化钠联合形成溴己新的葡萄糖制剂或氯化钠制剂，其中优选项盐酸溴己新葡萄糖制剂。
具体实施例方式
实施例1成分含量(重量％)
盐酸溴己新 0.075％乙醇3.25％泊洛沙姆1.86％羟丙基纤维素1.86％葡萄糖 92.955％实施例2成分含量(重量％)盐酸溴己新 0.32％乙醇 13.68％泊洛沙姆 7.82％羟丙基纤维素 7.82％氯化钠 70.36％实施例3将实施例1中的羟丙基纤维素替换为羟丙基甲基纤维素。
实施例4将实施例2中的羟丙基纤维素替换为羟乙基甲基纤维素。
实施例5将实施例1中的泊洛沙姆替换为羟丙基甲基纤维素。
实施例6将实施例2中的泊洛沙姆替换为羟乙基甲基纤维素。
实施例7配制含有盐酸溴己新葡萄糖的大容量注射剂盐酸溴己新 0.04g乙醇1.75g泊洛沙姆1.0g羟丙基纤维素1.0g葡萄糖 50g注射用水 加至 1000ml
配制方法称取泊洛沙姆1.0g、羟丙基纤维素1.0g溶于适量注射用水中，充分溶胀；量取1.75g的乙醇，加适量注射用水，加热至适当温度，加入0.04g的溴己新盐，搅拌溶解；搅拌下将溴己新盐乙醇溶液缓慢加入前述溶胀的稳定剂溶液中，再入葡萄糖50g，充分搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定溴己新盐的含量及其pH值，符合规定后，经0.45μm以下孔径微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐溴己新盐大容量注射剂。
实施例8配制含有盐酸溴己新葡萄糖的大容量注射剂盐酸溴己新 0.08g乙醇7.5g泊洛沙姆4.0g羟丙基纤维素4.0g葡萄糖 50g注射用水 加 1000ml配制方法称取泊洛沙姆4.0g、羟丙基纤维素4.0g溶于适量注射用水中，充分溶胀；量取7.5g的乙醇，加适量注射用水，加热至适当温度，加入0.08g的溴己新盐，搅拌溶解；搅拌下将溴己新盐乙醇溶液缓慢加入前述溶胀的稳定剂溶液中，再入葡萄糖50g，充分搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定溴己新盐的含量及其pH值，符合规定后，经0.45μm以下孔径微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐溴己新盐大容量注射剂。
实施例9配制含有盐酸溴己新葡萄糖的大容量注射剂盐酸溴己新0.06g
乙醇3.5g泊洛沙姆2.0g羟丙基纤维素2.0g葡萄糖 50g注射用水 加至 1000ml配制方法称取泊洛沙姆2.0g、羟丙基纤维素2.0g溶于适量注射用水中，充分溶胀；量取3.5g的乙醇，加适量注射用水，加热至适当温度，加入0.06g的溴己新盐，搅拌溶解；搅拌下将溴己新盐乙醇溶液缓慢加入前述溶胀的稳定剂溶液中，再入葡萄糖50g，充分搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定溴己新盐的含量及其pH值，符合规定后，经0.45μm以下孔径微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐溴己新盐大容量注射剂。
实施例10盐酸溴己新 0.04g乙醇1.75g泊洛沙姆1.0g羟丙基纤维素1.0g氯化钠 9.0g注射用水 加至 1000ml配制方法称取泊洛沙姆1.0g、羟丙基纤维素1.0g溶于适量注射用水中，充分溶胀；量取1.75g的乙醇，加适量注射用水，加热至适当温度，加入0.04g的溴己新盐，搅拌溶解；搅拌下将溴己新盐乙醇溶液缓慢加入前述溶胀的稳定剂溶液中，再入氯化钠9g，充分搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定溴己新盐的含量及其pH值，符合规定后，经0.45μm以下孔径微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐溴己新盐大容量注射剂。
实施例11盐酸溴己新 0.06g乙 醇 3.5 g泊洛沙姆2.0g羟丙基纤维素2.0g氯化钠 9.0g注射用水 加至 1000ml配制方法称取泊洛沙姆2.0g、羟丙基纤维素2.0g溶于适量注射用水中，充分溶胀；量取3.5g的乙醇，加适量注射用水，加热至适当温度，加入0.06g的溴己新盐，搅拌溶解；搅拌下将溴己新盐乙醇溶液缓慢加入前述溶胀的稳定剂溶液中，再入氯化钠9g，充分搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定溴己新盐的含量及其pH值，符合规定后，经0.45μm以下孔径微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐溴己新盐大容量注射剂。
实施例12盐酸溴己新 0.08g乙 醇 7.5g泊洛沙姆4.0g羟丙基纤维素4.0g氯化钠 9.0g注射用水 加至 1000ml配制方法称取泊洛沙姆4.0g、羟丙基纤维素4.0g溶于适量注射用水中，充分溶胀；量取7.5g的乙醇，加适量注射用水，加热至适当温度，加入0.08g的溴己新盐，搅拌溶解；搅拌下将溴己新盐乙醇溶液缓慢加入前述溶胀的稳定剂溶液中，再入氯化钠9g，充分搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定溴己新盐的含量及其pH值，符合规定后，经0.45μm以下孔径微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中，经常规灭菌，灯检，质检后制得盐溴己新盐大容量注射剂。
实施例13将实施例2中的羟丙基纤维素替换为羟丙基甲基纤维素。
实施例14将实施例1中的羟丙基纤维素替换为羟乙基甲基纤维素。
实施例15将实施例2中的泊洛沙姆替换为羟丙基甲基纤维素。
实施例16将实施例1中的泊洛沙姆替换为羟乙基甲基纤维素。
本发明的盐酸溴己新组合物局部刺激性试验报告如下样品来源实施例7-12样品对照样品盐酸溴己新小针一、试验目的考察盐酸溴己新组合物注射剂静脉滴注时，是否会引起血管刺激性。
二、动物实验兔，雌雄各半，体重2.0-2.5kg，三、试验方法取健康实验兔42只，固定1小时后，在其左耳缘静脉用4#头皮针静脉滴注一定量供试品(按临床用药量折算，1ml/分)，连续3天，每天1次；右耳用相同方法给予等量5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液。密切观察静脉有无扩张、痉挛以及局部有无充血、水肿等现象。在观察静脉的同时，在左右耳背相应部位无或少血管处分别皮下注射供试品和生理盐水溶液，皮丘直径约0.5cm，观察皮丘有无充血、水肿及消失时间。最后一次给药结束后，迅速切取离针尖前方约2cm处一段血管，用10％甲醛液固定，常规包埋，染色切片，显微镜下观察有无病理改变。
四、结果
五、结论以上结果提示，实施例7-12样品对兔耳缘静脉血管及兔耳皮下组织无明显刺激性，小针剂轻微充血、水肿、痉挛。故可认为盐酸溴己新组合物的局部刺激小于非组合物。
盐酸溴己新组合物稳定性考察根据中国药典2005年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则要求，稳定性考察经40℃加速六个月(相当于常温二年)和长期稳定性试验12个月稳定性考察，结果如下40℃加速六个月结果
加速试验结果表明盐酸溴己新组合物样品经40℃高温六个月含量变化在0.3％之内，而非组合物样品40℃高温六个月含量变化达1.4％，pH值亦上升0.4，可见盐酸溴己新组合物高温稳定性优于非组合物。
5长期试验12个月结果
长期试验结果表明盐酸溴己新组合物样品经25℃放置12个月含量变化在0.2％之内，而非组合物样品25℃放置12个月含量变化达1.0％，pH值亦上升0.3，说明盐酸溴己新组合物长期稳定性优于非组合物。
5结论为期六个月的加速试验和十二个月的长期稳定性试验说明溴己新组合物稳定性好于非组合物。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下得出的其他任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种含有溴己新盐的组合物，其特征在于所述组合物包括活性成分溴己新盐和助熔剂乙醇和稳定剂，及葡萄糖或氯化钠，其中稳定剂为泊洛沙姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种组合，溴己新盐与乙醇和稳定剂的重量比为1∶30∶40～1∶60∶100。
2.如权利要求1所述的含有溴己新盐的组合物，其特征在于所述溴己新盐与乙醇和稳定剂的重量比为1∶20∶25～1∶50∶60。
3.如权利要求1或2所述的含有溴己新盐的组合物，其特征在于所述溴己新盐为盐酸溴己新、乳酸溴己新、醋酸溴己新、门冬氨酸溴己新、枸橼酸溴己新或溴己新与其它酸形成的盐中的一种或多种。
4.如权利要求1或2所述的含有溴己新盐的组合物，其特征在于所述溴己新盐为盐酸溴己新、乳酸溴己新、醋酸溴己新或门冬氨酸溴己新中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的含有溴己新盐的组合物，其特征在于所述溴己新盐为盐酸溴己新。
6.一种由权利要求1-4之任一所述的含有溴己新盐的组合物配制的大容量注射剂，其特征在于所述注射剂中，溴己新盐的重量含量为0.03％～0.8％，乙醇的重量含量为1.5％～36％，稳定剂的重量含量为1.0％～40％，注射剂的pH值为3.0～7.0。
7.如权利要求6所述的大容量注射剂，其特征在于所述注射剂中，溴己新盐的重量含量为0.06％～0.4％；乙醇的重量含量为3.0％～20％；稳定剂的重量含量4.0％～20％；注射剂的pH值为3.0～7.0。的pH值为3.0～5.0
8.一种制备如权利要求5所述的大容量注射剂的方法，其特征在于所述方法包括下列步骤称取稳定剂溶于注射用水中，充分溶胀；量取乙醇，加注射用水，加热，加入溴己新盐，搅拌溶解；搅拌下将溴己新盐乙醇溶液缓慢加入稳定剂溶液中，再加入葡萄糖或氯化钠，充分搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀，测定溴己新盐的重量含量为0.03％～0.8％，乙醇的重量含量为1.5％～36％，稳定剂的重量含量为1.0％～40％，及注射剂pH值为3.0～7.0，经0.45μm以下孔径微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶或输液袋中。
全文摘要
本发明公开了一种含有溴己新盐的组合物及大容量注射剂和注射剂制备方法，所述组合物包括活性成分溴己新盐和助熔剂乙醇及稳定剂，及葡萄糖或氯化钠，其中稳定剂为泊洛沙姆、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或多种组合，溴己新盐与乙醇和稳定剂的重量比为1∶30∶40～1∶60∶100。所述注射剂中，溴己新盐的重量含量为0.03％～0.8％，乙醇的重量含量为1.5％～36％，稳定剂的重量含量为1.0％～40％，注射剂的pH值为3.0～7.0。本发明组合物稳定性好，能够长期保存而不会导致溴己新盐结晶析出。
文档编号A61P11/00GK101019826SQ200710090358
公开日2007年8月22日 申请日期2007年4月6日 优先权日2007年4月6日
发明者张嵩 申请人:张嵩