专利名称：：盐酸苄达明洗剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及盐酸苄达明洗剂及其制备方法，属于医药领域。
背景技术：
：盐酸苄达明为解热镇痛药，国内外应用多年。而作为治疗细菌性阴道炎，国内还没有临床研究报道，但国外已普遍使用盐酸苄达明洗剂。盐酸苄达明易溶于水，酸、碱以及氧化条件下，不易破坏，理化性质稳定。但上市的盐酸苄达明洗剂产品在放置过程中pH值不稳定、波动变化较大。通常人体生理pH范围为4.09.0，从用药的安全角度出发，应选定盐酸苄达明洗剂的pH范围为4.56.5，因为pH过高或过低，容易造成耐受性差。但现有的盐酸苄达明洗剂产品由于在放置过程中pH值的不稳定、易波动变化等，严重地影响了该药品的质量和用药安全。
发明内容本发明的目的就在于提供一种质量稳定和能保障用药安全的盐酸苄达明洗剂。本发明的另一目的是提供该洗剂的制备方法。本发明的目的是这样实现的一种盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述洗剂主要由有效量的盐酸苄达明、赋形剂和蒸馏水组成，其中赋形剂中含有适量的缓冲对物质。上述缓冲对物质为以下物质中的任意一种柠檬酸-柠檬酸钠、醋酸-醋酸钠、碳酸-碳酸氢钠。上述柠檬酸-柠檬酸钠中，柠檬酸柠檬酸钠=1:120;上述醋酸-醋酸钠中，醋酸醋酸钠=1:115;上述碳酸-碳酸氢钠中，碳酸碳酸氢钠l:16;均按重量比计。本发明洗剂的赋形剂中还可以含有防腐剂，它为以下物质中的任意一种苯酚、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、洁尔灭、苯扎氯胺。上述防腐剂的用量苯酚为25克/升；或苯甲酸钠为23克/升；或尼泊金甲酯为0.010.2克/升；或尼泊金乙酯为0.010.2克/升；或尼泊金丙酯为0.010.2克/升；或洁尔灭为0.250.5克/升；或苯扎氯胺为0.250.5克/升。本发明洗剂的赋形剂中还可以进一步含有香精，它为以下物质中的任意一种玫瑰香精、迷迭油、熏衣草油、薄荷油。本发明洗剂优选由有效量的盐酸苄达明以及适量的柠檬酸、柠檬酸钠、苯扎氯胺、玫瑰香精和蒸馏水组成。本发明洗剂进一步优选由盐酸苄达明50克/升、柠檬酸0.10.4克/升、柠檬酸钠0.52克/升、苯扎氯胺0.250.5克/升和玫瑰香精0.51.5克/升组成；其中洗剂中的溶剂为水，洗剂的pH值为4.56.5。本发明洗剂再进一步优选由盐酸苄达明50克/升、柠檬酸0.2克/升、柠檬酸钠1.5克/升、苯扎氯胺0.5克/升和玫瑰香精1.0克/升组成；其中洗剂中的溶剂为水，洗剂的pH值为5.53。本发明的另一目的即该洗剂的制备方法它包括以下步骤首先将赋形剂中除香精以外的各组分按所述配比加蒸馏水适量溶解，得溶液A;再按所述配比称取盐酸苄达明加蒸馏水适量溶解后，得溶液B;最后将溶液A和溶液B混合后加蒸馏水至规定体积，用微孔滤膜过滤后加入所述配比的玫瑰香精，搅匀后得成品。上述微孔滤膜的孔径优选为0.45um。本发明的有益效果是由于本发明中的赋形剂选用了适量的缓冲对物质，弥补了现有的盐酸苄达明洗剂因放置过程中pH值不稳定、易波动变化，从而导致的产品质量不稳定、用药不安全的缺陷，从而使本发明中的产品在放置过程中pH值稳定、不易波动，产品质量稳定，安全。同时本发明产品的制备方法简单、操作简便且质量易控制。以下采用本发明[实施例l]中制得的本发明产品为试验样品，通过试验例来进一步阐述本发明产品的有益效果。这些试验例包括了本发明产品的稳定性试验和安全性试验。:影响因素试验考察项目与测定方法各影响因素试验中，考察项目根据国家药品审评中心编写的《化学药物申报临床前研究指导原则》以及按照新药申报起草的临床研究用药品质量标准(草案)确定。考查项目的测定方法同临床研究用药品质量标准(草案)中提供的方法。采用[实施例l]中制得的产品，分别采用不同的包装容器，进行以下影响因素试验考査。(1)光照试验将本发明产品置于注射剂澄明度检测仪下，在0、5和10天时进行测定。其中光照度控制在40001x。试验样品离光源距离50cm。试验结果见表1。表l光照试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表1可知，本发明产品在强光下照射10天，各考察指标与0天比较基本一致，说明本发明产品对光稳定。(2)高温试验将本发明产品分别置于4(TC和6(TC的恒温箱中，在0、5和10天时进行测定，试验结果见表2和表3。表240'C高温试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表360C高温试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表2和表3可知，本发明产品分别在4(TC和6(TC高温放置10天，各项考察指标与0天比较基本一致，说明本发明产品在高温下稳定。小结以上试验样品是采用PE瓶和PET瓶包装，分别于强光和高温(40°C、6(TC)条件下放置10天。考査的各项指标与O天比较无明显变化。说明包装材料对产品质量无任何影响。加速试验考査项目及测定方法考察项目依据中国药典2005年版二部附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》及盐酸苄达明洗剂临床研究用药品标准(草案)而确定，确定考察项目为性状、酸度、有关物质和含量。考査项目的测定方法同临床研究用药品标准(草案)中提供方法。将试验样品选用PET包装瓶，置纸盒内，放在温度为40士2'C，湿度为纽75%±5%的恒温恒湿箱中，进行加速试验考査。结果见表4。表4加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>结论本发明产品仿市售包装，在上述实验条件下加速试验6个月，各项测定指标与0月比较基本一致，即本发明产品加速试验6个月质量稳定。[试验3]长期试验考査项目及测定方法考察项目依据中国药典2005年版二部附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》及盐酸苄达明洗剂临床研究用药品标准(草案)而确定，确定考察项目为性状、酸度、有关物质和含量。考査项目的测定方法同临床研究用药品标准(草案)中提供方法。将试验样品选用PET包装瓶，置纸盒内，放置在温度为25±2°C，湿度为RH60±10%的恒温恒湿箱中，进行室温长期留样试验考査，结果见表5。表5长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结论本发明产品仿市售包装，在温度为25±21:和湿度为朋60±10%的环境中放置9个月，各项测定指标与O月比较无明显变化，即本品室温放置9个月质量稳定。:试验目的观察本发明中的盐酸苄达明洗剂1次或多次敷涂皮肤,灌注、敷涂阴道有无局部毒性、刺激或过敏反应，为临床用药提供参考。[试验l]大鼠皮肤急性毒性试验试验样品采用本发明[实施例l]中制得的本发明产品和赋型剂样品；(本产品临床剂量为成人每天1瓶(10ml)药液，每瓶药液规格为0.5g/10ml，溶解到500ml或1000ml温水中，冲洗外阴部位。)其中赋型剂样品不含盐酸苄达明，外观性状与本发明产品相似，进行大鼠皮肤急性毒性试验。按照表6、表7进行试验评分，结果见表8。表6皮肤刺激反应评分<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述试验结果标明1次于脱毛大鼠完整皮肤敷涂本发明产品0.6ml/只,剂量约为250mg/kg，相当于临床公斤剂量的30.1倍，l次给药后，l、24、48、72h反应均值均为0,与赋型剂组反应评分均值相同；1次敷涂本发明产品250mg/kg或赋型剂对大鼠破损皮肤后，有轻微红肿，结果表明无论完整或破损皮肤的反应评分均值无明显差异，表明1次敷涂本发明产品250mg/kg，对大鼠皮肤无明显急性毒性反应,连续观察14天，结果表明完整或破损用药大鼠的行为活动饮食,新毛生长,皮肤、毛发、眼神、体重变化等与赋型剂组间无明显差异,表明1次敷涂本发明产品250mg/kg,相当于临床用量的30.1倍,对大鼠完整皮肤或破损皮肤均无明显急性毒性反应，涂药部病理组织切片观察结果无病理学损伤。动物皮肤刺激性试验(1)豚鼠皮肤剌激性试验试验样品同[试验l]，试验结果见表9。表9连续7天外涂对豚鼠皮肤的刺激试验(n-6)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上述试验结果表明首次涂药后的第13天剖杀豚鼠，结果未发现明显刺激反应。表9可见，每天敷涂本发明产品20mg/kg.d，连续7天，末次涂药后1、24、48、72h其平均反应值均为0。对破损皮肤有轻微红肿，但实验组与对照组无显著差异,此种轻度的皮肤刺激反应应属于破损引起的急性刺激,与药物刺激无关。连续给药7天，停药后24、48、72h,实验组与对照组的刺激反应平均值均为0。(2)家兔皮肤刺激性试验:试验样品同[试验l]，试验结果见表10。表10对家兔皮肤的刺激试验(n=4)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>上述试验结果表明涂本发明产品和赋型剂按30mg/kg，结果对家兔完整与破损皮肤的平均反应值无明显差异，说明本发明产品对家兔完整及破损皮肤均无刺激反应，赋型剂亦无剌激性。小结:以40mg/kg本发明产品外涂豚鼠的完整或破损皮肤，每天涂药1次，连续7天观察14天未发现本发明产品对皮肤有刺激反应；以30mg/kg本发明产品1次外涂家兔完整、破损皮肤也未见刺激作用。证明本发明产品对豚鼠和家兔皮肤均无刺激反应，表明本发明产品连续用药或单次用药均较安全。对动物阴道刺激性试验试验样品同[试验l]，进行大鼠阴道剌激试验和豚鼠阴道剌激试验。试验结果表明,以20.8、41.6、83.2mg/kg的本发明产品灌注幼年、成年大鼠、豚鼠阴道4h:分别为临床公斤体重剂量的2.5、5.0、10倍，药后24h、48h、72h检査药物接触阴道粘膜部，无异常病变，表明本发明产品中、低剂量对幼年大鼠阴道粘膜无刺激反应，对成熟大鼠的阴道亦无剌激反应，高剂量有一定剌激作用。另取豚鼠外阴涂本发明产品不同剂量，连续7天，结果高剂量洗剂对外阴有一定剌激反应，中低剂量无明显反应。临床推荐本发明产品剂量对于敷涂外阴、冲洗阴道是安全的。[试验例5]对豚鼠皮肤过敏性试验试验样品同[试验l]，进行豚鼠皮肤过敏性试验。按照表ll、12进行试验评分，结果见表13。<table>complextableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>上述试验结果表明本发明产品和赋型剂不同时间对豚鼠皮肤过敏反应平均值均为O,致敏率亦为O,而阳性对照剂1.0%二硝基氯代苯的致敏反应平均值为3.505.00其致敏率为100%，表明本发明产品对豚鼠皮肤无过敏反应。小结试验结果表明:l次敷涂本发明产品250mg/kg、相当于临床公斤剂量的30.1倍，大鼠完整破损皮肤无急性毒性反应，用药后连续观察14天,受试大鼠无1只死亡，各剂量对大鼠体重增长无抑制作用,其它亦未见不良毒副反应。以40mg/(kg.d)剂量敷涂豚鼠，连续敷涂7天,对豚鼠完整、破损皮肤无刺激作用;以30mg/kg.dl次敷涂,对家兔皮肤同样无刺激反应。以20.8、41.6、83.2mg/kg灌注大鼠阴道，结果对大鼠外涂豚鼠阴道口阴道粘膜无刺激反应。以1%浓度洗剂0.4ml/只，分别于0、7、14天各接触皮肤6h,停药后14天以相同剂量激发，结果本发明洗剂及赋型剂，不同时间对豚鼠皮肤过敏反应平均值均为O,致敏率亦为O,而阳性剂0.1%二硝基氯代苯的致敏反应平均值为3.505.00,其致敏率为100%,表明本发明产品对豚鼠皮肤无过敏反应。以上各种试验表明本发明产品对大鼠、豚鼠、家兔完整破损皮肤均无剌激作用，对豚鼠皮肤无过敏反应，对幼成年大鼠、豚鼠阴道无剌激反应，临床推荐剂量用于冲洗阴道应是安全的。具体实施例方式实施例l:一种盐酸苄达明洗剂，其组成为每1000ml该洗剂中盐酸苄达明50g，苯扎氯胺0.5g，柠檬酸钠1.5g，柠檬酸0.2g，玫瑰香精l.Og，其余为溶剂蒸馏水。制备方法首先按上述配比称取柠檬酸、拧檬酸钠和苯扎氯胺后，混合，加水适量溶解，得溶液A;再按上述配比称取盐酸节达明加水适量溶解后，得溶液B;最后将溶液A和溶液B混合后加蒸馏水至规定体积，用孔径为0.45urn的微孔滤膜过滤后加入上述配比的玫瑰香精，搅匀后得成品，其pH值为5.53。实施例2:—种盐酸苄达明洗剂，其组成为每1000ml该洗剂中盐酸苄达明50g，苯扎氯胺0.25g，柠檬酸钠0.5g，柠檬酸O.lg，玫瑰香精0.5g，其余为溶剂蒸馏水；制备方法同实施例1，其成品pH值为5.25实施例3::—种盐酸苄达明洗剂，其组成为每1000ml该洗剂中盐酸苄达明50g，苯扎氯胺0.3g，柠檬酸钠2.0g，柠檬酸0.4g，玫瑰香精1.5g，其余为溶剂蒸馏水；制备方法同实施例l，其成品pH值为5.01实施例4:一种盐酸苄达明洗剂，其组成为每1000ml该洗剂中盐酸苄达明50g，苯甲酸钠2g，柠檬酸钠1.0g，柠檬酸0.3g，玫瑰香精1.5g，其余为溶剂蒸馏水；制备方法同实施例l，其成品pH值为6.53实施例5:—种盐酸苄达明洗剂，其组成为每1000ml该洗剂中盐酸苄达明50g,苯酚2g，醋酸钠1.5g，醋酸0.2g，薄荷油0.5g,其余为溶剂蒸馏水；制备方法同实施例1，其成品pH值为5.25实施例6:—种盐酸苄达明洗剂，其组成为每1000ml该洗剂中盐酸苄达明50g，尼泊金甲脂O.lg，碳酸氢钠0.3g，碳酸O.lg,玫瑰香精l.Og其余为溶剂蒸馏水；制备方法同实施例1，其成品pH值为5.41实施例7:—种盐酸苄达明洗剂，其组成为每1000ml该洗剂中盐酸苄达明50g，尼泊金乙脂0.05g，碳酸氢钠0.3g，碳酸O.lg，熏衣草油0.5g,其余为溶剂蒸馏水；制备方法同实施例1，其成品pH值为5.33实施例8:—种盐酸苄达明洗剂，其组成为每1000ml该洗剂中盐酸苄达明50g，尼泊金丙脂0.05g，柠檬酸钠1.5g，柠檬酸0.2g，玫瑰香精l.Og，其余为溶剂蒸馏水;制备方法同实施例1，其成品pH值为5.61实施例9:一种盐酸苄达明洗剂，其组成为每1000ml该洗剂中盐酸苄达明50g,洁尔灭2.5g，醋酸钠2.0g，醋酸0.2g，迷迭油l.Og，其余为溶剂蒸馏水；制备方法同实施例l，其成品pH值为5.51。权利要求1、一种盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述洗剂主要由有效量的盐酸苄达明、赋形剂和蒸馏水组成，其中赋形剂中含有适量的缓冲对物质。2、如权利要求1所述的盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述缓冲对物质为以下物质中的任意一种柠檬酸-柠檬酸钠、醋酸-醋酸钠、碳酸-碳酸氢钠。3、如权利要求2所述的盐酸苄达明洗剂，其特征在于拧檬酸-柠檬酸钠中，拧檬酸柠檬酸钠=1:120;醋酸-醋酸钠中，醋酸醋酸钠=1:115;碳酸-碳酸氢钠中，碳酸碳酸氢钠i:i6;均按重量比计。4、如权利要求1所述的盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述赋形剂中还含有防腐剂，它为以下物质中的任意一种苯酚、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、洁尔灭、苯扎氯胺。5、如权利要求4所述的盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述防腐剂的用量苯酚为25克/升；或苯甲酸钠为23克/升；或尼泊金甲酯为0.010.2克/升；或尼泊金乙酯为0.010.2克/升；或尼泊金丙酯为0.010.2克/升；或洁尔灭为0.250.5克/升；或苯扎氯胺为0.250.5克/升。6、如权利要求4所述的盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述赋形剂中还含有香精，它为以下物质中的任意一种玫瑰香精、迷迭油、熏衣草油、薄荷油。7、如权利要求6所述的盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述洗剂由有效量的盐酸苄达明以及适量的柠檬酸、柠檬酸钠、苯扎氯胺、玫瑰香精和蒸馏水组成。8、如权利要求7所述的盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述洗剂由盐酸苄达明50克/升、柠檬酸0.10.4克/升、柠檬酸钠0.52克/升、苯扎氯胺0.250.5克/升和玫瑰香精0.51.5克/升组成；所述洗剂中的溶剂为水，所述洗剂的pH值为4.56.5。9、如权利要求8所述的盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述洗剂由盐酸卡达明50克/升、柠檬酸0.2克/升、柠檬酸钠1.5克/升、苯扎氯胺0.5克/升和玫瑰香精1.0克/升组成；所述洗剂中的溶剂为水，所述洗剂的pH值为5.53。10、如权利要求19中任一权利要求所述的盐酸苄达明洗剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤首先将赋形剂中除香精以外的各组分按所述配比加蒸馏水适量溶解，得溶液A;再按所述配比称取盐酸苄达明加蒸馏水适量溶解后，得溶液B;最后将溶液A和溶液B混合后加蒸馏水至规定体积，用微孔滤膜过滤后加入所述配比的玫瑰香精，搅匀后得成品。全文摘要本发明提供了一种盐酸苄达明洗剂，其特征在于所述洗剂主要由有效量的盐酸苄达明、赋形剂和蒸馏水组成，其中赋形剂中含有适量的缓冲对物质。由于本发明中的赋形剂选用了适量的缓冲对物质，弥补了现有的盐酸苄达明洗剂因放置过程中pH值不稳定、易波动变化，从而导致的产品质量不稳定、用药不安全的缺陷，从而使本发明中的产品质量稳定，安全。同时本发明产品的制备方法简单、操作简便且质量易控制。文档编号A61K31/416GK101199515SQ20071009319公开日2008年6月18日申请日期2007年12月21日优先权日2007年12月21日发明者霜方,渡汪,怡王,王建标,胡显刚,媛银申请人:广西壮族自治区花红药业股份有限公司