专利名称：含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的o/w型乳化制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有泼尼松龙醋酸戊酸酯(Prednisolone valerateacetate)的O/W型乳化制剂及其分离抑制剂。
背景技术：
作为肾上腺皮质激素的泼尼松龙醋酸戊酸酯，以类固醇(steroid)的效力等级分类为III级(strong)，在患处表现出优异的抗炎作用，另一方面是在体内转变为低活性物质的安全性高的药剂，广泛用作湿疹、皮炎、斑疹、虫咬症、瘙痒、痱子、荨麻疹等的治疗剂。
作为含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的外用剂，已知有软膏、乳膏(cream)和乳液。特别是配合有凡士林的含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂，作为比软膏或W/O型乳化制剂粘感少、使用感高的制剂，从医疗用医药品到常用药而被广泛市售。但是，含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂，特别是在高温环境下，乳化体系容易变得不稳定，存在经时分离、外观稳定性差这样的问题点。
一般来说，作为使O/W型乳化制剂的乳化体系稳定的方法，已知有配合羟乙基纤维素等水溶性高分子来增加粘性、抑制分离的方法，但是，在含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂中，即使配合羟乙基纤维素等水溶性高分子也未能表现出分离抑制作用。
作为粘多糖的多硫酸酯的类肝素(heparinoid)，在具有优异的保湿作用之外，还具有抗炎、促进血液循环的作用，而被用于医药品。此外，已知类肝素(heparinoid)具有促进类固醇系抗炎剂经皮吸收的作用(专利文献1)，而且，在皮肤科领域中，由于类肝素软膏同时具有保湿作用，所以多将肾上腺类固醇软膏剂和类肝素软膏的混合制剂用于包括特应性皮炎在内的干燥性湿疹的治疗。
但是，在这些现有技术中，关于类肝素(heparinoid)对含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂的分离抑制作用还完全没有记载。
专利文献1特开2000-212021号公报发明内容本发明的目的在于，抑制含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂的分离，得到稳定性高的制剂。
本发明人等鉴于这样的情况进行了深入研究，结果发现，目前已知的具有促进血液循环作用和保湿作用的类肝素(heparinoid)抑制含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂特别是在高温环境下的经时分离，如果使用类肝素(heparinoid)，则能够得到良好的外观稳定性的制剂，从而完成本发明。
即，本发明提供一种含有类肝素(heparinoid)和泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂。
此外，本发明提供一种以类肝素(heparinoid)为有效成分的含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂的分离抑制剂。
通过采用本发明，能够提供一种保湿性和使用感优异、特别在高温环境下难以发生经时分离、外观稳定性优异的含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂。通过采用本发明的分离抑制剂，能够防止含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂特别在高温环境下的经时分离，得到外观稳定性优异的制剂。
具体实施例方式
本发明使用的类肝素(heparinoid)是粘多糖的多硫酸酯，具体来说，是将以由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-半乳糖胺构成的二糖为重复单元的多糖体用SO3-进行多硫酸化而得到的物质，收录于日本药典外用药标准中。类肝素(heparinoid)能够通过粘多糖的硫酸化得到，或者，也能够使用水性载体从包括牛等动物的支气管在内的内脏中提取、精制而得到。由于类肝素(heparinoid)已经作为医药、化妆品原料而正被开发，所以可以使用该市售品。作为其配合量，相对于本发明的O/W型乳化制剂的总质量优选为0.01～1质量％，特别优选为0.1～0.5质量％。
本发明所使用的泼尼松龙醋酸戊酸酯的配合量，相对于本发明的O/W型乳化制剂的总质量优选为0.01～1质量％，特别优选为0.05～0.5质量％。
作为本发明的O/W型乳化制剂的剂型，能够举出乳膏剂以及乳液。作为本发明的O/W型乳化制剂所使用的油分，只要是在医药品、化妆品等领域中通常使用的油溶性物质即可，没有特殊限定，例如，能够举出烃、油脂类、蜡类、脂肪酸、高级醇、酯类油等，特别优选烃，作为具体的例子，能够举出液体石蜡、凡士林、三十碳烷等，从本发明的O/W型乳化制剂的保湿性、使用感的观点出发，特别优选凡士林。即使是含有容易发生分离的凡士林作为油分的O/W型乳化制剂，本发明也能够充分发挥抑制分离的效果。此外，作为油分的配合量，只要是能够发挥本发明效果的配合量即可，没有特别限定，从保湿性、使用感的观点出发，通常相对于本发明的O/W型乳化制剂的总质量优选为5～40质量％，进一步优选为7.5～35质量％，特别优选为10～30质量％。
作为在本发明的O/W型乳化制剂中使用的表面活性剂，能够举出阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、两性表面活性剂、非离子性表面活性剂，特别优选非离子性表面活性剂。作为非离子性表面活性剂的具体例子，能够举出丙二醇单脂肪酸酯、乙二醇单脂肪酸酯、甘油单脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基葡萄糖酐脂肪酸酯、烷基聚葡萄糖酐等多元醇脂肪酸酯或者多元醇烷基醚；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯植物甾醇、聚氧乙烯植物甾烷醇、聚氧乙烯胆甾醇、聚氧乙烯胆甾烷醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚等聚氧乙烯醚；聚氧乙烯单脂肪酸酯、聚乙二醇二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甲基葡萄糖酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻籽油·硬化蓖麻籽油、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇等醚酯等，特别优选山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中的脂肪酸的碳原子数没有特别限定，优选为12～18，特别优选为18。此外，非离子性表面活性剂的HLB值没有特别限定，优选在2～18的范围内。更具体来说，例如，在山梨糖醇酐脂肪酸酯中，优选为2～9，特别优选为3～6。此外，在聚氧乙烯硬化蓖麻籽油中，优选为10～17，特别优选为12～15。此外，在聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中，优选为9～18，特别优选为14～17。
作为表面活性剂的配合量，只要是能够发挥本发明效果的配合量即可，没有特别限定，通常相对于本发明的O/W型乳化制剂的总质量为0.1～10质量％，特别优选为1～5质量％。
在本发明的O/W型乳化制剂中配合的水的量根据剂型的不同而不同，一般来说，优选为35～90质量％，特别优选为60～85质量％。此外，当为乳膏剂时，水的配合量优选为35～80质量％，特别优选为60～75质量％。当为乳液时，水的配合量为45～90质量％，特别优选为70～85质量％。
本发明的O/W型乳化制剂，根据需要可以将一种或者两种以上各种成分组合而配合。作为该成分，只要是医药品、带有药性的用品、化妆品领域中通常在外用剂中使用的成分即可，没有特别限定，例如，基剂、增粘剂、保存剂、pH调节剂、稳定剂、刺激减轻剂、防腐剂、着色剂、分散剂、香料等，此外，作为药理活性成分，能够举出局部麻醉剂、止痒剂、抗炎剂、维生素剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、创伤治疗剂、角质软化剂、镇痛剂、保湿剂、美白剂、收敛剂、抗氧化剂、毛发生长抑制剂、抗皱剂等。
本发明的O/W型乳化制剂的pH值没有特别限定，用水10倍稀释时，在25℃下优选为3～7，特别优选为4～5。
作为pH调节剂，例如，能够举出单独或者组合使用柠檬酸等羟基羧酸，氢氧化钠等烷基氢氧化金属盐、烷基氢氧化土金属盐等。
本发明的O/W型乳化制剂的粘稠度优选为5～50g，特别优选为10～30g。在本说明书中，粘稠度的测定是利用流变仪(不动工业(株)制)，以1cm球，进入1cm，30cm/分钟的条件进行的。
本发明的O/W型乳化制剂，例如，能够按照如下制造将溶解有类肝素(heparinoid)的水相与油相混合，在60～90℃等的加热条件下进行乳化后冷却，添加泼尼松龙醋酸戊酸酯。
本发明的分离抑制剂能够使O/W型乳化制剂的乳化状态稳定，保持制剂的外观稳定性。本发明的分离抑制剂是以类肝素(heparinoid)为有效成分的制剂，可以直接使用类肝素(heparinoid)，也可以含有其他通常使用的成分。本发明的分离抑制剂能够抑制含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂的经时分离，特别是能够抑制在高温环境下，具体来说，在50℃～80℃中的经时分离。分离抑制剂在制剂中的配合量为，相对于制剂的总质量，作为类肝素(heparinoid)质量，优选为0.01～1质量％，特别优选为0.2～0.4质量％。
实施例实施例1将凡士林15.0g、液体石蜡5.0g、十六烷醇2.5g、聚氧乙烯硬化蓖麻籽油(50E.O.)(NIKKOL HCO-50日本SURFACTANT工业(株)生产)1.0g、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(20E.O.)(NIKKOL TS-10日本SURFACTANT工业(株)生产)1.5g、山梨糖醇酐单硬脂酸酯(NIKKOL SS-10M日本SURFACTANT工业(株)生产)0.5g、对羟基苯甲酸酯(paraben)0.1g在75℃下加热溶解(油相)。
将类肝素(heparinoid)(API(株)生产)0.3g、乙二胺四乙酸钠0.01g、以及使得最终制剂的pH值为4.5的pH调节剂(柠檬酸和氢氧化钠)溶解于精制水(总量100g)中，加热至75℃(水相)。
将油相和水相混合，在75℃下使其乳化。乳化后，冷却至50℃，分散混合0.15g的泼尼松龙醋酸戊酸酯(常兴药品(株)生产)，冷却至室温，得到制剂。
比较例1除了没有配合实施例1的类肝素(heparinoid)之外，和实施例1相同进行制备，得到制剂。
比较例2～6使用羟乙基纤维素0.1g(比较例2CF-V，住友精化(株)生产)、藻酸钠0.1g(比较例3I-1，KIMICA(株)生产)、聚维酮0.3g(比较例4K-90，BASF公司生产)、羧甲基纤维素0.3g(比较例51350，DAICEL化学工业(株)生产)、或者透明质酸钠0.1g(比较例6HA12，资生堂(株)生产)代替实施例1的类肝素(heparinoid)，除此以外，和实施例1相同进行制备，得到制剂。此外，配合水溶性高分子，其配合量调整至与配合有类肝素(heparinoid)的制剂相同的粘稠度。
试验例为了研究制备的O/W型乳化制剂的外观稳定性，分别将实施例1和比较例1～6填充于玻璃瓶(2K瓶)中，确认有无分离。通过目测来评价有无分离。未看到分离的记做○，发生分离的记做×。观察期间以刚制造后和在60℃下保存3天后作为评价点。此外，粘稠度的测定是利用流变仪(不动工业(株)制)，以1cm球，进入1cm，30cm/分钟的条件进行的。结果示于表1。
表1
去除类肝素(heparinoid)的制剂(比较例1)、配合羟乙基纤维素(比较例2)、藻酸钠(比较例3)、聚维酮(比较例4)、羧甲基纤维素(比较例5)、透明质酸钠(比较例6)代替类肝素(heparinoid)而得到的含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂，在刚制造后没有看到分离，但是在60℃下保存3天后，确认在所有制剂中都发生分离。而如果将类肝素(heparinoid)配合于含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂中，则确认即使在60℃下保存3天后也不发生分离，是稳定的制剂。
权利要求
1.一种含有类肝素(heparinoid)和泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂。
2.如权利要求1所述的O/W型乳化制剂，其特征在于所述O/W型乳化制剂含有凡士林、非离子性表面活性剂和水。
3.一种以类肝素(heparinoid)为有效成分的含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂的分离抑制剂。
4.如权利要求3所述的分离抑制剂，其特征在于O/W型乳化制剂含有凡士林、非离子性表面活性剂和水。
全文摘要
本发明提供一种含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的稳定的O/W型乳化制剂，以及含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂的分离抑制剂。其中，该O/W型乳化制剂含有类肝素(heparinoid)和泼尼松龙醋酸戊酸酯，该含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的O/W型乳化制剂的分离抑制剂以类肝素(heparinoid)为有效成分。
文档编号A61P17/00GK101053552SQ200710096309
公开日2007年10月17日 申请日期2007年4月10日 优先权日2006年4月10日
发明者汤浅透, 新川泰弘 申请人:兴和株式会社