专利名称：：一种益心酮口服冻干片及其制备方法
技术领域：
：本发明具体涉及一种含山楂叶总黄酮在口中快速溶解，口感好，机械强度好、不易碎、不易掉粉，服用方便的中药口服冻干片及其制备方法。属中药制剂
技术领域：
。
背景技术：
：心脑血管疾病是目前世界各国患病率较高的疾病之一。其中高血压、高血脂、氧化低密度脂蛋白、氧自由基等都是导致心脑血管疾病的主要因素，引起这种疾病的往往都是老人居多。以山楂叶总黄酮为主要活性成份的益心酮片是临床上最有效、最安全的防治心脑血管疾病的药物。从山楂叶提取出来的总黄酮，主要单体有槲皮素、金丝桃甙、牡荆素、牡荆素2"-0-鼠李糖苷、pinnatifidaA、pinnatifidaB、pinnatifidaC、pinnatifidaD、6"-O-乙酰基牡荆素、2"-O-乙酰基牡荆素等。益心酮片主要功能有降低心肌耗氧量、增加冠脉血流量、降低血液粘度、增加心肌营养性血液供应、增加脑血流量、减少过氧化脂质的产生。但是这种药物崩解时间长、药物起效慢等缺点限制了该药物无法达到快速起效的作用，方便老人服用。为了获得一种更加有效的山楂叶总黄酮制剂，随后国内又开发了多种以山楂叶总黄酮为活性成份的新剂型，虽然这些新剂型相对于传统的益心酮片，其崩解时限都所改进，口感上也做了相应的调节，但是总体还不够好。专利文献谢期林在专利号为200410022336.4公开提供了一种山楂叶总黄酮口腔崩解片(即辅料压制口腔崩解片)，其崩解时限、药物吸收及生物利用度都比之甜的剂型都有很大的提高，但是他还是无法避免跟其它剂型一样在工艺上使用了大量难溶性的辅料，服用药物时口腔中砂砾感的问题无法解决，其崩解时限要1分钟后才能崩解(不是完全溶化)。由7:该药物是老年人用药居多，因此许多吞咽能力较弱的老年人都不愿意服用这些剂型，因此不能满足广大患者的需要，上述剂型都有崩解速度慢，吸收慢，生物利用度不高等缺点。
发明内容本发明的目的旨在解决上述剂型溶出慢，生物利用度低，口感差，不易吞咽等问题，提供一种口感好、无砂砾感、辅料占的比例少、机械强度好，用普通铝塑料即可包装、崩解迅速(2ml的37'C水中2秒内即完全溶化)、生物利用度高、服用方便的益心酮口服冻干崩解片及其制备方法。此种新颖剂型对老年人、卧床不起和严重伤残病人均更加适宜。本发明剂型采用山楂叶总黄酮为活性成分，其中含量高、能够反映益心酮的药理活性单体山楂叶总黄酮特征成分牡荆素为检测指标。本发明提供的一种益心酮口服冻干片及其制备方法，其特征在于它是由山楂叶总黄酮，加入适当的填充剂、粘合剂和矫味剂加水制成溶液，通过冷冻干燥的方法，制成既能用普通铝塑板包装的口服冻干片，其处方按重量百分比配置而成山楂叶总黄酮20%70%、填充剂5%50%、粘合剂1%40%、甜味剂1%20%其中所述的填充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖苷中的一种或几种；所述的粘合剂为明胶、黄原胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、纤维素化合物、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述的甜味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、甜叶菊、AK糖、甜蜜素、薄荷醇、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、巧克力香精、苹果香精、人参香精中的一种或几种。进一步地，其处方按以下重量百分比配置而成山楂叶总黄酮30%60%、甘露醇10%40%、粘合剂5%30%、甜味剂甜5%15%。本发明还提供了该益心酮口服冻干崩解片的制备方法，它是由下述歩骤制备而成第一步按量称取辅料，加水适量，加热搅拌溶解第二步按量称取山楂叶总黄酮，加入上述溶液中第三步补水至全量，搅拌混合均匀，备用；第四步将上述混合溶液分装到所需规格的模具中冻干工艺然后放入冷冻机内在0.5L0小时降温至-3(TC一6(TC以F，维持37h;再升温至-5+5°C，维持715h，进行真空升华；再升温节204(TC，维持25h，真空度为15pa。本发明用市售益心酮作阳性对照进行体外溶出试验和对动物进行吸收试验，结果证实本发明的新制剂体外溶出极快，生物利用度高并且给药方便。具体试验如—卩试验一、体外溶出试验取本品6片，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别f5秒、2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、60分钟时，取溶液5ml，滤过，作为供试品溶液；另取本品牡荆素约10mg，精密称定、置于1000容量瓶中，加甲醇50ml超声使溶解，加水至刻度，摇匀，作为对照品溶液。以十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂；以甲醉-乙，搅拌溶解。，按以下冻干工艺制成成腈-O.025mol/L磷酸溶液(5:15:80)为流动相，检测波长为270nm，分别取上述两种溶液20ul注入液相，计算每个取样时间点牡荆素的溶出量。另用上述液相方法同时测出样品中牡荆素的含量。以下是以市售益心酮片为阳性药物的体外溶出对比实验数据-实验药物样品中牡荆素的含量溶出讨(％)1.3mg/片1.21mg/片1.20mg/片5秒2分io分20分30分45分60分5.221.334.652.680.299.399.597.399.8跳599.698.699.499.198.2100.399.699.8100.199.499.5市售益心酮片本发明的冻干片(处方一)本发明的冻干片(处方二)结果表明采用本发明药物(工艺制备)的益心酮制剂，照上述方法测定，5秒可全部溶出，而市售的益心酮片在此的实验条件下，30分钟才能溶出量才到80.01试验二本发明药物与市售益心酮片的体内吸收对比试验。家兔口服市售益心酮片剂量为60mg/kg(折算牡荆素约2.2mg/kg)，家兔口服本发明的益心酮片口服冻干片(处方一)剂量60mg/kg，测定牡荆素的血药浓度。口服市售益心酮片后牡荆素Tmax(达峰时间)=2.0h，Cmax(达峰浓度)3.5ug/ml，以梯形法求得口服后AUC。，(0—72h曲线下面积)为504.3(ug/ml)h;口服本发明的益心酮口服冻干片后牡荆素Tmax(达峰时间)=1.2h，Cmax(达峰浓度)8.4ug/ml，以梯形法求得口服后AUC。—72h(0—72h曲线下面积)为1176.2(ug/ml)h。本发明口服冻干片经动物给药试验，结果表明采用本发明药物的益心酮制剂，在口中能够快速溶解，縮短在体内的吸收时间，提高血浆生物利用度(为市售益心酮片的233.2%)，其峰浓度(Cmax)接近市售益心酮片的2倍，其达蜂时间(Tmax)缩短接近一半，从而更快、更有效的起到镇病作用。图l:益心酮制剂的吸收试验具体实施例方式实施例一本发明口服冻干片的制备用途成份单位组成(g)百分比(%)主药填充剂粘合剂山楂总黄酮甘露醇阿拉伯胶30.325.526.033.728.429.0矫味剂阿斯巴甜8.08.9总计89.8100溶剂纯化水加至450ml制成1000片制备方法第一步取上述辅料置于2000ml的容器中，加水适量，在5CrC70'C温度下，搅拌溶解，成无色的澄明溶液。第二步称取处方量的主药山楂叶总黄酮，置于上述溶液中，搅拌使其溶解成暗红色溶液。第三步加水至全量，搅拌使混合均匀。第四步取上述混合溶液按4.5ml分装到模具中，然后由以下冻干工艺制成成品。冻干工艺一6(TC温度下预冻35h，在真空低温条件下样品以速率为4tVh温度升至(TC进行第一次干燥，再以速率为6'C/h升至3(TC进行二次干燥，真空度为15pa。第五步将冻干后得到的片剂压膜包装。实验结果2ml的37。C水中溶化时限约2秒。口内溶化时限及口感约4秒溶解，甜度适中且回味清甜，无异物感。机械强度可以从普通铝塑包装中完整取出。实施例二本发明口服冻干片的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备方法:第一步取上述辅料置于2000ml的容器中，加水适量，在5(TC70'C温度下，搅拌溶解，成无色的澄明溶液。第二步称取处方量的主药山楂叶总黄酮，置于上述溶液中，搅拌使其溶解成暗红色溶液。第三步加水至全量，搅拌使混合均匀。第四步取上述混合溶液按4.5ml分装到模具中，然后由以下冻干工艺制成成品。.冻干工艺一6(TC温度下预冻35h，在真空低温条件下样品以速率为4'C/h温度升至2'C进行第一次干燥，再以速率为6'C/h升至3(TC进行二次干燥，真空度为15pa。第五步将冻干后得到的片剂压膜包装。实验结果2ml的37'C水中溶化时限约l秒口内溶化时限及口感约2秒溶解，甜度适中，无异物感。机械强度可以从普通铝塑包装中完整取出。实施例三本发明口服冻干片的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备方法:第一步取上述辅料置于2000ml的容器中，加水适量，在5(TC70'C温度下，搅拌溶解，成无色的澄明溶液。第二步称取处方量的主药山楂叶总黄酮，置于上述溶液中，搅拌使其溶解成暗红色溶液。第三步加水至全量，搅拌使混合均匀。第四步取上述混合溶液按4.5ml分装到模具中，然后由以下冻干工艺制成成品。冻干工艺一6(TC温度下预冻35h，在真空低温条件下样品以速率为4'C/h温度升至-2'C进行第一次干燥，再以速率为6°C/h升至3CTC进行二次干燥，真空度为15pa。第五步将冻干后得到的片剂压膜包装。实验结果2ml的37r水中溶化时限约2秒口内溶化时限及口感约5秒溶解，甜度适中且回味清甜、无异物感。机械强度可以从普通铝塑包装中完整取出。实施例四本发明口服冻干片的制备用途成份单位组成(g)百分比(%)主药山楂总黄酮30.048.6填充剂葡萄糖10.517.0粘合剂阿拉伯胶15.024.3三氯蔗糖5.08.1矫味剂桔子香精1.21.9总计61.7100溶剂纯化水加至450ml制成1000片制备方法第一步取上述辅料置于2000ml的容器中，加水适量，在5(TC7(TC温度下，搅拌溶解，成无色的澄明溶液。第二步称取处方量的主药山楂叶总黄酮，置于上述溶液中，搅拌使其溶解成暗红色溶液。第三步加水至全量，搅拌使混合均匀。第四步取上述混合溶液按4.5ml分装到模具中，然后由以下冻干工艺制成成品。冻干工艺一6(TC温度下预冻35h，在真空低温条件下样品以速率为4"C/h温度升至-2'C进行第一次干燥，再以速率为6°C/h升至30'C进行二次干燥，真空度为15pa。第五步将冻干后得到的片剂压膜包装。实验结果2ml的37°C水中溶化时限约3秒口内溶化时限及口感约5秒溶解，甜度适中、有桔子味，且回味清甜、无异物感。机械强度可以从普通铝塑包装中完整取出。实施例五本发明口服冻干片的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备方法第一步取上述辅料置于2000ml的容器中，加水适量，在5(TC7(TC温度下，搅拌溶解，成无色的澄明溶液。第二步称取处方量的主药山楂叶总黄酮，置于上述溶液中，搅拌使其溶解成暗红色溶液。第三步加水至全量，搅拌使混合均匀。第四步取上述混合溶液按4.5ml分装到模具中，然后由以下冻干工艺制成成品。冻干工艺一6(TC温度下预冻35h，在真空低温条件下样品以速率为4tVh温度升至2。C进行第一次干燥，再以速率为6'C/h升至3(TC进行二次干燥，真空度为15pa。第五步将冻干后得到的片剂压膜包装。实验结果2ml的37"C水中溶化时限约2秒口内溶化时限及口感约4秒溶解，甜度适中、清凉的巧克力香味且回味甜、无异物感。机械强度可以从普通铝塑包装中完整取出。实施例六本发明口服冻干片的制备—__________用途成份单位组成(g)百分比(%)—主药山楂总黄酮30.052.2填充剂.木糖醇18.532.2粘合剂黄原胶5.08.7AK糖3.05.2矫味剂苹果香精1.01.7总计57.5100溶剂纯化水加至450ml制成1000片制备方法第一步取上述辅料置于2000ml的容器中，加水适量，在5(TC70'C温度下，搅拌溶解，成无色的澄明溶液。第二步称取处方量的主药山楂叶总黄酮，置于上述溶液中，搅拌使其溶解成暗红色溶液。第三步加水至全量，搅拌使混合均匀。第四步取上述混合溶液按4.5ml分装到模具中，然后由以下冻干工艺制成成品。冻干工艺一6(TC温度下预冻35h，在真空低温条件下样品以速率为4TVh温度升至2。C进行第一次干燥，再以速率为6'C/h升至3(TC进行二次干燥，真空度为15pa。第五步将冻干后得到的片剂压膜包装。实验结果2ml的37°C水中溶化时限约5秒口内溶化时限及口感约7秒溶解，甜度适中、有苹果香味且M味酸甜、无异物感。机械强度可以从普通铝塑包装中完整取出。权利要求1、一种益心酮口服冻干片，其特征在于它是由山楂叶总黄酮，加入适当的填充剂、粘合剂和矫味剂加水制成溶液，冷冻干燥，制成既能用普通铝塑板包装的口服冻干片，其处方按重量百分比配置而成山楂叶总黄酮20％～70％、填充剂5％～50％、粘合剂1％～40％、甜味剂1％～20％。2、根据权利要求1所述的益心酮口服冻干片，其特征在于所述的填充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖苷中的一种或几种；所述的粘合剂为明胶、黄原胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇、纤维素化合物、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述的甜味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、甜叶菊、AK糖、甜蜜素、薄荷醇、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、巧克力香精、苹果香精、人参香精中的一种或几种。3、根据权利要求1所述的益心酮口服冻干片，其特征在于它是由下述重量百分比的原料、辅料及水冷冻干燥制备而成的片剂，其处方按重量百分比配置而成山楂叶总黄酮30%60%、甘露醇10%40%、粘合剂5%30%、甜味剂甜5%15%。4、一种制备权利要求13所述的益心酮口服冻干片，其特征在于它是由下述步骤制备而成第一步按量称取辅料，加水适量，加热搅拌溶解；第二步按量称取山楂叶总黄酮，加入上述溶液中，搅拌溶解。第三步补水至全量，搅拌混合均匀，备用；第四步将上述混合溶液分装到所需规格的模具中，按以下冻下工艺制成成品，冻干工艺然后放入冷冻机内在o.5i.o小时降温至-3crc^^_6crc以下，维持37h;再升温至-5+5。C，维持715h，进行真空升华；再升温至2040。C，维持25h，真空度为15pa，即得所需片剂。全文摘要本发明属中药制剂
技术领域：
，具体涉及一种益心酮口服冻干崩解片及其制备方法。本发明采用山楂叶总黄酮为活性成分，加入适当的填充剂、粘合剂和矫味剂加水制成溶液，冷冻干燥，制成口服冻干崩解片新剂型。经动物试验，结果证实生物利用度高，从而更快发挥药效的作用。文档编号A61K47/42GK101301376SQ200710104378公开日2008年11月12日申请日期2007年5月10日优先权日2007年5月10日发明者红刘,杨贵方,王小树申请人:海南高升医药科技开发有限公司