专利名称：：一种包含兰索拉唑的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物，特别是一种含有兰索拉唑的药物组合物。
背景技术：
：兰索拉唑为一种新型质子泵抑制剂，是继奥美拉唑之后开发的苯并咪哇取代物，由日本武田公司开发，其临床上主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾氏综合症等，其英文名称为Lansoprazole,化学名称为(±)-2[[[3-甲基斗(2，2，2-三氟乙氧基)冬吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑。其性状为带褐色的白色结晶性粉末，易溶于二甲基甲酰胺，可溶于甲醇，难溶于无水乙醇，乙醚，几乎不溶于水。近年来，主要由饮食不规律、吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，给患者带来极大的痛苦，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视。消化性溃疡主要指胃溃疡及十二指肠溃疡，病变局限于胃及十二指粘膜。消化性溃疡主要因为胃酸过度分泌所致，所以在治疗方面主要是抑制胃酸分泌，兰索拉唑能特异性的抑制H—K"H~ATP酶的活性，该酶是胃酸生成的关键酶。对基础胃酸和由刺激引起的应激性胃酸分泌有抑制作用。兰索拉唑制剂在中性尤其是酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，在报道中一般都采用肠溶材料进行包衣后服用，在肠道中崩解释放。如EP0960620主要公开一种制备适合口服的稳定药物组合物的方法，包括抑制胃酸分泌的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑与载体混合形成的混合物。其中载体主要是有乙烯基吡咯烷酮单体的聚合物，利用该组合物可以制备肠溶胶囊和片剂比较稳定。而EP10896694中公开一种肠溶制剂，采用肠溶材料进行包衣，其骨架层主要是羟丙甲纤维素。利用肠溶衣包裹确实使药物稳定，也达到了治疗效果，但是增加了工艺难度。CN1116092中公开了-—种组合物，通过将包含抗溃疡活性的如兰索拉唑类的苯并咪唑类化合物和水溶性的酰胺的碱性水溶液冷冻干燥來制备，生产成本较高。
发明内容本发明的目的是提供一种稳定的药物组合物，该组合物可进一步用于制备口服固体制剂。申请人意外发现，兰索拉唑在特定的pH7-9范围内能长时间稳定，在制剂过程中，要保证其稳定性，必须提供一定的碱性环境。需要加入一定的弱碱物质，该类物质包括无机碱和有机碱，无机碱的实例包括钠或钟的拧檬酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，硫酸盐，苯甲酸盐和抗坏血牷盐，以及碳酸钙和碳酸镁；有机碱的包括胺，胺的具体实例包括N-甲基葡萄糖胺，鸟嘌呤和精氨酸。为了方便和提高患者的易适应性，大多数药物是以单元剂型的形式被递送的，就固体药物而言，这些单元剂型一般是片剂和胶囊剂的形式，在本发明中，剂型优选是胶囊剂或片剂的形式；最优选片剂的形式。申请人发现碱性物质以磷酸盐或碳酸盐的一种或两种的混合物为最佳。选择作为稳定剂，磷酸盐中优选磷酸氢钙。申请人还发现，含有不少于10%重量的碱性物质作为填充剂时，制剂能保持良好的稳定性。在湿法或干法造粒的兰索拉唑组合物的制备中，本领域已知的任意造粒技术都可以用于本发明的目的。已经发现兰索拉唑即使在较低剂量下也有很好的疗效，事实上，通过对给定患者保持低剂量，有可能减少副作用，同时仍然维持药物功效，因此需要提供能够向患者提供低剂量形式的兰索拉唑，出于本发明的目的，由兰索拉唑的最终所提供的剂量优选地在10mg与120mg之间；更优选在30-50mg之间。本发明的组合物还包含大于约30%重量的稀释剂或稀释剂的组合。其中所述的稀释剂是指乳糖单水合物、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇。本发明的还包含大于约5%重量的崩解剂。所述的崩解剂如低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。本发明的组合物中还可以加入润滑剂，助流剂等其他辅料。以片剂或胶囊形式存在；本发明的组合物也可以添加适量的矫味剂和崩解剂制备成口腔崩解片，所述的矫味剂包括三氯蔗糖、艾赛蜜、甜菊苷、阿斯巴甜中的一种或多种混合物。压制口腔崩解片时所加填充剂如糖醇类、淀粉、微晶纤维素，润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、氢化植物油和轻硅酸肝。具体实施例方式本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。实施例l:兰索拉唑甘露醇乳糖磷酸氢钙微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁30g25g30g25g14g35glg制成1000片制备工艺兰索拉唑粉碎过100目筛，甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛，硬脂酸镁过60目。按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材，过18目筛，于55X:烘箱中干燥后，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀圧片，每片含兰索拉唑30mg。实施例2:兰索拉唑30g山梨醇40g乳糖35g碳酸氢钠20g微晶纤维素14g交联聚维酮10g微粉硅胶lg制成1000粒制备工艺兰索拉唑粉碎过IOO目筛，甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、交联聚维酮分别过80目筛，按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材，过18目筛，于55X:烘箱中干燥后，过24目筛整粒，得到色泽均匀饱满的颗粒，加入处方量的微粉硅胶，混匀，装入胶囊壳中。每粒含兰索拉唑30mg。实施例3:兰索拉唑甘露醇磷酸氢钙微晶纤维素低取代羟丙基纤维素硬脂酸镁50g35g15g20g20g8g2g制成画片制备工艺兰索拉唑粉碎过IOO目筛，甘露醇、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素分别过80目筛，按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材，过18目筛，于55C烘箱中干燥后，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，圧片。每粒含兰索拉唑50mg对比实施例兰索拉唑乳糖玉米淀粉晶状纤维素羟丙纤维素微粉硅胶硬脂酸镁30g10g57g25g2g0-5g0.5g制成1000片6制备工艺兰索拉唑粉碎过100目筛，乳糖、玉米淀粉、晶状纤维素、羟丙纤维素分别过80目筛，按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材，过18目筛，于55X:烘箱中干燥后，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，圧片。对比实施例2:兰索拉唑30g乳糖50g玉米淀粉30g羟丙纤维素14g微粉硅胶0.5g硬脂酸镁0.5g1000粒制备工艺兰索拉唑粉碎过100目筛，乳糖、玉米淀粉、羟丙纤维素分别过80目筛，按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加入水制软材，过18目筛，于551C烘箱中干燥后，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀，灌装胶囊。1:将实施例13、对比实施例1~2中生产的制剂在加速实验(温度40土2"，湿度75%±5%)和长期稳定性实验(温度25土2"，湿度60%±5%)中有关物质增长情况分别示于表1、表2中。表1.加速实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2.长期稳定性实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注一有关物质增长与0天相比不超过0.05%;+:有关物质增长与0天相比超过0.1%;++:有关物质增长与0天相比超过0.5%因此，从表1表2所示的结果可以看出，本发明的含有兰索拉唑的口服固体组合物相对稳定，同时其他各项检验结果也证明由该组合物制备的制剂很稳定，因此是一种优良的制剂。2:溃疡形成的抑制作用将大鼠单个固定于铁笼中，使其禁食不禁水48小时。服用上述处方样品1小时后，将其胃幽门部用手术线结扎，结扎后19小时将大鼠处死，解剖后用手术线将胃喷门部位结扎，以防止胃液流出。然后取下胃部，沿胃大弯处将胃剪开，用水冲去胃上的杂质后用考察其表面损坏程度(使用解剖显微镜)，并按照以下公式计算溃疡指数(ui)剂溃疡抑制率。溃疡抑制率-[(对照组UI-用药组UI)/空白组UI]X100%表3.处方对胃酸分泌抑制及溃疡形成抑制率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>从表3可以看出，实施例13对胃酸的抑制率较强，加入碱性调节剂后,处方更为稳定，被胃酸破坏率大大降低，能有效抑制胃酸的分泌。权利要求1、一种包含兰索拉唑或其可药用盐的药物组合物，含有不少于10％重量的碱性物质作为填充剂。2、如权利姜求1所述的药物组合物，其中所述的碱性物质为磷酸盐或碳酸盐的一种或两种的混合物。3、如权利要求2所述的药物组合物，其中所述磷酸盐为磷酸氢钙。4、如权利要求1所述的药物组合物，其中还包含大于30%重量的稀释剂或稀释剂的组合。5、如权利要求4所述的药物组合物，其中所述的稀释剂选自乳糖单水合物、无水乳糖、微晶纤维素或甘露醇。6、如权利要求1所述的药物组合物，其中还含有润滑剂，助流剂，以片剂或胶囊形式存在。全文摘要一种兰索拉唑药物组合物，其含有不少于10％重量的碱性物质作为稳定剂，用于治疗消化性溃疡。文档编号A61K47/10GK101390857SQ20071012213公开日2009年3月25日申请日期2007年9月21日优先权日2007年9月21日发明者田瑞琴申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司