专利名称：：附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种生物
技术领域：
的制剂及其制备方法，具体是一种附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂及其制备方法。
背景技术：
：附红细胞体病是由附红细胞体(Eperythrozoon)寄生于人和动物红细胞表面、血浆及骨髓中引起的一种人兽共患病。猪附红细胞体病主要引起仔猪发热、贫血、黄疸和母猪流产等，该病常与其他猪病混合感染，防治困难，危害十分严重，给养猪业造成巨大经济损失。但由于附红细胞体病近年来刚引起生产者的关注，对其预防和治疗的理论积累和临床经验都还刚刚起步。目前临床针对该病的治疗还没有安全高效环保的特效治疗药物。目前养殖场常用药物为土霉素、价格便宜，效果也较好，但是由于是单方用药，容易出现耐药现象，因此安全高效的复方药物的发明具有重要的临床意义。二丙酸咪唑苯脲是均二苯基脲的衍生物一咪唑苯脲的二丙酸盐。咪唑苯脲是一种动物用的抗原虫药，具有广谱、低毒、应用范围广、作用时间长、用药剂量小等优点，该药已被美国药典收录为允许应用于梨形虫病治疗的药物。盐酸左旋咪唑用于治疗蛔虫病，钩虫病，也用于丝片病等，具有驱虫广谱，疗效高，毒性反应低，用量少的优点。并且有免疫调节作用，能使受抗肿瘤药物等抑制的巨噬细胞和T淋巴细胞功能恢复到正常，对正常则无效；能提高巨噬细胞的能力，可恢复多形核白细胞、单核细胞、巨噬细胞与T细胞在不同体系中的受损反应。蒿甲醚是抗疟新药青蒿素的衍生物，青蒿素类化合物还具有抗血吸虫、免疫调节、抗心律失常以及抗肿瘤等重要药理活性。经对现有技术的文献检索发现，相关报道极少，黄水洪等在《当代畜牧》2004年第2期上发表的《猪附红细胞体病的药物疗效探索》，该文中提出用对附红细胞体敏感的药物"血虫净"、磺胺对甲氧嘧啶钠、土霉素、金霉素、甲硝唑和强力霉素治疗附红细胞体病，在一定程度上可以降低附红细胞体的感染强度，但均不能净化血液中的附红细胞体，疾病治疗后依然可以检测到附红细胞体的存在，均不能彻底清除血液中附红细胞体病。
发明内容本发明的目的在于克服现有治疗药物疗效的不足，提供一种附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂及其制备方法，使其用于治疗附红细胞体病，具有效果确实、成本低廉的优点。本发明是通过以下技术方案来实现的本发明所涉及的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂，其主要以盐酸左旋咪唑、二丙酸咪唑苯脲、蒿甲醚为主料，配以二氯化镁，1，2-丙二醇，精制大豆油，卵磷脂，甘油，经由称量、粉碎、搅拌、混匀、检验、计量、包装等常规方法制备而成，其组分及重量百分比为盐酸左旋咪唑3%_12%二丙酸咪唑苯脲5%-15%蒿甲醚2%-10%二氯化镁0.5%-5%1，2-丙二醇1%-10%精制大豆油4.5%-13.5%卵磷脂1%-1.5%甘油2.5%-6.5%进一步优选的重量百分比盐酸咪唑苯脲5%，二丙酸咪唑苯脲10%，蒿甲醚5%，精制大豆油9%，氯化镁1%，1，2-丙二醇8%，卵磷脂0.7%，甘油3%。所述精制大豆油是指用包括脱胶、脱酸、脱色、吸附、脱臭、低温过滤和高温灭菌等物理化学方法精制，去除大豆油所含的胶质、游离脂肪酸、色素、热原、豆腥成分及高熔城油酯等杂质而得到的大豆油。精制大豆油为商品化成品。本发明所涉及的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂的制备方法，包括以下步骤第一步，将甘油、精制大豆油、蒿甲醚混匀；第二步，加入l，2-丙二醇，得澄清透明溶液；第三步，加入卵磷脂，恒温水浴得澄清溶液；第四步，将盐酸左旋咪唑，二丙酸咪唑苯脲和氯化镁溶于注射用水；第五步，将第三步和第四步所得溶液混合，混匀，即制成含盐酸左旋咪唑的复方制剂。本发明经六个月的光照和温度加速试验，表明该制剂较稳定，颜色无变化，且无沉淀产生，含量降低约0.8%;并且经实施例中感染试验证实，其治疗效果较好，杀虫率高，不仅附红细胞体的感染强度降低，且治疗后未观察到附红细胞体。具体实施例方式下面对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例1含盐酸左旋咪唑的兽用复方制剂，是用下述方法制成(1)按重量称取盐酸左旋咪唑3g，二丙酸咪唑苯脲5g，蒿甲醚2g，二氯化镁0.5g，1，2-丙二醇lg，精制大豆油4.5g，卵磷脂lg，甘油2.5g;(2)将上述甘油、精制大豆油、蒿甲醚混匀；(3)加入l，2-丙二醇，得澄清透明溶液；(4)加入卵磷脂，8(TC恒温水浴得澄清溶液；(5)将盐酸左旋咪唑，二丙酸咪唑苯脲和氯化镁溶于注射用水；(6)将(4)、(5)所得溶液混合，混匀，即制成含盐酸左旋咪唑的复方制剂。经上述制成的含盐酸左旋咪唑的复方制剂用于治疗人工感染附红细胞体的大鼠。大鼠随机分成5组，SP:空白对照(1)，二丙酸咪唑苯脲(2)，盐酸左旋咪唑(3)，蒿甲醚(4)，复方盐酸左旋咪唑(5)。实验结果见表l。表l人工感染大鼠药物治疗后感染率<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注大写字母不同表示差异极显著；小写字母不同表示差异显著。本实施例结果经统计分析，整个周期，二丙酸咪唑苯脲组，盐酸左旋咪唑组及蒿甲醚组与空白对照组差异显著P〈0.05，尤其是复方盐酸左旋咪唑组差异极显著P<0.01。结论结果表明含盐酸左旋咪唑的兽用复方制剂疗效显著，适用于附红细胞体病的治疗。实施例2含盐酸左旋咪唑的兽用复方，是用下述方法制成(1)按重量称取盐酸左旋咪唑12g，二丙酸咪唑苯脲15g，蒿甲醚10g，二氯化镁5g，1，2-丙二醇10g，精制大豆油13.5g，卵磷脂1.5g，甘油6.5g;(2)将上述甘油、精制大豆油、蒿甲醚混匀；(3)加入l，2-丙二醇，得澄清透明溶液；(4)加入卵磷脂，8(TC恒温水浴得澄清溶液；(5)将盐酸左旋咪唑，二丙酸咪唑苯脲和氯化镁溶于注射用水；(6)将所得溶混合，混匀，即制成含盐酸左旋咪唑的复方制剂。经上述制成的含盐酸左旋咪唑的复方制剂用于抗附红细胞体体外药敏实验。实验实施如下无菌采抗凝血，1:7加入营养液RPMI-1640，各孔加入配置好的药物母液，轻轻震荡摇匀后将96孔板置37。C，5。/。C02培养箱中培养。分别在6h、<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注大写字母不同表示差异极显著；小写字母不同表示差异显著。表420h时的平均感染率<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注大写字母不同表示差异极显著；小写字母不同表示差异显著。表524h时的平均感染率<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注大写字母不同表示差异极显著；小写字母不同表示差异显著。表630h时的平均感染率感染率药物50ug/mL(I)100yg/mL(n)500ug/mL(m)浓度显著性分析空白对照1100，99，9998,99，10098,98，99Ianallla二丙酸咪唑苯脲299,100，993，5，13，4，2盐酸左旋咪唑399，99，983，2,14，5，5蒿甲醚4100，99，10049，50,4910，12，8复方二丙酸咪唑99，跳994，5，40，0，0苯脲5药物显著性分析la2a3a4a5a1A2B3B4C5B1A2B3B4C5B注大写字母不同表示差异极显著；小写字母不同表示差异显著。IAnBIUBIAnBUICIAiiBincIAIIBUIC实施例3含盐酸左旋咪唑的兽用复方，是用下述方法制成(1)按重量称取盐酸左旋咪唑8g，二丙酸咪唑苯脲10g，蒿甲醚6g，二氯化镁3g，1，2-丙二醇10ml，精制大豆油9g，卵磷脂1.25g，甘油4.5g;(2)将处方量的甘油、精制大豆油、蒿甲醚混匀；(3)加入l，2-丙二醇，得澄清透明溶液；(4)加入处方量的卵磷脂，8(TC恒温水浴得澄清溶液；(5)将盐酸左旋咪唑，二丙酸咪唑苯脲和氯化镁溶于注射用水；(6)将(4)、(5)所得溶混合，混匀，即制成含盐酸左旋咪唑的复方制剂。经上述制成的含盐酸左旋咪唑的复方制剂用于治疗人工感染附红细胞体的试验用小型猪。试验用小型猪随机分成5组，即空白对照(1)，二丙酸咪唑苯脲(2)，盐酸左旋咪唑(3)，蒿甲醚(4)，复方盐酸左旋咪唑(5)。实验结果见表7。表7人工感染试验用小型猪药物治疗后感染率感染率空白对照(1)二丙酸咪唑苯脲(2)盐酸左旋咪唑(3)蒿甲醚(4)复方盐酸左旋咪唑(5)组间差异第一天99，98,9298,93，9695,98，9699，98，9799，91，94la2a3a4a5a第二天93，93，9566，67，7066，65，6063，64，6310，12，8lA2Ba3Bb4Bb5c第三天93，94，9458，65,5646，47，4666,64，654，5，21A2B3C4D5E第四天93，95，9424，26，2241，37，3920,17，191，0，11A2B3C4D5E第五天89,88，9418，16，1823,22，2120,20，231，1，1第六天90，94，9024，23，2223，24，2213，11，100，0，11A2B3B4C5D第七天92，90,9317，16，2218,18，2015，15，160,0，01A2B3B4C5D第八天93，95，9516，18，1723，24,2124，23，240，0，01A2B3C4B5D第九天92，94，9615，14，1912,13，1318，16，160，0，0lA2Ba3Bb4c5D注大写字母不同表示差异极显著；小写字母不同表示差异显著。本实施例结果经统计分析，整个周期，二丙酸咪唑苯脲组，盐酸左旋咪唑组及蒿甲醚组与空白对照组差异显著P<0.05，尤其是复方盐酸左旋咪唑组差异极显著P〈0.01。权利要求1、一种附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂，其特征在于，组分及重量百分比为盐酸左旋咪唑3％-12％，二丙酸咪唑苯脲5％-15％，蒿甲醚2％-10％二氯化镁0.5％-5％，1，2-丙二醇1％-10％，精制大豆油4.5％-13.5％，卵磷脂1％-1.5％，甘油2.5％-6.5％。2、根据权利要求1所述的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂，其特征是，所述盐酸左旋咪唑重量百分比为5%。3、根据权利要求1所述的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂，其特征是，所述二丙酸咪唑苯脲重量百分比为10%。4、根据权利要求1所述的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂，其特征是，所述蒿甲醚重量百分比为5%。5、根据权利要求1所述的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂，其特征是，所述氯化镁重量百分比为1%。6、根据权利要求1所述的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂，其特征是，所述l，2-丙二醇重量百分比为8%。7、根据权利要求1所述的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂，其特征是，所述豆磷脂重量百分比为0.7%，精制大豆油重量百分比为9%。8、根据权利要求1所述的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂，其特征是，所述甘油重量百分比为3%。9、一种如权利要求1所述的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤第一步，将甘油、精制大豆油、蒿甲醚混匀；第二步，加入l，2-丙二醇，得澄清透明溶液；第三步，加入卵磷脂，恒温水浴得澄清溶液；第四步，将盐酸左旋咪唑，二丙酸咪唑苯脲和氯化镁溶于注射用水；第五步，将第三步和第四步所得溶液混合，混匀，即制成含盐酸左旋咪唑的复方制剂。10、根据权利要求9所述的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂的制备方法，其特征是，所述恒温水浴，其温度为8(TC。全文摘要本发明公开一种生物
技术领域：
的附红细胞体病用盐酸左旋咪唑兽用复方制剂及其制备方法。本发明以盐酸左旋咪唑、二丙酸咪唑苯脲、蒿甲醚为主料，配以二氯化镁，1，2-丙二醇，精制大豆油，卵磷脂，甘油，经由称量、粉碎、搅拌、混匀、检验、计量、包装等方法制备而成，组分及重量百分比为盐酸左旋咪唑3％-12％，二丙酸咪唑苯脲5％-15％，蒿甲醚2％-10％，二氯化镁0.5％-5％，1，2-丙二醇1％-10％，精制大豆油5％-15％，卵磷脂0.5％-1％，甘油2％-5％。本发明复方制剂可肌注和皮下注射给药，具有成本低廉、储存稳定、效果确实及附红细胞体清除彻底等特点。文档编号A61K31/429GK101214243SQ20071017327公开日2008年7月9日申请日期2007年12月27日优先权日2007年12月27日发明者华修国,立崔,李政萍,杨志彪,权沈申请人:上海交通大学