专利名称：：槐定碱纳米脂质体药物及其制备的制作方法
技术领域：
：本发明涉及槐定碱纳米脂质体药物及其制备。技术背景槐定碱(sophocarine)，分子式C15H24N20，分子量248,是从豆科植物苦豆子中提取的一种生物碱。现有的槐定碱制剂技术实现了从复杂的苦豆子提取物到有效单体药物的飞跃，可用于制备治疗腺癌、抗炎、抗痛风、抗中枢神经退化性疾病、镇痛及病毒性心肌炎药物。腺癌是指以腺体为基础发生的癌症，包括乳腺癌、鼻咽癌、肺癌、舌癌、食道癌、胃癌、肠癌、肝癌、宫颈癌等。但是，现有技术的槐定碱制剂在毒副作用的的控制方面不甚理想，还存在着胃肠道恶心、呕吐和剂量大时的神经毒性等不良反应。
发明内容为了解决现有槐定碱制剂存在上述不良反应的问题，本发明提供一种槐定碱的纳米脂质体药物，可用于制备治疗腺癌、抗炎、抗痛风、抗中枢神经退化性疾病、镇痛及病毒性心肌炎药物。腺癌是指以腺体为基础发生的癌症，包括乳腺癌、鼻咽癌、肺癌、舌癌、食道癌、胃癌、肠癌、肝癌、宫颈癌等。本发明的技术方案如下本发明提供一种槐定碱纳米脂质体药物，所用原料及重量份数如下注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8:0.2的混合物350-500;胆固醇与|3-谷甾醇重量比1-3:l的混合物20-30;槐定碱10-25;右旋糖酐-40与甘露醇重量比1:7-9的混合物125-200;还原型谷胱甘肽5-10;泊洛沙姆F-6835-40。本发明还提供上述槐定碱纳米脂质体药物的制备方法，包括如下步骤(4)依次将槐定碱、注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8:0.2的混合物、胆固醇与|3-谷甾醇重量比1-3:l的混合物溶于乙醚和乙醇体积比3-5:1的混合液中，旋转蒸发仪中30-4(TC条件下减压蒸除乙醚和乙醇，在瓶壁形成脂质体薄膜；(5)依次将右旋糖酐-40与甘露醇重量比1:7-9的混合物、还原型谷胱甘肽和泊洛沙姆F-68溶于磷酸盐缓冲液中，在12rC条件下20分钟蒸汽灭菌，冷至室温后调节PH值为6.0-7.0;(6)将步骤(1)制得的脂质体膜用乙醚溶解，加入步骤(2)制得的磷酸盐缓冲液的辅料液中，并在高速剪切乳化分散机中真空下，1200rpm乳化分散5分钟以上，然后30-35。C减压蒸发除尽乙醚，在高压捶击机中分别依次经l.Opm、0.08pm、0.05pm的核孔膜滤过4-6次，制得纳米粒子脂质体药物。上述纳米脂质体药物按制药学常规方法制成药剂学上可以接受的冻干针剂、口服制剂、喷雾剂、大容量注射剂、小容量注射剂或多室袋注射剂。本发明实现的技术效果如下(1)本发明药物属于天然药物单体脂质体靶向制剂；(2)本发明药物不存在指紋图谱的困难；(3)本发明药物制成纳米脂质体，粒子大小正好通过肿瘤毛细血管间隙，适合与肿瘤细胞融合并释放药物，大大减小了药物在体内的无效损耗，因而剂量小疗效高；(4)本发明药物制成长循环的脂质体药物，避免网状内皮系统的吞噬，更多药物、更多时间到达靶向部位，减少了用药次数；(5)本发明药物是剂量小、疗效高、作用时间长、毒副作用低的药物；(6)本发明药物是长循环脂质体，没有药物在体内突释效应，避免了药物即时毒副作用的发生；(7)本发明药物加有抗氧化剂谷胱甘肽及维生素E，避免了磷脂及药物在体内外的过氧化而产生毒副作用；(8)本发明药物的冻干针剂使用时重新溶解，不会发生凝聚、分层和药物泄漏事件；(9)本发明药物的制备工艺简单，产品无菌，热源仅为现有技术药物的四分之一，杂质及相关物质仅为现有技术药物的五分之一，有效期为现有技术药物的1.5倍以上；(10)本发明药物疗效高，质量好，稳定性强。具体实施方式实施例1:本实施例采用槐定碱纳米脂质体药物配方如下注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8:0.2的混合物350g;胆固醇与卩-谷甾醇重量比1:1的混合物30g;右旋糖酐-40与甘露醇重量比1:7的混合物200g;还原型谷胱甘肽5g;泊洛沙姆F-6840g;磷酸盐缓冲液(0.01M,PH6,0-7.0)2000g。制备方法如下(1)依次将槐定碱、注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8:0.2的混合物、胆固醇与卩-谷甾醇重量比1-3:l的混合物溶于乙醚和乙醇体积比3-5:1的混合液中，旋转蒸发仪中30-4(TC条件下减压蒸除乙醚和乙醇，在瓶壁形成脂质体薄膜；(2)依次将右旋糖酐-40与甘露醇重量比1:7-9的混合物、还原型谷胱甘肽和泊洛沙姆F-68溶于磷酸盐缓冲液中，在121。C条件下20分钟蒸汽灭菌，冷至室温后调节PH值为6.0-7.0;(3)将步骤(1)制得的脂质体膜用乙醚溶解，加入步骤(2)制得的磷酸盐缓冲液的辅料液中，并在高速剪切乳化分散机中真空下，1200rpm乳化分散5分钟以上，然后30-35。C减压蒸发除尽乙醚，在高压捶击机中分别依次经l.Opm、0.08pm、0.05pm的核孔膜滤过4-6次，制得纳米粒子脂质体药物。药效学验证实验小鼠肝癌模型，治疗组为本发明药物的冻干针剂，分7.5mg/kg，10mg/kg，12.5mg/kg三种剂量组，对照组为25mg/kg剂量的普通水针剂，每组30只小鼠。实行尾静脉注射给药。每三天给药一次，给药21天后统计结果如下存活率(％)过敏率(％)呕吐率(％)神经毒性率(%)对照组33.31020107.5mgZkg组3003.33010mg/kg组46.603.33012.5mg/kg组5003.330实施例2:本实施例采用槐定碱纳米脂质体药物配方如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备方法同上。药效学验证实验小鼠肝癌模型，治疗组为本发明药物的冻干针剂，分7.5mg/kg，10mg/kg,12.5mg/kg三种剂量组，对照组为25mg/kg剂量的普通水针剂，每组30只小鼠。实行尾静脉注射给药。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例3:本实施例采用槐定碱纳米脂质体药物配方如下注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8:0.2的混合物350g;胆固醇与(3-谷甾醇重量比1:l的混合物20g;槐定碱10g;右旋糖酐-40与甘露醇重量比1:7的混合物125g;还原型谷胱甘肽5g;泊洛沙姆F-6835g;磷酸盐缓冲液(O.OIM，PH6.0-7.0)1750g。制备方法同上。药效学验证实验小鼠肝癌模型，治疗组为本发明药物的冻干针剂，分7.5mg/kg，10mg/kg，12.5mg/kg三种剂量组，对照组为25mg/kg剂量的普通水针剂，每组30只小每三天给药一次，给药21天后统计结果如下鼠。实行尾静脉注射给<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例4:本实施例釆用槐定碱纳米脂质体药物配方如下:注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8:0.2的混合物胆固醇与(3-谷甾醇重量比3:l的混合物，g;30g;25g;200g;10g;40g;2000g。右旋糖酐-40与甘露醇重量比1:9的混合物还原型谷胱甘肽泊洛沙姆F-68嫌酸盐缓冲液(0.01M,PH6.0-7.0)制备方法同上。药效学验证实验小鼠肝癌模型，治疗组为本发明药物的冻干针剂，分7.5mg/kg,10mg/kg，12.5mg/kg三种剂量组，对照组为25mg/kg剂量的普通水针剂，每组30只/|鼠。实行尾静脉注射给药。每三天给药一次，给药21天后统计结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本实施例采用槐定碱纳米脂质体药物配方如下:注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8:0.2的混合物480g;胆固醇与(3-谷甾醇重量比2:1的混合物23g;槐定碱18g;右旋糖酐-40与甘露醇重量比1:8的混合物169g;还原型谷胱甘肽8g;泊洛沙姆F-6837g;磷酸盐缓冲液(0.01M,PH6.0-7.0)1860g。制备方法同上。药效学验证实验小鼠肝癌模型，治疗组为本发明药物的冻干针剂，分7.5mg/kg,10mg/kg,12.5mg/kg三种剂量组，对照组为25mg/kg剂量的普通水针剂，每组30只小鼠。实行尾静脉注射给药。每三天给药一次，给药21天后统计结果如下:存活率(％)过敏率(％)呕吐率(％)神经毒性率(%)对照组4013.31013.37.5mg/kg组4000010mg/kg组46.600012.5mg/kg组53.3000根据上述实验结果可以看出，本发明的药物具备良好的应用前景。权利要求1.一种槐定碱纳米脂质体药物，所用原料及重量份数如下注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8∶0.2的混合物350-500；胆固醇与β-谷甾醇重量比1-3∶1的混合物20-30；槐定碱10-25；右旋糖酐-40与甘露醇重量比1∶7-9的混合物125-200；还原型谷胱甘肽5-10；泊洛沙姆F-6835-40。2.制备权利要求l所述槐定碱纳米脂质体药物的方法，包括如下步骤(1)依次将槐定碱、注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8:0.2的混合物、胆固醇与P-谷甾醇重量比1-3:1的混合物溶于乙醚和乙醇体积比3-5:1的混合液中，旋转蒸发仪中30-40'C条件下减压蒸除乙醚和乙醇，在瓶壁形成脂质体薄膜；(2)依次将右旋糖酐-40与甘露醇重量比1:7-9的混合物、还原型谷胱甘肽和泊洛沙姆F-68溶于磷酸盐缓冲液中，在121°C条件下20分钟蒸汽灭菌，冷至室温后调节PH值为6.0-7.0;(3)将步骤(1)制得的脂质体膜用乙醚溶解，加入步骤(2)制得的磷酸盐缓冲液的辅料液中，并在高速剪切乳化分散机中真空下，1200rpm乳化分散5分钟以上，然后30-35'C减压蒸发除尽乙醚，在高压捶击机中分别依次经1.Opm、0.08jam、0.05)am的核孔膜滤过4-6次，制得纳米粒子脂质体药物。3.权利要求l所述纳米脂质体药物制成药剂学上可以接受的冻干针剂、口服制剂、喷雾剂、大容量注射剂、小容量注射剂或多室袋注射剂。全文摘要本发明涉及槐定碱纳米脂质体药物及其制备。本发明提供一种槐定碱纳米脂质体药物，所用原料及重量份数如下注射用氢化大豆卵磷脂与维生素E重量比9.8∶0.2的混合物350-500；胆固醇与β-谷甾醇重量比1-3∶1的混合物20-30；槐定碱10-25；右旋糖酐-40与甘露醇重量比1∶7-9的混合物125-200；还原型谷胱甘肽5-10；泊洛沙姆F-6835-40。本发明还提供上述槐定碱纳米脂质体药物的制备方法。本发明提供的药物可用于治疗腺癌、抗炎、抗痛风、抗中枢神经退化性疾病、镇痛及治疗病毒性心肌炎。文档编号A61K31/4375GK101152178SQ20071017573公开日2008年4月2日申请日期2007年10月11日优先权日2007年10月11日发明者蔡海德申请人:蔡海德