专利名称：一种黄连汤制剂的制备方法
一种黄连汤制剂的制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种黄连汤制剂及其制备方法。背景技术：
黄连汤出自《伤寒论》，其功能主治为升降阴阳，平调寒热，泄热除寒，和 胃降逆。临床应用于急性胃肠炎、胆囊炎、十二指肠渍疡等见呕吐、腹痛或泄泻者， 或泄泻见肠鸣腹痛、呕恶心烦口渴者，疗病、胃肠神经官能症等见逆气上冲胸咽者。 用于急性胃肠炎、胆囊炎、十二指肠溃疡等见呕吐、腹痛或泄泻者，或泄泻见肠鸣 腹痛、呕恶心烦口渴者，疗病、胃肠神经官能症等见逆气上冲胸咽者。
程应旄曰热在胸中，有烦躁郁闷之证可知，胃中反有邪气，以寒邪被格在 下故也，此证寒热俱有，较之大青龙之寒热已向近里一层，故其证不见之表里际， 而只见之上下际，腹中痛者，阴邪在胃而寒乃独治于下也，欲呕吐者，阳邪在胸而 热乃独治于上也，此为上下相格治法，亦寒热并施，而辛寒易以苦寒，辛热加以苦 热，更以人参半夏以补宣中气，升降阴阳，自此条而互及泻心诸汤，皆其法也。成 无己曰湿家下后舌上如胎者，以丹田有热，胸中有寒，是邪气入里而为下热上寒 也，此伤寒传里而为下寒上热也。喻昌曰阴阳悖逆皆当和解法。
甘草酸单铵是由中药甘草中提取的一个活性成分，甘草酸单铵具有抗肝中毒，
降低谷丙转氨酶，恢复肝细胞功能防止脂肪性变等作用；促进胆色素代谢和退黄及 解毒作用，减少胶原纤维增生，防止肝硬化，具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强 免疫功能等作用。由于甘草酸有糖皮质激素样药理作用而无严重不良反应，在临床 中被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病。还具有抗癌防癌、干扰素 诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。
近几十年来，中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往 往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此用药多建立在经验的基础上， 不能与现代医学接轨。为解决这个问题，中药必须走提取和纯化的道路。中药的提 取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作。
发明内容本发明的目的是提供一种新的黄连汤制剂的制备方法。
本发明的黄连汤制剂，其处方组成为黄连、甘草、干姜、人参、桂皮、大枣各 3重量份，半夏6重量份，其制备方法为将药材加水煎煮l-4次，每次0.5-3小 时，合并水煎液，过滤后浓縮得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制 剂。
上述流浸膏的比重为1. 10-1.35，优选1.15-1. 30，更优选1.20-1.25。
上述水煎液可以先进行离心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000 转/分钟，优选1500-10000转/分钟，更优选2000-8000转/分钟，最优选3000-5000 转/分钟。
上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。
上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。
上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚 砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、 聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共 聚物膜、聚丙烯腈-二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性 膜之一，其分子截留量为6000-10000以下。
上述超滤的滤膜孔径为0.22-0. 45微米。
上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。
上述纳滤膜分子截留量为500-2000，优选500-1000，更优选700-1000。
上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤，再进行纳滤。
上述辅料选自微晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲 基纤维素、糊精、预胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸， 二氧化硅，硬脂酸钙和硬脂酸镁中的一种或多种。
上述药物制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。
目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方，这样有利于 回收溶剂和减少杂质，但是采用醇提的方法背离了中国传统医学3000年以来的治 疗疾病的经验积累，在"中药现代化"的指导思想下为了能够较为简单地到达"质量可控"的目的而忽略了 "有效性"甚至"安全性"。
综上所述，中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈， 必须对原有工艺进行优化、革新和强化。化工分离和传质的强化技术将为此提供有 力的保证，实现中医药学科与化学工程的交叉，将有利于实现中药生产装备的现代 化。将化学工程的概念、理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果，结合 中药生产的具体情况，从基本影响因素的研究人手，对工艺流程、生产设备、操作 条件作全面改造和细致摸索，给出了可行的方案。
为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将黄连汤经典方按照"遵古" 的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓縮、制粒工艺，总结出了与黄连汤制剂 最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而 又能适应现代社会快节奏的如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、滴丸剂等制剂形式，为 传统医药的创新提供了一种新的方法和思路。
具体实施方式
下面实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发 明。以下实施例中处方为黄连、甘草、干姜、人参、桂皮、大枣各30克，半夏60克。
实施例1
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的IO 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1. 25)，加入辅料 在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。
实施例2
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮4次，每次1小时，加水量为药材的IO 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.25-1.34)，加入辅料 在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。
实施例3
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1. 30)，加入辅料 在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。
实施例4
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的8 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.26-1.35)，加入辅料在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。
实施例5
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的 10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.32)，加入 辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成 软胶囊即得到本发明的软胶囊。
实施例6
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1.5小时，加水量为药材的 6倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.34)，加入辅 料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。
实施例7
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.28-1.35)，加入辅料 在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。
实施例8
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2小时，加水量为药材的12 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.18)，加入辅料 在流化床内沸腾制粒，即得本发明的颗粒制剂。
实施例9
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的8 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.15-1.21)，加入辅料 在流化床内沸腾制粒，装胶囊，即得到本发明的胶囊制剂。
实施例10
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的IO 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.10-1.19)，加入辅料 在流化床内沸腾制粒，加入辅料压片，即得到本发明的片剂。
实施例11
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次3小时，加水量为药材的IO 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.26)，加入辅料 在流化床内沸腾制粒，加入植物油基质，制丸，即得到本发明的滴丸剂。
实施例12
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮2次，每次2.5小时，加水量为药材的10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.19-1.25)，加入 辅料在流化床内沸腾制粒，加入200克植物油，混合均匀，用胶体磨研磨后压制成 软胶囊即得到本发明的软胶囊。
实施例13
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次1. 5小时，加水量为药材的 10倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.20-1.24),加入 辅料在流化床内沸腾制粒，粉碎，即得到本发明的散剂。
实施例14
称取处方量的药材粉碎，用水提取煎煮3次，每次2小时，加水量为药材的6 倍，合并水提液，滤过，减压回收溶剂，得流浸膏(比重为1.18-1.23)，加入辅料 在流化床内沸腾制粒，加入羧甲基纤维素钠，压片，即得到本发明的分散片。
实验例1--稳定性研究 取3批中试样品，采用室温留样考察的方法，按申报的质量标准(草案)及《中 国药典》2000年版附录方法进行了 12个月的稳定性考察，结果样品性状、粒度、 溶化性、微生物限度检查、鉴别及含量测定等项目均符合标准规定。
实验例2-毒理学研究
(1) 急性毒性本品给小鼠灌服， 一日内两次(上、下午各一次)，连续观察14 天，其最大耐受量为240克(实施例6V公斤。本品给小鼠腹腔注射一次，连续观察 14天，其LD50为10.48克(实施例6)/公斤。
(2) 长期毒性研究:本品连续180天灌胃大鼠120、60、30克.公斤-l. d生药(大、 中、小)三剂量组，对照组给蒸馏水，以及停药恢复期观察30天。连续给药180天， 三个剂量组动物的外观体征、行为活动无明显异常。饲料日耗量随体重增长而增加， 各组动物对饲料消耗量无明显差别。给药180天与给药前(0天)比，体重平均增长 大剂量205. 35克、中剂量207.24克、小剂量218. 92克、对照组240. 63克，大剂 量组体重略比小剂量和对照组低，与中剂量组基本一致。
给药90、 180天，停药观察30天，大、中、小剂量组外周血象检査指标和血 液生化检査10项指标与对照组比较均无统计学差异(PX).05)，外周血象，血液生 化检査，数据均在正常范围内波动，未见异常。
解剖观察各组动物，除有个别动物肺组织有肉眼可见异常外，其它组织均无肉 眼可见病变；各脏器系数组间比较均无统计学差异。
给药90、 180天，停药30天，组织病理学检查，大剂量组和对照组，心、肝、 脾、肺、肾、脑(小脑)、脊髓、垂体、食道、气管、淋巴结、甲状腺、胸腺、、胰腺、肾上腺、睾丸(附睾)、前列腺、子宫、卵巢、胃、十二指肠、回、结肠、膀胱 组织，以上各脏器组织均无细胞形态，结构异常改变。
结论综上所述，本品的质量标准可控，成品质量基本稳定；急性毒性实验表 明本品口服给药对小鼠最大耐受量为240克(实施例6)/公斤，180天的长期毒性试 验表明该药安全无毒。因此，研究结果基本符合新药要求。
实验例3-本发明干浸膏的量的确定
将本发明中的实施例1-14的流浸膏，不加辅料，直接冷冻干燥得到干浸膏，数 据如下
实施例干浸膏的量(克)
实施例156.9
实施例250.8
实施例359.]
实施例460.1
实施例555.4
实施例652.8
实施例758.8
实施例828.1
实施例926.3
实施例1016.4
实施例1130.0
实施例1229.5
实施例1327,6
实施例1423.3
通过本发明的实现，可以在将黄连汤中的有效成分最大限度地提取的前提下， 降低提取物中杂质如鞣质、多酚、树脂、蛋白质、粘液质等大分子物质和固体微粒 有效去除，保留药材中的药效成分，为口服药物制剂的制备提供了便利。
实验例4-本发明干浸膏中甘草酸单铵含量测定1材料和仪器 1.1材料
实施例1-14流浸膏(不加辅料)直接冷冻干燥所得干浸膏粉。甲醇为色谱级；其
它试剂均为分析纯。
1.2仪器
SPD-10AVP型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；LibrorAEG-200电子天平(日本 岛津公司)；LS-3120超声波发生器(美国科学系统公司)。 2含量测定 2.1色谱条件
色谱柱Kromasil C18 (4.6X200mm， 5 u m);检测波长根据《中国药典》2000年 版一部，选择250nm;流动相甲醇-O. 2mol/l醋酸铵-冰醋酸(65 : 35: 1);流速 l.Oml/min;柱温40°C。 2.2试齐lj
甲醇(色谱纯)，醋酸铵(分析纯)，冰醋酸(分析纯)，双蒸水，甘草酸单铵对照 品美国Sigma公司提供，批号364125\140902 2.3色谱适用性试验
理论塔板数n = 5.54(tR/Wh/2)2 = 6922.31，说明在选定的条件下，色谱柱 的某些条件如柱长、载体性能及色谱柱填充均符合要求，测定效果良好。 分离度R = 2(tR2-tRl)/(Wl+W2) = 5.80，中国药典规定，分离度应大于1.5，本 项测定和计算结果，分离度符合要求。
拖尾因子fs = W0.05h/2dl = 1.03，按中国药典规定，拖尾因子应在0.95-1.05 之间，本项测定和计算结果，符合要求。 2.4线性范围的考察
对照品Jt备液的制备精密称取甘草酸单铵对照品50mg，置50ml量瓶中，加甲醇 溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每lml含lmg的溶液，作为对照品贮备液。 精密吸取上述对照品贮备液(lmg/lml) 0.1， 0.5， 1.0， 2.0、 5.0、 8.0， 10.0ml 置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。从中分别精密吸取10wl，注入液相色 谱仪，记录峰面积。以进样浓度(mg/lml)为横坐标，峰面积为纵坐标进行回归， 得标准曲线方程为A = 34315. 5+5850054. 7C r=0. 9998，结果见表1。
_表l线性关系实验结果_
样浓度(毫克/毫升)0.01 0.050.100,20 0.50 0.80 1.00峰面积 129383 295135 556411 1146819 3180456 4646590 5847160
以上结果表明，在0.01毫克/毫升-1.00毫克/毫升范围内，甘草酸单铵峰面积与进 样浓度具有良好的线性关系。 2.5供试品溶液的制备
2.5.1对照品溶液的制备精密称取甘草酸单铵对照品50mg，置50ml量瓶中，加 甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取10ml置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀 释至刻度，摇匀，制成每lml含0. 2mg的溶液，作为对照品溶液。 2.5.2供试品溶液的制备取本发明样品(实施例1-14)约2.5g，研细。精密称 取，置50ml量瓶中，加甲醇约45ml，分别超声提取60分钟，冷却后用甲醇稀释至 刻度，摇匀，静置，取上清液用微孔滤膜(0.45um)滤过，弃去初滤液，取续滤 液10yl，注入液相色谱仪，结果见表2。
表2样品超声时间考察
实施例称样量(克)峰面积甴里(笔克/克)
实施例12. 5125634443.4
实施例22. 5960711013.8
实施例32. 5351610303. 3
实施例42. 5202600153. 2
实施例52. 5220651633. 5
实施例62. 5533684053. 7
实施例72.5552614193. 3
实施例82.52432366156.9
实施例92,51372624287.4
实施例102,595522035911.9
实施例112.52712467276.5
实施例122.53052577426.6
实施例132.51272405597. 1
实施例142. 58242107098.4
3.1方法学考査
3.1.1稳定性实验同一批样品(批号040210)按照上述3.2方法制成供试液， 每隔2h进样一次，每次10ul， 5次进样峰面积的RSD=1. 88%，进样时间与峰面积 的关系见表3。表3稳定性实验结果
进样时间(小时)02468
峰面积10429771022298101072510121111010224
3.8.2回收率测定采用标准添加法测定回收率。精密称取供试品(批号040210) 细粉1.2g左右，置50ml量瓶中，加甲醇约45ml，超声提取30min，冷却后用甲醇 稀释至刻度，摇匀。分别吸取上述溶液lml，共10份，分别置10ml量瓶中，第一 份作为空白回收，其余分三组，每组分别加入浓度为1毫克/毫升的甘草酸单铵对 照品溶液1.0ml、 1.5ml、 2.0ml，用甲醇稀释至刻度。上清液用微孔滤膜(0.45ym) 滤过，取续滤液作为供试品溶液。
三个浓度的平均回收率分别为99. 20%， 97. 66%和97.17%, 9次测定的平均回收率为 98. 01% (n=9)， RSD。/。为1. 16%。
3. 1. 3精密度实施例1分别在同一天的不同时间(每隔2h)用含量测定方法重 复测定，计算含量的RSDM为1.36%;实施例3分别在不同天(连续5d)用含量测定 方法重复测定，计算含量的RSD。/。为1. 69%。 3.2最小检测限测定
配制浓度适当的甘草酸单铵对照品溶液，进样10iU，当信噪比S/N为3时，其最 小检测浓度约为100ng/ml。 3.3定量限测定
配制浓度适当的甘草酸单铵对照品溶液，进样10yl，当信噪比S/N为10时，其最 小检测浓度为500ng/ml。 3.4十批样品测定
十批样品每批重复二次，按供试品溶液制备法处理，分别进样10ul，注入液 相色谱仪，照《中国药典》2000年版一部(附录VI D)外标法测定，以峰面积计
算含量。
原制剂质量标准中未建立药物的含量测定方法，因而制剂质量可控性差，为有 效控制制剂质量，我们对制剂中的甘草酸单铵进行含量测定研究，实验表明在O.Ol -1.00毫克/毫升范围内，甘草酸单铵峰面积与进样浓度具有良好的线性关系， r=0. 9998，平均加样回收率和RSD分别为98. 01%， 1. 16%。
4结论本发明中确保了甘草酸单铵的含量稳定，为制剂的规范化生产奠定了基础。
权利要求
1. 一种黄连汤制剂的制备方法，其处方组成为黄连、甘草、干姜、人参、桂皮、大枣各3重量份，半夏6重量份，其特征在于，将药材加水煎煮1-4次，每次0.5-3小时，合并水煎液，过滤后浓缩得流浸膏，加入辅料后用流化床制粒后，制备药物制剂。
2. 根据权利要求1所述的黄连汤的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为 1. IO-I. 35。
3. 根据权利要求2所述的黄连汤的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为 1. 15-1. 30。
4. 根据权利要求3所述的黄连汤的制备方法，其特征在于所述流浸膏的比重为 1. 20-1. 25。
5. 根据权利要求1所述的黄连汤的制备方法，其特征在于所述水煎液可以先进行离 心沉淀，得澄清的水煎液，离心的转速为1500-20000转/分钟。
6. 根据权利要求1-5任一所述的黄连汤的制备方法，其特征在于所述水煎液可以 采用膜过滤的方法过滤。
7. 根据权利要求6所述的黄连汤的制备方法，其特征在于所述膜过滤包括超滤和 纳滤。
8. 根据权利要求7所述的黄连汤的制备方法，其特征在于所述膜过滤的过程为将 水煎液先经过超滤，再进行纳滤。
9. 根据权利要求1-8任一所述的黄连汤的制备方法，其特征在于所述辅料选自微 晶纤维素、粉末状纤维素、甘露糖醇、淀粉、乳糖、明胶、甲基纤维素、糊精、预 胶化淀粉、微粉硅胶、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚 乙二醇、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、酒石酸，二氧化硅，硬脂酸 钙和硬脂酸镁中的一种或多种。
10. 根据权利要求1-8任一所述的黄连汤的制备方法，其特征在于所述药物制剂包 括颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂。
全文摘要
本发明属于中药技术领域，具体公开了一种黄连汤制剂的制备方法。为了回归传统医药治疗疾病的精髓，本发明提出了将黄连汤经典方按照“遵古”的指导思想，用水提取药物，结合现代的浓缩、制粒工艺，总结出了与黄连汤制剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累，而又能适应现代社会快节奏的如颗粒剂、片剂、胶囊、散剂、滴丸剂等制剂形式。
文档编号A61P1/12GK101433707SQ200710187928
公开日2009年5月20日 申请日期2007年11月16日 优先权日2007年11月16日
发明者曾雄辉 申请人:曾雄辉