专利名称：：秋水仙碱衍生物-胆汁酸偶合物及其医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的秋水仙碱衍生物_胆汁酸偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物及其在制备肝硬化和肝纤维化治疗药物方面的应用；本发明还涉及秋水仙碱衍生物-胆汁酸偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。
背景技术：
：肝硬化是威胁人类健康的重大疾病。全球5亿多乙肝和丙肝患者中，25%将发展成为肝硬化；各种原因(酒精性、肥胖、糖尿病等)引起的脂肪肝的发展也会导致肝硬化。临床试验的结果表明，秋水仙碱在治疗肝硬化和肝纤维化方面具有明确的疗效，有效剂量较低。秋水仙碱抗肝纤维化和肝硬化的机理包括抗微管蛋白活性、抑制有丝分裂、抗炎作用、抑制脂质过氧化作用、膜稳定作用以及降低细胞色素P-450水平等。在肝内，秋水仙碱可以抑制前胶原在微管中聚合和分泌，同时刺激胶原酶的分泌并增加其活性，促进胶原的降解。它还能直接抑制I型胶原mRNA的升高，从而改善肝脏的功能，改善肝循环，增加供氧和营养物质，有利于肝脏病情稳定，促进肝细胞再生和修复，达到治疗肝硬化的药理作用。去乙酰基秋水仙碱及秋水仙酸是秋水仙碱的活性代谢产物，可以通过水解秋水仙碱而获得，在临床研究中三曱基秋水仙酸显示出良好的抗肝硬化和肝纤维化作用。但是，秋水仙碱及其衍生物给药后全身分布，往往产生一定的副作用，如恶心、食欲减退、腹涨，严重者出现肠麻痹和便秘以及胃出血，4限制了它的应用。-火水仙碱去乙酰-火水仙i威-火水仙酸通过肝靶向给药技术将化学治疗药物选择性的投放于肝脏，能够减轻或避免其全身的毒副作用。将药物与含有半乳糖残基的糖蛋白或寡肽偶联，利用肝实质细胞上去唾液酸糖蛋白受体对半乳糖残基特异性的识别和结合作用，可以将药物选择性投放于肝细胞。如将利巴韦林与乳糖化白蛋白或乳糖化多聚赖氨酸偶联，可以将利巴韦林选择性投放于肝细胞，耙向药物抑制小鼠肝炎的有效剂量只有游离药物的1/2-1/3;将阿德福韦与含半乳糖配基的寡肽载体偶联形成的偶合物,能够将阿德福韦选择性的投放于肝细胞，阿德福韦的肝/肾浓度比由0.058提高到1.86至2.69;反义寡核香酸与肝靶向载体半乳糖化赖氨酸交联形成的肝靶向反义核酸在大鼠静脉给药后，肝脏摄取高达77%,而游离反义核酸的肝摄取率只有19%，肝实质细胞的摄取率提高了60倍；秋水仙碱-乳糖化血清白蛋白偶合物，抗肝纤维化疗效比秋水仙碱更好；将抗肿瘤药物阿霉素与乳糖化血清白蛋白偶联，能够避免其心脏副作用。但是，以乳糖化白蛋白或乳糖化多聚赖氨酸等大分子为载体的肝靶向药物易被网状内皮系统清除、载药量小、化学组成复杂，需注射给药。胆酸是内源性的肝细胞特异性的天然配基，胆酸口服后通过主动转运途径由肠道吸收进入肝脏，具有高度的器官特异性和较高的转运能力；因此，以胆酸为靶向载体，不但能够实现药物的肝靶向性，减少毒副作用，而且能够提高药物的口服生物利用度；作为内源性的天然配基，胆酸具有较好的生物兼容性好。
发明内容本发明提供分别由结构式Ia和Ib所示的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙碱衍生物的偶合物结构式中，R代表OH(胆酸)或H(熊去氧胆酸)，A代表氨基酸，n为1-3的整数，m为0-2的整数，氨基酸的构型为D型或L型。D代表去乙酰秋水仙碱或秋水仙酸及其它^大水仙石威的活性代谢产物。本发明还提供式Ia和Ib所示的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙碱衍生物的非毒性药学上可接受的盐，这些盐可以由Ia和Ib分子中的羧基与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成。本发明另一方面还提供式Ia和Ib所代表的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙44衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。本发明另一方面还提供含有式Ia和Ib所代表的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶嚢或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。本发明另一方面还提供通过给于有效治疗量的式Ia和Ib所代表的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐及其药物组合物治疗肝硬化的方法。本发明的范围包括下述化合物，并不限于下述化合物。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。目标化合物Ia的合成反应如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>Ia合成路线将胆酸或熊去氧胆酸位的游离羧基与a-羧基被保护的酸性氨基酸的游离氨基反应生成酰胺，然后将胆汁酸-氨基酸偶合物的游离羧基与秋水仙碱衍生物或者秋水仙碱衍生物-氨基酸偶合物的游离氨基缩合，将缩合产物皂化脱去保护基，得到目标化合物。目标化合物lb的合成反应如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>Ib合成3各线先将胆酸或熊去氧胆酸的游离羧基曱酯化，胆酸或熊去氧胆酸曱酯的3-位羟基再与氯曱酸对硝基苯酯反应得到3-位活化的胆酸或熊去氧胆酸曱酯，再与秋水仙碱衍生物或者秋水仙碱衍生物-氨基酸偶合物的游离氨基缩合，将缩合产物皂化脱去保护基，得到目标化合物。具体买施方式通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。实施例1N-胆酰谷氨酸-三甲基秋水仙酸偶合物(Ia-l)的制备1.1N-胆酰谷氨酸-oc-曱酯的合成将16.1克(O.l摩尔)谷氨酸-cx-甲酯溶于160毫升1N氢氧化钠溶液中，并将混合液泠却至0。C。取胆酸36.7克(90毫摩尔)溶解于110毫升四氢呋喃中，在冰盐浴下冷却至-15°C;依次加入5.20毫升N-曱基吗啡啉、6.02毫升氯曱酸异丁酯，在冰盐浴下反应8-10分钟。将谷氨酸-oc-曱酯溶液加入到反应液中，冰浴下搅拌1.5小时，除去冰浴，在室温下搅拌2小时。反应毕，以5。/o的柠檬酸酸化PH值至3，用乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯层，依次用5%柠檬酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，柱层析分离(展开剂=石油醚乙酸乙酯曱醇=4:4:0.3)，得白色固体45.1克，收率91%。TLC:R产0.3-0.4,展开剂=石油醚乙酸乙酯甲醇冰醋酸=4:4:i:2。1.2N-胆酰谷氨酸-a-曱酯-三曱基秋水仙酸偶合物的合成将DCC溶于四氢呋喃中，放于冰箱中冷却。将三曱基秋水仙酸1.03克(3毫摩尔)溶于重蒸的四氢呋喃中，滴加入N-胆酰谷氨酸-cx-曱酯1.65克(3毫摩尔)的重蒸四氢呋喃溶液，搅拌，冰盐浴冷却，0。C以下加入HoBt,将DCC的四氢呋喃溶液加入反应瓶中，0。C以下搅拌2小时，撤去冰盐浴，室温搅拌过夜。滤去白色不溶固体，水泵减压除去四氬吹喃，残余物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氯钠水溶液、10%柠檬酸溶液、饱和碳酸氬钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤三次，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压旋除溶剂，柱层析分离，得到产物。TLC:氯仿甲醇=20:1,Rf=0.3。1.3N-胆酰谷氨酸-三甲基秋水仙酸偶合物的合成将N-胆酰谷氨酸-a-曱酯-三曱基秋水仙酸偶合物0.6克(0.68毫摩尔)溶于甲醇中，加入20。/。氢氧化钠溶液2ml，室温搅拌2小时，蒸除曱醇，残余物加水溶解，用乙酸乙酯洗涤三次。用柠檬酸将水溶液调至pH-2，然后用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压旋除溶剂，柱层析分离，得到产物，收率62%,。TLC:氯仿曱醇=10:1,9Rf=0.4。MS(m/e):863.1(M+1);元素分析(C48H66N2012):理论值C66.80%,H7.71%,N3.25%;实验值C66.71%，H7.89%,N3.35%。实施例2N-熊去氧胆酰谷氨酸-三曱基秋水仙酸偶合物(Ia-2)的制备以熊去氧胆酸取代胆酸，参照实施例l的方法，得到化合物Ia-2，收率72%,TLC:氯仿曱醇=20:1,Rf=0.5。MS(m/e):847.0(M+1);元素分析(C48H66N20):理论值C68.06%,H7.85%,N3.31%;实验值C68.12%,H7.74%,N3.40%。实施例3N-胆酰谷氨酸-去乙酰秋水仙碱偶合物(Ia-3)的制备以去乙酰秋水仙碱取代三曱基秋水仙酸，参照实施例1的方法，得到化合物Ia-3，收率58%，TLC:氯仿曱醇=25:1，Rf=0.3。MS(m/e):877.3(M+1);元素分析(C49H68N2012):理论值C67.10%，H7.81%，N3.19%;实-睑值C67.25%,H7.70%,N3.24%。实施例4N-熊去氧胆酰谷氨酸-去乙酰秋水仙碱偶合物(Ia-4)的制备以熊去氧胆酸取代胆酸，去乙酰秋水仙碱取代三曱基秋水仙酸，参照实施例1的方法，得到化合物Ia-4，收率65%,TLC:氯仿甲醇=25:1,Rf=0.4。MS(m/e):861.1(M+1);元素分析(C49H68N20):理论值C68.35%，H7.96%,N3.25%;实验值C68.17%,H8.06%,N3.40%。实施例5N-胆酰谷氨酰甘氨酸-三曱基秋水仙酸偶合物(Ia-5)的制备以N-甘氨酰三甲基秋水仙酸取代三曱基秋水仙酸，参照实施例1的方法，得到化合物Ia-5，收率51%,TLC:氯仿甲醇=15:1，Rf=0.4。MS(m/e):920.1(M+1);元素分析(C5。H69N3013):理论值C65.27%，H7.56%,N4.57%;实验值C65.30°/。，H7.72%，N4.39%。实施例6N-熊去氧胆酰谷氨酰甘氨酸-三曱基秋水仙酸偶合物(Ia-6)的制备以熊去氧胆酸取代胆酸，N-甘氨酰三甲基秋水仙酸取代三曱基秋水仙酸，参照实施例1的方法，得到化合物Ia-6，收率55%,TLC:氯仿曱醇=15:1,Rf=0.5。MS(m/e):904.2(M+l);元素分析(C5QH69N3012):理论值C66.42%,H7.69%,N4.650/o;实验值C66.28%,H7.81%,N4.49%。实施例7N-胆酰谷氨酰甘氨酸-去乙酰秋水仙碱偶合物(Ia-7)的制备以N-甘氨酰去乙酰秋水仙碱取代三曱基秋水仙酸，参照实施例1的方法，得到化合物Ia-7，收率45%，TLC:氯仿曱醇=15:1,Rf=0.4。MS(m/e):934.2(M+l);元素分析(C51H71N3013):理论值C65.58%，H7.66%,N4.50%;实验值C65.66%,H7.72%,N4.39%。实施例8N-熊去氧胆酰谷氨酰甘氨酸-去乙酰秋水仙碱偶合物(Ia-8)的制备以熊去氧胆酸取代胆酸，N-甘氨酰去乙酰秋水仙碱取代三曱基秋水仙酸，参照实施例1的方法，得到化合物Ia-8，收率48%,TLC:氯仿曱醇=15:l,Rf=0.6。MS(m/e):918.1(M+1);元素分析(C51H71N3012):理论值C66.72%,H7.79%,N4.58%;实验值C66.59%，H7.90%,N4.55%。实施例9三曱基秋水仙酸-胆酸偶合物(Ib-l)的制备9.1胆酸曱酯的合成将100ml无水曱醇水盐浴冷却，待温度恒定后，滴加10ml乙酰氯，维持冰盐浴1小时，自然恢复室温，加入10g胆酸，反应2小时，TLC鉴定，反应完成。将反应液倾入200ml水中，乙醚(35mlx3)萃取，合并乙醚溶液，分别用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压旋除溶剂，柱层析分离，得白色固体，收率96%。TLC:乙酸乙酯，R产0.5，'H-画RS(ppm,CDC13):3.96(1H,s);3.84(1H,s);3.66(3H,s)，3.44(1H,s,br);3.11-2.90(lH,br，m);2.38(2H,m);2.21(2H,m，br);1.90-1.04(steroidalCH2andCH,m,br);0.99(3H,d);0.89(3H，s);0.67(3H,s)9.2胆酸3-位活化产物的合成在0。C下将胆酸甲酯(2.0g,4.7mmol)溶于吡啶中，边搅拌边加入氯曱酸-4-硝基苯酯(1.4g,7.1mmol)。在0°C下将混合物搅拌30分钟，之后在室温下搅拌l小时。将反应后混合物倾倒入50mlIN盐酸中并用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压旋除溶剂，柱层析分离，得白色固体。TLC:乙酸乙酯石油醚=1:3,R尸0.4。9.3三曱基秋水仙酸-胆酸曱酯偶合物的合成将中间体三曱基秋水仙酸溶于水/二氧六环(1:1,v:v)混合溶剂中，按照摩尔比为1:1加入适当量的中间体胆酸3-位活化产物，滴入催化量的N-曱基吗啡啉，在60。C下反应约70小时，用TLC薄板检测，直至原料完全反应。将反应后溶液倾倒入50ml1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和氯化钠洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压旋除溶剂，柱层析分离，产率为80%。TLC:氯仿:曱醇=100:5,Rf=0.4。MS(m/e):792.0(M+1);!H-丽RS(ppm，CDC13):7.26(1H,s);7.20(2H,m);6.57(1H,s);3.92-3.5(9H，s);3.66-3.40(9H,m);2.64—0.70(steroidalCH2andCH,m,br);0.69(6H,s)9.4三曱基秋水仙酸-胆酸偶合物的合成将三曱基秋水仙酸-胆酸曱酯偶合物溶于曱醇中，加入20%氢氧化钠溶液，室温搅拌2小时，蒸除曱醇，残余物加水溶解，用乙酸乙酯洗涤三次。用柠檬酸将水溶液调至？11=2,然后用乙酸乙酯萃:f又三次，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压旋除溶剂，柱层析分离，得到产物，收率71%。TLC:氯仿曱醇=10:1,Rf=0.5。MS(m/e):778.1(M+l);'H-画R5(ppm，CDC13):10.18(1H，br);7.70(1H，s);7.54(1H,s);7.28(1H，s);3.92-3.5(9H，s);3.66-3.40(6H，m);2.64-0.70(steroidalCH2andCH，m，br);0.69(6H，s);元素分析(ChH^NOu):理论值C67.93%，H7.64%，Nl.80%;实验值C67.78%,H7.80%，N1.75%。实施例10三曱基秋水仙酸-熊去氧胆酸偶合物(Ib-2)的制备以熊去氧胆S吏取代胆酸，参照实施例9的方法，得到化合物Ib-2，收率68%，TLC:氯仿曱醇=10:1,Rf=0.6。MS(m/e):762.2(M+1);'H-NMRS(ppm,CDC13):IO.IO(IH，br);7.70(1H,s);7.54(1H,s);7.28(lH，s);3.92-3.5(9H，S);3.66-3.40(6H,m);2.64—0.70(steroidalCH2andCH,mbr,);0.69(6H，s);元素分析(C44H59NO10):理论值C69.36%，H7.80%,Nl.84%;实验值C69.45%，H7.89%,N1.70%。实施例11去乙酰秋水仙碱-胆酸偶合物(Ib-3)的制备以去乙酰秋水仙碱取代三甲基秋水仙酸，参照实施例9的方法，得到化合物Ib-3，收率64%，TLC:氯仿曱醇=10:1，Rf=0.5。MS(m/e):791.9(M+1);iH-薩RS(ppm,CDC13):10.20(1H,br);7.26(1H,s);7.20(2H，m);6.57(1H，s);3.92-3.5(9H,s);3.66-3.40(6H,m);2.64_0.70(steroidalCH2andCH，m,br);0.69(6H，s);元素分析(C^H^NOu):理论值C68.25%,H7.76%,Nl.77%;实验值C68.45%,H7.59%,N1.70%。实施例12去乙酰秋水仙碱-熊去氧胆酸偶合物(Ib-4)的制备以熊去氧胆酸取代胆酸，去乙酰秋水仙碱取代三曱基秋水仙酸，参照实施例9的方法，得到化合物Ib-4，收率75%，TLC:氯仿曱醇=10:1，Rf=0.6。MS(m/e):776.2(M+1);'H画NMRS(ppm,CDC13):IO.IO(IH,br);7.26(1H,s);7.20(2H，m);6.57(1H，s);4.48(1H，m);3.98-3.90(8H，13m);3.63(6H，d);2.64—0.66(steroidalCH2andCH,colchicinesCH2andCH3，m,br);元素分析(C45H61NO10):理论值C69.65%,H7.92%,Nl.81%;实验值C69.54%,H7.99%，N1.86%。实施例13N-甘氨酰三曱基秋水仙酸-胆酸偶合物(Ib-5)的制备以N-甘氨酰三甲^^火水仙酸取代三曱基秋水仙酸，参照实施例9的方法，得到化合物Ib-5，收率58%，TLC:氯仿:曱醇=10:1,Rf=0.5。MS(m/e):835.0(M+1);iH-NMRS(ppm,CDC13):10.20(1H，br);7.54(1H，d);7.28(2H,d);7.26(1H,s);4.30(2H,t);3.98-3.66(27H,m);2.64-0.68(steroidalCH2andCH,colchicinesCH2andCH3，m.br);元素分析(C46H62N2012):理论值C66.17%，H7.48%,N3.35%;实验值C66.35%，H7.59%,N3.18%。实施例14N-甘氨酰三曱基秋水仙酸-熊去氧胆酸偶合物(Ib-6)的制备以熊去氧胆酸取代胆酸，N-甘氨酰三曱基秋水仙酸取代三曱基秋水仙酸，参照实施例9的方法，得到化合物Ib-6，收率55%,TLC:氯仿曱醇=10:1，Rf=0.6。MS(m/e):819.2(M+l);^-顧R5(ppm，CDC13):IO.IO(IH,br);7.54(lH,d);7.28(2H,d);7.26(1H,s);4.30(lH,s);3.98-3.66(30H,m);2.64—0.68(steroidalCH2andCH,colchicinesCH2andCH3，m.br);元素分斗斤(C46H62即u):理论值C67.46%,H7.63%，N3.42%;实验值C67.59%,H7.49%,N3.35%。实施例15N-甘氨酰去乙酰秋水仙石成-胆酸偶合物(Ib-7)的制备以N-甘氨酰乙酰寿火水仙碱取代三曱基秋水仙酸，参照实施例9的方法，得到化合物Ib-7，收率62%,TLC:氯仿:曱醇=10:1，Rf=0.5。MS(m/e):849.1(M+1);^-NMRS(ppm，CDC13):10.20(1H,br);7.77(lH,s);7.42(lH,d);7.18(2H,t);4.59(lH,s);4.40(lH,s);3.98-3.66(22H,m);2.64—0.68(steroidalCH2andCH,colchicinesCH2andCH3,m.br);元素分析(C47H64N2012):理论值C66.49%,H7.60%,N3.30%;实验值C66.45%,H7.49%,N3.26%。实施例16N-甘氨酰去乙酰秋水仙碱-熊去氧胆酸偶合物(Ib-8)的制备以熊去氧胆酸取代胆酸，N-甘氨酰去乙酰秋水仙碱取代三曱基秋水仙酸，参照实施例9的方法，得到化合物Ib-8，收率55%,TLC:氯仿曱醇=10:1，Rf=0.4。MS(m/e):833.1(M+1);'H-NMRS(ppm,CDC13):10.20(1H，br);7,46(1H,d);7.28(2H，d);7.04(1H,s);4.59(2H,m);3.98-3.66(12H,m);3.67(5H,s);2.64-0.68(steroidalCH2andCH,colchicinesCH2andCH3,m.br);元素分析(C47H64N20):理论值C67.77%,H7.74%,N3.36%;实验值C67.87%,H7.67%,N3.46%。实施例l7抗CCh中毒所致小鼠肝损伤的药效学评价取质量大约20-25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。通过口服给予不同剂量的待测化合物；lh后，按照10mL/kg的剂量，皮下注射100mL/L°"々CCl4,制备肝损伤模型；皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模后12小时后，再次口服给予不同剂量的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，留取血清标本，统一用全自动生化^f义对于血清中的ALT，AST水平进行检测。评价结果见表l。实施例18抗对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的药效学评价取质量大约20-25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。通过口服给予不同剂量的待测化合物；lh后，用100mL/kg的对乙酰氨基酚皮下注射制备肝损伤模型，皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模1h后，通过口服再次给予不同剂量的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，留取血清标本，统一用全自动生化仪对于血清中的ALT,AST水平进行;险测。评价结果见表2。15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1、由结构式Ia和Ib所示的胆汁酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组成，以及通过给于有效治疗量的胆汁酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝脏疾病的方法。在式Ia和Ib中，R2代表H或OH，A代表氨基酸，n为1-3的整数，m为0-2的整数，氨基酸的构型为D型或L型。D去乙酰基秋水仙碱或秋水仙酸及其它秋水仙碱的活性代谢产物。2、根据权利要求1的胆汁酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，其中的胆汁酸为胆酸。3、根据权利要求1的胆汁酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，其中的胆汁酸为熊去氧胆酸。4、根据权利要求1的胆汁酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，其中的秋水仙碱衍生物为去乙酰秋水仙碱。5、根据权利要求1的胆汁酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐，其中的秋水仙碱衍生物为三甲基秋水仙酸。6、根据权利要求1—5的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙碱衍生物的偶合物的非毒性药学上可接受的盐，这些盐可以由Ia和Ib分子中的羧基与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成。7、根据权利要求1-5的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。8、根据权利要求1-5的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶嚢或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。9、根据权利要求1-5的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐及其药物组合物治疗肝纤维化、肝硬化等肝脏疾病的方法。全文摘要由式Ia和Ib所示的胆酸或熊去氧胆酸与秋水仙碱衍生物的偶合物及其非毒性药学上可接受的盐，制备方法以及含有这些化合物的药物组成及用途。结构式中，R代表OH(胆酸)或H(熊去氧胆酸)，A代表氨基酸，n为1-3的整数，m为0-2的整数，氨基酸的构型为D型或L型。D代表去乙酰秋水仙碱或秋水仙酸及其它秋水仙碱的活性代谢产物。文档编号A61K47/48GK101440113SQ20071018796公开日2009年5月27日申请日期2007年11月19日优先权日2007年11月19日发明者仲伯华,李美英,牛俊奇,陈兰福,靳雪源,庆马申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所