专利名称：复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物，具体地说涉及一种复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺。
背景技术：
阿莫西林为兽医临床普遍应用的广谱半合成青霉素，可用于治疗大肠杆菌， 沙门氏菌，巴氏杆菌，变形杆菌等消化道、呼吸道和泌尿道感染。随着其广泛 应用，对阿莫西林耐药菌株不断出现，耐药机理主要是产生e-内酰胺酶，水解 阿莫西林的e-内酰胺酶环而使后者失去抗菌活性。克拉维酸、舒巴坦钠是不可 逆性竞争型3-内酰胺酶抑制剂，能抑制细菌产生的e-内酰胺酶，使细菌恢复 对阿莫西林的敏感性，提高阿莫西林的抗菌活性。
阿莫西林-克拉维酸制剂在国外兽医上有片剂、胶囊剂、乳房注入剂、水混 悬注射剂和内服水混悬剂等。国外有阿莫西林水混悬长效注射液，但其处方组 成和工艺条件均为保密部分。国外有阿莫西林-克拉维酸水混悬注射剂专利，无 阿莫西林-克拉维酸油混悬注射剂专利。国内外均无油混悬长效注射剂上市，也 未见有阿莫西林油混悬长效注射剂的专利和技术标准。而国内现有可溶性粉剂、 乳房注入剂，尚无有自主知识产权的水混悬、油混悬长效注射剂上市，亦无相 应的专利。国内外均无阿莫西林-舒巴坦钠水、油混悬长效注射剂上市。除阿莫 西林-克拉维酸注射剂的用法收于《兽药使用指南》夕卜，未见到有相应的技术标
准。目前国内兽医上使用的油混悬长效注射剂需要进口，成本高(10%的100ml 批发价高达120元)，限制了其应用的范围。猪、牛、马家畜细菌病的防治迫切 需要抗菌谱广，抗菌活性强，给药次数少，应激小，价格低廉的阿莫西林-舒巴 坦钠、阿莫西林-克拉维酸长效注射剂。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种效果更好的复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺。
本发明的目的可通过以下措施来实现 本发明制备工艺方法如下
(1)、将中性大豆油100士5mL，置于高压锅或热压灭菌柜中加热至 115. 5-126. 5°C，灭菌30分钟_1小时后，取出20-30 mL放冷至60 80°C，加 硬脂酸铝2±0.2克于其中，配成6.5%-10%的凝胶，并加温至110-120°C，保 持30分钟-l小时，再用已过滤、灭菌的大豆油稀释成2±0.2%的油胶，过滤，备用；
(2)、按配方取克拉维酸钾3. 75±0. 3克或舒巴坦钠7. 5±0. 5克中任一种 与阿莫西林15土1.0克，并将其与20-30mL油胶混合，然后研磨，边研磨边加 入卵磷脂0.05-0.07克，直至研匀；之后，将研好的阿莫西林与克拉维酸钾或 舒巴坦钠中任一种转移到量筒中，并加油胶30-40mL，在油胶温度不低于70-80 。C时，将苯甲醇1±0. lmL、司盘—80 0. 15-0. 2克、维生素E 0. 15-0, 3克加入 量筒中，边加边搅拌，用油胶加至100土2ml;再将定量好的溶液在搅拌器中搅 拌30-45分钟，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装于灭菌干燥的安瓿中 熔封或玻璃瓶中封口，即得。
本发明制备方法中配方如下 100 ml混悬液主要成分 100士5mL大豆油 阿莫西林15士1.0克
克拉维酸钾3. 75±0. 3克或舒巴坦钠7. 5±0. 5克
磷脂0. 05-0. 07克
硬脂酸铝2.0±0.2克
Span-800. 15-0. 3g
苯甲醇1±0, lmL
维生素E 0. 15-0. 3克。
其他为常规配料。
本发明制备方法如下
(1) .将中性大豆油100士5mL，置于高压锅或热压灭菌柜中中加热至 120-126. 5°C，灭菌30分钟-45分钟后，取出25-30 mL放冷至60 80°C ，加硬 脂酸铝2土0.2克于其中，配成6.5%-8%的凝胶，并加温至110-12(TC，保持30 分钟-40分钟，再用已过滤、灭菌的大豆油稀释成2±0.2%的油胶，用3号垂 熔玻璃漏斗或玻璃滤球或玻璃滤球棒过滤，备用；
(2) . 按配方取克拉维酸钾3. 75±0. 3克或舒巴坦钠7. 5±0. 5中任一种 与阿莫西林15±1.0克，并将其与25-30mL油胶混合，在研钵中研磨，边研磨 边加入卵磷脂0.05-0.06克，直至研匀；之后，将研好的阿莫西林/克拉维酸 钾(或舒巴坦钠)转移到量筒中，并加油胶35-40mL，在油胶温度不低于70-80°C 时，将苯甲醇1±0. lmL、司盘一80 0. 15-0. 2克、维生素E 0. 15-0. 2克加入量 筒中，边加边搅拌，用油胶加至100士2mlml;再将定量好的溶液在搅拌器中搅 拌30-40分钟，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装于灭菌干燥的安瓿中熔封或100 ml玻璃瓶中封口，即得。
采用本发明工艺制得的产品与其它剂型相比，本发明产品的最大优点是 l.具有长效缓释作用，l个疗程用药2次。
2. 复方阿莫西林克油混悬注射液对耐单方阿莫西林、头孢噻呋等的细菌有
抗菌活性，即可有效治疗产生超广谱酶(ESBLs)的细菌感染。
3. 制备方法简便，产品质量稳定。
具体实施例方式
本发明以下结合实施例作以详细的描述
实施例1
本发明制备工艺方法如下
(1) 、将中性大豆油95mL，置于高压锅或热压灭菌柜中加热至115.5°C， 灭菌30分钟后，取出20mL放冷至6(TC，加硬脂酸铝1. 8克于其中，配成6. 5% 的凝胶，并加温至11(TC，保持30分钟小时，再用已过滤、灭菌的大豆油稀释 成1.8%的油胶，过滤，备用；
(2) 、按配方取克拉维酸钾3. 45克或舒巴坦钠7克中任一种与阿莫西林14 克，并将其与20mL油胶混合，然后研磨，边研磨边加入卵磷脂0.05克，直至 研匀；之后，将研好的阿莫西林与克拉维酸钾或舒巴坦钠中任一种转移到量筒 中，并加油月交30mL，在油胶温度不低于70。C时，将苯甲醇0. 9mL、司盘一80: 0. 15 克、维生素E 0. 15克加入量筒中，边加边搅,拌，用油胶加至98 ml;再将定量 好的溶液在搅拌器中搅拌30分钟，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装于 灭菌干燥的安瓿中熔封或玻璃瓶中封口，即得。
本发明是选择适宜的湿润剂、助悬剂、分散剂等稳定剂，用分散法制备出 安全稳定长效的复方阿莫西林油混悬注射液(100mL含阿莫西林15克、克拉维 酸钾3. 75克或舒巴坦钠7. 5±0. 5克)。该混悬注射液的粒度分布均匀，粒径3-5 u m的颗粒的相对体积约为70%，体积沉降比大于0. 9，对耐头孢噻呋的细菌感染 有效.对猪禽细菌病肌内注射，每24-48h 1次，每个疗程用药2次.
实施例2
本发明制备工艺方法如下
(1) 、将中性大豆油100mL，置于高压锅或热压灭菌柜中加热至12(TC，灭 菌45分钟后，取出25 mL放冷至65"C,加硬脂酸铝2克于其中，配成8%的凝 胶，并加温至115'C，保持45分钟，再用已过滤、灭菌的大豆油稀释成2%的 油胶，过滤，备用；
(2) 、按配方取克拉维酸钾3. 75克或舒巴坦钠7. 5克中任一种与阿莫西林15克，并将其与20mL油胶混合，然后研磨，边研磨边加入卵磷脂0.06克，直 至研匀；之后，将研好的阿莫西林与克拉维酸钾或舒巴坦钠中任一种转移到量 筒中，并加油胶35mL，在油胶温度不低于75'C时，将苯甲醇lmL、司盘一80 0. 17 克、维生素E 0.2克加入量筒中，边加边搅拌，用油胶加至IOO ml;再将定量 好的溶液在搅拌器中搅拌40分钟，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装于 灭菌干燥的安瓿中熔封或玻璃瓶中封口，即得。 实施例3
本发明制备工艺方法如下
(1) 、将中性大豆油105mL，置于高压锅或热压灭菌柜中加热至126. 5°C， 灭菌1小时后，取出30 mL放冷至80。C，加硬脂酸铝2. 2克于其中，配成10% 的凝胶，并加温至12(TC，保持1小时，再用己过滤、灭菌的大豆油稀释成2.2 %的油胶，过滤，备用；
(2) 、按配方取克拉维酸钾4. 05克或舒巴坦钠8克中任一种与阿莫西林16 克，并将其与30mL油胶混合，然后研磨，边研磨边加入卵磷脂0.07克，直至 研匀；之后，将研好的阿莫西林与克拉维酸钾或舒巴坦钠中任一种转移到量筒 中，并加油胶40mL，在油胶温度不低于80。C时，将苯甲醇1. lmL、司盘一80 : 0.2克、维生素E0.3克加入量筒中，边加边搅拌，用油胶加至102 ml;'再将定 量好的溶液在搅拌器中搅拌45分钟，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装 于灭菌干燥的安瓿中熔封或玻璃瓶中封口，即得。
实施例4
本发明制备工艺方法如下
制备方法中配方如下 100 ml混悬液主要成分 100±5mL大豆油 阿莫西林15土1.0克
克拉维酸钾3. 75±0. 3克或舒巴坦钠7. 5±0. 5克 磷脂0. 05-0. 07克 硬脂酸铝2.0±0.2克 Span-800. 15-0. 3g 苯甲醇1±0. lmL
维生素E 0. 15-0. 3克。其他辅料应采用常规成分。 制备工艺同实施例1。 实施例5本发明制备方法如下
G).将中性大豆油lOOmL，置于高压锅或热压灭菌柜中中加热至123. 5 °C，灭菌42分钟后，取出29 mL放冷至75。C，加硬脂酸铝2克于其中，配成 7.5%的凝胶，并加温至1108'C，保持38分钟，再用已过滤、灭菌的大豆油稀释 成2%的油胶，用3号垂熔玻璃漏斗或玻璃滤球或玻璃滤球棒过滤，备用；
(2).按配方取克拉维酸钾4克或舒巴坦钠4克中任一种与阿莫西林15 克，并将其与28mL油胶混合，在研钵中研磨，边研磨边加入卵磷脂0.055克， 直至研匀；之后，将研好的阿莫西林/克拉维酸钾(或舒巴坦钠)转移到量筒中， 并加油胶38mL，在油胶温度不低于78"C时，将苯甲醇lmL、司盘一80 0. 18克、 维生素EO. 16克加入量筒中，边加边搅拌，用油胶加至100ml;再将定量好的 溶液在搅拌器中搅拌37分钟，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装于灭菌 干燥的安瓿中熔封或IOO ml玻璃瓶中封口，即得。
权利要求
1、一种复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺，其特征在于其制备工艺方法如下(1)、将中性大豆油100±5mL，置于高压锅或热压灭菌柜中加热至115.5-126.5℃，灭菌30分钟-1小时后，取出20-30mL放冷至60～80℃，加硬脂酸铝2±0.2克于其中，配成6.5％-10％的凝胶，并加温至110-120℃，保持30分钟-1小时，再用已过滤、灭菌的大豆油稀释成2±0.2％的油胶，过滤，备用；(2)、按配方取克拉维酸钾3.75±0.3克或舒巴坦钠7.5±0.5克中任一种与阿莫西林15±1.0克，并将其与20-30mL油胶混合，然后研磨，边研磨边加入卵磷脂0.05-0.07克，直至研匀；之后，将研好的阿莫西林与克拉维酸钾或舒巴坦钠中任一种转移到量筒中，并加油胶30-40mL，在油胶温度不低于70-80℃时，将苯甲醇1±0.1mL、司盘-800.15-0.2克、维生素E 0.15-0.3克加入量筒中，边加边搅拌，用油胶加至100±2ml；再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌30-45分钟，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装于灭菌干燥的安瓿中熔封或玻璃瓶中封口，即得。
2、 根据权利要求1所述的复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺，其特征在于所述制备方法中配方如下 100 ml混悬液主要成分 100±5mL大豆油 阿莫西林15士1.0克克拉维酸钾3. 75±0. 3克或舒巴坦钠7. 5±0. 5克 磷脂0. 05-0. 07克 硬脂酸铝2.0士0.2克 司盘一800. 15-0. 3g 苯甲醇1±0. lmL 维生素E 0. 15-0. 3克。
3、 根据权利要求1或2所述的复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺，其特征在于所述制备方法如下(1).将中性大豆油100±5mL，置于高压锅或热压灭菌柜中加热至 120-126. 5°C，灭菌30分钟-45分钟后，取出25-30 mL放冷至60 80°C，加硬 脂酸铝2土0.2克于其中，配成6.5%-8%的凝胶，并加温至、110-120。C，保持30 分钟-40分钟，再用已过滤、灭菌的大豆油稀释成2±0.2%的油胶，用3号垂熔玻璃漏斗或玻璃滤球或玻璃滤球棒过滤，备用；(2).按配方取克拉维酸钾3. 75±0. 3克或舒巴坦钠7. 5±0.卩中任一种 与阿莫西林15±1.0克，并将其与25-30mL油胶混合，在研钵中研磨，边研磨 边加入卵磷脂0.05-0.06克，直至研匀；之后，将研好的阿莫西林/克拉维酸 钾(或舒巴坦钠)转移到量筒中，并加油胶35-40mL，在油胶温度不低于70-80°C 时，将苯甲醇1±0. lmL、司盘一80 0. 15-0. 2克、维生素E 0. 15-0. 2克加入量 筒中，边加边搅拌，用油胶加至100土2ml ;再将定量好的溶液在搅拌器中搅拌 30-40分钟，将其充分混匀；最后将溶液边搅拌边分装于灭菌干燥的安瓿中熔封 或IOO ml玻璃瓶中封口，即得。
全文摘要
本发明公开了一种复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺，其制备工艺方法如下(1)将中性大豆油加热，灭菌，放冷，加硬脂酸铝，配成凝胶，并加温，再用已过滤、灭菌的大豆油稀释，过滤，备用。(2)按处方取阿莫西林、克拉维酸钾，并将其与油胶混合，在研钵中研磨，边研磨边加入卵磷脂，直至研匀；之后，加油胶等，将苯甲醇、司盘、维生素E加入量筒中，搅拌，加油胶等最后分装封口，即得。本发明优点具有长效缓释作用。复方阿莫西林油混悬注射液对耐单方阿莫西林、氨苄西林、头孢噻呋等的细菌有抗菌活性，即可有效治疗产生超广谱酶(ESBLs)的细菌感染。工艺简便。
文档编号A61K31/424GK101406450SQ200710189748
公开日2009年4月15日 申请日期2007年10月12日 优先权日2007年10月12日
发明者刘建华, 武博达, 胡功政, 娟 莫 申请人:河南农业大学