可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂及其制备方法

专利名称：可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以结冷胶为基质的离子敏感的氢溴酸后马托品原位凝胶制 剂及其制备方法，属药物制剂领域。
背景技术：
目前，上市的眼用制剂，大多数是滴眼剂和膏剂，因使用方便、价格便宜而 深受广大患者的欢迎。但滴眼剂一般是一种药物的溶液剂，给药后，由于眼睑的 快速眨动和结膜囊内泪液不停地分泌，导致滴眼剂通过鼻泪管迅速排除，造成滴 眼剂的生物利用度低(往往低于10%)，为达到治疗效果，需要频繁给药；而眼膏 剂虽能延长药物在角膜内滞留时间，改善局部生物利用度，但因油腻感易造成视 觉模糊现象，给使用者带来不便，因而不太受欢迎。因此，仍需开发具有长效作 用和良好顺应性的眼用制剂。
原位凝胶给药系统是利用高分子溶液对外界条件的刺激相应，使聚合物在生 理条件下发生分散状态或构像的可逆变化，由溶液相转变成凝胶，形成非化学交 联的半固体制剂。原位凝胶分剂量准确、使用方便、患者的顺应性好，给药后与 用药部位亲和力强、滞留时间长、释药缓慢，可提高药物的生物利用度。
在专利CN1377706中报道，混合使用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，作为药物 的载体，制备一种具有温度敏感的眼用原位凝胶制剂。该制剂在室温条件下以液 体状态给药并在角膜表面形成凝胶，方便患者使用，同时延缓药物消除进而提高 局部生物利用度。通过调节泊洛沙姆407和泊洛沙姆188两者之间的比例，使制剂 在25 。C 30'C之间具有适宜的相转变温度。
相似的，在专利CN2136580中，利用分子量为12000 16000的泊洛沙姆为增 稠剂，制备一种可滴眼用的温度敏感凝胶制剂，治疗眼部的感染。
但是，高浓度的泊洛沙姆存在对角膜的安全性问题。在使用前，制剂有可能 在运输和存储过程中因环境温度的升高而凝胶化。
泪液中含有大量的Na+、 K+、 C^+等阳离子，某些多糖类衍生物能够与泪液 中的阳离子络合发生构象改变，而形成凝胶。在专利W09733562中，制备了毛 果芸香碱离子敏感凝胶制剂，为使该药在存储时保持稳定，该制剂由两组溶液复 合构成，在使用前混合， 一组是pH4.0的毛果芸香碱酸性溶液，另一组是对离子 敏感的多聚糖结冷胶碱性溶液，pH—般为9.0。 Merck公司推出的马来酸噻马洛尔 长效眼用制剂Timoptic XE，以Gelrite为凝胶基质，该制剂提高了眼部生物利用度 并减少了患者的用药次数。
氢溴酸后马托品为抗胆碱药，具有阻断乙酰胆碱的作用，使瞳孔括约肌和睫 状肌麻痹引起散瞳和调节麻痹，比阿托品效力快而弱，散瞳后易恢复，用于散瞳 检査眼底及青少年验光检査。常用制剂一般为1%~5%的滴眼液或2%的眼膏，给 药次数较频繁，而且血药浓度波动大，易发生不良反应，生物利用度低，故有必 要采用新的制剂技术以减少服用次数，降低副作用，方便患者用药，提高患者的 顺应性。

发明内容
技术问题本发明的目的是提供一种可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制 剂及其制备方法，所得的氢溴酸后马托品眼用原位凝胶制剂具有生物利用度高， 刺激性小，药效维持较长的特点，并减轻药物对眼球的摩擦和克服糊视的缺陷。
技术方案本发明的氢溴酸后马托品眼用原位凝胶剂按质量计，是由如下组 分组成-
组分 含量
活性组分 0.5%~5%
凝胶基质 0.3%~1.0%
防腐剂 0.001%~0.05%
pH调节剂 调节制剂pH值为6.5 7.2
等渗调节剂 1%~10%
超纯水 余量
本发明的眼用原位凝胶剂中的活性组分为氢溴酸后马托品； 凝胶基质是结冷胶， 一种对离子敏感的微生物多聚糖。结冷胶是伊乐藻假单 细胞菌分泌的阴离子型脱乙酰化细胞外多糖，由一分子a-L-鼠李糖、 一分子P-D-
葡萄糖醛酸和二分子P-D-葡萄糖的四糖单元重复组合通过1 ， 4-糖苷键连结而成。 结冷胶溶解于9(TC的水中，呈无序的线团状，降低温度则形成逆时针双螺旋连接 带。<^2+与羰基群相连的螺旋线结合成胶状，Na+、 K+单价离子与单个螺旋线结 合形成凝胶。
防腐剂是选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种或一种以 上的混合物；
所述的等渗调节剂是选自丙三醇、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或一种 以上混合物；
所述的pH调节剂是采用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、三乙醇胺中 的一种或一种以上混合物。
本发明采用以下技术方案加以实现的，歩骤如下
按处方量称取结冷胶边搅拌边分散于60%~80%的超纯水中，于卯'C下搅拌 大约15min,使结冷胶完全溶解形成透明的溶液，冷却至室温，再加入活性成分 氢溴酸后马托品、适量防腐剂、等渗调节剂搅拌溶解，调节溶液pH值至6.5 7.2， 溶液通过微孔滤膜过滤后，加超纯水至总量。
本发明的眼用原位凝胶制剂为一种在体外呈液体状态，滴入眼内，因与泪液 中(^2+、 Na+、 K+等离子的络合作用，而呈凝胶状态的眼用制剂。本发明的原位 凝胶制剂有着良好的生物相容性，润滑性好，对眼部无刺激性。同时，该制剂在 流变学上呈假塑性流体性质，随剪切力的增大而粘度减小，即随眨眼的粘度减小， 在不眨眼时，又能恢复粘度。使用感觉舒适，增加了药物与患处的接触时间，延 长药物的作用时间，减缓药物对眼球的摩擦和克服糊视等问题。同滴眼剂相比， 使用时可减少药物的流失，延长药物在角膜的滞留时间而延缓药物的释放，减少 了滴眼的次数，同时不会产生眼膏剂一般油腻、模糊视觉的缺点。同温度型敏感 凝胶制剂相比，不会因环境温度的升高而凝胶化，且减少了凝胶基质的含量，凝 胶基质仅为温度敏感制剂中泊洛沙姆的1/50，同时增加了顺应性，不会出现pH 敏感凝胶制剂在刚滴入眼内时因pH值较低，产生的眼部不适的感觉。因此，本 发明可滴眼用得氢溴酸后马托品原位凝胶制剂具有开发应用前景。


图l是样品与模拟泪液混合前后的流变学研究图。 含量(按质量计)
1%
0.5%
0.01%
调节pH值至6.5 7.2 3.5%
具体实施例方式
下面的实例将对本发明的眼用原位凝胶制剂作进一步的阐述，但并不限制本 发明的内容。 实施例l: 组分
氢溴酸后马托品 结冷胶 苯扎氯铵
10%的氢氧化钠溶液 甘露醇 超纯水
取去离子水80g，边搅拌边分散的加入0.5g结冷胶，于约90'C下搅拌大约 15min，使结冷胶完全溶解形成透明的溶液，冷却至室温，再加入lg氢溴酸后马 托品，O.Olg苯扎氯铵，3.5g甘露醇，搅拌溶解后，用加入10%的氢氧化钠溶液调 节pH至6.5 7.2，补充超纯水至100g。
实施例2:
组分
氢溴酸后马托品 结冷胶 苯扎溴铵
10%的氢氧化钠溶液 蔗糖 超纯水
取去离子水60g，边搅拌边分散的加入0.6g结冷胶，于约90'C下搅拌大约 15min，使结冷胶完全溶解形成透明的溶液，冷却至室温，再加入lg氢溴酸后马 托品，O.Olg苯扎溴铵，6g庶糖，搅拌溶解后，用加入10y。的氢氧化钠溶液调节pH 至6.5~7.2，补充超纯水至100g。
实施例3:
组分 含量(按质量计)
氢溴酸后马托品 2%
含量(按质量计)
1%
0.6%
0.01%
调节pH值至6.5 7.2 6% 结冷胶 0.4%
尼泊金甲酯 0.02%
尼泊金丙酯 0.01%
10%的氢氧化钠溶液 调节pH值至6.5 7.2 丙三醇 2% 超纯水 余量
取去离子水80g,边搅拌边分散的加入0.4g结冷胶，于约90'C下搅拌大约 15min，使结冷胶完全溶解形成透明的溶液，冷却至室温，再加入2g氢溴酸后马 托品，0.02g尼泊金甲酯，O.Olg尼泊金丙酯，2g丙三醇，搅拌溶解后，用加入10% 的氢氧化钠溶液调节pH至6.5 7.2，补充超纯水至100g。
实施例4:剪切力对离子敏感型眼用原位凝胶粘度的影响
人工泪液的配制根据泪液的电解质组成配制人工泪液，其每100g中含的组 成成分氯化钠0.68g，碳酸氢钠0.22§， 二水合氯化钙0.008g，氯化钾0.14g。
将实例l以25:7(V/V)与人工泪液混合，采用粘度法测定混合前后制剂的粘度 变化，并考察体系粘度随剪切力的变化趋势。结果见图l。
上述结果表明原位凝胶制剂的粘度随剪切速率增大呈明显下降趋势，表现 出假塑性流体的特征。当以25:7(V/V)与人工泪液混合形成凝胶后，同样表现出 假塑性流体的特征。结果见图l。
权利要求
1.一种可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂，其特征在于该制剂按质量计，由下列组分组成活性成分0.5％～5％凝胶基质0.3％～1.0％防腐剂 0.001％～0.05％pH调节剂调节pH值至6.5～7.2等渗调节剂 1％～10％超纯水 余量。
2. 根据权利要求l所述的可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂，其特征在于所述的凝胶基质是一种多聚糖即结冷胶。
3. 根据权利要求l所述的可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂，其特征在于所述的防腐剂是选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种 或一种以上的混合物。
4. 根据权利要求l所述的可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂，其特征 在于所述的等渗调节剂是选丙三醇、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或一种 以上混合物。
5. 根据权利要求l所述的可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂，其特征 在于所述的pH调节剂是采用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、三乙醇胺 中的一种或一种以上混合物。
6. 根据权利要求l所述的可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂，其特征 在于该制剂的活性成分为氢溴酸后马托品。
7. 根据权利要求1所述的可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂，其特 征在于该原位凝胶制剂在体外呈液体状态，滴入眼内呈凝胶状态。
8. —种如权利要求1所述的可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂的制 备方法，其特征在于所述制备方法歩骤为，按权利要求1所述配方称量，将结冷胶分散于超纯水中，在9(TC下搅拌溶解，再加入氢溴酸后马托品、防腐剂和等 渗调节剂搅拌溶解，用pH调节剂调节pH为6.5 7.2，溶液通过微孔滤膜过滤， 补充超纯水至总量。
全文摘要
可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂及其制备方法涉及一种离子敏感的眼用原位凝胶制剂及其制备方法。该眼用原位凝胶以氢溴酸后马托品为活性成分，以结冷胶为凝胶基质，辅以防腐剂，等渗调节剂，pH调节剂及超纯水而制得。本发明原位凝胶制剂是利用凝胶基质结冷胶与泪液中Ca²⁺、Na⁺、K⁺等金属离子络合形成稳定的氢键，而呈凝胶状态。该原位凝胶制剂在体外呈液体状态，而滴入眼内呈凝胶状态。该制剂融合了滴眼液和眼膏或凝胶剂的优点又避免了两者的不足，方便使用，而且减少了药物流失，提高了局部生物利用度。
文档编号A61K9/00GK101181228SQ20071019172
公开日2008年5月21日 申请日期2007年12月14日 优先权日2007年12月14日
发明者姜新东, 孙柏旺, 戴建方, 苹 韩 申请人:东南大学