固形组合物的制作方法

专利名称：固形组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及混有升华性或带臭味的成分的固形组合物中的防止了须晶析 出或者防止了产生臭味的固形组合物。
背景技术：
如果在药品、食品等固形组合物中掺入薄荷醇、咖啡因、布洛芬等升华性 成分，则固形组合物的表面、玻璃瓶等保存容器的内侧大多会由于升华而出现 瓶的模糊、须晶析出。因此，保存中含量变化、品质变成不均、外观变化，不 能长时间维持制造时的品质，大多会造成商品价值的下降。另外，如果在药品、 食品等固形组合物中含有产生臭味的成分，则摄取时或摄取后有不快的感觉， 固形组合物通过喉咙时造成恶心，难以服用，不仅如此，而且保存中新出现臭 味或者臭味增强，不容易长时间维持制造时的品质，有时会不能充分发挥药品 的效果或造成商品价值的降低。目前为止，为了防止固形组合物中由于升华性成分造成的须晶析出，提出了对固形组合物施以糖衣(专利文献1、 2)、高分子膜(专利文献3)等被膜的方 法。另外还提出了不将其与碳、硅酸酐及/或蒙脱石混和而使之共存的方法(专 利文献4)，使碳、硅酸酐及/或蒙脱石与其共存的方法(专利文献5和6)，使 之含有特定大小以及比表面积的P -1， 4葡聚糖粉末的方法(专利文献7)，掺入 抗酸剂的方法(专利文献8)，掺入含水二氧化硅的方法(专利文献9)，在密封 系中保存聚乙烯吡咯垸酮、氧化镁以及碳酸氢钠中的一种或二种以上的物质的 方法(专利文献IO)，使升华性成分和抗酸剂、含水二氧化硅中的一种或二种以 上的物质共存的方法(专利文献11)，在密封系中保存干燥剂的方法(专利文献 12)，掺入聚乙烯吡咯垸酮类的方法(专利文献13)，干法掺入无水乳糖的方法 (专利文献14)，掺入酵母细胞壁级分的方法(专利文献15)，掺入羧甲基纤维 素或其盐的方法(专利文献16)等掺入须晶的吸附剂、防止须晶产生的物质或使 之共存的方法。另外，为了防止固形组合物中带臭味的成分造成的不愉快的臭味，尝试了 对颗粒、片剂等固形制剂施加糖衣、膜等被膜的方法，例如，进行了施加以蔗 糖为基质的糖衣、形成糖衣片的方法(专利文献17)，用油脂层和蛋白质层这2 层覆盖的方法(专利文献18)，用氨基垸基甲基丙烯酸酯共聚物RS的包衣层以及仅由疏水性物质和水不溶性的无机物质形成的包衣层这2层覆盖的方法(专 利文献19)，使之含有普鲁兰多糖和表面活性剂，进行膜包衣的方法(专利文献 20)，对氨基酸粒子进行包衣的方法(专利文献21)，用含有水溶性纤维素衍生 物的被覆剂覆盖的方法(专利文献22)，使用肠溶性包衣基质等高分子基质进行 包衣的方法(专利文献23)，用高分子化合物将环孢霉素和蔗糖脂肪酸酯的混合 物覆盖的方法(专利文献24)等。另外，作为使之同时含有消臭或防臭成分的方 法，尝试了使之含有氯系氧化剂或过氧化物系氧化剂的方法(专利文献25)，添 加杉科、柏科、松科、桦木科、荨麻科、樟科、壳斗科、芸香科、柿树科、唇 形科、葫芦科、菊科、禾本科及百合科的植物组织体的提取物的方法(专利文 献26)，添加三氯蔗糖的方法(专利文献27)，向蚕丝肽和蚕酶分解物中添加海 藻糖的方法(专利文献28)，除了亚硫酸盐类还添加环糊精及/或环糊精衍生物 的方法(专利文献29)，添加帕拉金糖(palatinose)加热物的方法(专利文献 30)，添加亚硫酸盐类的方法(专利文献31)，添加羧甲基纤维素或其盐的方法 (专利文献16)等，另外，也进行了一起封入固形脱臭剂的方法(专利文献32) 等°专利文献1日本专利特开2002-179559号公报专利文献2日本专利特开2002-241275号公报专利文献3日本专利特开昭61-129138号公报专利文献4日本专利特公昭56-53525号公报专利文献5日本专利特公昭56-37970号公报专利文献6日本专利特公昭56-53525号公报专利文献7日本专利特开昭63-267733号公报专利文献8日本专利特开平2-85214号公报专利文献9日本专利特开平5-339158号公报专利文献10日本专利特开平8-193027号公报专利文献11日本专利特开平8-301764号公报专利文献12日本专利特开平8-333247号公报专利文献13日本专利特开2000-247870号公报专利文献14日本专利特开2002-154960号公报专利文献15日本专利特开2003-95987号公报专利文献16日本专利特开2005-162619号公报专利文献17日本专利特开昭61-257923号公报专利文献18日本专利特开平6-24963号公报专利文献19日本专利特开平6-256170号公报专利文献20日本专利特开2002-12541号公报专利文献21日本专利特开2003-221326号公报专利文献22WO 2005 / 000358号公报专利文献23日本专利特开2005-41818号公报专利文献24日本专利特开2005-289825号公报专利文献25日本专利特开平6-157260号公报专利文献26日本专利特开平9-275934号公报专利文献27WO 00 / 24273号公报专利文献28日本专利特开2002-187900号公报专利文献29日本专利特开2003-12439号公报专利文献30日本专利特开2004-2241号公报专利文献31日本专利特开2004-331524号公报专利文献32日本专利特开2004—315046号公报发明的揭示但是，上述的须晶析出防止方法均效果不充分，另外，存在制造工序复杂 制品成本高的问题。另外，在上述防止产生臭味的方法中，施加糖衣或膜等被膜的方法、同时 封入脱臭剂的方法存在制造工序复杂、制品成本高的问题，以及有时经时防臭 效果的持续不充分等。另外，使之同时含有消臭或防臭成分的方法大多对特定 的具有不愉快臭味的成分发挥有效性，如果具有臭味的成分的种类不同，则效 果减半，大多不是具有通用性的防臭方法，消臭或防臭成分本身有时也具有臭 味有不快感。另外，对臭味的不快感中受到个人爱好的较大影响，因此不管带 有任何种类的臭味，对药品、健康食品等连日服用的制剂而言，优选没有臭味。因此，本发明的目的在于提供可以较以往的技术更简便地防止由升华性成 分造成的须晶析出以及由具有臭味的成分造成的臭味的固形组合物。本发明人研究了各种防止从具有升华性成分的固形组合物析出须晶的方 法以及防止从含有臭味成分的固形组合物释放臭味的方法，结果意外地发现， 含有升华性或具有臭味的成分以及膨润剂的、用水或含水醇湿式制粒而得的固形组合物防止须晶析出或从具有臭味的成分释放臭味，于是完成了本发明。艮口，本发明提供了含有升华性或具有臭味的成分和膨润剂的、用水或含水醇湿式制粒而得的固形组合物。本发明的固形组合物对于含有升华性成分的可以抑制该成分的升华，抑制须晶的析出，容器的模糊，对于含有具有臭味的成分，可以简便地防止由该成分造成的不愉快的臭味。实施发明的最佳实施方式 以下详细说明本发明。本发明中，升华性成分是指该成分本身为升华性，或者该成分及/或分解 物的-部分为升华性的物质，只要为这样的物质就没有特别的限定。如果更详 细地例举升华性成分，可例举如布洛芬、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、茶碱、卡 马西平、马来酸氯苯那敏、海苯酸替培啶、那可丁、枸橼酸喷托维林、愈创木 酚磺酸钾、非那西丁、异丙基安替比林、咖啡因类(咖啡因(l水合物)、无水咖 啡因、苯甲酸钠咖啡因等)、樟脑类(l-樟脑、d-樟脑、d1-樟脑等)、薄荷醇类 (l-薄荷醇、d-薄荷醇、d1-薄荷醇等)、苯甲酸类(苯甲酸异戊酯、苯甲酸雌二 醇、苯甲酸乙酯、苯甲酸苯酯、苯甲酸丙酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸甲酯、苯甲 酸钠、苯甲酸钠咖啡因等)、水杨酸类(水杨酸、阿司匹林、水杨酸异丁酯、水 杨酸钠、水杨酸毒扁豆碱、水杨酸甲酯等)、生药提取物(麻黄、桂皮、蚯虫引、 人参、甘草、牛黄等的提取物)、汉方提取物(葛根汤、小紫胡汤、小青龙汤、 紫胡桂枝汤等)等。其中，特别优选为布洛芬、对乙酰氨基酚、茶碱、马来酸 氯苯那敏、无水咖啡因、l-薄荷醇。另外，本发明中具有臭味的成分如果是该成分本身具有臭味，或者该成分 及/或分解物的一部分具有臭味的物质，则没有特别的限定， 一般称为被口服 的带臭味的药品原料、食品原料，不仅仅是化学合成品、发酵品，也可以是生 药提取物、汉方提取物等天然物或其提取物。更具体地例举带臭味的成分，可例举如葛根汤、驱风解毒汤、响声破笛丸料、小柴胡汤、小青龙汤、酸枣仁汤、十味败毒汤等汉方提取物，来自芦荟、小茴香、姜黄、乌药、莪术、缬草根、 干姜、甘草、菊花、桂皮、芍药、生姜、大枣、钩藤、西番莲、啤酒花、大蒜、人参、蚯顿等生药或生物的提取物，维生素U等抗溃疡药，硫胺、硝酸硫胺、 盐酸硫胺、双苯酰硫胺、呋喃硫胺、辛硫胺、苯磷硫胺、二苯甲酰硫胺、二硫 硫胺、双异丁硫胺、盐酸西托硫胺等维生素Bl族，异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸 等氨基酸，布洛芬等解热镇痛药，葡糖胺、透明质酸、硫酸皮肤素、硫酸软骨 素等粘多糖类，抗坏血酸或其盐、异抗坏血酸或其盐等维生素C族，d1-a-生 育酚、天然维生素E(d体)、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚琥珀酸 钙、生育酚烟酸酯等维生素E族等。其中特别优选葛根汤、来自人参等生药或 生物的提取物、硝酸硫胺、亮氨酸、生育酚琥珀酸酯。本发明的固形组合物中，优选含有1 95质量％的升华性成分或带臭味的 成分，更优选含有2 90质量，特别优选含有5 65质量％。本发明中所用的膨润剂只要是在添加水或含水醇时膨润，可以保持大量的 水或含水醇的物质，就没有特别的限定，当然对含有带臭味的成分组合物优选 为无臭味的膨润剂。作为更具体的无臭性的膨润剂的示例，可例举如低取代羟 丙基纤维素、结晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素等，可以使用l种也可以将它们的2种以上混 合使用。作为优选的膨润剂，可例举如选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维 素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠及结晶纤维素的l种或2种以上。 作为更优选的膨润剂，可例举如低取代羟丙基纤维素，优选以膨润剂整体的40 质量％以上的量使用它们，特别优选使用60质量％以上。使用低取代羟丙基纤维素作为膨润剂时，从制造性的方面来看，羟丙氧基 基优选为5. 0 16. 0质量％，更优选为6. 0 14. 5质量％，特别优选为7. 0 13.0质量％。作为这样的低取代羟丙基纤维素，可例举如信越化学(株)制、 LH-31(羟丙氧基10. 0 12.9质量％)、 LH-32(羟丙氧基7. 0 9. 9质量Q/0 。另 外，低取代羟丙基纤维素的平均粒径优选为60u ra以下、更优选为45lim以下、 再更优选为25iim以下、特别优选为4 25um。本发明的固形组合物中，优选含有5 99质量％的膨润剂，更优选含有10 98质量％、特别优选含有35 95质量％。另外，从防止须晶析出、防止不愉快效果的方面来看，升华性或带臭味成分与膨润剂的质量比为，相对于该成分i质量份，优选含有膨润剂o. i ioo 质量份，更优选为0. 2 90质量份，特别优选为O. 5 80质量份。本发明的固形组合物中，除了升华性成分或带臭味的成分与膨润剂之外， 也可以根据目的适当掺入其它的药理活性成分、通常在药品或食品中使用的成 分。例如，作为药理活性成分，可例举如解热镇痛消炎药、镇静催眠药、防止 困倦剂、抗晕药、小儿镇痛药、健胃药、抗酸剂、消化药、强心药、心律不齐 用药、降压药、血管扩张药、利尿药、抗溃疡药、整肠药、骨质疏松治疗药、 镇咳去痰药、抗哮喘药、抗菌剂、尿频改善剂、滋養强壮剂、维生素剂等中使 用的药理活性成分。另外，作为被用于药品、食品中的成分，可例举如赋形剂 (稀释剂)、粘合剂、崩解剂、甜味剂、着色剂等。例如，作为赋形剂可例举如 乳糖、精制白糖、葡萄糖、海藻糖等糖类，D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓 醇等糖醇等。作为粘合剂，可例举如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、P化淀粉等。作为崩解剂，可例举如玉米淀粉、 土豆淀粉、大米淀粉、小麦淀粉等淀粉类等。作为甜味剂，可例举如糖精钠、 天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰氨基磺酸钾、羟糖铝、甘草提取物、斯特维亚菊提 取物、罗汉果提取物。作为着色剂可例举如二氧化钛，天然的食用色素，适于 食品、药品的用途的染料等。可以使用添香剂 香料，向本发明的固形组合物中附加味道良好的气味。 此时优选采用以下的方法用水或含水醇将升华性或带臭味的成分以及无臭味的膨润剂湿式制粒制成湿润颗粒组合物，向干燥而得的固形组合物中添加添香 剂，香料等的方法。作为添香剂，香料，可例举如桔子、柠檬等柑桔系香料或 咖啡系香料、牛奶系香料或薄荷油、绿薄荷油、香料油等植物精油等。本发明的固形组合物通过向含有升华性或带臭味的成分以及膨润剂的组 合物添加熬炼液熬炼，进行湿式制粒来发挥抑制须晶析出、臭味的效果。仅将 该成分与膨润剂混合而得的组合物或将该成分与膨润剂干式制粒的情况不能得到满意的效果。作为在此使用的熬炼液，优选使用水或50质量％以下的含 水醇，更优选使用水或25质量％以下的含水醇，再更好使用水或15质量％以 下的含水醇。另外，作为本发明中使用的含水醇中的醇，可例举如乙醇、甲醇、 异丙醇等试剂或可以用于其制造的醇，作为口服给药的制剂优选使用乙醇。熬 炼液的添加量相对于膨润剂，优选为1 10质量倍，特别优选为2 5质量倍。 作为制造本发明的固形组合物时的湿式制粒，只要是搅拌制粒、流化床制粒、挤出制粒等通常用于药品、食品等领域的湿式制粒法即可，优选为搅拌制 粒法及挤出制粒法。本发明的固形组合物可以例如如下制造。首先，加入升华性或带臭味的成 分和膨润剂，以及根据需要的其它添加物，使用搅拌型混合机例如立式制粒机(vertical granulater)(帕乌莱克斯("々^ ^ )(株)制)等混合机混合之 后，添加膨润剂的l倍至10倍左右的蒸馏水或50重量％以下的含水醇，进行 熬炼将膨润剂形成膨润状态。使用挤出制粒机，例如微细研磨仪(fine lyser)(不二帕多(八'々夕'(株)制)挤出制粒机，将该熬炼物进行制粒制成湿 润颗粒状组合物，使用箱形干燥机或流化床制粒干燥机进行干燥。另外也可以 用筛网得到目的粒度的颗粒，再于挤出制粒后，用球形整粒机(7 ^乂 ， 4卄' 一)(不二帕多(株)制)施加球形处理，之后用箱形干燥机或流化床干燥机干燥， 最后用筛网制得目的粒度的球形颗粒。另外，也可以将上述熬炼物直接用箱形干燥机或流化床制粒干燥机干燥， 最后用筛网制成目的粒度的颗粒。可以通过调节水或含水醇的量，或者将挤出 制粒时的筛网径在0.3 1.2mm的范围变化来调节颗粒的粒度，得到散剂、细 粒剂和颗粒剂。考虑到服用感、药物的稳定性，还可以用糖类、高分子等对所 得颗粒剂进行包衣。本发明中，用筛分法测定粒径时，湿式制粒而得的颗粒的平均粒径优选为 25um以上，更优选为50 1500um，再更优选为100 1000u m。这样制得的固形组合物具有颗粒状的形状，可以抑制由升华性成分造成的 须晶析出，可以抑制由带臭味的成分产生的臭味，而且流动性也良好，因此， 固形组合物的颗粒可以直接作为散剂、细粒剂、颗粒剂等来使用，也可以填充 到硬胶囊、软胶囊中作为胶囊剂使用，也可以将固形组合物的颗粒打片作为片 剂使用。另外，也可以用糖类或高分子等将这些胶囊剂、片剂包衣。制备这些 制剂时，也可以将通常用于药品、食品中的制剂添加物作为稳定剂、稳定化剂、 表面活性剂、增塑剂、润滑化剂、润滑剂、还原剂、甜味剂、稀释剂、吸附剂、 矫味剂、粘合剂、抗氧化剂、光泽化剂、包衣剂、香料、剂皮、填充剂、消泡 剂、清涼化剂、咀嚼剂、着色剂、添香剂、糖衣剂、发泡剂、赋形剂、崩解剂、 崩解辅助剂、崩解延长剂、芳香剂、防湿剂、防腐剂、保存剂、流化剂、防静 电剂、增量剂、调味料、酸味料、甜味料、着色料*显色剂、着香料、强化剂、 发泡剂、防腐剂、保存料'防霉剂、防止氧化剂'漂白剂、增粘稳定剂、苦味料、酶、光泽剂、制造用剂等适时掺入。另外，即使将这样制得的本发明的固 形组合物以及含有它的制剂填充到玻璃瓶等透明的气密容器、透明的PTP包装 中，也没有由须晶析出造成的容器的模糊或结晶的析出，还可以防止臭味的产生，另外，即使填充到玻璃瓶等气密容器、PTP包装中，也不会经时产生臭味。 实施例以下，显示实施例和比较例，进一步具体说明本发明，但本发明不限于此。 实施例1用立式制粒机VG-10(帕乌莱克斯(株))混合作为升华性成分的对乙酰氨基 酚(山本化学工业(株)制)300g、无水咖啡因(静冈咖啡因(株)制)80g，以及作 为膨润剂的低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-31:信越化学(株)制)420g之后， 添加蒸馏水1622g进行熬炼，之后用湿式挤出制粒机(7 < > F — A，'， TDG-80(不二帕多(株)制)0.5mm筛网进行挤出制粒后，用流化床干燥装置 FLO-5A/2(弗罗因多(7 口 < >卜)产业(株)制)进行干燥，得到平均粒径约420 lim的颗粒剂。将该颗粒10g装入至透明玻璃的5号分装瓶中，塞入瓶塞进行 密封，检测在室温下保存6个月之后的外观，结果没有观察到瓶的模糊等须晶 析出。比较例1将对乙酰氨基酚(山本化学工业(株)制)30g、无水咖啡因(静冈咖啡因(株) 制)8g以及低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-31:信越化学(株)制)42g混合。将 该混合物10g装入到透明玻璃的5号分装瓶中，塞入瓶塞进行密封，检测在室 温下保存6个月之后的外观，结果观察到瓶的模糊。实施例2用立式制粒机VG-IO(帕乌莱克斯(株))将作为升华性成分的茶碱(白鸟制 药(株)制)200g以及作为膨润剂的低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-32:信越化 学(株)制)800g混合后，添加蒸馏水2406g进行熬炼之后，用湿式挤出制粒机 TDG-80 (不二帕多(株)制)0. 6mm筛网挤出制粒后，用流化床干燥装置FLO-5A / 2(弗罗因多产业(株)制)进行干燥，得到平均粒径约500^m的颗粒剂。将该颗 粒10g装入至透明玻璃的5号分装瓶中，塞入瓶塞进行密封，检测在室温下保 持6个月之后的外观，结果没有观察到瓶的模糊等须晶析出。比较例2将茶碱(白鸟制药(株)制)20g以及低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-32:信越化学(株)制)80g混合。将该混合物10g装入至透明玻璃的5号分装瓶中，塞 入瓶塞进行密封，检测在室温下保存6个月之后的外观，结果观察到瓶的模糊。 实施例3用立式制粒机VG-10(帕乌莱克斯(株))将作为升华性成分的布洛芬(BASF 日本(y'^八'^)(株)制)300g以及作为膨润剂的低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-31:信越化学(株)制)600g混合后，加入蒸馏水1895g进行熬炼之后，用湿 式挤出制粒机TDG-80(不二帕多(株)制)0.6mm筛网进行挤出制粒后，用流化床 干燥装置FLO-5A / 2 (弗罗因多产业(株)制)进行干燥，得到平均粒径约500 u m 的颗粒剂。将该颗粒10g装入到透明玻璃的5号分装瓶中，塞入瓶塞进行密封， 检测在室温下保存6个月之后的外观，结果没有观察到瓶的模糊。比较例3将布洛芬(BASF日本(株)制)30g以及低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-31: 信越化学(株)制)60g。将该混合物10g装入至透明玻璃的5号分装瓶中，塞入 瓶塞进行密封，检测在室温下保存6个月后的外观，结果观察到瓶的模糊。实施例4用立式制粒机VG-25(帕乌莱克斯(株))将作为升华性成分的无水咖啡因 (静冈咖啡因工业(株))500g、 1-薄荷醇(高砂香料(株))45g以及作为膨润剂的 低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-32:信越化学(株)制)955g混合后，加入蒸馏 水3031g进行熬炼后，用湿式挤出制粒机TDG-80(不二帕多(株)制)0.6mm筛网 进行挤出制粒之后，用流化床干燥装置FL0-5A/2(弗罗因多产业(株)审ij)进行 干燥，得到平均粒径约500um的颗粒剂。将该颗粒10g装入到透明玻璃的5 号分装瓶中，塞入瓶塞进行密封，检测在室温下保存6个月之后的外观，结果 没有观察到瓶的模糊等须晶析出。比较例4将无水咖啡因(静冈咖啡因工业(株))50g、 1-薄荷醇(高砂香料(株))4.5g、 以及作为膨润剂的低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-32:信越化学(株)制)95.5g 混合。将该混合物10g装入到透明玻璃的5号分装瓶中，塞入瓶塞进行密封， 检测在室温保存6个月之后的外观，结果观察到瓶的模糊。实施例5用立式制粒机VG-25(帕乌莱克斯(株))将作为升华性成分的布洛芬(BASF 日本(株)制)450g、马来酸氯苯那敏(金刚化学(株))7.5g，无水咖啡因(静冈咖啡因工业(株))75g，作为膨润剂的低取代羟丙甲纤维素(LHPC: LH-31:信越化 学(株)制)1400g和羧甲基纤维素钙(五徳药品(株))56.5g，以及除此之外的磷 酸双氢可待因(三共(株))24g、消旋盐酸甲基麻黄碱(阿尔卑斯(7 7)药品 工业(株))60g、异丙碘铵(稻畑产业(株))6g、抗坏血酸(武田药品工业 (株))300g、硝酸硫胺(BASF日本(株))24g混合之后，向其中加入蒸馏水4622g 进行熬炼，之后用湿式挤出制粒机TDG-80(不二帕多(株)制)0.5mm筛网进行挤 出制粒后，用流化床干燥装置FLO-5A/2(弗罗因多产业(株)制)进行干燥，制 得平均粒径约420 u m的颗粒。向该颗粒2162. 7g中添加结晶纤维素(旭化成化 学(少S力& 乂')(株))361. 8g、乳糖(DMV Japan) 108g、滑石(基哈拉W、，) 化成(株))27g以及硬脂酸镁(太平化学产业(株))13. 5g进行混合，用旋转式压 片机(菊水制作所)制成330mg /片的素片。用高速涂布机(八4 - 一夕 一)(弗罗 因多产业制)向该素片喷雾由羟丙甲纤维素(信越化学(株))、氧化钛(石原产业 (株))、蒸馏水、乙醇(7: 3: 20: 70)形成的膜包衣剂，得到335mg /片的膜包 衣片。将该片剂30片装入到透明玻璃的5号分装瓶中，塞入瓶塞进行密封， 检测在室温下保存6个月之后的外观，结果没有观察到瓶的模糊等须晶析出。 实施例6用立式制粒机VG-IO(帕乌莱克斯(株))将作为带不愉快臭味的成分的硝酸 硫胺(BASF日本(株)制)50g以及作为没有臭味的膨润剂的低取代羟丙基纤维素 (LHPC: LH-31:信越化学(株)制)850g混合之后，加入蒸馏水2620g进行熬炼 后，用湿式挤出制粒机TDG-80(不二帕多(株)制)0.6mm筛网挤出制粒后，用流 化床干燥装置FLO-5A / 2 (弗罗因多产业(株)制)进行干燥，得到平均粒径约500 ym的颗粒剂。将该颗粒10g装入到5号分装瓶中，塞入瓶塞进行密封，检测 臭味，结果在刚制造后以及在40'C保存6个月后没有检测到不愉快的臭味。比较例5将硝酸硫胺(BASF日本(株)制)5g以及低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-31: 信越化学(株)制)85g混合。将该混合物10g装入到5号瓶中，塞入瓶塞进行密 封，检测臭味，结果在刚制造后以及在4(TC保存6个月之后检测到硫胺特有的 不愉快的维生素臭味。实施例7用立式制粒机VG-10(帕乌莱克斯(株))将作为具有不愉快臭味的成分的亮 氨酸(味之素(株)制)200g以及作为无臭性的膨润剂的低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-32:信越化学(株)帝ij)800g混合之后，添加15%乙醇/蒸馏水2094g 进行熬炼之后，用湿式挤出制粒机TDG-80(不二帕多(株)制)0.6函筛网挤出制 粒后，用流化床干燥装置FL0-5A/2(弗罗因多产业(株)制)进行干燥，得到平 均粒径约500um的颗粒剂。将该颗粒10g装入到玻璃5号瓶中，塞入瓶塞进 行密封，检测臭味，结果在刚制造后以及在4(TC保存6个月之后没有观测到不 愉快的臭味。 比较例6将亮氨酸(味^素(株)制)20g以及低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-32:信 越化学(株)制)80g混合。将该混合物10g装入到玻璃5号瓶中，塞入瓶塞进行 密封，检测臭味，结果在刚制造后以及在4(TC保存6个月之后检测到氨基酸特 有的不愉快的臭味。实施例8用立式制粒机VG-10(帕乌莱克斯(株))将作为带不愉快臭味的成分的d-a -生育酚琥珀酸酯(卫材(-一卄'〗)(株)制)100g以及作为无臭性的膨润剂的低 取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-31:信越化学(株)制)900g混合后，添加蒸馏水 1902g进行熬炼后，用湿式挤出制粒机TDG-80(不二帕多(株)制)0. 6mm筛网挤 出制粒后，用流化床干燥装置FLO-5A/2(弗罗因多产业(株)制)进行干燥，得 到平均粒径约500um的颗粒剂。将该颗粒10g装入玻璃5号瓶中，塞入瓶塞 进行密封，检测臭味，结果在刚制造后以及在4(TC保存6个月之后没有检测到 不愉快的臭味。比较例7将d-a-生育酚琥珀酸酯(卫材(株)制)lOg以及低取代羟丙基纤维素 (LHPC: LH-31:信越化学(株)制)90g混合。将该混合物10g装入到玻璃5号瓶 中塞入瓶塞进行密封，检测臭味，结果在刚制造后以及在4(TC保存6个月之后 检测到特有的不愉快的臭味。实施例9用立式制粒机VG-IO(帕乌莱克斯(株))将作为带不愉快臭味成分的人参干 燥提取物(日本粉末药品(株)制)149.8g(作为原生药人参为1000g)以及作为无 臭味的膨润剂的低取代羟丙基纤维素(LHPC: LH-32:信越化学(株)制)280g和 羧甲基纤维素钙(五徳药品(株))50. 2g混合后，添加蒸馏水952g进行熬炼后， 用湿式挤出制粒机TDG-80(不二帕多(株)制)0.6mm筛网进行挤出制粒后，用流化床干燥装置FLO-5A / 2 (弗罗因多产业(株)制)进行干燥，得到平均粒径约500 y m的颗粒剂。将该颗粒10g装入到玻璃5号瓶中塞入瓶塞进行密封，检测臭 味，结果在刚制造后以及在4(TC保存6个月之后没有检测到不愉快的臭味。 比较例8将人参干燥提取物(日本粉末药品(株)制)7.49g、低取代羟丙基纤维素 (LHPC: LH-32:信越化学(株)制)14g以及羧甲基纤维素钙(五徳药品(株))2. 51g 混合。将该混合物10g装入到玻璃5号瓶中塞入瓶塞进行密封，检测臭味，结 果在刚制造后以及在4(TC保存6个月之后检测到特有的不愉快的臭味。实施例10用立式制粒机VG-10(帕乌莱克斯(株))将作为带不愉快臭味的成分的葛根 汤干燥提取物(日本粉末药品(株))400g(作为原生药为2000g)，作为没有臭味 的膨润剂的低取代羟丙甲纤维素(LHPC: LH-31:信越化学(株)制)140g和羧甲 基纤维素钙(五徳药品(株))210g混合后，向其中加入蒸馏水973g进行熬炼， 之后用湿式挤出制粒机TDG-80(不二帕多(株)制)0.6mm筛网挤出制粒之后，用 流化床干燥装置FLO-5A/2(弗罗因多产业(株)制)进行干燥，得到平均粒径约 500um的颗粒剂。将该颗粒10g装入玻璃5号瓶中塞入瓶塞进行密封，检测臭 味，结果在刚制造后以及在4(TC保存6个月之后没有检测到不愉快的臭味。比较例9将葛根汤干燥提取物(日本粉末药品(株))20g以及低取代羟丙甲纤维素 (LHPC: LH-31:信越化学(株)制)7g和羧甲基纤维素钙(五徳药品(株))10.5g 混合。将该混合物10g装入到玻璃5号瓶中，塞入瓶塞进行密封，检测臭味， 结果在刚制造后以及在4(TC保存6个月之后检测到特有的不愉快臭味。产业上利用的可能性含有升华性或带臭味的成分以及膨润剂的，经湿式制粒而得的本发明的固形组合物通过抑制升华性成分的升华，可以抑制须晶析出、容器的模糊，另外可以简单有效地防止由带臭味的成分造成的不愉快臭味。另外，本发明的固形 组合物具有颗粒状的形状，流动性良好，因此不仅可以直接将固形组合物的颗粒制成散剂、细粒剂、颗粒剂等，而且也容易加工成胶囊剂、片剂，可广泛适 用于药品、食品等。另外，即使将本发明的固形组合物长时间保存在气密性的 透明容器等，也没有发现由升华性成分的须晶析出造成的保存容器的模糊、结晶的析出，没有发现不愉快臭味的产生，可以维持长时间稳定的品质。另外， 本发明的固形组合物不仅由于没有臭味而容易服用，而且，是对具有各种爱好 的消费者长时间服用也不会厌烦的制剂。
权利要求
1. 固形组合物，其特征在于，含有升华性或带臭味的成分以及膨润剂，用水或含水醇湿式制粒而得。
2. 如权利要求l所述的固形组合物，其特征在于，膨润剂没有臭味。
3. 如权利要求l所述的固形组合物，其特征在于，相对于升华性或带臭味 的成分1质量份，含有0. 1 100质量份的膨润剂。
4. 如权利要求l所述的固形组合物，其特征在于，膨润剂为选自低取代羟 丙基纤维素、结晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠及羧甲基纤维素的1种或2种以上的化合物。
5. 如权利要求l所述的固形组合物，其特征在于，湿式制粒所得的颗粒的 平均粒径为25u m以上。
全文摘要
本发明提供了经简单的制造方法可以制得的能够防止须晶或臭味产生的固形组合物。它是含有升华性或带臭味成分和膨润剂的，用水或含水醇经湿式制粒而得的固形组合物。
文档编号A61K9/20GK101239044SQ20071019343
公开日2008年8月13日 申请日期2007年11月21日 优先权日2006年11月22日
发明者千葉亮, 宫台信男, 小贯洋一, 岡田実, 石川真砂, 神戸英芳 申请人:Ss制药株式会社