专利名称：一种含血管抑制剂的抗癌缓释剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含血管抑制剂的抗癌缓释剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种同载血管抑制剂和抗癌药物的缓释注射剂或缓释植入剂，其中的抗癌药物为紫杉烷类抗癌药物。该抗癌缓释剂可有效地抑制或破坏实体肿瘤间质及肿瘤血管，并能抑制肿瘤的新生血管，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，并能增强化疗的效果。
背景技术：
癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)484-93)。
抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et a].，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et a].，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。
肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，因此构成肿瘤化疗的主要障碍。
不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种含血管抑制剂的抗癌缓释剂，属于药物技术领域。具体而言，本发明提供一种同载血管抑制剂和抗癌药物的缓释注射剂或缓释植入剂，其中的抗癌药物为紫杉烷类抗癌药物。
血管抑制剂和紫杉烷类抗癌药物单独应用时均能抑制肿瘤生长，联合应用时还能增加肿瘤细胞对相互的敏感性。就紫杉烷类抗癌药物而言，国内外已广泛用于治疗多种实体肿瘤。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。
除此之外，将血管抑制剂和或抗癌药物制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。
本发明抗实体肿瘤缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分中的血管抑制剂为血管抑制剂除具有抑制肿瘤细胞生长的作用外，可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，还可明显促进化疗药物进入肿瘤及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。
本发明的复方药物组合物可制成任意制剂形式，如，但不限于，胶囊、缓释剂、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、注射剂、软膏、贴剂、植入剂、缓释剂植入剂、缓释剂注射剂等。其中以缓释剂为优选，以缓释剂植入剂和缓释剂注射剂为最优选。
本发明针对现有技术的不足，提供一种新的含血管抑制剂和抗癌药物的缓释注射剂。
就具有抗癌活性的血管抑制剂而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本发明中所选的血管抑制剂在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易像常规注射一样引起全身毒性反应。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。
本发明血管抑制剂缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.1-70％缓释辅料30-99.9％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。
抗癌有效成分为血管抑制剂与抗癌药物的组合，抗癌药物为紫杉烷类抗癌药物。
其中，普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒(B)为特殊溶媒。
本发明所述之缓释微粒由药用有效成分与缓释辅料和/或助悬剂组成，其中，有效成分可为血管抑制剂和或紫杉烷类抗癌药。
上述血管抑制剂为，但不限于，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、司马斯尼、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1，3二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5氯-2氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亚苄基]-2-吲哚满酮、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮或E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为优选。
上述血管抑制剂可单选或多选，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素(fumagillin)及其衍生物、TNP-470为优选。
以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
上述新生血管抑制剂在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，可为0.01％-50％，以0.1％-40％为佳，1％-30％为最佳。
抗癌有效成分中的紫杉烷(Taxanes)类抗癌药物主要选自紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)、2’-羟基紫杉醇(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyl taxol)、7-表紫杉醇(7-epi-taxol)。以紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇、表紫杉醇为优选，以紫杉醇和多西他赛为最优选。
上述紫杉烷在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，可为1％-50％，以5％-40％为佳，10％-30％为最佳。
可用的药用辅料很多，本发明是从数百种辅料中筛选的几种缓释辅料，所选的缓释辅料能将本发明所选的药物在人及动物体内释放数十天，释放从数小时开始，持续30-50天(见说明书中的实施例)。所得到的产品是抗癌缓释剂。缓释辅料的选择，特别是与不同药物的组合需要经过大量的创造性劳动才能确定，并非经过有限的实验就能确定，因而具有非显而易见性。
缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～1.0，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下(1)1％-50％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇；(2)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470；或(3)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与1％-50％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇的组合。
缓释辅料为生物可容性、可(或非)降解吸收多聚物，优选硅橡胶、外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。
本发明缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下(1)55-90％的PLA；
(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；(5)30-65％的聚苯丙生和30-65％的PLGA或PLA；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以5,000-30,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000为优选，以10,000-30,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)为优选。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范围IV(dl/g)为0.2～0.8，玻璃化转变温度范围为55～65℃，熔点175～185℃。
除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(专利号4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。
助悬剂用于制备和/或有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微囊)，从而使所制得的注射剂注射性好、不容易堵塞、稳定性好、不易分层、黏度高。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。
溶媒的应用主要指特殊溶媒的应用在于有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微囊)，从而制备相应的注射剂。特殊溶媒的应用会使所制得的注射剂具有更好的注射性、稳定性好及较高的黏度。
普通溶媒可为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，药典有相应规定；本发明所指的特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂可为，但不限于，羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下a)0.5-5％羧甲基纤维素钠；或b)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或c)5-20％甘露醇；或d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或e)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/l。下同。
助悬剂的含量因溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量、注射剂的制备方法及助悬剂的种类及其组成而定，如，羧甲基纤维素钠可为0.5-5％，但以1-3％为优选，甘露醇和/或山梨醇为5-30％，但以10-20％为优选，而土温20、土温40或土温80为0.05-2％，但以0.10-0.5％为优选。多数情况下，缓释微粒由有效成分与缓释辅料组成，溶媒为特殊溶媒。当溶媒为普通溶媒时，所悬浮之药物或缓释微球(或微囊)则由有效成分、缓释辅料和/或助悬剂组成。换言之，当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒(B)为特殊溶媒，当缓释微粒(A)中的助悬剂不为“0”时，溶媒(B)可为普通溶媒或特殊溶媒。助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备包括缓释微球或药物微粒的制备、溶媒的制备以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮，最后制成注射剂。
其中，缓释微球或药物微粒可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、冷冻(干燥)粉碎法、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂。悬浮药物或缓释微球(或微囊)的粒径因具体需要而定，可为，但不限于，1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选。药物或缓释微球可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸。缓释辅料为上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。
溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必需严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
注射剂的给药途径取决于多种因素。可经静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)、组织内、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。对于实体肿瘤，虽然可经上述途径给药，但以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，也可经多种途径联合给予，如静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)或选择性动脉注射的同时结合局部注射。如此联合给药特别适用于对实体肿瘤。如瘤内、瘤周注射的同时结合全身注射。
注射剂的应用是利用高粘度的特殊溶媒将含药微粒(球)，特别是缓释微粒，制成相应的缓释注射剂，从而使相应的药物能够以注射的方式输入所需药物的病人或哺乳动物体内。所注入的药物可为，但不限于，上述药物微粉或药物缓释微粒。
注射剂的应用包括缓释微球或药物微粒的应用、溶媒的应用以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮后制成的注射剂的应用。
缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。
抗癌有效成分主要为血管抑制剂和抗癌药物。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或抗癌药物时，抗癌缓释注射剂主要用于增加其它途径应用的抗癌药物或血管抑制剂的作用效果，或用于对放疗或其它疗法的增效。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或抗癌药物时，抗癌缓释注射剂的应用及增效方式为
(1)局部注射含血管抑制剂的缓释注射剂与其他途径应用的抗癌药物联合；(2)局部注射含抗癌药物的缓释注射剂与其他途径应用的血管抑制剂联合；或(3)局部注射含抗癌药物的缓释注射剂与局部应用的含血管抑制剂的缓释注射剂的联合。
局部应用的抗癌缓释注射剂还用于对放疗或其它疗法的增效。其他途径指，但，不限于，动脉、静脉、腹腔、皮下、腔内给药。
抗癌药物在缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。血管抑制剂与抗癌药物联合应用时，血管抑制剂与激素类抗癌药的重量比为为1-19∶1到1∶1-19，以1-9∶1到1-9∶1为优选，以1-5∶1到1-5∶1为最优选。
微球用于制备缓释注射剂，如混悬型缓释注射剂、凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。在各种注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选。混悬型缓释注射剂是将含有效成分的药物缓释微球或药物微粒悬浮于溶媒中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选；凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。
缓释微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，在各种高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物为主选，如聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合。
优选的缓释辅料可为各种水溶性或非水溶性高分子多聚物。本发明缓释植入剂中缓释辅料及其重量百分比可参照缓释注射剂，但优选如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；(5)30-60％的聚苯丙生与30-60％的PLGA或PLA的混合物；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白胶；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
因此，本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂，如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入剂，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
抗癌缓释植入剂的应用式同缓释注射剂，缓释植入剂的的抗癌有效成分及其重量百分比可参照缓释注射剂，但优选为(1)1％-50％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇；(2)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470；或
(3)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与1％-50％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇的组合。
抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。除此之外，抗癌缓释植入剂的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
抗癌植入剂呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。其最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型，如，但不限于，缓释剂植入片、颗粒、胶囊、球、丸、散、棒。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中， 然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
制备过程中所用的有机溶剂是公知的，如，但不限于，二氯甲烷、三氯甲烷、无水乙醇、丙酮、冰醋酸、氯仿等。
本发明抗癌缓释植入剂的抗癌有效成分及重量百分比可参照缓释注射剂。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或抗癌药物时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。
本发明抗癌缓释植入剂可经多种途径给予，在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周放置为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，以肿瘤体内直接放置为最佳。
抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。一般而言，血管抑制剂及抗癌药物可为0.01-1000毫克/公斤体重，以1-800毫克/公斤体重为理想，以5-80毫克/公斤体重为最理想，激素类抗癌药物可为0.01-500毫克/公斤体重，以1-100毫克/公斤体重为理想，以5-50毫克/公斤体重为最理想。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。可为0.1-5mm(粗)×1-10mm(长)的棒状，也可为片状等其它形状。
给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。当药物缓释微球中的抗癌药物仅为血管抑制剂或抗癌药物时，抗癌缓释植入剂的应用及增效方式同缓释注射剂。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
上述脏器的肿瘤可为不同的病理类型，淋巴结的淋巴结的肿瘤分为何杰金淋巴结瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌等，脑肿瘤包括胶质瘤等。然而常见的肿瘤包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌等实体肿瘤。
缓释植入剂的应用及增效方式同抗癌缓释注射剂，其中局部应用的抗癌药物与化疗增效剂可单独或联合生产、包装、销售、使用。包装指药物对辅料而言的载药过程以及含药缓释剂对运输和/或储存而言的内外包装。载药过程包括，但不限于，称量、溶解、混合、干燥、包衣、喷雾、制粒、成形等。
本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述试验1、不同方式应用紫杉醇的局部药物浓度比较以大白鼠为试验对象，将2×105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为2.5mg/kg紫杉醇。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，紫杉醇经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用的多西他赛的体内抑瘤作用比较以大白鼠为试验对象，将2×105个肺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg多西他赛。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，多西他赛经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。用血管抑制剂作重复实验，得同样实验结果。
试验3、血管抑制剂(吉非替尼)和抗癌药物的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为对照组和治疗组(1-11)。治疗组分为血管抑制剂和抗癌药物组。所用药物剂量均为5mg/kg，血管抑制剂经瘤内注射，抗癌药物经腹腔注射。治疗后第21天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。
表1
以上结果表明，血管抑制剂及所用抗癌药物(紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇、表紫杉醇)在该浓度单独应用时对肿瘤生长均有显著的抑制作用(*P值小于0.05)，当联合应用时可表现出非常显著的增效作用(**P值小于0.001)。
试验4、血管抑制剂(厄洛替尼)和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用按照试验3所述方法测定厄洛替尼和抗癌药物缓释注射剂的抑瘤作用，所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)等。除厄洛替尼为2.5mg/kg外均为15mg/kg。其肿瘤细胞生长抑制效果(％)见表2所示。
表2
以上抗癌药物为A紫杉醇，B多西他赛，C羟基紫杉醇，D去乙酰紫杉醇，E表紫杉醇。上述在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验5、血管抑制剂和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用按照试验3所述方法测定拉帕替尼和抗癌药物缓释注射剂的抑瘤作用，所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)等。血管抑制剂(拉帕替尼)和抗癌药物的剂量为10mg/kg，治疗30天。结果表明，所用血管抑制剂及抗癌药物(紫杉醇或多西紫杉醇)单独应用时对多种肿瘤生长均有明显的抑制作用(P＜0.05)，当联合应用时可表现出显著的增效作用(P＜0.01)。进一步试验表明，如此明显的增效作用还见于拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470等血管抑制剂对紫杉醇或多西紫杉醇的增效作用。
试验6、血管抑制剂和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组(血管抑制剂或抗癌药物)和联合治疗组(血管抑制剂和抗癌药物)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果。结果表明，所用血管抑制剂(羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素)及抗癌药物(紫杉醇或多西紫杉醇)单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用(P＜0.05)，当联合应用时可表现出显著的增效作用(P＜0.01)。进一步试验表明，如此明显的增效作用还见于紫杉醇或多西紫杉醇与、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度的组合。
试验7、血管抑制剂(吉非替尼)和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。抗癌药物经瘤内注射，血管抑制剂经腹腔注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表3)。
表3
以上结果表明，所用血管抑制剂及抗癌药物(紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验8、血管抑制剂(厄洛替尼)和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个直肠肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。缓释植入剂经瘤内放置。剂量除厄洛替尼为5mg/kg外均为25mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。
表4
以上结果表明，所用血管抑制剂和抗癌药物(紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、表紫杉醇)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验9、血管抑制剂和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定血管抑制剂和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表5。
表5
以上结果表明，所用血管抑制剂(伏他拉尼、培立替尼、反应停、伊马替尼)和抗癌药物(多西他赛)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验10、血管抑制剂和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用按试验8所述方法测定血管抑制剂和抗癌药物(缓释植入剂)的抑瘤作用，其肿瘤生长抑制率见表6。
表6
以上结果表明，所用血管抑制剂(血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度)和抗癌药物(紫杉醇)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验11、血管抑制剂和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用按试验7所述方法测定血管抑制剂和抗癌药物(缓释注射剂)的抑瘤作用，结果表明血管抑制剂(厄洛替尼)能显著增强紫杉醇或多西他赛等抗癌药物的抑瘤效果，增效作用在50-88％(P＜0.01)。
总之，所用血管抑制剂和各种抗癌药物单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为血管抑制剂和/或任意一种抗癌药物的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选，混悬注射剂的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
具体实施方式
实施例1.
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg厄洛替尼和10mg多西他赛，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％厄洛替尼和10％多西他赛的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为20cp-300cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为20-25天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是聚苯丙生中p-CPP∶SA为50∶50，所含抗癌有效成分及其重量百分比为1-5％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与5-25％的紫杉醇的组合，缓释注射剂的黏度为100cp-260cp(20℃-30℃时)。
实施例3.
将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入5mg内皮抑素和25mg紫杉醇，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含5％内皮抑素和25％紫杉醇的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为220cp-340cp(20℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为30天左右。
实施例4加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所用辅料为分子量峰值为40000-60000的聚乳酸(PLGA，50∶50)，所含抗癌有效成分及其重量百分比为1-10％的羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素或恩度与10％的紫杉醇的组合；100cp-690cp(20℃-30℃时)。
实施例5.
将70mg70mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克吉非替尼和10毫克多西他赛，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％吉非替尼和10％多西他赛的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-160cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天，在小鼠皮下的释药时间为30天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为0.5-10％的厄洛替尼或吉非替尼与10-30％的紫杉醇或多西他赛的组合；缓释注射剂的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)。
实施例7.
将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg厄洛替尼和10mg羟基紫杉醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％厄洛替尼与10％羟基紫杉醇的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为160cp-240cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为30-35天。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是分子量峰值为10000-20000的聚乳酸(PLA)，所含抗癌有效成分及其重量百分比为1-5％的厄洛替尼与15％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇的组合；黏度为200cp-560cp(25℃-30℃时)。
实施例9将40mg聚苯丙生(20∶80)40mg分子量峰值为20000-40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加适量二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg厄洛替尼和10mg去乙酰紫杉醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％厄洛替尼和10％去乙酰紫杉醇的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂，黏度为100cp-160cp(25℃-30℃时)。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为20-25天，在小鼠皮下的释药时间为25天左右。
实施例10加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是聚苯丙生为20∶80，聚乳酸分子量峰值为10000-20000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为20％的拉帕替尼、培立替尼、甲磺酸伊马替尼、达萨替尼、卡那替尼或苏尼替尼与10％的去乙酰紫杉醇的组合；黏度为560cp-640cp(25℃-30℃时)。
实施例11加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9和10相同，但所不同的所含抗癌有效成分及其重量百分比为5-15％伏他拉尼、司马斯尼、阿瓦斯丁、索拉非尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与15％的紫杉醇的组合，黏度为260cp-680cp(25℃-30℃时)。
实施例12加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用缓释辅料为(1)60-95％的双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)；(2)75-95％的聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]；或(3)70-95％的聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。
实施例13将30mg分子量峰值为25000-45000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和50mg聚苯丙生(20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg厄洛替尼和10mg紫杉醇，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％厄洛替尼和10％紫杉醇的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。
实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比为(1)1％-50％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇；(2)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470；(3)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与1％-50％的紫杉醇或多西他赛的组合；或(4)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与1％-50％的羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇的组合。
实施例15加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物；d)聚苯丙生，对羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-10相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20。
实施例17加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比为(1)5％-40％的紫杉醇或多西他赛；(2)1％-20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470；(3)1％-20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与5％-40％的紫杉醇或多西他赛的组合。
上述实施例对本发明的技术方法作了进一步的描述。是为了举例说明而不是要限定本发明的范围。实际上，除本文所示和所述之外的本发明的各种改变，对于本领域熟练技术人员来说都可从说明书和图表中显而易见。当然这些改变应在所附的权利要求的范围内。因此，应该认识到前面的说明书着重公开了本发明的某些特定实施方式及对其所做的等同改变或替换都是在所附权利要求书所述的构思和范围内。
权利要求
1.一种含血管抑制剂的抗癌缓释剂，其特征是该抗癌缓释剂的抗癌有效成分为新生血管抑制剂和或紫杉烷类抗癌药物。其中，新生血管抑制剂与抗癌药物的重量比为1-19∶1到1∶1-19。
2.根据权利要求1所述之抗癌缓释剂，其特征是该抗癌缓释剂为缓释注射剂和缓释植入剂。
3.根据权利要求2所述之抗癌缓释注射剂，其特征是该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括生物有效成分0.1-60％缓释辅料41-99.9％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为抗癌有效量的血管抑制剂和或抗癌有效量的紫杉烷类抗癌药物的组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
4.根据权利要求1所述之抗癌缓释剂，其特征在于紫杉烷类抗癌药物选自紫杉醇、多西他赛)、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇、7-表紫杉醇。
5.根据权利要求1所述之抗癌缓释剂，其特征在于血管抑制剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、司马斯尼、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亚苄基]-2-吲哚满酮、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮或E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马中的一种或其组合。
6.根据权利要求1所述之抗癌缓释剂，其特征在于缓释辅料选自下列之一或其组合缓释辅料选自下列之一或其组合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)聚乙二醇/聚乳酸；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
7.根据权利要求3所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂为下列之一或其组合a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；i)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
8.根据权利要求1所述之抗癌缓释剂，其特征在于所含的抗癌有效成分为和重量百分比为(1)1％-50％的紫杉醇、多西他赛、羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇；(2)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470；(3)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与1％-50％的紫杉醇或多西他赛的组合；或(4)0.1％-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与1％-50％的羟基紫杉醇、去乙酰紫杉醇或表紫杉醇的组合。
9.根据权利要求1所述之抗癌缓释剂，其特征在于所含的抗癌有效成分为和重量百分比为(1)5％-40％的紫杉醇或多西他赛；(2)1％-20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470；(3)1％-20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、恩度、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、SU5416、SU6668、烟曲霉素或TNP-470与5％-40％的紫杉醇或多西他赛的组合。
10.根据权利要求1所述之抗癌缓释剂，其特征在于所述之缓释剂用于制备治疗起源于人及动物的大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
全文摘要
一种含血管抑制剂的抗癌药物缓释剂为缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为选自吉非替尼或厄洛替尼的血管抑制剂与选自紫杉烷类抗癌药的组合；缓释辅料选自聚乳酸及其共聚物、聚苯丙生、聚乳酸共聚物或混合物之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素等，助悬剂的黏度为80cp－3000cp(20℃－30℃时)。缓释微球还可制成缓释植入剂，缓释植入剂和缓释注射剂肿瘤内或瘤周注射或放置，可有效地抑制或破坏实体肿瘤间质及肿瘤血管，并能抑制肿瘤的新生血管，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，并能增强放化疗的疗效。
文档编号A61P35/00GK101019831SQ20071020032
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月23日 优先权日2007年3月23日
发明者孔庆新, 刘恩祥, 贺润平 申请人:济南帅华医药科技有限公司