专利名称：阿戈美拉汀在制备用于治疗Smith-Magenis综合征的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿戈美拉汀或式(I)的iV-[2-(7-甲lL^-l-萘基)乙基I乙itfe及其水 合物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐在制^^用于治疗Sm他-Magenis综合征 的药物中的用途。
背景技术：
阿戈美拉汀或Aq2-(7-甲liJ^l-萘基)乙基乙it^具有双重特性， 一方面， 它是ilit繁、素能系统的受体的潮:动剂，另一方面，它是5-HT2c受体的拮抗剂。这 些'^t使得它在中才M申经系统中具有活性，狄其是在重症抑郁、季节性情感障 碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变、由时差导致的失B咏疲劳、 碍和月*症的治疗中具有活性。
欧洲专利说明书EP0447285和EP1564 202中已经描述了阿戈美拉汀、其 制备和其在治疗中的用途。
发明内容
申请A5见已发现阿戈美拉汀或Aq2-(7-曱lt^-l-萘基)乙基乙Stfe及其水合 物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐具有有价值的忱贫，这使得其可用于治疗 Smith-Magenis综^^征。
如Ann Smith等人在1982 4(Smith A.C.M.等人，1986， Am. J. Med. Genet., ^， 393-414)所描述的那样，Smith-Magenis综合妈SMS)是一种罕见的由于染色 ^L缺失引起的遗传性障碍。这种尤其严重的障碍在儿童中会导致出现变形综合
树dysmorphicsyndrome)、樹申发育il^(尤其是涉及语言获得的銜申发育^^)、 注意缺陷多动症和与严重的行为和睡眠障碍有关的自身攻击(autoaggression) (Smith丄C.M.等人，1998, Am.J.Med. Genet, 1, 186-191)。
除了这些因素^卜，面对这些障碍的儿童的家庭圏必然还很苦隨，这些家庭 不仅^"受残障，而JLi^h于极端的生活状况(时常被扰乱的夜晚、 一直保持高 的警惕性、需要控制的儿童攻击行为等)，在大多数情况下这导致家庭单位的完 全樣
发病率为每25,000个成活婴儿中有一例。才娥临床^MiEi^ft^断，通it^'J 用高分辨核型证实染色体17的缺失来确诊。褪黑素昼夜节賴倒最近已被证实 并JU艮可能是导致睡眠障碍和行为障碍的原因(De Leersnyder H. ， 2006 Trends in Endocrinology and Metabolism, !2(7), 29-298)。
尽管对SMS还没有真正4^人满意的和/JH人的治疗方法，但是目前最常用的
药物是樹申安定药、催眠药、樹申兴奋药、^^中郁药、^pft病药和卡马西平以
控制行为障碍。这些治疗^:多继发效应的原因，例如胃肠障碍、体重增加、血 脂异常、性功能障碍、i^i链动障碍和心血管影响(Richelson E.等人，1999， J. CIin. Psychiatiy，巡(IO)， 5國14; TrentonAJ.等人，2003， CNS Drugs, 12(5)， 307-324; Freedman R等人，2003, New England Journal of Medicine, ■， 1738-1749)。 jH^卜，这些治疗)ft^繁素分泌的去同步化没有4封可活性，徵繁素分 泌的去同步化是对儿童和儿童家庭尤其具有破坏性影响的重度睡眠障碍和某些 行为障碍的原因。
目前，治疗褪黑素分泌的去同步化的策略是早Ji^用p-肾上腺素負y^抗剂 (醋丁洛尔、普萘洛尔)以便阻,黑素的内源性分泌，联合以5tJi^用外源性褪 黑素(De Leersnyder H.等人，2003, J. Med. Genet,,迎，74-78)。但是，褪黑素 对行为障碍没有活性。
因此，针对儿童的这种罕见病变获得可用的新治疗方法非常重要。特别是， 完善治疗使其可同时，重度睡眠障碍和行为障碍^f吏儿童和儿童的家庭圏重 获更^^理的生活质量。
申请AJL已发现，由于阿戈美拉汀的药理学特性，其尤其适用于该适应症。
事实上，阿戈美拉汀可以同时作用于行为障#紊乱的昼夜节律的再同步化。而
且，阿戈美拉汀没有药物相互作用，具有最佳的可接受性在已经进行的临床试 ^it程中，超过4000名患者使用了阿戈美拉汀，已，J^^到优良的临床和生物学 耐受性。
因此，本发明涉及阿戈美拉汀及其7jc^、晶形和与可药用的酸或碱的加成 盐在制备用于治疗Smith-Magenis综合征的药物组^称中的用途。
本发明尤其涉及如专利申请EP1564202中所述以晶形n的形式获得的阿戈 美拉汀在制备用于治疗Smith-Magenis综合征的药物组#中的用途。
药物组合物将以适于口服、胃肠外、透皮、鼻、直肠或经舌途^^fe用的形式、 尤其是以可注射制剂、片剂、舌下片、glossettes、明皿嚢剂、胶嚢剂、锭剂、 栓剂、乳骨剂、软骨剂、^J^^^剂等形i^在。
除了阿戈美拉汀^卜，本发明的药物组>^还包^-"种或多种选自稀释剂、 润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色剂、甜味剂等的赋形剂或载体。
可作为非限制性实例被^5L的有
稀释剂#UI、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
润滑剂二氧化硅、滑石粉、石^旨^51其,和钩盐、聚乙二醇，
津給剂硅酸铝和硅酸镁、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤
维素钠和聚乙烯处咯烷酮，
崩解剂琼脂、海藻酸x^其钠盐、泡腾^^物。
有效的剂對艮據患者的年^^体重、施用途径、疾病的性质以及^封可联合治 疗而异，为每24小时lmg至50mg阿戈美拉汀。
阿戈美4立汀的日剂量优选为每天25mg,可增力。至每天50mg。
具体实施例方式
药物组^y:
制备1000片片剂的处方，每片含有25mg活性成分
N-[2-(7-甲錄-l画萘基)乙基乙鹏.................................25 g
乳糖-水合物............................................................62 g
鄉旨酸镁...............................................................1.3 g
聚维酮.....................................................................
无微态二氧她......................................................0.3 g
纤维素羟乙酸钠(cellulose sodium glycolate)........................ 30 g
鄉酸..................................................................2.6 g
在患有Smith-Magenis综合征的儿童中进行了探索性n期研究。将l-5mg/kg 阿戈美拉汀与10mg/kg醋丁洛尔(一种pi肾Ji^素負^抗剂)共同施用。主^ 析标准是在5个连续30天的周期中、在治疗30天和治疗3、 5和15个月后所记 录的活动记录检查(actigraphy)参数以及Achenbach问巻，这使得可对行为障碍
所获得的结a明用阿戈美拉汀可减少夜间醒来的频率和持续时间，伴有白 天小,续时间的减少。专:lUv员发现用阿戈美拉汀进4力冶疗的那些儿童的该病 变有重要的临床改善首次记录到平静的深睡眠、较少的夜间醒;^a较少的早醒。
^5f膝到了与行为有关的真正狄。这些主要的^* 到了家庭，在治疗 对家庭生活产生非常积极的结果后所述家庭要求基于同情继续进4t治疗。
权利要求
1.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐之一在制备用于治疗Smith-Magenis综合征的药物中的用途。
2. #4^权矛决求1所述的用途，其特征在于阿戈美拉汀是以晶形n的形式 ,鹏寻的。
3. 用于制备治疗Smith-Magenis综合征的药物的药物组*，其包含单独的 或与一种或多种可药用的赋形剂组合的阿戈美拉汀或其水^/、晶形和与可药用 的酸或碱的加成盐之一。
4. 才Nt权利要求3所述的药物组^，其特征在于阿戈美拉汀是以晶形n 的形式,M^寻的。
5. 用于治疗Smith-Magenis综合征的阿戈美拉汀或N-2-(7-甲H^-l-萘基) 乙基乙,或其7K合物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐之一。
6. 用于治疗Sm他-Magenis综^^征的阿戈美^立汀的晶形EL
全文摘要
本发明涉及阿戈美拉汀在制备用于治疗Smith-Magenis综合征的药物中的用途。
文档编号A61K31/165GK101194901SQ20071030614
公开日2008年6月11日 申请日期2007年11月23日 优先权日2006年11月24日
发明者A·法比亚诺, E·莫塞尔 申请人:瑟维尔实验室