专利名称：苯磺酸氨氯地平缓释胶囊的制作方法
技术领域：
本发明属于药物新技术领域，涉及苯磺酸氨氯地平的一种新剂型，用于治疗高血压、慢
性稳定性心绞痛及变异型心绞痛的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种苯磺酸氨氯地平 缓释胶囊的制备方法及其应用。
背景技术：
高血压在全世界大多数国家中已成为危害人类健康的第一大杀手，它牵涉到20%以上的 成年人。据统计，美国有4300万人患高血压，我国现有的高血压患者已达L2亿，并且以每 年300万人次的速度递增。其中严重高血压在原发性高血压中的发病率超过1%,而且可发生 在各年龄段，但以30 40岁最多见，男性患者显著多于女性，比例约为10:1。国外大量流 行病学研究己证明，高血压尤其是严重高血压与冠心病、充血性心力衰竭、脑卒中及其它心 脑血管意外的发生明显相关，也就是说患有严重高血压者，上述心脑血管疾病的患病率明显 升高。严重恶性高血压起病急，病情重，进展快，预后不良。严重恶性高血压是临床高血压 的一种紧急情况，虽然不如高血压脑病凶险，但若不及时降压治疗，常可危及生命，据统计 资料显示， 一年内生存率仅为10 20%。目前，临床上急需一种使用方便、疗效确切的治疗 严重高血压的有效药物。
随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，使一些疾病的发生、 发展出现新的趋势。主要因吸烟、饮酒、情绪紧张等引起的高血压(包括严重高血压)发病 率逐渐升高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。 高血压和严重高血压有引起各种心脑血管疾病的可能，而严重高血压还有直接威胁患者生命 的可能。基于这些原因，严重高血压的治疗在临床上越来越受到关注和重视，成为心血管科 医生和新药开发机构研究的重要目标。
苯磺酸氨氯地平片(商品名络活喜)2是由美国辉瑞公司开发的第三代二氢吡啶类 钙拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗，于1990年首先在英国上市，第二年就创下了 7800万美元的销售额，随后连年递增，成为钙离子拮抗剂中销售排名最前的产品。
络活喜属世界最畅销药物之一，98年销售额达22亿美元。与其它降压药相比，苯磺酸 氨氯地平还具有药效长， 一天只服用一次；降压作用缓慢、持久，不致造成低血压及停药后 的高血压的反跳效应；组织选择性作用于血管而不是心脏，可以安全地用于心力衰竭的病人; 生物利用度高，能延缓左心室肥厚的进程；可以和其它药物联合应用，且不受摄入食物的影 响等优点。该药也是一种有效的抗心绞痛药物，尤其对冠脉痉挛性心绞痛更有效。它对血管 有较高的亲合力，而且能显著延长缺血性心肌病患者的运动时间和运动至心绞痛发作的时间，减少心绞痛发作次数和硝酸甘油的消耗量。 化学结构式-
分子式C2 H25C1N205 , cms 分子量567. 1
本品的特点
1. 降压平稳、缓和，不良反应发生率比硝苯吡啶等常规拮抗剂低。
2. 血浆'半衰期较长(36 45h)，病人每日仅需服药一次，即可确保24h的有效血药浓度， 从而避免了高血压患者由于清晨血压波动所造成的心肌缺血梗塞等。
3. 在治疗剂量范围内，具有较强的血管扩张作用，而不像常规钙离子拮抗剂那样抑制心 肌收縮力和激活神经-激素系统。
发明内容
本发明目的在于提供一种苯磺酸氨氯地平缓释胶囊，它用于治疗高血压、慢性稳定性心 绞痛及变异型乇、绞痛。该药物缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒 副作用减少和服用更加方便等优点。
该发明在于每粒所含苯磺酸氨氯地平为3mg 30mg，优选5mg 20mg。
本发明'的重量组成包括
苯磺酵氨氯地平 10份
空白丸芯 100份
粘合剂 150份
缓释材料 (U 25份
增'塑剂 0 2份
抗粘剂 0 25份
上述的缓释材料是指乙基纤维素、硬脂酸、醋酸纤维素、Eudragit (丙烯酸树脂)RSIOO、 Eudragit RLIOO、 Surelease (乙基纤维素水分散体)、Eudragit RS 30D、 Eudragit RL 30D、 Eudragit N.E 30D之一或它们的任选两个或两个以上。
上述的增塑剂是指聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯。上述的抗粘剂是指滑石粉、硬脂酸镁-其中，本发明优选的重量组成包括
苯磺酸氨氯地平
乙基纤维素
苯二甲酸二乙酯
滑石粉
IO份
0.1 20份 0. 04 1.5份 2.3 21份；或者
苯磺酸氨氯地平
硬脂酸
滑石粉
10份
2.5 25份 2.3 21伤、或者
苯磺酸氨氯地平 EudragitRS100 聚乙二醇6000 滑石粉
10份
1.2 6.2份 0.1 2份 0.3 10份；或者
苯磺酸氨氯地平 Eudragit RL 100 聚乙二醇6000 滑石粉
10份
2. 0 20份 0.2 1.8份 0.5 5份；或者
苯磺酸氨氯地平 Eudragit NE 30D
滑石粉
10份
3. 0 50份 0.5 5份；或者
苯磺酸氨氯地平缓释胶囊的制备分二步，第一步是将原料细粉通过适当的粘合剂粘到空 白丸芯上，制成含药丸芯，第二步是对含药丸芯包缓释衣膜，来控制主药释放。
本发明苯磺酸氨氯地平缓释胶囊能够维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有 毒副作用小、服用更加方便的优点。国内没有本剂型上市，因此，开发研制本品必将取得广 泛的社会效益和经济效益。
具体实施方式
如下，但不以任何方式限制本发明。 实施例
(一) 含药丸芯的制备
苯磺酸氨氯地平 10g 空白丸芯 50g 7%PVP溶液(溶剂为90%的乙醇) 30g 滑石粉 1.5g
制备工艺
将苯磺酸氨氯地平过160目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风 压力0.5bar， CYL (入风风口压力)3bar， CAP1 (雾化压力)0.9bar，倒入空白丸芯，造粒， 下料速度4rpm,蠕泵10%，转蓝转速150rpm， 50'C烘干。造粒结束，出料65g。
(二) 八种具体处方如下(确定缓释剂种类和数量)
处方A:
含药丸芯 500g
乙基纤维素 2g
硬脂酸 5g
苯二甲酸二乙酯 0.2g
滑石粉 10g
95%的乙醇 1000g
制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar， CYL (入风风口压力)3bar， CAP1 (雾化压力)0.9bar，转盘转速180rpm，蠕泵7%，喷入乙基 纤维素和硬脂酸的95%乙醇，40。C烘干。造粒结束，出料500g。
处方B:
含药丸芯 500g乙基纤维素 30g
硬脂酸 50g
苯二甲酸二乙酯 3g
滑石粉 20g
95%的乙醇 2000g 制备工艺同处方A。
处方C-
含药丸芯 500g 乙基纤维素 2g EudragitRSlOO 2.5g
聚乙二醇6000 0.3g 滑石粉 1.5g 95%的乙醇 150g 制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar， CYL (入风风口压力)3bar， CAPl (雾化压力)0.9bar，入风温度3(TC，转盘转速180rpm，蠕泵 7%，喷入乙基纤维素和EudragitRS100的95。/。乙醇。造粒结束，出料480g。
处方D:
含药丸芯 乙基纤维素 EudragitRSlOO 聚乙二醇6000 滑石粉 95%的乙醇 制备工艺同处方C。
处方E:
含药丸芯 EudragitRL 100 EudragitRS 100
500g
30g
35g
3.5g
5g
1800g
500g 2.5g 4. 5g聚乙二醇6000
滑石粉
95%的乙醇
0.45g lg
100g
制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar， CYL (入风风口压力)3bar， CAP1 (雾化压力)0.9bar，入风温度3(TC，转盘转速180rpm，蠕泵 7%，喷入EudragitRL 100和EudragitRS 100的95%乙醇。包衣结束，出料490g。
处方F:
含药丸芯 EudragitRL 100 EudragitRS 100 聚乙二醇6000 滑石粉 95%的乙醇 制备工艺同处方E。
500g 40g
35g
4g 10g 1000g
处方G:
含药丸芯 500g Eudragit Ne 30D 10g 滑石粉 lg 纯水 10g 制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力1.0bar， CYL (入风风口压力)3bar， CAP1 (雾化压力)1.5bar，入风温度55。C，转盘转速180rpm，蠕泵 5%，喷入Eudragit Ne 30D的纯水溶液。包衣结束，出料500g。
处方G:
含药丸芯
Eudragit Ne 30D
滑石粉
纯水
制备工艺同处方G。
500g 100g 10g 100g
权利要求
1. 一种苯磺酸氨氯地平缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括苯磺酸氨氯地平 10份空白丸芯 100份粘合剂 150份缓释材料 0.1～25份增塑剂 0～2份抗粘剂 0～25份所述的缓释材料是指乙基纤维素、硬脂酸、醋酸纤维素、Eudragit(丙烯酸树脂)RS100、Eudragit RL100、Surelease(乙基纤维素水分散体)、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit NE 30D之一或它们的任选两个或两个以上。上述的增塑剂是指聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯。上述的抗粘剂是指滑石粉、硬脂酸镁。
2. 根据权利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括苯磺酸氨氯地平 10份乙基纤维素 0.1 20份 苯二甲酸二乙酯 0.04 1.5份 滑石粉 2.3 21份。
3. 根据权利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括苯磺酸氨氯地平 10份硬脂酸 2.5 25份滑石粉 2.3 21份。
4. 根据权利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括-苯磺酸氨氯地平 10份EudragitRS100 1. 2~6.2份聚乙二醇6000 0.1 2份 滑石粉 0.3 10份。
5. 根据权利要求l的所述的苯磺酸氨氯地平缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括苯磺酸氨氯地平 10份Eudragit RL 100 2. 0 20份聚乙二醇6000 0.2 1.8份 滑石粉 0.5~5份。
6. 根据权利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括苯磺酸氨氯地平 10份Eudragit NE 30D 3. 0 50份滑石粉 0.5 5份。
7. 根据权利要求1的所述的苯磺酸氨氯地平缓释胶囊，其特征在于该缓释胶囊是用于治疗高 血压、慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛。
全文摘要
本发明属于药物新技术领域，涉及苯磺酸氨氯地平缓释胶囊的新剂型，用于治疗高血压、慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛。苯磺酸氨氯地平缓释胶囊由苯磺酸氨氯地平、空白丸芯、缓释剂、增塑剂、抗粘剂组成，苯磺酸氨氯地平与空白丸芯、缓释剂、增塑剂、抗粘剂的重量比为10∶100∶(0～20)∶(0～20)∶(0～25)，用乙醇配浆，抗粘剂为乙醇重的1％。制备工艺采用先用颗粒包衣机制含药丸芯，干燥之后，包缓释衣层，鼓风干燥。装入硬胶囊壳既得。本发明中药物缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有副作用减少和服用更加方便等优点。
文档编号A61K31/4422GK101468004SQ20071030845
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月29日 优先权日2007年12月29日
发明者王翰斌 申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司