专利名称：医用粘合剂和组织粘合的方法
技术领域：
本发明涉及医用粘合剂和组织粘合的方法。
背景技术：
在美国，每年急诊医生处理约一千一百万的外伤创口。外伤创口战胜呼 吸道感染，成为人们寻求医疗护理的最常见的原因。组织闭合(如缝合和钉 定)的常用方法具有许多实质缺陷，包括不能产生液密闭合、不适合显微手 术应用、必需用于切除的第二次手术、增大了炎症和感染的扭无率，以及在嵌 入期间有明显的伤痕和组织损伤。医用胶带已用于一些应用，^f旦由于弱强度 和粘合到组织上的问题而使得医用胶带受到限制。使用缝合来处理裂口经常 包括注射局部麻醉剂和使用缝针，这可使得已经受到惊吓的病人感到痛苦。 例如参见McCraig LF,"国家医院流动医疗护理调查1992急诊室概要， 生命健康统计，1994,245， 1-12" ( McCraig LF, "National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 1992 Emergency Department Summary, Vital Health Stat., 1994, 245， 1-12 )和在Jacos AK主编，Pain， Boston, Mass: Little Brown & Co., 1997, 453-473中的Eland JM, Anderson JE，"儿童疼痛体马全"(Eland JM, Anderson JE， "The Experience of Pain in Children," in Jacos AK, ed. Pain, Boston, Mass: Little Brown & Co.， 1997, 453-473 )。缝合伤口小务复也是痛苦和 费时的。长期以来，医生一直在寻找要求更短时间、不需要其它手术、对他 们的病人的不适最小化和产生更好整饰效果的伤口修复方法。
为了实现这样的目的，已经开发了生物和合成组织粘合剂。已知生物组 织粘合剂的实例包括纤维蛋白胶。已知合成组织粘合剂的实例包括氰基丙烯 酸酯、氨基曱酸酯预聚物和明胶-间苯二酚-甲醛。将粘合剂施加到生物组织 上包括了从软(结締)组织粘合到硬(钓化)组织粘合的范围。例如外部和内部 同时使用软组织粘合剂用来闭合和密封伤口 。例如使用硬组织粘合剂来将假 体材料粘合到牙齿和骨骼上。
发明内容
描述了包括将可生物降解粘合剂施加到组织上的粘合生物组织的方法。
所述粘合剂包括湿固化的异氰酸酯官能组分，该组分通过使(a)多官能异氰酸 酯组分和(b)多官能活性氢组分进行反应而制得，基于所述多官能活性氢组分 的总重量，所述多官能活性氢组分包括至少30%重量的当量重量小于100的 多官能活性氢反应物。在制备所述异氰酸酯官能组分时，活性氢基团与异氰 酸酯基的比例R可小于1.0。当施加到组织上和在水分存在时，所述组合物 发生交联(即固化)以形成聚合物网络。
所述术语"组分"是指单一化合物以及不同化合物的共混物。因此，例 如，"湿固化的异氰酸酯官能组分"(其是指通过使多官能异氰酸酯组分与 多官能活性氢组分进行反应而制得的那部分粘合剂)可包括一种湿固化的异 氰酸酯官能预聚物或具有不同组成的湿固化的异氰酸酯官能预聚物的共混 物。同样地，"多官能异氰酸酯组分"可包括单一的多官能异氰酸酯化合物 或不同多官能异氰酸酯化合物的共混物。就异氰酸酯官能预聚物的共混物来 说，对于各个预聚物，R可大于l或小于l，但对于合成的异氰酸酯官能组 分，R可小于1。同样地，所述"多官能活性氢组分"可仅4又包括当量重量 小于100的多官能活性氬反应物，或可包括该反应物与(a)当量重量小于100 但具有不同化学组成的其它多官能活性氢反应物和/或(b)当量重量大于100 的一种或多种多官能活性氬反应物的共混物。
所述术语"当量重量"是指分子量除以官能度的结果值。因此，例如分 子量为92和羟基官能度"f，为3的甘油具有当量重量为约31。分子量为 180和官能度"f'为5的葡萄糖具有当量重量为36。
或者，所述湿固化的异氰酸酯官能组合物(即其中f>2和11=2)的特定实 施方式也可依据根据下面方程式计算的指定为"Xn"的其链长度来进行定义
Xn = (frp+ 1-rp)/(l-rp)
其中"f，是所述多官能活性氢反应物的平均官能度，"r"是活性氢基
团的总数与异氰酸酯基的总数的比例，"p"代表反应程度并等于1。在几个
实施方式中，所述组合物的Xn值大于4^f旦不大于61。例如，Xn可在7-61、 7-41或7-22的范围内。
也描述了包括(a)多官能异氰酸酯组分和(b)多官能活性氢组分的反应产 物的可生物降解的湿固化异氰酸酯官能组合物，所述多官能活性氢组分基于 所述多官能活性氢组分的总重量包括至少30%重量的当量重量小于100的多 官能活性氢反应物。所述组合物也包括选自催化剂、潜硬化剂(latent hardening agent)、流变改性剂及它们组合的试剂。
此外，描述了通过使(a)具有平均官能度h的多官能异氰酸酯组分与(b) 具有平均官能度至少为f并基本上由当量重量小于100的多官能活性氢反应 物组成的多官能活性氢组分进行反应而制得的组合物，其中选择活性氢基团 与异氰酸酯基的比例R使得l/h〈R〈0.9。
所述粘合剂及其它组合物可容易地合成并可对施加如组织闭合提供最 低限度的侵入通路。可根据用途来调'整所述组合物的模量或石更度，例如在人 类和动物中作为软/柔性(结締)组织粘合剂(如代替用于特定裂口和/或切口的 闭合的缝线和扒^T的皮肤粘合剂)或硬/刚性(钙化)组织粘合剂(例如骨骼或牙 齿粘合剂)。
一个或多个实施方式的细节陈述在以下的说明书中。本发明的其它特 征、目的和优点从所述说明书和权利要求中是显而易见的。
具体实施例方式
在几个实施方式中，适用于施加到生物组织(例如软组织)的可生物降解 粘合剂包括使(a)多官能异氰酸酯组分和(b)多官能活性氢组分进行反应而制 的湿固化异氰酸酯官能组分，所述多官能活性氢组分基于所述多官能活性氢 组分的总重量包括至少30%重量的当量重量小于100的多官能活性氢反应物。
活性氢基团与异氰酸酯基的比例R可小于1.0。在一些实施方式中，选 择R使得0.5 SR<0.9。例如，在一些实施方式中，多官能异氰酸酯组分的 平均官能度为2,所述多官能活性氢组分的平均官能度至少为3，并选择R 使得0.5〈R〈0.9、 0.5 <R< 0.8或0.5 <R< 0.67。在其它实施方式中，所述 多官能异氰酸酯组分的平均官能度为3,所述多官能活性氢组分的平均官能度至少为2，选才奪R使得0.33 <R< 0.9、 0.33 < R < 0.8或0.33 < R < 0.67。 或者，可根据在上面发明内容中定义的链长度"Xn"来描述所述组合物。
当在水分存在时施加到生物组织上时，所述粘合剂发生交联形成聚合物 网络。为了形成所述网络，所述粘合剂的湿固化的异氰酸酯官能组分的平均 异氰酸酯官能度大于2，优选大于2.1。 一般地，所述异氰酸酯官能度至少为 2.5或至少为3。所述术语"平均"反映了如上述发明内容中解释的所述湿固 化的异氰酸酯官能组分可包括具有不同化学组成的多种湿固化的异氰酸酯 官能预聚物这个事实。在这一点上，官能度(及其它特性)可在摩尔平均数 (molar average )的基础上进4亍确定。
随着时间的消逝，所述交联网络发生生物降解。例如，其可在愈合发生 期间进行生物降解。例如，其可完好地保留以粘合到裂口或切口的组织上， 直到愈合充分地进行，从而使得伤口或切口保持闭合。例如，取决于所述粘 合剂，该过程可在数天或数月期间发生。在一个实施方式中，在约3-约60 天中，所述交联网络生物降解至损失其材料的至少约2/3。
所述多官能异氰酸酯组分的平均异氰酸酯官能度至少为2。在几个实施 方式中，所述平均异氰酸酯官能度为2，而在多个其它实施方式中其为3。 所述术语"平均"反映了如上述概述中解释的所述多官能异氰酸酯组分可包 括多种类型的多官能异氰酸酯这个事实。合适的多官能异氰酸酯包括亲水多 官能异氰酸酯，并包括衍生自氨基酸和氨基酸衍生物的那些。特定实例包括 赖氨酸二异氰酸酯("LDI")及其衍生物(如烷基酯例如曱基酯或乙基酯)和赖 氨酸三异氰酸酯("LTI")及其衍生物(如烷基酯例如曱基酯或乙基酯)。也可 使用二肽衍生物。例如，赖氨酸可与另个氨基酸(如缬氨酸或甘氨酸)结合成 二肽。此外，也可使用从腐胺(二氨基丁烷)制得的异氰酸酯。 一类合适的多 异氰酸酯通常包括衍生自生物相容的多官能胺的那些多异氰酸酯。如这里所 使用的，所述术语"生物相容的"通常是指与活体组织或生命系统的配伍性。
所述多官能活性氢组分包括一种或多种多官能活性氢反应物。所述组分 的平均官能度至少为2，可为3或更大。再次地，所述术语"平均"反映了 如上述发明内容中解释的所述多官能活性氢组分可包括多种类型的多官能 活性氢反应物这个事实。
基于所述多官能活性氢组分的总重量，所述多官能活性氢组分包含至少 30%重量的当量重量小于100的多官能活性氢反应物。在一些实施方式中，
所述当量重量小于50，而在其它实施方式中其小于40。在一些实施方式中， 百分比可至少为50%或至少为75%，而在其它实施方式中，所述多官能活性 氢反应物基本上由当量重量小于100 (或小于50，或小于40)的多官能活性氢 反应物组成。在其它实施方式中，所述多官能含活性氢组分不包含具有主链 醚键或酯键的多官能活性氬反应物。"主链醚键或酯键"是存在于分子主链 中的与侧基或侧链相对的键。在几个实施方式中，所述多官能活性氬组分的 多官能活性氢反应物可具有小于600、小于400或小于200的分子量。
合适的多官能活性氢反应物包括多元醇、聚胺和聚硫醇。当量重量小于 100的一类合适的多元醇包括甘油、 一缩二甘油、季戊四醇、木糖醇、阿拉
伯糖醇、岩藻糖醇、核糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和它们的组合。当量重量
小于100的另一类合适的多元醇包括糖类(如葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖)、
寡糖、多糖和它们的组合。选自类固醇、抗坏血酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、
葡萄糖胺和它们的组合的当量重量小于IOO的多元醇也是有用的。
另一类合适的多官能活性氢反应物通常包括当量重量小于100的生物相
容的多官能活性氢反应物。
所述多官能含活性氢组合物还可包括当量重量大于100的多官能活性氢
反应物，其符合在发明内容中陈述的上述重量百分比限制。代表性反应物的 实例包括聚酯、聚醚、聚环氧烷、聚氨基酸、聚碳酸酯、聚酸肝等，其包括 多个活性氢基团。
适合于施加到生物组织上的可生物降解粘合剂的一个实例包括使(a)平 均官能度为2的多官能异氰酸酯组分与(b)平均官能度至少为3的多官能活性 氢组分进行反应而制得的湿固化的异氰酸酯官能组分，所述多官能活性氢组 分基于所述多官能活性氢组分的总重量包括至少30%重量的当量重量小于 100的多官能活性氢反应物。选择活性氢基团与异氰酸酯基的比例R使得0.5 <R<0.9。此外，所述多官能活性氢组分不含有具有主链醚4定或酯键的多官 能活性氢反应物。
适用于施加到生物组织上的可生物降解粘合剂的另 一个实例包括包括 使(a)平均官能度为3的多官能异氰酸酯组分与(b)平均官能度至少为2的多官 能活性氢组分进行反应而制得的湿固化的异氰酸酯官能组分，所述多官能活 性氩组分基于所述多官能活性氢组分的总重量包括至少30%重量的当量重 量小于100的多官能活性氢反应物。选择活性氢基团与异氰酸酯基的比例R
使得0.33〈R〈0.9。此外，所述多官能活性氢组分不含有具有主链醚键或酯
^:的多官能活性氢反应物。
所述湿固化的异氰酸酯官能组分可通过使一种或多种多官能异氰酸酯 反应物与一种或多种多官能活性氢组分进行顺序反应地或一步反应而形成。 或者，可分别制备多种湿固化的异氰酸酯官能预聚物，并然后混合在一起以 形成所述湿固化的异氰酸酯官能组分。
所述粘合剂还可包括选自催化剂、潜硬化剂、流变改性剂及其组合中的 一种或多种试剂。合适催化剂的实例包括叔胺(如脂族叔胺)和有机金属化合 物。具体实例包括1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷("DABCO" )、 2,2'-二吗啉二乙 醚("DMDEE" )、 二月桂酸二丁锡("DBTDL" )、 2-乙基己酸铋及它们的组 合。基于特定的反应物而选择催化剂的量。然而，当存在催化剂时，基于所 述粘合剂的总重量，催化剂的量通常不大于约5%重量，优选不大于约2%重 量。
所述潜硬化剂可用来调节所述粘合剂的"开放时间"(即，在交联和变 成热固性材料之前的时间量)。取决于使用粘合剂的特定应用的需要而选择 所述"开放时间"。通常地，"开放时间"可为约30秒-约10分钟，更典型 地为约30秒-约5分钟，甚至更典型地为约3分钟-约5分钟。
潜硬化剂的合适实例包括例如从生物相容的醛(例如4-羟基-3-甲氧基苯 甲醛)和生物相容的多官能胺(例如氨基酸或其衍生物，包括赖氨酸和赖氨酸 酯)而合成的多官能亚胺。基于所述粘合剂的成分和所要求的"断开时间" 而选择所述潜硬化剂的量。取决于使用粘合剂的特定应用的需要而选择"开 放时间"。通常地，当存在潜硬化剂时，基于所述粘合剂的总重量，潜硬化 剂的量不大于约30%重量。在一些实施方式中，该量不大于15%重量，而在 其它实施方式中，该量不大于10%重量。
所述流变改性剂用来改性所述粘合剂的流变学(包括其粘度)以取得要求 的用于特定应用的工艺性能。通常地，所述粘合剂的粘度在约1-170,000厘 泊(在20。C下测量)的范围内，更优选在约1-150,000厘泊或1-100,000的范围 内，以便于所述粘合剂的施加。为了产生可喷射或注射的粘合剂，所述粘度 优选在约1-5,000厘泊的范围内，优选1-2,000厘泊的范围内。用来在部位上 展开的粘合剂优选具有在约100-150,000厘泊，优选约5,000-50,000厘泊范 围内的粘度。
有用的流变改性剂包括作为所述粘合剂的溶剂的材料。具体实例包括甘
油三醋酸酯、二曱基异山梨醇、大豆乙酯(soy ethyl ester )、 二曱基亚砜 ("DMSO")、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)和甘醇二曱醚。此外，过 量的多官能异氰酸酯(例如过量的LDI和/或LTI)也可起到流变改性剂的作
性剂的量。通常地，当存在流变改性剂时，基于所述粘合剂的总重量，流变 改性剂的量不大于约70%重量。在几个实施方式中，所述流变改性剂不与异 氰酸酯官能基发生反应。
实施例 实施例1
LDI/甘油(R = 0.64)力。1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0八8<:0) 通过以下方法使用DABCO作为催化剂合成了 LDI-基聚氨酯组织粘合 剂。在该方法中，将0.10 g DABCO和1.57 g甘油(17.0 mmol， -OH 51.0 mmol) 加入到在干燥20 mL烧杯中的8.43 g LDI (39.7 mmol， -NCO 79.5 mmol)中。
将反应混合物在室温下搅拌约1小时，并得到了粘稠液体。将所述粘稠液体 保持在室温中氮气下直至使用。将该粘稠液体铺展在两片新鲜牛肌肉组织的 每一片上，在1-3分钟后当按压在一起时可牢牢地彼此粘合。 实施例2
LDI/甘油(R = 0.67)力卩DABCO
通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将0.10 g
DABCO和1.62 g甘油(17.6 mmol, -OH 52.9 mmol)加入到在干燥20 mL烧杯
中的8.38 g LDI (39.5 mmol, -NCO 79.0 mmol)中。将反应混合物在室温下搅
拌约l小时，并得到了粘稠液体。将所述粘稠液体保持在室温中氮气下直至
使用。将该粘稠液体铺展在两片新鲜牛肌肉组织的每一片上，在约l-3分钟 后当将其按压在一起时可牢牢地彼此粘合。
实施例3
LDI/甘油/DABCO (R = 0.67)加其它LDI
通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将0.10 g DABCO和1.62 g甘油(17.6 mmol, -OH 52.9 mmol)加入到在干燥20 mL烧杯 中的8.38 g LDI (39.5 mmol， -NCO 79.0 mmol)中。将反应混合物在室温下搅
拌约1小时，并得到了粘稠溶液。此时向所述反应混合物中加入8.38 gLDI (39.5mmol, -NCO 79.0 mmol)。将反应产物搅拌5分钟，并产生了高度粘稠 的液体。该粘稠液体保持在氮气下室温中。 实施例4
LDI/甘油(R = 0.67)加2,2，-二吗啉二乙醚(DMDEE)
通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将0.10 g DMDEE和1.62 g甘油(17.6 mmol， -OH 52.9 mmol)加入到在干燥20 mL烧 杯中的8.38 gLDI (39.5 mmol， -NCO 79.0 mmol)中。将反应混合物在室温下 搅拌过夜，并得到了粘稠液体。将所述粘稠液体保持在室温中氮气下直至使 用。将该粘稠液体铺展在两片新鲜牛肌肉组织的每一片上，在约l-3分钟后 当将其按压在一起时可牢牢地彼此粘合。
实施例5
LDI/甘油/二月桂酸二丁锡(DBTDL) (R = 0.64)力。DMDEE 通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将9.4 pL(0.10% 重量)DBTDL和1.57 g甘油(17.0 mmol，-OH 51.0 mmol)加入到在干燥20 mL 烧杯中的8.43 gLDI (39.7 mmol, -NCO 79.5 mmol)中。将反应混合物在室温 下搅拌约30分钟，并得到了粘稠液体。此时向所述反应混合物中加入0.10g DMDEE。将所述粘稠液体保持在室温中氮气下直至^^用。将该粘稠液体铺 展在两片新鲜牛肌肉组织的每一片上，在约l-3分钟后当将其按压在一起时 可牢牢地彼此粘合。 实施例6
在二曱基曱酰胺(DMF)中的LDI/甘油/DBTDL(R^0.67)加DMDEE 通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将1.62 g甘油 (17.6 mmol, -OH 52.9 mmol)和8.38 g LDI (39.5 mmol,陽NCO 79.0 mmol)加 入到在干燥20 mL烧杯中的5.0 g DMF中，并混合直至均匀。加入9.4 (iL (0.10%重量)的DBTDL。将反应混合物在室温下搅拌约10分钟，并得到了 粘稠液体。此时向所述反应混合物中加入0.30 g DMDEE。将所述粘稠液体 保持在室温中氮气下直至使用。将该粘稠液体铺展在两片新鲜牛肌肉组织的 每一片上，在约l-3分钟后当将其按压在一起时可牢牢地彼此粘合。 实施例7
在二曱基亚砜(DMSO)中的LDI/甘油/2-乙基己酸铋(R^ 0.67)加DMDEE
通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将1.62 g甘油 (17.6 mmol， -OH 52.9 mmol)禾口 8.38 g LDI (39.5 mmol, -NCO 79.0 mmol)力口 入到在干燥20 mL烧杯中的4.5 g DMSO中，并混合直至均匀。加入8.0 pL 2-乙基己酸铋。将反应混合物在室温下搅拌约1分钟，并得到了粘稠液体。此 时向所述反应混合物中加入0.10 g DMDEE。将所述粘稠液体保持在室温中 氮气下直至使用。将该粘稠液体铺展在两片新鲜牛肌肉组织的每一片上，在 约1-3分钟后当将其按压在一起时可牢牢地彼此粘合。
实施例8
在DMF中的LDI/甘油/DBTDL (R = 0.67)
通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将1.26 g甘油 (13.7mmol, -OH 41.0 mmol)和8.74 g LDI (41.2 mmol， -NCO 82.4 mmol)力口 入到在干燥20 mL烧杯中的5.0 g DMF中，并混合直至均匀。加入9.4 DBTDL。将反应混合物在室温下搅拌约IO分钟，并得到了粘稠液体。此时 向所述反应混合物中加入0.42 g甘油(4.6 mmol， -OH 13.7 mmol)以产生链长 度为13的产物。将反应产物搅拌2分钟，并产生了高度粘稠的液体。将该 粘稠液体保持在室温中氮气下。
实施例9
在DMSO中的LDI/甘油/2-乙基己酸铋(R = 0.6)
通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将1.20 g甘油 (13.0 mmol, -OH 39.1 mmol)溶解在包含2 pL 2-乙基己酸铋的4.54 g DMSO 中。向所述溶液中滴加加入LDI直至总LDI为1.38 g (6.51 mmol, -NCO 13.0 mmol)。这得到了 R = 3的链长度为3的分子。然后将该溶液滴加加入到包 含5gDMSO、 5.53 gLDI (26.03 mmol, -NCO 52.1 mmol)和4 2-乙基己酸 铋的第二种溶液中。最后产物产生了具有R = 0.6的粘稠液体。将该粘稠液 体保持在室温中氮气下。
实施例10
在对-二氧六环中的LDI/甘油/DBTDL (R = 0.67)加2-乙基己酸铋和 DMDEE和甘油三醋酸酯
通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将1.62 g甘油 (17.6 mmol，画OH 52.9 mmol)和8.38 g LDI (39.5 mmol, -NCO 79.0 mmol)加 入到在干燥20mL烧杯中的27g对-二氧六环中，并混合直至均匀。加入9.4^LDBTDL。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去二氧六环， 产生了澄清的粘稠液体。此时向反应混合物中加入0.30 g DMDEE和48 pL 2-乙基己酸铋，以及作为非反应性稀释剂的2.0 g (20%重量)甘油三醋酸酯。 将反应产物搅拌直至均匀。将所述粘稠液体保持在室温中氮气下。将该粘稠 液体铺展在两片新鲜牛肌肉组织的每一片上，在约l-3分钟后当将其按压在 一起时可牢牢地彼此粘合。 实施例11
在DMSO中的LDI/—缩二季戊四醇(R = 0.5)
通过以下方法合成了另 一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将1.00 g —缩二 季戊四醇(3.9 mmol， -OH 23.6 mmol)和5.0 g LDI (23.6 mmol， -NCO 47.2 mmol)加入到10.00 g DMSO中，并混合直至均匀。然后加入0.5 pL2-乙基己 酸铋。将所述反应混合物在水浴中搅拌约4小时，然后在室温下搅拌1小时， 产生了粘稠液体。将所述粘稠液体保持在室温中氮气下。
实施例12
在DMSO中的LDI/赤藓醇(R = 0.5)
通过以下方法合成了另 一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将1.00 g赤藓醇 (8.19 mmol, -OH 32.7 mmol)和6.95 g LDI (32.7 mmol， -NCO 65.5 mmol)力口 入到8.00 g DMSO中，并混合直至均匀。然后加入0.5 ^L2-乙基己酸铋。将 所述反应混合物在冰浴中搅拌约1小时，然后在室温下搅拌1小时，产生了 粘稠液体。将所述粘稠液体保持在室温中氮气下。
实施例13
在DMSO中的LDI/木糖醇(R = 0.5)
通过以下方法合成了另 一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将1.15 g木糖醇 (7.6 mmol,画OH 37.8 mmol)和8,02 g LDI (37.8 mmol,画NCO 75.6 mmol)加入 到6.25 g DMSO中，并混合直至均匀。然后加入8 2-乙基己酸铋。将所 述反应混合物在冰浴中搅拌约1小时，然后在室温下搅拌1小时，产生了粘 稠液体。将所述粘稠液体保持在室温中氮气下。
实施例14
在DMSO中的LDI/赤藓醇/甘油(R = 0.5)
通过以下方法合成了另一种LDI-基聚氨酯组织粘合剂。将1.0 g赤藓醇 (8.19 mmol， -OH 32.7 mmol)、 0.75 g甘油(8.19 mmol, -OH 24.6 mmol)和12.16
g LDI (57.3 mmol, -NCO 114.6 mmol)加入到10.00 g DMSO中，并混合直至 均匀。加入8pL2-乙基己酸铋。将所述反应混合物在冰浴中搅拌约1小时， 然后在室温下搅拌l小时，产生了粘稠液体。将所述粘稠液体保持在室温中 氮气下。
已经描述了本发明的多个实施方式。然而，可以理解可在不脱离本发明 的精神和范围下作出多种改变。因此，其它实施方式在权利要求的范围内。
权利要求
1.粘合生物组织的方法，包括将可生物降解粘合剂施加到所述组织上，所述粘合剂包含湿固化的异氰酸酯官能组分，该组分是通过如下反应物的反应而制得的:(a)多官能异氰酸酯组分；和(b)多官能活性氢组分，基于所述多功能活性氢组分的总重量，所述多官能活性氢组分包含至少30％重量的当量重量小于100的多官能活性氢反应物。
2. 权利要求l所述的方法，其中基于所述多官能活性氢组分的总重量， 所述多官能活性氢组分包括至少50%重量的当量重量小于100的多官能活性 氬反应物。
3. 权利要求1所述的方法，其中所述多官能活性氢组分基本上由当量 重量小于100的多官能活性氢反应物组成。
4. 权利要求l所述的方法，其中所述多官能活性氢组分选自羟基-官能 组分、氨基-官能组分及其组合。
5. 权利要求1所述的方法，其中所述多官能活性氢组分包含羟基-官能 组分。
6. 权利要求l所述的方法，其中基于所述多官能活性氢组分的总重量， 所述多官能活性氢组分包括至少30%重量的当量重量小于50的多官能活性 氢反应物。
7. 权利要求l所述的方法，其中基于所述多官能活性氢组分的总重量， 所述多官能活性氢组分包括至少30%重量的当量重量小于40的多官能活性 氢反应物。
8. 权利要求1所述的方法，其中所述多官能活性氢组分不含有具有主 链醚键或酯键的多官能活性氬反应物。
9. 权利要求1所述的方法，其中所述多官能活性氢组分的平均官能度 至少为2。
10. 权利要求l所述的方法，其中所述多官能活性氢组分的平均官能度 至少为3。
11. 权利要求l所述的方法，其中所述多官能异氰酸酯组分的平均官能度至少为2。
12. 权利要求l所述的方法，其中所述多官能异氰酸酯组分的平均官能 度至少为3。
13. 权利要求l所述的方法，其中选择活性氢基团与异氰酸酯基的比例 R使得0.5:^R〈0.9。
14. 权利要求l所述的方法，其中所述多官能异氰酸酯组分的平均官能 度为2，所述多官能活性氢组分的平均官能度至少为3,选择活性氢基团与 异氰酸酯基的比例R使得0.5 < R < 0.9。
15. 权利要求14所述的方法，其中选择所述比例R使得0.5〈R〈0,8。
16. 权利要求14所述的方法，其中选择所述比例R使得0.5 <R<0.67。
17. 权利要求l所述的方法，其中所述多官能异氰酸酯组分的平均官能 度为3，所述多官能活性氢组分的平均官能度至少为2，选择活性氢基团与 异氰酸酯基的比例R使得0.33 < R < 0.9。
18. 权利要求17所述的方法，其中选择所述比例R使得0.33〈R〈0.8。
19. 权利要求17所述的方法，其中选择所述比例R使得0.33 < R < 0.67。
20. 权利要求l所述的方法，其中所述粘合剂还包括选自催化剂、潜硬 化剂、流变改性剂及其组合的试剂。
21. 权利要求l所述的方法，其中当量重量小于IOO的所述多官能活性 氢反应物选自甘油、 一缩二甘油、季戊四醇、木糖醇、阿拉伯^f唐醇、岩藻糖 醇、核糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和它们的组合。
22. 权利要求l所述的方法，其中当量重量小于IOO的所述多官能活性 氢反应物是甘油。
23. 权利要求l所述的方法，其中当量重量小于IOO的所述多官能活性 氢反应物选自糖类、寡糖、多糖和它们的组合。
24. 权利要求l所述的方法，其中当量重量小于IOO的所述多官能活性 氬反应物是选自葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖及它们的组合的糖类。
25. 权利要求l所述的方法，其中当量重量小于IOO的所述多官能活性 氢反应物是类固醇。
26. 权利要求l所述的方法，其中当量重量小于IOO的所述多官能活性 氢反应物选自抗坏血酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡萄糖胺及它们的组合。
27. 权利要求l所述的方法，其中所述多官能异氰酸酯组分选自赖氨酸 二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯的衍生物、赖氨酸三异氰酸酯、赖氨酸三异 氰酸酯的衍生物及它们的组合。
28. 权利要求l所述的方法，其中所述组织包含软组织。
29. —种粘合剂，包含湿固化的异氰酸酯官能组分，所述组分通过如下 反应物的反应而制得(a) 平均官能度为2的多官能异氰酸酯组分；和(b) 平均官能度至少为3的多官能活性氢组分，基于所述多官能活性氢 组分的总重量，所述多官能活性氢组分包括至少30%重量的当量重量小于 100的多官能活性氬反应物，其中(i) 选择活性氢基团与异氰酸酯基的比例R使得0.5 < R < 0.9,(ii) 所述多官能活性氢组分不含有具有主链醚键或酯键的多官能活性 氢反应物，和(iii) 所述粘合剂是可生物降解的并适合于施加到生物组织上。
30. —种粘合剂，包含湿固化的异氰酸酯官能组分，所述组分通过如下 反应物的反应而制得(a) 平均官能度为3的多官能异氰酸酯组分；和(b) 平均官能度至少为2的多官能活性氢组分，基于所述多官能活性氢 组分的总重量，所述多官能活性氢组分包括至少30%重量的当量重量小于 100的多官能活性氢反应物，其中(i) 选择活性氢基团与异氰酸酯基的比例R使得0.33 < R < 0.9,(ii) 所述多官能活性氢组分不含有具有主链醚键或酯^t的多官能活性 氢反应物，和(iii) 所述粘合剂是可生物降解的并可适合于施加到生物组织上。
31. —种可生物降解的湿固化的异氰酸酯官能组合物，包含 (A)如下反应物的反应产物(a) 多官能异氰酸酯组分；和(b) 多官能活性氢组分，基于所述多官能活性氢组分的总重量，所述多 官能活性氢组分包含至少30%重量的当量重量小于100的多官能活性氢反应 物，和 (B)选自催化剂、潜硬化剂、流变改性剂及它们的组合中的试剂。 32. —种组合物，其通过如下反应物的反应而制得(a) 平均官能度为h的多官能异氰酸酯组分；和(b) 平均官能度至少为f并基本上由当量重量小于100的多官能活性氢 反应物组成的多官能活性氢组分，其中选择活性氢基团与异氰酸酯基的比例R使得1/h < R < 0.9。
全文摘要
粘合生物学组织的方法，包括将可生物降解粘合剂施加到所述组织上，所述粘合剂包括使(a)多官能异氰酸酯组分和(b)多官能活性氢组分进行反应而制得的湿固化的异氰酸酯官能组分，官能基于所述多官能活性氢组分的总重量，所述多官能活性氢组分包括至少30％重量的当量重量小于100的多官能活性氢反应物。活性氢基团与异氰酸酯基的比例R可小于1.0。
文档编号A61L24/00GK101374557SQ200780003420
公开日2009年2月25日 申请日期2007年1月26日 优先权日2006年1月27日
发明者张健英, 艾瑞克·J·贝克曼 申请人:联邦高等教育系统匹兹堡大学