3,4-二取代-噻唑烷-2-酮的制备方法

专利名称：3,4-二取代-噻唑烷-2-酮的制备方法
技术领域：
本发明一般涉及3，4-二取代-噻唑垸-2-酮如3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺及其中间体的合成。本发明制备的化合物 可用于合成和制备用于治疗与抑制肌动蛋白聚合相关的疾病或病症的化合 物。发明背景青光眼是一种会导致不可逆的视力缺损的眼科疾病。在美国，青光眼 是导致失明的第四位最常见的原因和导致视力损伤的第二位最常见的原 因，而在非洲-美洲人群中是不可逆视力损伤的最常见的原因。 一般而言， 这种疾病的特征是一种进行型神经病，至少部分是由眼内压升高造成对视 神经的有害作用引起的。在正常的个体中，眼内压在12-20mmHg范围， 平均约16mmHg。然而，在患有青光眼的个体中，眼内压一般升至高于 25-30 mm Hg，有时会达到70mmHg。重要的是，仅略高或者甚至在统计 学的正常范围之内的眼内压在数年时间内会在对压力非常敏感的眼中导致 视力损伤。此外，极高压力(如，70mmHg)可能仅在几天内就会导致失明。对青光眼的常规治疗包括各种降低眼内压(IOP)至正常值的各种药物 方法。卩-阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂只会减少产生眼房水，而眼房水是向无 血管水晶体和角膜内皮细胞提供营养所必需的，前列腺素作用于眼色素层 巩膜(uvealscleral)外流通道，只占总功效(facility)的10%。目前还没有经商 业核准并直接作用于小梁网的治疗剂，小梁网是加强对眼房水外流的抑制 并对10P升高负责的位点。因此，医学上仍需要针对这种结构的改进的IOP-下降的药物治疗。针对小梁网的药剂可以为许多对目前的IOP-下降的药物 治疗没有足够反应和/或不能耐受与这些药剂相关的副作用的患者缓解痛 苦。因此，需要有效和成本合理的细胞骨架活性化合物来治疗青光眼，调节小梁切除术后的伤口愈合，以及治疗受到肌动蛋白细胞骨架完整性影响 的其它疾病和病症。美国专利第6,586,425、 6,110,912和5,798,380号公开一种治疗青光眼 的方法，该方法使用能影响眼的肌动蛋白微丝完整性以提高眼房水外流的 化合物。这些专利还具体公开了激酶抑制剂和几种天然产物(红海海绵素 (latrunculin )A、红海海绵素B、 swinholide A禾口 jasplakinolide)，它们能弓l 起小梁网中的肌动蛋白细胞骨架干扰或者调节其与下层薄膜的相互作用。 细胞骨架的干扰以及相关的粘连降低了小梁网对流体流动的阻力，因而降 低了眼内压。天然红海海绵素，是从海洋海绵动物如丄a&""cmag"诉ca、 7Vegom6ato magmy ca禾口 Spowg/a mycc;/l/7e,'i1， 以及从裸鱼暨亚目动物 (nudibranches)如C/wom^/on's /oc/n'收获并分离的细胞骨架活性的大环内酯 类，它很难大量获得。天然红海海绵素类似物和衍生物目前只能采用费时 低产率和不实用的合成来制备(A.B.Smith III等，《/C/zew. Soc. 1992, 114， 2995-3007; J.D. White和M. Kawasaki"Org.C/zem.(W机化学)1992, 57， 5292-5300; A.Fiirstner等，C/zem. /"A 2003， 42， 5358-5360)。另夕卜， 通常关键中间体如3，4-二取代-噻唑烷-2-酮的合成不足以解决以下问题(1) 使用可能致命的试剂，(2)最终中间体的外消旋水平，(3)各独立步骤以及总 过程的低产率(参见上述文献以及M.E.F. Braibante等e我1999,第6 期，943-946; J.D. Park等，Afed C/ 置2002, 45， 911-918; A. Furstner, 尸A^S, 2005,第102巻，第23期，8103-8108)。仍然需要简单且实用的合成方法来制备用于制备新颖的细胞骨架活性 化合物如红海海绵素和/或它们的类似物的中间体。发明概述本发明涉及实用的高产率合成方法，该方法不会牺牲3,4-二取代-噻唑 烷-2-酮(通式I)的绝对立体化学完整性，并且避免使用不稳定的垸基化试 剂。该方法包括以下步骤(a)硫代縮醛胺(thioaminal)成环反应，然后进行还原开环反应，得到通式II的化合物;
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通式II(b)成环和酰胺合成得到通式V的化合物;
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通式V(c)将有机金属试剂加入通式V的化合物，得到通式I的化合物，
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式中R是烷基、环垸基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂芳基；A是垸基、环垸基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、杂芳垸基、杂芳基、 -C02H， -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它们具有或不具有取代基；R,和R2独立地是烷基、环烷基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸 基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或者R,和R2连接形成环；R;是H、烷基、环烷基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、杂芳基、《!12 乂118119或—CH-PRh)RuRu，它们具有或不具有取代基；R4是垸基、环垸基、环垸基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂芳基， 它们具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、环垸基、环烷基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、杂 芳基或Si(R6)3，它们具有或不具有取代基；R6是垸基、环垸基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基 或OR7，它们具有或不具有取代基；R7是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂芳基，它们具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；Rs和R9独立地是烷基、环烷基、环烷基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷 基、杂芳基、垸氧基、环烷氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、环烷基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有 取代基；R10、 Rn和Ru独立地是烷基、环垸基、环垸基烷基、芳烷基、芳基、 杂芳垸基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；和 n是1-5的整数。本发明的方法可用于制备通式I、 II和V的化合物。这类化合物可用 作最终产物，或者用作中间体，进一步改性以制备其它所需的产物。例如， 这类化合物用作制备新颖的细胞骨架活性化合物如红海海绵素和/或它们的 类似物的中间体。通式I和V的化合物具有与红海海绵素和/或它们的类似物的基本化学 结构相同的噻唑烷-2-酮部分。红海海绵素和/或它们的类似物可直接由通式 I或V的化合物制得，从其中分离出少量中间体，这些中间体都含有作为相 同的基本结构元素的噻唑垸-2-酮。本发明还涉及通式I和V的新颖化合物。发明详述定义除非另外指出，下面的术语存在时通常定义为以下，但不限于以下 "垸基"指包含l-25个碳原子的基团，为直链或支链，优选包含1-12个碳原子，更优选包含l-6个碳原子，具有不饱和度(烯基和炔基)或不具有不饱和度，任选被取代的。"垸氧基"指垸基-O-，其中烷基如上所定义，包括如上所定义的任选取代的烷基。"芳基"指具有6-14个碳原子的芳族碳环基，它们具有或不具有取代基， 具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。"芳氧基"指芳基-o-，其中芳基如上所定义，包括如上所定义的任选取代的芳基。"芳基烷基"指芳基-烷基-，优选在烷基部分包含l-8个碳原子，在芳基 部分包含6-10个碳原子。芳垸基的垸基部分可包括一个或多个不饱和位点， 例如当链包含两个或更多个碳原子时链中的双键或三键；芳垸基的垸基部 分还可包含一个或多个取代基；芳烷基的芳基部分可以是单环或多环部分， 芳基部分的每个环包含3-8个碳原子，更优选每个环包含4-6个碳原子，最 优选每个环包含5-6个碳原子；芳烷基的芳基部分也可包含一个或多个取 代基。这类芳基垸基的例子是苄基、苯乙基等。"环烷基"指具有3-12个碳原子的环烷基，其具有单环或多个稠合环， 具有或不具有不饱和度，具有或不具有取代基。这类环垸基包括例如单环 结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊 基、2-甲基环辛基等，或多环结构，诸如金刚烷基，等等。"环垸基烷基"指优选在烷基部分包含l-6个碳原子、在环垸基部分包含 3-10个碳原子的环垸基-垸基-。这类环垸基垸基的例子是环丙基甲基、环己基乙基^ o"环垸氧基"指环垸基-O-，其中环垸基如上所定义，包括如上所定义的 任选取代的环烷基。杂芳烷基在烷基部分包含l-8个碳原子，更优选在垸基部分包含1-6 个碳原子，最优选在垸基部分包含l-4个碳原子；如上文所述在垸基定义 中所包括的，杂芳垸基的烷基部分可包括一个或多个不饱和位点，例如在 链包含两个或更多个碳原子时链中的双键或三键；杂芳烷基的烷基部分还 可包含一个或多个杂原子和/或取代基；杂芳垸基的杂芳基部分可以是单环或多环部分，杂芳基部分的每个环包含3-8个碳原子，每个环包含1-4个杂 原子，更优选每个环包含4-6个碳原子，最优选每个环包含5-6个碳原子；杂芳垸基的杂芳基部分还可包含一个或多个取代基。杂芳基可以是单环或多环，每个环含有l-4个杂原子。杂芳基还可包 含取代基。杂环指稳定的5元或6元单环杂环，其可以是饱和的、部分不饱和的 或不饱和的(芳族)，由碳原子和l-3个各自独立地选自N、 O和S的杂原子 组成。氮和硫杂原子任选地被氧化。杂环可以任何杂原子或碳原子处与其 侧链连接，得到稳定的结构。文中所描述的杂环可以在碳或氮原子处被取 代，只要得到的化合物是稳定的即可。优选当杂环中S和O原子的总数目 超过1时，这些杂原子相互之间不相邻。优选杂环中的S和O原子的总数 目不超过1。杂环的例子包括但不限于2-吡咯垸酮基、2H-吡咯基、4-哌啶酮基、 6H-l，2，5-噻二嗪基、2H,6H-l，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪 唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑 基、1,2,4-噁二唑基、1,2，5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、 哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡 喃基、吡嗪基、吡唑垸基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、 吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、 四氢呋喃基、6H-l，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁 唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基和1,3,4-三唑基。优选的杂环包括但不限于吡咬基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基和噁唑烷基。还包括含有例如上述杂环的稠合环 和螺化合物。"(杂环)氧基"指杂环-O-，其中杂环基如上所定义，包括任选取代的杂 环基。在上述基团中被氢占据的位点可以进一步被取代基取代，所述取代基 例如但不限于以下羟基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代 的烷氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、垸基、取代的垸 基、硫代、硫代烷基、酰基、羧基、烷氧基羰基、甲酰氨基(carboxamido)、取代的甲酰氨基、垸基磺酰基、垸基亚磺酰基、垸基磺酰基氨基、磺酰氨 基、取代的磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、三氟甲基、 三氟甲氧基、苯基、芳基、取代的芳基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代 的杂芳基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、取代的环垸基、 吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和杂环；优选的杂原子是氧、氮和硫。应理解， 这些取代基上存在开放价(openvalence)时，它们还可以被垸基、环垸基、 芳基、杂芳基和/或杂环基取代，当存在多个这种开放价时，这些基团可以 通过直接形成一个键或者通过与新的杂原子，优选氧、氮或硫形成一个或 多个键，连接形成环。还应理解，可以进行上述取代，只要用这些取代基 取代氢没有在本发明的分子中引入不能接受的不稳定性即可，否则就是化 学上合理的。非对映异构体是相互之间不具有镜像关系的立体异构体(组成完全相 同但三维结构不同的异构体)。对映异构体是相互之间为镜像但不可重叠的立体异构体。 羰基化试剂是能够将羰基转移到化合物的试剂。还原剂是在氧化还原反应中通过提供电子或氢而使其它物质还原的试剂。有机金属试剂是含有有机基团和金属的试剂，所述有机基团直接通过 o或n键与金属连接。金属抗衡离子指带正电荷的离子或络合物，它用作亲核试剂的负电荷 的配对离子。合适的金属抗衡离子的例子包括但不限于以下所列的正电荷 离子或络合物锂、钠、钾；铜及其任何形式的盐，例如氯化物、溴化物 或碘化物；镁及其任何形式的盐，例如氯化物、溴化物或碘化物；锌及其 任何形式的盐，例如氯化物或溴化物；铈及其任何形式的盐，例如氯化物 或溴化物；钙及其任何形式的盐，例如氯化物或溴化物。正电荷离子或络 合物的例子包括Li+、 Na+、 K+、 MgCl+、 MgBr+、 Mgl+、 ZnCl+、 ZnBr+、 CaCl+、 CaBr+、 CuBr+和CuCl+。药学上可接受的盐的形式包括源自酸加成或碱加成的不同盐的各种多 晶以及无定形形式。酸加成盐可以用无机或有机酸形成。这类酸的说明性但非限制性的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、丙 酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、己二酸、乳酸、 酒石酸、水杨酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸 和乙磺酸。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或有机抗衡离子形成，包 括但不限于以下碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如镁或钙盐；和铵或 四垸基铵盐，即NX4+(其中X是d.4)。溶剂合物是加成络合物，其中，化合物与药学上可接受的助溶剂以特 定的比例组合。助溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、l-丙醇、异丙醇、 l-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、 二甲苯、乙二醇、二氯甲垸、1，2-二氯乙垸、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲 酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和乙醚。水合物是其中的助溶剂是水 的溶剂合物。应理解，对本发明化合物的定义包括了所有可能的任何比例 的水合物和溶剂合物。可接受的盐形式通常通过游离碱或酸与化学计量比适量或过量的所需 的成盐无机或有机酸或碱在合适的溶剂或各种溶剂组合中反应来制备。稳定的化合物指足够稳定能够经历从反应混合物中分离达到有用的纯 度的化合物。本发明的发明人己经发现几种制备通式I、 II和V的化合物的新颖方 法，这些化合物可以是最终产物，或者用作中间体进一步改性为其它所需 的产物。制备通式II的化合物的方法本发明涉及制备通式II的化合物的方法，通式II该方法包括以下步骤使通式III的化合物与还原剂反应，形成通式II的 化合物；通式III <formula>formula see original document page 19</formula>式中R是垸基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳垸基或杂 芳基；A是烷基、环烷基、环垸基垸基、芳垸基、芳基、杂芳垸基、杂芳基、 -C02H、 -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它们具有或不具有取代基；R4是烷基、环垸基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳垸基或杂芳基， 它们具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、环垸基、环垸基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂 芳基或Si(R丄，它们具有或不具有取代基；R6是垸基、环垸基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基 或ORp它们具有或不具有取代基；R7是垸基、环垸基、环垸基垸基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂芳基， 它们具有或不具有取代基；和n是1-5的整数(1、 2、 3、 4或5)。^^C游劍吝；将通式(m)的化合物和合适的溶剂体系加入容器中。加料的顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟 知的其他工艺考虑因素进行。反应可以在许多溶剂中进行四氯化碳、氯 仿、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、水、甲 醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、呋喃、乙醚、乙二醇二甲 醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二异丙醚、茴 香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亚砜、 丙腈、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；优选的溶剂是水、甲 醇和乙醇。更优选的溶剂是水。优选通过加入碱对通式(III)的起始化合物在 合适的溶剂中形成的桨液进行pH调节，以完全溶解。典型的碱是钠、锂和 钾的碳酸盐溶液；钠、锂和钾的碳酸氢盐溶液；钠、锂和钾的氢氧化物溶液。优选的碱是碳酸钾。罄,D游虔y吝，将合适的还原剂加入反应容器中。还原剂是氧化还 原反应中通过提供电子或氢而使其它物质还原的试剂。合适的还原剂包括 但不限于氢、烷基硼烷和烷基硼烷络合物、硼氢化锂、硼氢化钠、三乙酰 氧基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三乙基硼氢化钠、三仲 丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、氢化铝锂、铝烷、氢化二异丁基铝、 三苯基硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三甲基硅垸和转移还原剂。优选的还原 剂是硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三甲基硅垸。更优 选的还原剂是硼氢化钠，因为该还原剂成本效率更高。还原剂的量通常根据通式(in)的化合物的摩尔当量决定，优选为1.0-5.0摩尔当量。在加入还原剂后，加入碱的水溶液。典型的溶液是钠、锂和钾的碳酸盐；钠、锂和 钾的碳酸氢盐；以及钠、锂和钾的氢氧化物，优选的是l.OM氢氧化钠。可 以将任一溶液加入另一溶液中，但是优选将溶液C加入溶液D中。通式(II) 的化合物的形成优选在-20-5(TC的温度下进行。反应可以通过HPLC监控。 根据起始的溶剂和温度，反应通常在l-12小时内完成。反应可以通过加入 酸的水溶液来猝灭。这些酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、 氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；有机酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙 酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸和草酸。其它酸也可以是硫酸氢钠、硫酸氢 钾、氯化铵、硫酸氢锂等的水溶液。优选的是乙酸水溶液。猝灭优选通过 将温度保持在l(TC以下来进行。通过过滤分离通式(II)的产物。固体可以用 水、甲醇或乙醇洗涤。产物优选在真空下、在30-6(TC的温度下干燥至恒重。通式III的化合物的制备通式III的化合物可通过通式X的化合物与醛反应来制备，A是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、通式X式中;-C02H、 -C02R4、 -(CH2)nOR5、 CHO或CN，它们具有或不具有取代基；R4是垸基、环垸基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷基或杂芳基， 它们具有或不具有取代基；Rs是H、烷基、环垸基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷基、杂 芳基或Si(R6)3，它们具有或不具有取代基；R6是垸基、环垸基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷基、杂芳基 或OR7，它们具有或不具有取代基；R7是烷基、环烷基、环垸基烷基、芳垸基、芳基、杂芳烷基、杂芳基， 它们具有或不具有取代基；和n是1-5的整数(1、 2、 3、 4或5)。,疑」游虔y吝，将通式po的化合物和合适的溶剂体系加入反应容器中。加料的顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人 员熟知的其他工艺考虑因素进行。反应可以在许多溶剂中进行四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙垸、四氢呋喃、1,3-二噁垸、1，4-二噁垸、水、 甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、呋喃、乙醚、乙二醇二 甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二异丙醚、 茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮 (NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亚砜、 丙腈、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；优选的溶剂是水、甲 醇、乙醇、四氢呋喃和乙腈。更优选的溶剂是水。醛可以直接加入，或者 以在合适的溶剂中的形式加入。,罄發J 游虔y吝将在合适的溶剂中的醛加入容器中。加料的顺序可 以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺 考虑因素进行。醛溶液可以在许多溶剂中制备四氯化碳、氯仿、二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,3-二噁垸、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇 二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二异丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮(NMP)、甲 酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亚砜、丙腈、环 丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；优选的溶剂是甲醇、乙醇和异 丙醇。更优选的溶剂是乙醇。醛的量通常根据通式(A)的摩尔当量确定，优 选为1.0-5.0摩尔当量，更优选为1.0-1.5摩尔当量。可以将任一溶液加入另一溶液中，但是优选将溶液B加入溶液A中。 通式(III)的化合物的形成优选在0-3(TC的温度下进行。通式(III)的化合物可 以通过加入乙醇进一步沉淀。反应通常在l-6小时内完成。可以通过过滤 分离产物，用溶剂洗涤。产物优选在真空、在30-6(TC的温度下干燥至恒重。本发明的发明人出乎意料地发现了一种由通式X的化合物制备通式II 的化合物的高产率两步法。该两步法首先由通式X制备通式III，然后由通 式III制备通式II。该两步法可以在不使用烷基化试剂的情况下使半胱氨酸 衍生物垸基化，烷基化试剂例如对甲氧基苄基溴，该试剂操作困难。半胱 氨酸(通式X的化合物)转化为通式IIa的化合物的两步过程以61-80^的 产率完成，而作为比较的一步方法的报导文献值(J.D. Park等，丄A/ed C&m. 2002)为30-50%。另外，两步法避免了使用可能致命的还原剂氰基硼氢 化钠。制备通式V的化合物的方法本发明涉及制备通式V的化合物的方法，该方法包括以下步骤使通式IV的化合物与胺HNRiOR2在合适的试剂存 在下反应，形成通式V的化合物，<formula>formula see original document page 22</formula>通式VO通式IV其中R是院基、环烷基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂 芳基，它们具有或不具有取代基；R,和R2独立地是垸基、环垸基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳烷 基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或Rj和R2连接形成环。将通式(IV)的化合物和合适的溶剂体系加入反应容器中。加料的顺序 可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工 艺考虑因素进行。反应可以在许多溶剂中进行四氯化碳、氯仿、二氯甲 院、l，l-二氯乙垸、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1，4-二噁垸、呋喃、乙醚、乙二 醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二异丙 醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯 烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲 亚砜、丙腈、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺、苯、甲苯、乙 苯、间二甲苯、邻二甲苯或对二甲苯、叔丁基甲基醚、1，3-二甲基-3，4,5,6-四氢-2(lH)-嘧啶酮(DMPU)、 1,3-二甲基-2-咪唑垸酮(DMI)、乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺；优选的 溶剂是四氢呋喃、1,4-二噁垸和乙酸异丙酯。更优选的溶剂是乙酸异丙酯。 或者，可以直接使用来自步骤3的通式IV的化合物的溶液。将通式(IV) 的化合物加入合适的溶剂中，然后加入碱。反应可以用多种碱进行吗啉，N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)、 二异丙基乙胺(DIPEA)和二乙胺；优选的 碱是N-甲基吗啉(NMM)。碱的量通常根据通式(IV)的摩尔当量确定，优选 为1.0-5.0摩尔当量，更优选为1.0-1.5摩尔当量。碱加入后，优选加入过量 的活化试剂。合适的活化试剂是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、 氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、7V, 7V-羰基二咪唑(CDI)、乙酰氯、丙酰氯、二甲基乙酰氯、新戊酰氯、苯甲酰氯和其它酰卤等。优选的活化试剂是新 戊酰氯。活化试剂的量通常根据通式(IV)的化合物的摩尔当量确定，优选为1.0-1.2摩尔当量。该混合物优选在-20-20'C的温度下搅拌。在合适的时间(通 常l-6小时)后，加入合适的亲核试剂。优选伯胺和仲胺；更优选的胺是AA-甲氧基-甲胺(methanamine)。胺的量通常根据通式(IV)的化合物的摩尔当量 确定，优选为1.0-2.0摩尔当量。通式(V)的化合物的形成优选在-20-20^ 的温度下进行。反应优选通过HPLC监控。反应可以通过加入酸的水溶液 猝灭。这些酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、 硝酸、磷酸；有机酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、 戊酸、己酸、草酸。其它酸也可以是硫酸氢钠、硫酸氢钾、氯化铵、硫酸 氢锂等的水溶液。优选的是盐酸水溶液。优选用碱的水溶液洗涤有机层。 通常碱的水溶液由以下所列制得钠、锂和钾的碳酸盐；钠、锂和钾的碳 酸氢盐；以及钠、锂和钾的氢氧化物，优选的是氢氧化钠。优选的碱的水 溶液是碳酸氢钠。通式(V)的产物可通过加入逆溶剂结晶；优选的是正庚 烷。通过过滤分离通式(V)的化合物。该产物优选在真空下、在30-6(TC的 温度范围内干燥至恒重。制备通式I的化合物的方法本发明涉及制备通式I的化合物的方法，<formula>formula see original document page 24</formula>该方法包括以下步骤使通式V的化合物与有机金属试剂R3-M反应，形 成通式I的化合物，通式I<formula>formula see original document page 25</formula>通式V其中R是垸基、环垸基、环垸基烷基、芳烷基、芳基、杂芳垸基或杂 芳基，它们具有或不具有取代基；Rj和R2独立地是垸基、环烷基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸 基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或R,和R2连接形成环；R3是H、烷基、环烷基、环院基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷基、杂 芳基、.CH2PXR8R9或—CH-PR，。RnR！2，它们具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；Rs和R9独立地是烷基、环烷基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷 基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、环烷基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有 取代基；R1()、 Rn和R,2独立地是烷基、环烷基、环垸基烷基、芳垸基、芳基、 杂芳烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基。在上述方法中，有机金属试剂R3-M可以是原料(预先形成的)，或者可 以通过在与通式V的化合物的反应过程中由R3-H与烷基-M或芳基-M反应 形成。例如，(i )-二甲基2-(3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑烷-4-基)-2-氧代乙 基膦酸酯(通式I)可通过通式V的化合物与甲基膦酸二甲酯锂盐反应制 得，而后者通过甲基膦酸二甲酯与烷基锂如正丁基锂或甲基锂反应产生。优选将通式(V)的化合物和合适的溶剂加入反应容器中。加料的顺序可 以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺 考虑因素进行。反应可以在许多溶剂中进行例如，氯仿、二氯甲垸、1,1-二氯乙烷、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二异丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮 (NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙腈、环丁 砜、N,N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺，优选的溶剂是乙醚、1,4-二噁垸 和四氢呋喃；更优选的溶剂是四氢呋喃。加入通式(V)的化合物后，加入合 适的有机金属试剂。合适的有机金属试剂包括但不限于有机镁或有机锂试 剂。这类试剂的简单例子包括但不限于溴化甲基镁、溴化乙基镁、溴化 丙基镁、溴化苯基镁、溴化苄基镁、甲基膦酸二甲酯的锂、钠和镁盐。有 机金属试剂的量通常根据通式(V)的化合物的摩尔当量确定，优选为1.0-5.0 摩尔当量，更优选为2.0-3.0摩尔当量。通式(I)的化合物的形成优选在 -60-50 QC、更优选在-60-0。C的温度下进行。反应优选通过HPLC监控。反 应可以通过将其加入酸的水溶液中猝灭，而同时保持内部反应温度为-2(TC -20°C。酸的水溶液包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸；有机酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、 丁酸、戊酸、己酸、草酸。其它酸也可以是柠檬酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、 氯化铵、硫酸氢锂等的水溶液。优选的是柠檬酸的水溶液。在通过蒸馏除 去有机反应溶剂后，使用有机溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃 取通式(I)的产物。优选的萃取溶剂是乙酸异丙酯。可以通过加入l-5倍过 量的逆溶剂来结晶产物，优选的是正庚垸。通过过滤分离产物。该产物优 选在真空下、在25-5(TC的温度范围内干燥至恒重。本发明的发明人出乎意料地发现上述新颖方法，该方法可以在不牺牲 绝对立体化学完整性的情况下制备手性3,4-二取代-噻唑垸-2-酮(通式I的 化合物)。之前描述的方法依赖于使用外消旋倾向中间体(例如酰氯)，提供 需要重结晶以获得高程度对映异构体过量(enantiomeric excess)的物质。所 主张的方法使用稳定的可分离中间体提供对映异构体过量大于98%的通式 I和V的化合物。根据这些发现，本发明的发明人己经发现制备通式I的化 合物的实用且有效的方法。由通式III的化合物制备通式I的化合物本发明提供由通式in的化合物制备通式i的化合物的新颖的方法。 在一个实施方式中，通式in是羧酸。该方法包括以下步骤(a) 使通式Ilia的化合物与还原剂反应，形成通式IIa的化合物，<formula>formula see original document page 27</formula>其中R是垸基、环烷基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳烷基或杂 芳基，它们具有或不具有取代基；(b) 使通式IIa的化合物与羰基化试剂反应，形成通式IV的化合物；<formula>formula see original document page 27</formula>(c)使通式IV的化合物与胺HNR!OR2反应，形成通式V的化合物，其 中Ri和R2独立地是烷基、环垸基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳垸 基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或者R,和R2连接形成环；<formula>formula see original document page 27</formula>(d)使通式V的化合物与有机金属试剂(R3-M)反应，形成通式I的化合通式IIa物，其中R3是H、烷基、环垸基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳烷基 杂芳基或-CH2PXR8R9，它们具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在; Rs和R9独立地是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、垸基氨基、芳基氨基、环垸基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基；M是金属。 在另一个实施方式中，通式m是酯。该方法包括以下步骤 (a)使通式IIIb的化合物与还原剂反应，形成通式lib的化合物，<formula>formula see original document page 28</formula>其中R是烷基、环垸基、环垸基垸基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂 芳基，它们具有或不具有取代基；R4是垸基、环垸基、环烷基垸基、芳垸 基、芳基、杂芳垸基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；(b)使通式lib的化合物与羰基化试剂反应，形成通式VII的化合物，<formula>formula see original document page 28</formula>通式VII(c)使通式VII的化合物水解，形成通式IV的化合物,<formula>formula see original document page 28</formula>通式IV(d)使通式IV的化合物与胺HNR,OR2反应，形成通式V的化合物，其中R,和R2独立地是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸 基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或者I^和R2连接形成环；O通式V(e)使通式V的化合物与有机金属试剂R3-M反应，形成通式I的化合物，其中R3是H、垸基、环垸基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、 杂芳基或-CH2PXRsR9，它们具有或不具有取代基；X是O、 S，或不存在； Rs和R9独立地是烷基、环垸基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基、 杂芳基、烷氧基、环垸氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基氨基、 芳基氨基、环烷基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有取代 基；M是金属。在另一个实施方式中，通式III是醇。该方法包括以下步骤 (a)使通式IIIc的化合物与还原剂反应，形成通式IIc的化合物；RR50 R50 通式IIIc 通式lie其中R是垸基、环浣基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、芳氧基、杂芳 烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；Rs是H、烷基、环烷基、环垸 基烷基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、杂芳基或Si(R6)3，它们具有或不具有 取代基；R6是烷基、环垸基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、杂芳垸基、杂芳基 或0117，它们具有或不具有取代基；R7是垸基、环烷基、环垸基垸基、芳 垸基、芳基、杂芳烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；(b)使通式IIC的化合物与羰基化试剂反应，形成通式VIII的化合物;<formula>formula see original document page 30</formula>。 通式VIII(C)使通式VII的化合物脱保护，形成通式IX的化合物:<formula>formula see original document page 30</formula>通式IX(d)使通式IX的化合物氧化，形成通式IV的化合物，<formula>formula see original document page 30</formula>通式IV(e)使通式IV的化合物与胺HNRiOR2反应，形成通式V的化合物， 其中Ri和R2独立地是烷基、环烷基、环垸基烷基、芳烷基、芳基、 杂芳烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或者^和R2连接形成环:<formula>formula see original document page 30</formula> 通式V(f)使通式V的化合物与有机金属试剂R3-M反应，形成通式I的化合 物，其中R3是h、垸基、环烷基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷基-杂芳基或-CH2PXRsR9，它们具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在； R8和R9独立地是烷基、环垸基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、 杂芳基、烷氧基、环垸氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基氨基、 芳基氨基、环烷基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有取代 基；M是金属。方案la-c提供通式I的化合物3,4-二取代-噻唑烷-2-酮的一般合成途 径。在方案la中，由半胱氨酸制得通式IIIa的化合物，然后还原开环为通 式IIa的化合物。通式IIa的化合物环化为通式IV的化合物。使通式IV的 化合物活化，转化为通式V的化合物。使通式V的化合物与有机金属试剂 反应，得到通式I的化合物。在方案lb中，由半胱氨酸的酯(通式X的化合物)制得通式IIIb的化合 物，然后还原开环为通式IIb的化合物。使通式IIb的化合物环化形成通式 VII的化合物。然后使通式VII的化合物水解，通常用氢氧化锂或氢氧化钾 之类的碱在合适的溶剂中进行，得到通式IV的化合物。在方案lc中，由半胱氨酸的受保护醇衍生物(通式X的化合物)制得通 式IIIc的化合物，然后还原开环为通式IIc的化合物。使通式IIc的化合物 环化为通式VIII的化合物。对通式VIII的化合物进行脱保护，当使用合适 的硅保护基团时通常使用氟化物源进行脱保护，得到通式IX的化合物。使 通式IX的化合物氧化，通常使用活化的DMSO步骤得到醛，采用漂白剂-媒介反应(bleach-mediatedreaction)得到羧酸，从而得到通式IV的化合物。方案2提供方案la的具体例子，用于制备(及)-(-)-3-(4-甲氧基-节基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(通式V的化合物)、(及)-(-)(4-乙酰基 -3-(4-甲氧基-苄基)-噻唑烷-2-酮(通式1的化合物)、(i )-二甲基2-(3-(4-甲氧 基苄基)-2-氧代噻唑垸-4-基)-2-氧代乙基膦酸酯(通式I的化合物)和 (i )-4-((及)-9-(苄氧基)-5-羟基壬-2-炔酰基(-hydroxynon-2-ynoyl)-3-(4-甲氧基 苄基)噻唑垸-2-酮(通式I的化合物)。本发明可用于以其对映异构体纯(enantio pure)的形式合成这些化合物， 这些化合物具有优选的立体化学，用于制备红海海绵素和/或它们的类似物;但是本发明的方法也可用于制备其它对映异构体/差向异构体或外消旋混合物。方案l和2用来说明本发明，不应理解为限制本发明。本领域技术人 员将认识到可以使用其它原料和其他的步骤来生产本发明范围内的化合 物。在一些情况中，必须对某些活性官能团进行保护，以实现上述中的一 些转化。通常，是否需要这类保护基团以及施加和除去这类保护基团所必 需的条件对有机合成技术领域的技术人员来说是显而易见的。<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>方案lcSHNH2A通式X A = CH2OR5OR步骤1 s"R5〇通式inc步骤2还原SHRHN-R50通式nc闭环步骤〇o,R步骤3b ,R步骤3a氧化H〇 通式IV步骤40形成酰胺H zN、 R广 OR2N-HO 通式IX肤保护〇R50通式VIIIoN JORl、N. 通式V步骤oN JB3',M.0 通式I方案2<formula>formula see original document page 35</formula>步骤3方法^液五游激备，优选将通式(IIa)的化合物和合适的溶剂体系加入反应容器中。加料的顺序可以按照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。反应可以在许多溶剂中进行四氯化碳、氯仿、二氯甲垸、1,1-二氯乙垸、四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、呋喃、乙醚、乙二 醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二异丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸 酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亚砜、 丙腈、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；优选的溶剂是乙腈、 四氢呋喃和水。更优选的溶剂是水。在加入通式(IIa)的化合物和合适的溶剂 后，优选加入过量的碱。典型的碱是以下所列的溶液钠、锂和钾的碳酸 盐；钠、锂和钾的碳酸氢盐；以及钠、锂和钾的氢氧化物，优选的是氢氧 化钠。优选的碱是碳酸钾。可以对溶液E进行加热，以促进溶解过程。溶,F游劍吝，将合适的羰基化试剂加入容器中。加料的顺序可以按 照简便的原则进行，或者按照工艺化学领域技术人员熟知的其他工艺考虑因素进行。羰基化试剂是能够将羰基转移到通式II的化合物上以得到3，4-二取代-噻唑烷-2-酮化合物的试剂。典型的羰基化试剂是碳酸二甲酯、碳酸 二乙酯、碳酸二苯酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸 异丙酯、氯甲酸异丁酯、光气、三光气和N,N-羰基二咪唑(CDI)。优选的 试剂是N，N-羰基二咪唑(CDI)。加入该试剂之后，加入合适的溶剂，例如 四氯化碳、氯仿、二氯甲垸、1,1-二氯乙垸、四氢呋喃、1,3-二噁垸、1,4-二噁烷、水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、呋喃、乙 醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘 醇二异丙醚、茴香醚、二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基乙酰胺(DMAC)、 N-甲基吡咯垸酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈(ACN)、 二甲亚砜、丙腈、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺；优选的溶 剂是乙腈、四氢呋喃和水。更优选的溶剂是乙腈。可以将任一溶液中加入另一溶液中，但是优选将溶液F加入溶液E中。通式(IV)的化合物的形成优选在-20-40 。C的温度下进行。羰基化试剂 的量通常根据通式II的化合物的摩尔当量来确定，优选为1.0-2.4摩尔当量。 反应优选通过HPLC监控。根据起始溶剂和温度，反应通常在l-8小时内 完成。通过蒸馏除去助溶剂。用酸的水溶液将所得溶液的pH调节到小于5， 优选为1-3。这些酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、 硫酸、硝酸、磷酸；有机酸，例如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、 丁酸、戊酸、己酸、草酸。其它酸也可以是硫酸氢钠、硫酸氢钾、氯化铵、 硫酸氢锂等的水溶液。优选的是硫酸水溶液。用有机溶剂如乙酸甲酯、乙 酸乙酯和乙酸异丙酯萃取通式(IV)的化合物。优选的溶剂是乙酸异丙酯。可 以对产物进行结晶，或者将得到的通式(V)的化合物的溶液用于之后的反应 中。优选将溶液干燥，直到测量的含水量小于0.1%，然后再进行上述任一 操作新颖化合物本发明还提供通式V的化合物其中R是垸基、环垸基、环垸基垸基、芳垸基、芳基、芳氧基、杂芳 烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；Ri和R2独立地是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷 基、杂芳基，它们具有或不具有取代基；或者R,和R2连接形成环。在一个实施方式中，通式V的化合物的R是取代的芳基(例如对甲氧 基苯基)，！^和R2独立地是垸基(例如甲基)。本发明还提供通式I的化合物，O式中R是垸基、环烷基、环烷基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂 芳基，它们具有或不具有取代基；R3是H、烷基、环垸基、环垸基垸基、 芳垸基、芳基、杂芳垸基、杂芳基，它们具有或不具有取代基；前提是R3 不是Me或-CH2PO(OMe)2。在一个实施方中，R3是垸基或取代的垸基，其中垸基的氢可以被-ORs 取代，其中Rs是H、垸基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷 基、杂芳基或Si(R6)3，它们具有或不具有取代基；R6是垸基、环垸基、环 垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基或OR7，它们具有或不具有 取代基；R7是烷基、环垸基、环垸基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂 芳基，它们具有或不具有取代基。上述化合物是稳定的，它们可以是最终的产物，或者可用作过程中间 体用于制备其它所需的产物。由下面的实施例进一步说明本发明，但是这些实施例不会将本发明的 范围限于所述的具体过程。实施例 实施例1(/ )-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑烷-4-羧酸(通式IIIa的化合物)的制备向装配 有内部温度探针和机械搅拌器的22升三颈圆底烧瓶中加入一水合L-半胱 氨酸盐酸盐(500.0克，2.85摩尔)、乙酸钠(260.0克，3.17摩尔)和4.00升水。 搅拌该混合物，直到所有丄-半胱氨酸溶解。制备对甲氧基苯甲醛(426.0克， 3.13摩尔)在3.50升乙醇中的溶液，加入反应中，将内部反应温度保持在 3(TC以下。在加入对甲氧基苯甲醛溶液的过程中，反应物变为浓稠的白色浆液。在30分钟后，向反应中加入3.50升乙醇。继续搅拌1小时，然后通 过过滤分离固体。使用1.50升乙醇洗涤该固体。该固体在50'C的真空烘箱 中干燥48小时。得到约610克2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑垸-4-羧酸(产率为90 %)。 NMR (300 MHz, DMSO) 5 7.41-7.31 (m, 4H), 6.93-6.83 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 5.42 (s， 1H), 4.23 (dd, /= 6.7， 4.4 Hz, 1H)， 3.84 ((!(!, /= 7.6, 7.1 Hz, 1H)， 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.37-3.23 (m, 2H)， 3.16-3.00 (m, 2H)。实施例2(/ )-3-巯基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙酸(通式IIa的化合物)的制备向装配 有内部温度探针和机械搅拌器的22升三颈圆底烧瓶中加入硼氢化钠 (221.3克，5.85摩尔)。加入1.75升0.25 M的氢氧化钠，将混合物搅拌， 直到均匀。使溶液冷却到0-5QC。将2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑垸-4-羧酸(350.0 克，1.46摩尔)溶解在2.1升0.62M的K2CO3水溶液中。将所得溶液加入硼 氢化钠溶液中，同时将内部温度保持在3(TC以下。搅拌反应物，直到HPLC 分析显示没有残留的原料(约1小时)。使反应冷却到0'C，在搅拌下加入700 毫升冰乙酸。反应混合物的最终pH约为5。过滤得到的白色固体，用3升 水和2.5升乙醇洗涤，在50'C的真空烘箱中干燥12小时。得到大约240克 3-巯基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙酸(产率为68%)。 ^NMR(300 MHz, DMSO) 5 7.32 (d, 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, 8.9 Hz, 2H), 3.87 (AB, ^ = 13.1 Hz, △vAB = 18.5 Hz, 2H), 3.72 (s， 3H)， 3.24 (dd, J= 5.3, 5.3 Hz, 1H), 2.76 (d, / = 5.7 Hz, 2H)。实施例3(力_3_(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸(通式IV的化合物)的制备向 装配有内部温度探针和机械搅拌器的22升三颈圆底烧瓶中加入3-巯基 _2-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙酸(400.0克，1.66摩尔)、碳酸钾(480.0克，3.47 摩尔)和2.80升水。在搅拌下，将该混合物在4(TC加热，直到混合物变得 均匀，然后冷却到20-25°C。加入A/; ;V-羰基二咪唑(400.0克，222.47摩尔) 的乙腈(2.8升)溶液，同时将内部反应温度保持在低于30'C。通过HPLC监控反应，直到原料物质消失表明反应完成。通过在4(TC和80-100托蒸馏除 去乙腈。加入乙酸异丙酯(200毫升)，用150毫升3M的H2S04将混合物的 pH调节到2。过滤、分离两相混合物，通过在大气压下蒸馏而共沸干燥有 机层。最终测量的含水量小于0.5%。所得溶液用1.8升乙酸异丙酯进一步 稀释，用于之后的实施例中。& NMR (300 MHz, DMSO)S 7.15 (d, 8.3 Hz, 2H)， 6.88 (d, 8.3 Hz, 2H)， 4.52 (AB, = 15.5 Hz, AvAB = 238.4 Hz， 2H), 4.31-4.24 (m, 1H)， 3.71 (s, 3H), 3.67-3.59 (m， 1H), 3.36-3.28 (m, 1H)。实施例4(^ )-(-)-3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(通式 V的化合物)的制备向装配有内部温度探针和机械搅拌器的22升三颈圆底 烧瓶中加入3-(4-甲氧基-节基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸的乙酸异丙酯溶液 (310.0克，1.16摩尔，大约3升)。用氮气吹扫容器，冷却到0。C。加入4-甲基-吗啉(130.0克，1.29摩尔)，同时将内部反应温度保持在5'C以下。 滴加新戊酰氯(150.0克，1.24摩尔)，使得内部反应温度保持在5'C以下。 将反应物在(TC搅拌45分钟。加入7V-甲氧基-甲胺(78.0克，1.28摩尔)，同 时将内部反应温度保持在5"C以下。通过HPLC监控反应，当产物与原料的 比例为4:1时认为反应完成(加入胺后大约30分钟)。然后依次用2.4升0.1M 的HC1、 2.4升饱和NaHC03洗涤混合物。分离有机相，通过蒸馏浓縮到最 终体积1.0升。在开始形成沉淀后，加入250毫升正庚垸。将混合物剧烈搅 拌。过滤固体，在4(TC的真空烘箱中干燥。得到大约250克3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(产率为70%)。 iHNMR(300 MHz, DMSO) 5 7.15 (d, 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, 8.9 Hz， 2H)， 4.49 (AB, 4 = 14.4 Hz， AvAB = 387.9 Hz, 2H)， 4.40 (dd, </= 8.8, 5.2 Hz， 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (dd力11.0， 8.5 Hz, 1H)， 3.38 (s， 3H)， 3.21 (s， 3H)， 3.15 (dd力11.0, 5.5 Hz， 1H)。 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 28.4， 32.9, 47.2， 55.8， 57,9, 61.9, 114.7, 128.5, 130.3， 159.5, 169.4, 172.3; [a]26'5D —93.5 。 (c = 1.0 EtOH)。可 以使用所述的HPLC方法测量(7 )-(-)-3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-噻唑垸-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺的对映异构体纯度。^)+>^^对伊奪基，萄-2-禽/^鑌丝(;綜-4-浚^伊^基-伊基-激嚴 游手丝HPLC方法制备流动相(乙醇/正庚烷，1:4)向合适的容器中转移200毫升无水乙醇和800毫升正庚烷。充分混合。 可以调节制备的流动相的体积以适应分析检测的要求。 样品制备将大约2毫克INS-115751溶解在2毫升无水乙醇中。 仪器条件仪器 配置有紫外检测器的合适的梯度HPLC系统柱 手性技术公司(Chiral Technologies Inc.)Chiralcel OD-H 0.46厘米x 25厘米 乙醇/正庚垸(l:4) UV， 254纳米流动相A: 检测柱温注射体积 流速 运行时间 采集时间相对保留值(RR):30 。C 10.0微升 1.0毫升/分钟 20分钟 20分钟 化合物 (R)+)-酰胺 (S)-(+)-酰胺RT (分钟)10.569.64EE1.000.91实施例5(7 )-4-乙酰基-3-(4-甲氧基-苄基)-噻唑烷-2-酮(通式I的化合物)的制备向 装配有内部温度探针和机械搅拌器的干燥的三颈圆底烧瓶中加入0.805升3 M的氯化甲基镁的THF溶液。用氮气吹扫该溶液，冷却到0'C。在一个单 独的烧瓶中，将3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-噻唑垸4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺 (250.0克，0.805摩尔)溶解在1.00升干燥THF中。将所得溶液加入氯化甲基镁的溶液中，加料速率应使得内部反应温度保持在低于5'C。通过HPLC 监控反应，在原料物质消失时认为反应完成。将反应混合物缓慢加入1.00 升10%的柠檬酸溶液中，加料速率应使得温度保持在低于25。C。用0.90 升水稀释该混合物。在大气压下蒸馏除去THF。用2.5升乙酸乙酯萃取产 物。分离有机相，浓縮至最终体积约为800毫升，冷却到室温。加入16升 正庚垸形成悬浮液。将悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离所得固体，在40 °C的真空烘箱中干燥12小时。得到大约170克4-乙酰基-3-(4-甲氧基-苄基)-噻唑烷-2-酮(产率为80%)。 & NMR (300 MHz， DMSO) 5 7.14 (d, 8.9 Hz， 2H), 6.88 (d, 8.9 Hz, 2H)， 4.48 (dd, J= 9.4, 2.6 Hz， 1H), 4.27 (AB, Ab = 15.2 Hz， AvAB = 267.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (dd, /= 11.9， 10.0 Hz, 1H)， 3.37 (dd, /= 11.8, 2.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)。
13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 26.9， 27.9, 47.2,55.8, 66.0, 114.7， 129.1, 130.0， 159.4, 171.7， 205.1; [a]265D—56.0 0 (c= 1.39, EtOH)。实施例6(7 )-二甲基2-(3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑垸-4-基)-2-氧代乙基膦酸酯(通 式I的化合物)向装配有内部温度探针和机械搅拌器的干燥的三颈圆底烧 瓶中加入甲基膦酸二甲酯(36.7毫升，0.338摩尔)和0.5升THF。用氮气吹扫 溶液，冷却到-7(TC。滴加126毫升2.55 M的正丁基锂的溶液，同时将内部 反应温度保持在低于-6(TC。在一个单独的烧瓶中，将3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(50.0克，0.161摩尔)溶解在300毫升 干燥THF中。将所得溶液加入甲基膦酸二甲酯阴离子的溶液中，加料速率 应使得内部反应温度保持在低于-6(TC。通过HPLC监控反应，在原料物质 消失时认为反应完成。将反应混合物缓慢加入50毫升10%的柠檬酸溶液 中，加料速率应使得温度保持在低于5t:。用0.35升水稀释该混合物。在 大气压下蒸馏除去THF。用300毫升乙酸乙酯萃取产物。分离有机相，加 入250毫升正庚烷形成悬浮液。将悬浮液搅拌30分钟。通过过滤分离所得 固体，在40。C的真空烘箱中干燥12小时。得到大约57克(R)-二甲基2-(3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噻唑垸-4-基)-2-氧代乙基膦酸酯(产率为94 。/。)。&NMR(300 MHz, DMSO) S 7.16 (d, 8.5 Hz, 2H)， 6.89 (d, 8.5 Hz, 2H)， 4.78 (d, >/ = 15.2 Hz, 1H), 4.69-4.61 (m, IH)， 3.79-3.55 (m, 11H), 3.51-3,27 (m, 3H)。 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 36.3， 38.0, 46.9， 53.5, 55.08, 66.1， 114.7， 129.0， 129.9， 159.4, 171.9, 199.0; [a〗25 0D -29.6 °(c = 1.00, EtOH)。实施例7(i )-4-((A)-9-(苄氧基-5-羟基壬-2-块酰基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑垸-2-酮(通 式I的化合物)向圆底烧瓶中加入MeMgBr(16.8毫摩尔)在THF中的16.8毫升1.0M 的溶液，将该溶液冷却到0。C。用5.0毫升THF稀释炔偶联物质(R)-8-(苄 氧基)辛-l-炔-4-醇(2.00克，8.50毫摩尔)，然后滴加。使该溶液升温至室温， 保持l小时，然后再冷却到O'C。制备(及)-^甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-^ 甲基-2-氧代噻唑垸-4-甲酰胺(0.900克，3.00毫摩尔)在5毫升THF中的溶 液，然后在ot:滴加。使溶液升温到室温，保持2小时，然后用10%的柠 檬酸猝灭。在搅拌10分钟后，加入EtOAc，分离有机层。用EtOAc进一步 萃取水层，然后用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2S04干燥，浓縮。对 反应物进行色谱处理一 一0 - 25% EtOAc/DCM，获得浅黄色油状物质一 — 1.1克(2.23毫摩尔，77%)。NMR (300 MHz) 5: & NMR (300 MHz,CDCl3) 5: 7.35-7.26 (m, 5H) 7.15 ((!，J= 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d， J= 8.5 Hz, 2H)， 5.12 (d, J= 15 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H)， 4.09 (dd, /= 2.5, 8.8 Hz, 1H) 3.96 (d, J= 15 Hz， 1H), 3.84 (m， 1H), 3.79 (s， 3H), 3.50 (m, 3H)， 3,32 2.5， 11.5 Hz,1H)， 2.66 (dd， J= 4.5， 17.7 Hz, 1H)， 2.55 (dd, J= 6.3, 17.5 Hz, 1H)， 2.34 (d, J =5.8 Hz, 1H), 1.7-1.4 (m， 6H)。实施例8(i )-2-苄基氨基-3-巯基-丙酸(通式IIa的化合物)的制备使用实施例1和2 所述的两步法，制得2-苄基氨基-3-巯基-丙酸，产率为67%。 iHNMR(300 MHz, DMSO) 5 7.42-7.21 (m， 5H), 3.81 (AB, = 13.5 Hz, AvAB = 29.6 Hz, 2H), 3.17 (dd， J= 5.6, 5.6 Hz, 1H), 2.8-2.67(m, 2H)。实施例9(7 )-2-(3,4-二甲氧基-苄基氨基)-3-巯基-丙酸(通式IIa的化合物)的制备使 用实施例l和2所述的两步法，制得2,2-(3，4-二甲氧基-苄基氨基)-3-巯基-丙酸，产率为80%。 iHNMR(300MHz, DMSO)5 7.01 (s，lH)，6.86(s, 2H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H)， 3.70 (s, 3H), 3,05 (dd， 《/= 5.5， 5.5 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m， 2H)。实施例10(i )-2-(4-氟-苄基氨基)-3-巯基-丙酸(通式IIa的化合物)的制备使用实施例 1和2所述的两步法，制得2，2-(4-氟-苄基氨基)-3-巯基-丙酸，产率为66 %。 'H NMR (300 MHz, DMSO) S 7.46-7.37 (m, 2H)， 7.20-7.08 (m, 2H)， 3.83 (AB /AB = 13.6 Hz, AvAB = 27.5 Hz, 2H)， 3.23 (dd， /= 5.7， 5.7 Hz, 1H)， 2.77-2.73 (m, 2H)。以完整、清楚、简明和确切的术语描述了本发明以及进行和使用本发 明的方式和方法，以使本发明所属领域的技术人员能够实施和使用本发明。 应理解，前面描述了本发明的优选实施方式，并且在不偏离权利要求书提 出的本发明范围下，可以进行变动。为了具体指出和清楚要求被认作本发 明的主题，下面的权利要求书对本说明书作出结论。
权利要求
1.一种制备通式II的化合物的方法，通式II该方法包括以下步骤使通式III的化合物与还原剂反应，形成通式II的化合物；通式III式中R是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；A是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、-CO2H、-CO2R4、-(CH2)nOR5、CHO或CN，它们具有或不具有取代基；R4是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；R5是H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基或Si(R6)3，它们具有或不具有取代基；R6是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基或OR7，它们具有或不具有取代基；R7是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基，它们具有或不具有取代基；和n是1-5的整数。
2.—种制备通式V的化合物的方法，通式III<formula>formula see original document page 3</formula>通式V该方法包括以下步骤使通式IV的化合物与胺HNRiOR2在合适的试 剂存在下反应，形成通式V的化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>通式IV式中R是垸基、环垸基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；Rj和R2独立地是烷基、环垸基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳烷 基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或Ri和R2连接形成环。
3. —种制备通式I的化合物的方法，<formula>formula see original document page 3</formula> 通式I该方法包括以下步骤使通式V的化合物与有机金属试剂R3-M反应，形成通式I的化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>通式V式中R是烷基、环烷基、环垸基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；R,和R2独立地是烷基、环垸基、环垸基垸基、芳垸基、芳基、杂芳垸 基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或I^和R2连接形成环；R3是H、垸基、环垸基、环垸基烷基、芳垸基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、.CH2PXR8R9或-CI^PRk)RhR!2; X是O、 S，或者不存在；Rs和R9独立地是烷基、环垸基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷 基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、环垸基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有 取代基；R1()、 Rn和Ru独立地是垸基、环烷基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、 杂芳烷基或杂芳基，它们具有或不具有取代基。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述R3是-CH2PXRsR9。
5. —种制备通式I的化合物的方法，该方法包括以下步骤(a)使通式IIIa的化合物与还原剂反应，形成通式IIa的化合物，通式I<formula>formula see original document page 5</formula>通式Ilia<formula>formula see original document page 5</formula> 通式IIa式中R是垸基、环烷基、环垸基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂 芳基，它们具有或不具有取代基；(b)使通式IIa的化合物与羰基化试剂反应，形成通式IV的化合物；<formula>formula see original document page 5</formula>通式IV(c)使通式IV的化合物与胺HNI^OR2反应，形成通式V的化合物，其 中R,和R2独立地是烷基、环垸基、环烷基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷 基或杂芳基；或者R,和R2连接形成环；<formula>formula see original document page 5</formula>通式V(d)使通式V的化合物与有机金属试剂(R3-M)反应，形成通式I的化合 物，其中Rs是H、烷基、环烷基、环烷基垸基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、 杂芳基或-CH2PXRsR9，它们具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在；R8和R9独立地是烷基、环烷基、环垸基烷基、芳垸基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基氨 基、芳基氨基、环垸基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有取代基；M是金属。
6. —种制备通式I的化合物的方法，通式I该方法包括以下步骤(a)使通式IIIb的化合物与还原剂反应，形成通式IIb的化合物，式中R是垸基、环烷基、环垸基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸基或杂 芳基；R4是烷基、环垸基、环垸基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂芳 基，它们具有或不具有取代基；(b)使通式lib的化合物与羰基化试剂反应，形成通式VII的化合物，通式IIIb通式lib通式VII(c)使通式VII的化合物水解，形成通式IV的化合物，通式IV <formula>formula see original document page 7</formula>(d)使通式IV的化合物与胺HNR,OR2反应，形成通式V的化合物，其 中R,和R2独立地是烷基、环垸基、环垸基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷 基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或者Rt和R2连接形成环；(e)使通式V的化合物与有机金属试剂R3-M反应，形成通式I的化合物，式中R3是H、烷基、环烷基、环垸基烷基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、 杂芳基或-CH2PXRsR9，它们具有或不具有取代基； X是O、 S，或不存在；Rs和R9独立地是烷基、环烷基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷 基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、环烷基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有 取代基；M是金属。
7.—种制备通式I的化合物的方法，其包括以下步骤(a)使通式IIIc的化合物与还原剂反应，形成通式IIc的化合物;通式V<formula>formula see original document page 7</formula>通式I<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>式中R是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂 芳基，它们具有或不具有取代基；Rs是H、垸基、环垸基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳垸基、杂 芳基或Si(R6)3，它们具有或不具有取代基；R6是垸基、环烷基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基、杂芳基或ORp它们具有或不具有取代基；R7是垸基、环垸基、环垸基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷基或杂芳基；(b)使通式IIc的化合物与羰基化试剂反应，形成通式VIII的化合物；<formula>formula see original document page 8</formula>(c)使通式VIII的化合物脱保护，形成通式IX的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>(d) 使通式IX的化合物氧化，形成通式IV的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>(e) 使通式IV的化合物与胺HNR,OR2反应，形成通式V的化合物， 式中I^和R2独立地是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳垸基、芳基、杂芳垸基或杂芳基，它们具有或不具有取代基；或者R,和R2连接形成环;(f)使通式V的化合物与有机金属试剂R3-M反应，形成通式I的化合物，式中R3是H、烷基、环垸基、环烷基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷基、 杂芳基或-CH2PXRsR9，它们具有或不具有取代基； X是O、 S，或者不存在；R8和R9独立地是烷基、环垸基、环烷基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸 基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基、垸基氨 基、芳基氨基、环垸基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有 取代基；M是金属。
8. —种通式V的化合物式中R是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂通式V通式I芳基，它们具有或不具有取代基；Rj和R2独立地是垸基、环烷基、环烷基垸基、芳烷基、芳基、杂芳垸 基、杂芳基，它们具有或不具有取代基；或者J^和R2连接形成环。
9. 如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R是取代的芳基，R,和R2独立地是垸基。
10. 如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(/0-(-)-3-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺。
11. 一种通式I的化合物式中R是垸基、环垸基、环垸基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷基或杂 芳基，它们具有或不具有取代基；R;是H、烷基、环垸基、环垸基垸基、芳垸基、芳基、杂芳烷基、杂 芳基，.CH2PXR8R9或—CH-PRkjRuRu，它们具有或不具有取代基；X是O、 S，或者不存在；Rs和R9独立地是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷 基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、(杂环)氧基、芳氧基、杂芳氧基,烷基氨 基、芳基氨基、环垸基氨基、(杂环)氨基或杂芳基氨基，它们具有或不具有 取代基；Ru)、 Rn和Ru独立地是垸基、环垸基、环垸基烷基、芳烷基、芳基、 杂芳垸基或杂芳基，它们具有或不具有取代基； 前提是R3不是Me或-CH2PO(OMe)2。
12.如权利要求ll所述的化合物，其特征在于，所述化合物是 (/ )-4-(("-9-(苄氧基)-5-羟基壬-2-炔酰基)-3-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-2-酮。
全文摘要
本发明涉及用于制备3，4-二取代-噻唑烷-2-酮的实用高产率合成方法，该方法不会牺牲该化合物的绝对立体化学完整性。本发明还涉及3，4-二取代-噻唑烷-2-酮的新颖化合物。本发明制备的化合物可用于合成和制备用于治疗与抑制肌动蛋白聚合相关的疾病或症状的化合物(例如红海海绵素和/或它们的类似物)。
文档编号A61K31/426GK101404999SQ200780009963
公开日2009年4月8日 申请日期2007年3月23日 优先权日2006年3月23日
发明者J·B·德坎普, P·S·沃森, 劲 佘 申请人:印斯拜尔药品股份有限公司