代谢紊乱的组合治疗的制作方法

专利名称：：代谢紊乱的组合治疗的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种代谢紊乱的组合治疗。
背景技术：
：糖尿病仍是一个主要的且愈加严重的公共健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗很大比例的国家卫生保健资源。用作针对PPAR-Y(过氧化物酶体增殖物激活受体"T)的激动剂的药物可用于治疗II型糖尿病。它们降低血糖并从肌肉中清除引起胰岛素抵抗的脂质，不过代价是皮下脂肪的沉积增多和体重增加。PPAR-Y激动剂的临床应用也受到液体潴留的限制，液体潴留会增大心力衰竭的危险。在动物中，PPAR-Y激动剂的在治疗范围之内或仅稍稍超出治疗范围的剂量造成心脏增大。需要能有效解决胰岛素抵抗和胰岛衰竭等主要缺陷、与已有药物相比副作用更少或更温和的新型疗法。WO02/100341、WO/073611、WO04/091486、2005年4月1日提交的美国专利临时申请第60/667,457号和2006年1月25日提交的美国专利临时申请第60/762,068号中公开了将某些化合物与罗格列酮或吡格列酮组合进行使用的方法，以上所有专利或专利申请均已受让给WdlstatTherapeutics公司。罗格列酮是一种PPAR-Y的直接激动剂，与其他的抗糖尿病药物组合销售，如作为AVANDAMET(马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍)和AVANDARYL(马来酸罗格列酮和格列美脲)销售。
发明内容本发明涉及PPAR-Y的直接激动剂与式I化合物或其药用盐的组合治疗用途。式I中，m是0、2或4。X是-OR7，其中R"是氢或具有13个碳原子的垸基；W是氢、O或羟基；而且R1、R2、R3、W和R5中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组。作为选择，X是-NRSr9，其中RS是氢或羟基，W是氢、甲基或乙基；116是氢；而且R1、R2、R3、R4和R5中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组。本发明提供一种治疗患有选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化组成的组中的一种或多种疾病的哺乳动物对象的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗该代谢疾病的组合量的式I化合物或其药用盐和PPAR-Y的直接激动剂。本发明提供一种生物活性剂在制造药物方面的用途，所述药物用于治疗选自由胰岛素抵抗综合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢综合征组成的组中的一种或多种疾病；或用于治疗与糖尿病相关的动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压症、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂或白内障或者减少这些疾病的发展机会；或用于治疗选自由高脂血症、恶病质和肥胖症组成的组中的一种或多种疾病；其中，所述活性剂是式I化合物或其药用盐，并被配制成用于与PPAR-y的直接激动剂以可有效治疗该代谢疾病的组合量组合。本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化、动脉硬化组成的组中的一种或多种疾病，所述药物组合物包含可有效治疗所述疾病的组合量的式I的化合物或其药用盐和PPAR-Y的直接激动剂。一种试剂盒，所述试剂盒包括一个或多个单位口服剂量的式I化合物或其药用盐、一个或多个单位口服剂量的PPAR-Y的直接激动剂和组合施用式I化合物或其药用盐与PPAR-Y的直接激动剂的说明书。本发明部分地基于这样的观测结果当用低剂量(如3mg/kg/天)的PPAR-y的直接激动剂(如罗格列酮(RSG))和低剂量(如30mg/kg/天)的式I化合物(如化合物BI)的组合来治疗肥胖型糖尿病小鼠时，血糖可以降低至低于利用高剂量的这两者中的任何一种药剂时所能获得的水平。此外，利用低剂量(如30mg/kg/天)的式I化合物，如化合物BI(单独施用时对体重和摄食量几乎没有影响)，和低剂量的PPAR-Y直接激动剂，如RSG(3mg/kg/天)(单独施用时没有减少体重的增加或摄食量)的组合治疗，导致体重和食物消耗明显减少。相对于两种药物在低剂量时的效果，增大所述组合中的任一种药物的剂量会导致摄食量的增加。这表明食欲的降低并非由于毒性厌食所致，而更有可能是由食欲调节机制发生变化所致。通过改进低剂量的PPAR-Y的直接激动剂的抗糖尿病功效，它们的副作用(如体重增加和水肿)降至最小，同时仍然保留了它们的治疗益处。这为PPAR-Y的直接激动剂在前糖尿病状况("代谢综合征"或"糖耐量减低"，有关副作用的安全考虑迄今为止限制了PPAR-Y的直接激动剂在这方面的用途)中的更为广泛的应用开辟了前景。此外，式I化合物(如化合物BI)与PPAR-y的直接激动剂(如RSG)的组合施用导致遗传性肥胖的小鼠的食欲的显著降低和体重的减轻，这证明了该组合治疗对肥胖症及其健康后果的效用。具体实施方式定义此处所用的术语"烷基"是指直链或支链的垸基基团。被称为具有特定数目碳原子的烷基基团是指具有该指定数目的碳的任何垸基基团。例如，具有三个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有四个碳原子的垸基可以是正丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。此处所用的术语"卤素"指氟、氯、溴和碘中的一种或多种。此处所用的例如在全氟甲基或全氟甲氧基中所用的术语"全氟"是指所述基团的所有的氢原子均被氟原子代替。此处所用的"Ac"指基团CH3C(0)-。W和直接与其键合的碳原子之间的键在上式I中由实线与虚线一同描绘。该描绘方式反映了所提及的键在RS为氢或羟基时可以是单键，或者在W为o时可以是双键。在上述式I的描绘方式中，星号表示可能的手性中心，116为羟基时该碳具有手性。在这样的情况中，本发明提供式I化合物的外消旋体、(R)对映体和(S)对映体，据信它们都具有活性。例如，如"Chirality11:420-425(1999)"中所述，可用HPLC分离这些对映体的混合物。本文中用化学名或如下所示的双字母代码来表示某些化学化合物。化合物BI、CF、CR和CT包含在以上所示的式I的范围内。BI4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸CF3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸CR4-3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-4(R)-羟基丁酸CTN-羟基-2-[3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基]乙酰胺此处使用的术语"PPAR-Y的直接激动剂"是指其主要作用机制涉及结合至过氧化物酶体增殖物激活受体-y(PPAR-y)并增加PPAR-y的活性的药剂。PPAR-y的活化度可通过各种方式测定，包括直接测定、反式激活测定或者测定由PPAR-y调节的基因或基因产物的活性变化。此处使用的縮写"RSG"是指罗格列酮。在实施例中，提及的RSG或罗格列酮是指马来酸罗格列酮，也以其商品名AVANDIA⑧著称。此处使用的縮写"PIO"是指吡格列酮。在实施例中，提及的PIO或盐酸吡格列酮也以其商品名ACTOS⑧著称。此处使用的縮写"PYY"是指人的肽YY3-36片段。PYY和浅蓝菌素可从Sigma获得。此处所用的过渡术语"包含"是开放式的。使用该术语的权利要求可含有除该权利要求中所述的那些要素以外的要素。本发明的化合物在上述"
发明内容"中所述的本发明的一个实施方式中，W是甲基，RS是甲基。在另一个实施方式中，X是-OR7，其中W是氢或具有13个碳原子的烷基。在另一个实施方式中，X是-NR8119，其中RS是氢或羟基，W是氢、甲基或乙基。在上述"
发明内容"中所述的本发明的其他实施方式中，PPAR-y的直接激动剂与式IA化合物或其药用盐组合。式IA中，各变量具有与上述式I中相关量的相同值。优选的是R1是甲基，RS是甲基。该化合物的实例包括化合物BI、CF、CR和CT。式I化合物可根据WO02/100341、WO/073611、WO04/091486、2005年4月1日提交的美国专利临时申请第60/667,457号和2006年1月25日提交的美国专利临时申请第60/762,068号中描述的方法制造，在此以引用的方式引入其内容。根据以上描述的本发明，可以使用任何PPAR-y的直接激动剂。该PPAR-y的直接激动剂的实例包括罗格列酮和吡格列酮、它们的药用盐、以及这些化合物和这些盐的水合物和溶剂化物。罗格列酮的马来酸盐目前以商品名AVANDIA(GlaxoSmithKline)销售。盐酸吡格列酮目前以商品名ACTOS(EliLillyandCo.)销售。PPAR-y的直接激动剂的其他实例包括5-[(2,4-二氧噻唑-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)-苯基]甲基]苯甲酰胺(KRP-297;Kyorin/Merck;Murakami等，Metabolism.1999年11月；48(11):1450-1454);((+)-5-[[6-(2-氟苄基)-氧-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑垸二酮)(MCC-555;Mitsubishi/J&J;Upton等，BrJPharmacol.1998年12月；125(8):1708-1714);(4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3，5-异噻唑烷二酮))(PNU-1827/JTT-501;Pharmacia/JapanTobacco;Shibata等，EurJPharmacol.1999年1月8日；364(2-3):211-219);(-)3-[4-[2-(吩噁嗪國10國基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(DRF-2725;NovoNordisk/DoctorReddyFoundation;Lohray等，JMedChem.200年8月2日；44(16):2675-2678);[5-[4-[2-(l-卩引哚基)乙氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮(DRF-2189;DoctorReddyFoundation;Chakrabarti等，Arzneimittelforschung.1999年11月；49(11):905-911);((Z)-l,4-二[4-[(3，5-二氧-l，2,4-噁二唑啉-2-基)甲基]苯氧基]丁-2-烯)(YM-440;Yamanouchi;Shimaya等，Metabolism.2000年3月；49(3):411-417);(5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(AD-5075;Daiichi;Zhang等，JBiolChem.1996年4月19日；271(16):9455-9459);(5)-2-乙氧基-3-[4-[2-(4-甲基磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基]丙酸(AZ-242;AstraZeneca);禾口{[±]-5画[(7-节氧基-3-喹啉基)甲基]-2,4-噻唑烷二酮〉(NC2100;Fukui等，Diabetes.2000年5月；49(5):759-767)。在治疗方法中的用途本发明提供一种治疗患有选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病(包括诸如I型糖尿病或II型糖尿病等原发性糖尿病和继发的非原发性糖尿病)和多囊卵巢综合征组成的组中的一种或多种疾病的哺乳动物对象的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗所述代谢疾病的组合量的式I化合物或其药用盐和PPAR-Y的直接激动剂。根据本发明的方法，可以减轻糖尿病的症状或减少糖尿病症状的发展机会，所述糖尿病症状是与糖尿病相关的一种或多种以下症状例如动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经病变、视网膜病变、足溃疡和白内障。本发明还提供了一种治疗高脂血症的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗该疾病的量的如本文所述的生物活性剂。所述化合物降低高脂血症动物体内的血清甘油三酸酯和游离脂肪酸。本发明还提供了一种治疗恶病质的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗恶病质的量的如本文所述的生物活性剂。本发明还提供了一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗该疾病的量的如本文所述的生物活性剂。本发明还提供了一种对选自动脉粥样硬化或动脉硬化的疾病进行治疗的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗所述疾病的量的如本文所述的生物活性剂。无论对象是否患有糖尿病或胰岛素抵抗综合征，本发明的活性剂都可以有效地治疗高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化。可以通过全身给药的任何常规途径来施用式I化合物或其盐和PPAR-Y的直接激动剂。它们优选以口服给药。因此，优选将所述药物配制成用于口服给药的形式。根据本发明，可以使用其他的给药途径，包括直肠给药、通过注射(例如静脉内注射、皮下注射、肌内注射或腹腔内注射)的非肠道给药或鼻腔给药。本发明的各种治疗用途和治疗方法的进一步的实施方式包括施用如上所述的式I化合物或其盐的任何实施方式和PPAR-Y的任何直接激动剂。为了避免不必要的赘述，对各药剂和药剂组不进行重复描述，但如同对其进行重复描述一样，它们都包含在本说明书的治疗用途和治疗方法中。通过本发明治疗的许多疾病或紊乱都属于两大类胰岛素抵抗综合征和慢性高血糖症的后果。在根本不存在糖尿病(持续的高血糖症)时也会出现能量代谢(fUelmetabolism)的调节异常，特别是胰岛素抵抗，这与多种症状有关，包括高脂血症、动脉粥样硬化症、肥胖症、原发性高血压、脂肪肝疾病(NASH;非酒精性脂肪性肝炎)，特别是在癌症或系统性炎性疾病、恶病质情况下。恶病质也会出现在I型糖尿病情况下或II型糖尿病晚期。通过改善组织能量代谢，本发明的活性剂可用于预防或改善与胰岛素抵抗有关的疾病和症状。虽然一系列与胰岛素抵抗相关的征兆和症状可能共存于一个患者，但在大多情况下都只会有一种症状处于主导地位，这是由于受胰岛素抵抗侵袭的许多生理系统在易感性方面存在个体差异。虽然如此，由于胰岛素抵抗是多种病症的主要原因，因此消除该细胞缺陷和分子缺陷的药物可用于预防或改善实际上可能由胰岛素抵抗所导致或加剧的任何器官系统中的任何症状。当胰岛素抵抗和并发的由胰岛所产生的胰岛素不足十分严重时，出现慢性高血糖症，这表明II型糖尿病(NIDDM)的发作。除了与胰岛素抵抗相关的上述代谢紊乱外，在患有NIDDM的患者中也出现继发于高血糖症的疾病症状。这些疾病症状包括肾病、周围神经病变、视网膜病、微血管病变、四肢溃烂和蛋白质的非酶糖基化的后果，例如胶原质和其他结缔组织的损伤。高血糖症的缓解可降低糖尿病的这些后果的发作率和严重性。由于本发明的活性剂和组合物有助于缓解糖尿病中的高血糖症，所以它们可用于预防和改善慢性高血糖症的并发症。人类和非人类哺乳动物对象都可根据本发明的治疗方法进行治疗。用于特定对象的本发明的特定活性剂的最佳剂量可由熟练的临床医师在临床应用中确定。在对人类口服给药以治疗与胰岛素抵抗相关的紊乱、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质或肥胖症的情况下，通常以1mg400mg，更优选为200mg400mg的日剂量施用式I化合物或其药用盐，每天给药一次或两次。在对小鼠口服给药的情况下，通常以1mg300mg活性剂/千克体重的日剂量施用式I化合物或其药用盐。PPAR-Y的直接激动剂根据标准临床实践施用。在一些情况下，与式I化合物或其药用盐一起施用将提高其他种类药物的效能，使得可向患者施用更低剂量(因此毒性更小)的这些药剂，并获得令人满意的治疗结果。对人类而言，公认的安全有效的代表性化合物的剂量范围是罗格列酮(包括马来酸罗格列酮)4mg/天8mg/天；吡格列酮(包括盐酸吡格列酮)15mg/天45mg/天。在本发明的实施方式中，式I化合物或PPAR-Y激动剂中的任一个或两个的剂量低于所述药物单独使用时的治疗剂量。通常，所述剂量可降至普通剂量的25%75%。因此，例如，式I化合物的日剂量可以为50mg150mg。罗格列酮的日剂量可以为1mg3mg，吡格列酮的日剂量可以为3.75mg11.25mg。在本发明的一个实施方式中，选择式I化合物或PPAR-y激动剂中的任一个或两个的剂量以实现体重减轻和/或食欲下降。可以对所述对象施用PPAR-y直接激动剂和式I化合物或其盐的混合物。作为选择，PPAR-y的直接激动剂和式I化合物或其盐也可以不混合在一起以形成混合物，而是单独施用给所述对象。当各活性成分并不混合在一起以形成单一的混合物或组合物时，方便的是以试剂盒的形式提供它们，所述试剂盒包括一个或多个单位口服剂量的式I化合物或其药用盐、一个或多个单位口服剂量的PPAR-Y的直接激动剂和组合施用式I化合物或其药用盐与PPAR-Y的直接激动剂的说明书。优选将试剂盒的各部分包装在一起，例如装在盒子中或泡罩包装中。I型糖尿病患有I型糖尿病的患者主要通过每天自已施用单剂量到多剂量的胰岛素来控制他们的疾病，同时经常监测血糖以对胰岛素施用的剂量和时机进行适当的调节。慢性高血糖症导致诸如肾病、神经病变、视网膜病、足部溃烂和早期死亡等并发症；胰岛素施用过量导致的低血糖症可引起认知功能障碍或意识丧失。可用PPAR-y的直接激动剂和lmg/天400mg/天的式I化合物或其盐治疗患有I型糖尿病的患者，所述药物是片剂或胶囊的形式，各种药物单独地以每日单剂量或分剂量施用，或者两种药物组合成每日单剂量或分剂量进行施用。预期效果是将血糖维持在令人满意的范围内所需的胰岛素的施用剂量或施用频率降低，并降低低血糖症的发生率和严重性。通过测定血糖和糖基化血红蛋白(数月期间血糖控制的合适性的综合指标)以及糖尿病的典型并发症的发生率和严重性的降低来监控临床结局。本发明的疗法可结合胰岛移植来施行，以帮助维持胰岛移植的抗糖尿病功效。II型糖尿病患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者通过饮食规划和锻炼，以及通过服用诸如二甲双胍、格列本脲、瑞格列奈、罗格列酮或阿卡波糖等药物来控制他们的疾病，所有这些药物都能在一定程度上改善某些患者的血糖控制，但所有这些药物无一不具有副作用或会由于疾病的发展而导致最终治疗失败。随着时间推移，在患有NIDDM的患者中会出现胰岛衰竭，使得大部分患者必须进行胰岛素注射。预期本发明(有或没有其他类型的抗糖尿病药物)的日常治疗将改善血糖控制、降低胰岛衰竭速率并减低糖尿病的典型症状的发生率和严重性。此外，升高的血清甘油三酸酯和脂肪酸将被降低，因而降低心血管疾病的风险，心血管疾病是糖尿病患者死亡的一个重要原因。同所有其他糖尿病治疗药剂的情况一样，可根据需要、临床效果和对副作用的易感性在个体患者中进行剂量优化。高脂血症血液中升高的甘油三酸酯和游离脂肪酸水平影响相当大的一部分人群，是动脉粥样硬化和心肌梗塞的重要危险因素。本发明的疗法可用于降低高脂血症患者中的循环甘油三酸酯和游离脂肪酸。高脂血症患者通常还具有升高的血胆固醇水平，它也增加了心血管疾病的风险。除了施用本发明的制剂外，还可给高脂血症患者施用诸如HMG-CoA还原酶抑制剂("他汀类")等降胆固醇用药物，作为选择，可将所述还原酶抑制剂添加到同一药物组合物中。脂肪肝疾病相当大一部分人群患有脂肪肝疾病，也称之为非酒精性脂肪性肝炎(NASH);NASH通常与肥胖症和糖尿病有关。肝脂肪变性(即甘油三酸酯液滴与肝细胞共存)使肝易于得慢性炎症(在活组织切片样品中检测为炎症白细胞的浸润)，该慢性炎症可导致肝纤维化和肝硬化。通常，通过观测诸如转氨酶ALT和AST等作为肝细胞损伤指标的肝特定酶的血清水平的升高，以及通过包括疲劳和肝区疼痛在内的症状的表现，可检测脂肪肝疾病，虽然确诊通常需要进行活组织切片检査。预期的益处是肝部炎症的缓解和脂肪含量的减少，导致NASH向肝纤维化和肝硬化发展的衰减、停止或逆转。药物组合物本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药用盐和PPAR-Y的直接激动剂，并可选的包含药用载体。本发明的药物组合物的进一步的实施方式包含上述生物活性剂的任何一个实施方式。为了避免不必要的赘述，对各药剂和药剂组不进行重复描述，但如同对其进行重复描述一样，它们都包含在本说明书的药物组合物中。优选的是所述组合物适于口服，例如是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳状液或悬浮液形式。所述口服组合物通常包含与PPAR-y的直接激动剂共存的1mg400mg、优选为200mg400mg的式I化合物或其盐。这样便于患者每天吞服一个或两个片剂、包衣片剂、糖衣丸或胶囊。然而，也可将所述组合物改造成适合于通过全身用药的任何其他常规方式进行给药的方式，包括直肠给药(例如栓剂形式)、胃肠外给药(例如注射溶液的形式)或鼻腔给药。可利用药学上呈惰性的无机或有机载体对所述活性成分进行加工以制备药物组合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬胶囊用的所述载体。合适的软胶囊用载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体多元醇和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软胶囊的情况下除了软明胶本身之外通常不需要载体。合适的溶液剂和糖浆剂制备用载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。合适的栓剂用载体是，例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。此外，所述药物组合物可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。所述药物组合物还可包含其他有治疗价值的物质，特别是通过其他作用机理起效的抗糖尿病药剂或降血脂药剂。可在单一药剂中与本发明的化合物有利地组合的药剂包括但不局限于诸如二甲双胍等双胍类药物；诸如磺酰脲胰岛素释放剂格列本脲和其他磺酰脲胰岛素释放剂等胰岛素释放剂；诸如"他汀"HMG-CoA还原酶抑制剂等降胆固醇用药物，例如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀；诸如氯贝丁酯和吉非罗齐等PPAR-a激动剂;诸如阿卡波糖等(x-糖苷酶抑制剂(能抑制淀粉消化)；和诸如瑞格列奈等膳食胰岛素释放剂。在单一药剂中与本发明的化合物组合使用的互补药剂的量与标准临床实践中所用的剂量一致。某些代表性化合物的公认安全有效的剂量范围如上所述。通过参考下述实施例将更好地理解本发明，此处所述的实施例对本发明进行描述而不限制本发明。实施例实施例1:化合物BI和罗格列酮对患有金硫葡萄糖诱导的肥胖症的小鼠的体重的影响金硫葡萄糖(GTG)的全身给药损害下丘脑中的葡萄糖感受性神经元，继之削弱对过饱的调节，导致慢性饮食过度和随之的肥胖症。雄性C57BL/6J小鼠，称重22g25g，通过腹腔注射(500mg/kg)接受金硫葡萄糖(SigmaChemicalCompany,圣路易斯，密苏里州)。用高脂食物(脂肪的热量占45%;D12451,ResearchDiets,新布朗斯维克，新泽西州)喂养小鼠8周以加重其肥胖。然后将所述小鼠分组，每组5只，经挑选以使各组具有类似的平均体重(约47g)。小鼠接受利用化合物BI、罗格列酮或两种药物的组合进行的每天一次的口服治疗。以标准低脂肪啮齿动物食物喂养的痩型小鼠的对照组也包括在内。组1.载体(1%羟基丙基甲基纤维素)2.化合物BI30mg/kg3.化合物BI100mg/kg4.罗格列酮(RSG)3mg/kg5.RSG3mg/kg+化合物BI30mg/kg6.RSG3mg/kg+化合物BI100mg/kg7.瘦型对照组(不进行治疗)两周后，由眼球后静脉窦收集血样，用于测定血糖、甘油三酸酯和游离脂肪酸。化合物BI和罗格列酮均引发血糖、甘油三酸酯和游离脂肪酸的剂量依赖性下降(表1)。两种药剂的组合治疗得到了比单独施用任一种药剂的可比剂量更大程度的下降。化合物BI的治疗在5周内导致体重下降(表2)。化合物BI和罗格列酮的组合治疗导致了比单独施用化合物BI更多的体重减轻，使得体重与被喂养低脂肪食物的痩型小鼠一样低。单独的罗格列酮未使体重减轻。考虑到罗格列酮在人类和一些啮齿类动物模型(例如ob/ob和db/db小鼠)中使重量增加的常见副作用这一事实，化合物BI和罗格列酮的组合效果令人惊讶。以化合物BI或尤其是化合物BI加上罗格列酮进行治疗减少了总食物消耗和热量消耗(表3)。表l:化合物BI和罗格列酮对金硫葡萄糖肥胖型小鼠的血糖、甘油三酸酯和游离脂肪酸的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*p<0.05相比于载体对照组的显著差异表2:化合物BI、罗格列酮或二者的组合对金硫葡萄糖肥胖型(GTG)小鼠的体重的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表3:用化合物BI、罗格列酮或二者的组合治疗5周的GTG肥胖小鼠的累计摄食量(每笼5只小鼠的克数)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例2:化合物BI与罗格列酮的组合对db/db小鼠的糖尿病和肥胖症的影响雄性db/db小鼠具有食欲调节蛋白痩素的受体缺陷，从而导致食欲过盛、肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高甘油三酯血症。雄性db/db小鼠是用于II型糖尿病的可接受的动物模型。在该模型中评价了每日单剂量口服化合物BI的效果，也研究了罗格列酮单独施用以及与化合物BI组合施用的功效。罗格列酮是用于治疗II型糖尿病的治疗剂，其主要经PPAR-y受体发挥作用，从而增加脂肪组织对胰岛素的敏感性，并降低血糖、甘油三酸酯和游离脂肪酸。作为其副作用，罗格列酮和其他的噻唑烷二酮(TZD)常常导致体重增加，而这对于通常已经超重的患者群体是不利的，因为肥胖是II型糖尿病的危险因素。雄性C57BL/Ksoladb/db小鼠("db/db小鼠")来自Harlan(印第安纳波利斯，印第安纳州)，使之适应至少一周。小鼠随意接受Purina5008试验室食物和自来水，每笼安置34只小鼠。将相同龄期的雄性C57BL/6小鼠用作非糖尿病的瘦型对照组。测试药剂和载体1.化合物BI(WellstatTherapeutics合成)2.羟基丙基甲基纤维素(HPMC;SigmaChemicalCo.，圣路易斯，密苏里州，Cat弁H7509)3.罗格列酮(GlaxoSmithKline)测定体重和血糖水平，将小鼠分组，每组67只，各组小鼠具有相同的平均体重。各测试组包括5只小鼠。试验组1.痩型对照组(无治疗)2.载体3.化合物BI30mg/kg/天4.化合物BI100mg/kg/天5.化合物BI150mg/kg/天6.罗格列酮3mg/kg7.罗格列酮3111§/]^+化合物B130mg/kg8.罗格列酮3mg/kg+化合物BI100mg/kg9.罗格列酮20mg/kg10.罗格列酮20111§/1^+化合物B130mg/kg11.罗格列酮20111§/1^+化合物B1100mg/kg药物的配制将化合物BI悬浮在包含1%的水性羟基丙基甲基纤维素的载体中，使用组织匀浆仪使粒径最小化并使该悬浮液的均匀性最大化。将罗格列酮悬浮在同一载体中。根据体重调节用于各治疗组的给药悬浮液中的药物浓度，以使0.4ml的恒定体积在所有组中都提供合适的药物剂量。药物的施用药物以管词的方式每天施用一次，施用28天。血样的采集为进行血清化学分析，在开始施用药物后的14天和28天，在上午11点由眼球后静脉窦获取非空腹血样(200微升)，并收集在血清分离管中。结果此研究中所包含的所有db/db小鼠在治疗前均显示高血糖。在之后的各时点，经载体治疗的小鼠在各时点均显示持续严重的非空腹高血糖。化合物BI的治疗导致血糖的剂量依赖性下降。罗格列酮的治疗也使得血糖的剂量依赖性降低。化合物BI和罗格列酮的组合治疗得到了比单独施用任一种药剂更大程度的血糖下降。最大程度的葡萄糖降低在较低剂量的两种药物的组合时实现，例如3mg/kg/天的罗格列酮和30mg/kg的化合物BI。对于更高剂量的罗格列酮(20mg/kg)，添加30mg/kg和100mg/kg的化合物BI获得比单独的任一种药剂在最大剂量处所获得的葡萄糖水平更低的葡萄糖水平。表4:用化合物BI、罗格列酮或两种药剂治疗4周的db/db小鼠的<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*葡萄糖低于载体，P<0.05表5:用化合物BI、罗格列酮或两种药剂治疗4周的db/db小鼠的血清甘油三酸酯<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>*低于载体值，P<0.053mg/kg/天的剂量的罗格列酮与30mg/kg/天或100mg/kg/天的剂量的化合物BI的组合治疗导致相对于载体治疗的小鼠，或以单独任一种药物治疗的小鼠的体重减轻(表6)。表6:用化合物BI、罗格列酮或两种药剂治疗4周的db/db小鼠的<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*相比于载体p〈0.05食物消耗也受到药物治疗的影响。载体治疗的小鼠食欲过盛，每天消耗平均超过7克的食物，反映了糖尿病的原发性痩素受体缺陷和继发性食欲过盛的影响。经3mg/kgRSG加上30mg/kg或100mg/kg化合物BI治疗的小鼠显示出相对于载体治疗的小鼠或接受任一种药物单独治疗的小鼠明显减少的食物消耗。表7:用化合物BI、罗格列酮或两种药剂治疗4周的db/db小鼠的食物消耗<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>化合物BI的治疗导致db/db小鼠的高血糖、高甘油三酯和游离脂肪酸水平的剂量依赖性减弱。罗格列酮也使得糖尿病和血脂异常的这些标志减轻。低剂量的罗格列酮(3mg/kg/天)和低剂量的化合物BK30mg/kg/天)的组合治疗得到了比更高剂量的单独任一种药物或更高剂量的一起给予的两种药物更好的治疗效果。令人惊讶的是，低剂量的RSG与低剂量的化合物BI的组合施用导致的体重减轻大于单独施用化合物BI所产生的效果，并伴随着与db/db小鼠的基因缺陷有关的食欲过盛的显著下降。这不可能是毒性厌食所致，因为更高剂量的RSG或化合物BI(单独施用或组合施用)均导致比更低剂量的RSG和化合物BI的组合施用更多的摄食量。实施例3:化合物BI与罗格列酮的组合对雄性C57B1/6小鼠的摄食量和体重的影响动物雄性C57Bl/6小鼠，18周龄，每笼安置5只，随意以标准食物和自来水喂养至少一个月。对所述动物的摄食量监控3周，之后训练它们每天从上午9点至下午2点进食一次。每天的剩余时间停止给食。由于限制了喂食时间，小鼠的进食少于可随意获得食物的情况下的进食。因而，在该模型中摄食量的减少需要足以克服低于正常的日摄食量所提供的饥饿刺激的药物效果。药物的施用。每组10只小鼠(分别称重并标记，分成每笼5只并如上所述进行训练和监控)；每天上午8点用化合物BI(100mg/kg)、罗格列酮(3mg/kg)、两种药物或载体经口管饲一次，连续4天。接受不适于口服给药的食欲调节剂(PYY和浅蓝菌素)的对比组在每天上午8点接受腹腔注射，连续4天。前三天，所有的组都在上午9点至下午2点进食，并测定摄食量和体重。试验组组#(10只小鼠/组)口服管饲(PO)1未治疗2载体3化合物BI(100mg/kg/天)4罗格列酮(3mg/kg)5罗格列酮+化合物BI腹腔注射(IP)6盐水(3ml/kg/天)7PYY(100ug/kg，盐水中)8浅蓝菌素(30mg/kg)在所测试的药物和药物组合中，只有化合物BI和罗格列酮的组合在这些受限的喂养模式中产生明显的摄食量的减少。已知的食欲调节剂PYY和浅蓝菌素在该模型系统中未产生效果。表8:药物治疗前后的摄食量<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>*p<0.05与载体对照组相比有显著性区别根据对摄食量的影响，仅有化合物BI与罗格列酮的组合在该短期试验设计中导致显著的体重下降。表9:药物治疗前后的体重<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例4:化合物BI、化合物CF和化合物CT单独施用以及与罗格列酮组合施用对db/db小鼠的血糖和脂联素的影响脂联素是白色脂肪组织分泌的糖蛋白。脂联素改善了其他组织，如肌肉和肝脏中的胰岛素敏感性，还对动脉粥样硬化具有预防作用。诸如罗格列酮或吡格列酮等噻唑垸二酮抗糖尿病药剂主要经PPAR-y(—种涉及能量代谢调节的核受体)的作用发挥作用。PPAR-y激动剂增强通过脂肪组织进行的脂联素的生成，而这有助于它们在糖尿病和相关的代谢紊乱方面的有利效果。组8.载体(1%羟基丙基甲基纤维素)9.化合物BI100mg/kg10.罗格列酮(RSG)3mg/kg11.化合物BI100mg/kg+RSG3mg/kg12.化合物CF100mg/kg13.化合物CF100mg/kg+RSG3mg/kg14.化合物CT100mg/kg+RSG3mg/kg15.化合物CT100mg/kg+RSG3mg/kg两周后，由眼球后静脉窦采集血样，并进行处理以进行血清化学测定。罗格列酮单独施用稍稍提高血清脂联素。作为单独药剂的化合物BI、化合物CF和化合物CT不能提高血清脂联素的水平，不过它们可以强力增强并存的罗格列酮对脂联素的效果。表ll:化合物BI、化合物CF和化合物CT单独施用以及与罗格列酮组合施用对db/db小鼠的血糖和脂联素的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*p<0.05与载体对照组相比有显著性差异实施例5:化合物BI与罗格列酮或吡格列酮的组合对db/db小鼠的血糖的影响雄性db/db小鼠具有食欲调节蛋白痩素的受体缺陷，从而导致食欲过盛、肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高甘油三酯血症。雄性db/db小鼠是用于II型糖尿病的可接受的动物模型。在该模型中评价了每日口服一系列单剂量的化合物BI的效果，也研究了罗格列酮单独施用以及与化合物BI组合施用的功效。罗格列酮和吡格列酮是用于治疗II型糖尿病的治疗剂，其主要经PPAR-Y受体发挥作用，从而增加脂肪组织对胰岛素的敏感性，并降低血糖、甘油三酸酯和游离脂肪酸。作为其副作用，罗格列酮、吡格列酮和其他的噻唑烷二酮(TZD)常常导致体重增加，而这对于通常已经超重的患者群体是不利的，因为肥胖是II型糖尿病的危险因素。雄性C57BL/Ksoladb/db小鼠("db/db小鼠")来自Harlan(印第安纳波利斯，印第安纳州)，使之适应至少一周。小鼠随意接受Purina5008试验室食物和自来水，每笼安置34只小鼠。测试的药剂和载体4.化合物BI(WellstatTherapeuticsCorp.合成)5.羟基丙基甲基纤维素(HPMC;SigmaChemicalCo，St.LouisMO，Cat#H7509)6.罗格列酮(GlaxoSmithKline)7.吡格列酮(Lilly)测定体重和血糖水平，将小鼠分组，每组67只，各组小鼠具有相同的平均体重。各测试组包括5只小鼠。试验组12.载体13.化合物BI100mg/kg/天14.罗格列酮3mg/kg15.罗格列酮3mg/kg+化合物BI100mg/kg16.吡格列酮30mg/kg17.吡格列酮30mg/kg+化合物BI100mg/kg18.吡格列酮100mg/kg19.吡格列酮100mg/kg+化合物BI100mg/kg药物的配制将化合物BI悬浮在包含1%的水性羟基丙基甲基纤维素的载体中，使用组织匀浆仪使粒径最小化，并使该悬浮液的均匀性最大化。将罗格列酮和吡格列酮的各自的市售片剂粉碎，然后将它们悬浮在同一载体中。根据体重调节用于各治疗组的给药悬浮液中的药物浓度，以使0.4ml的恒定体积在所有组中都提供合适的药物剂量。药物的施用药物以管饲的方式每天施用一次，施用28天。血样的采集为进行血清化学分析，在开始施用药物后的28天，在上午11点由眼球后静脉窦获取非空腹血样(200微升)，并收集在血清分离管中。结果该研究中所包含的所有db/db小鼠在治疗前均显示高血糖。在之后的各时点，经载体治疗的小鼠在各时点均显示持续严重的非空腹高血糖。化合物BI和罗格列酮的组合治疗得到了比单独施用任一种药剂更大程度的血糖下降。单独的吡格列酮对血糖的效果相对较小，不过与化合物BI的组合施用能够比单独施用任一种药剂更好地降低血糖。表12:用化合物BI、罗格列酮、吡格列酮或其组合治疗4周的db/db小鼠的血糖<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>*葡萄糖低于载体，P<0.05实施例6:化合物BI和罗格列酮对db/db小鼠的白色脂肪组织中的解偶联蛋白1的表达的影响具有db/db突变的小鼠存在瘦素信号转导缺陷，导致食欲过盛、肥胖症和糖尿病。解偶联蛋白1(UCP1)是在线粒体膜中被表达时可消耗代谢能的蛋白。它存在于小型哺乳动物的褐色脂肪组织(BAT;褐色是由于其线粒体的密度高于白色脂肪组织中的线粒体的密度)中，其主要功能是产生热能，不过它也可用于加速脂肪酸的燃烧。当UCP1在除了褐色脂肪之外的其他组织中被表达时，该后一项功能尤为重要，这是因为褐色脂肪库(depotofbrownfat)限于人类。UCP1在白色脂肪中的表达将该组织的功能表型由脂肪贮存变为脂肪燃烧。在白色脂肪组织中表达UCP1的转基因小鼠对于由高脂肪食物所引发的肥胖症和糖尿病具有抵抗力。因而药物诱导的在白色脂肪组织中的UCP1表达是促进体重减轻和抵抗体重增加的引人关注的策略。约8周龄的雄性肥胖型(db/db纯合子)C57BL/Ksola小鼠来自JacksonLabs(巴港，缅因州)，并以每组57只随机分组，使得各组间的体重(40g45g)和血糖水平(喂食状态下^300mg/dl)相近；雄性痩(他/+杂合子)小鼠用作对照组。抵达后使之至少适应7天。所有动物均在控制的温度(23X:)、相对湿度(50±5%)和光照(7:00-19:00)下供养，并使其能自由接触标准食物(FormulabDiet5008，QualityLabProducts,Elkridge，马里兰州)和水。给治疗组每天口服载体、化合物BI(IOOmg/kg/天)、罗格列酮((RSG;3mg/kg/天)或两种药物的组合，持续两周。治疗期结束时，切离附睾脂肪垫，冷冻并随后进行处理以用于通过Western印迹分析进行的UCP1测定。杀死动物前经眼球后血管丛采集血样，对其进行处理并分析血糖(AniLytics,Inc.;盖士堡，马里兰州)。白色脂肪组织的溶胞物通过在8.5%PAG,TRIS-Gly-SDS的17cmx15cmx0.15cm的凝胶中电泳而分离。将凝胶电转移至IMMOBILON膜上，并在冷室中于TBST(25mMTris-HCL;0.1%Tween20)中的3%的非脂乳中封闭过夜。将所述膜于室温在TBST中洗涤3次，然后在密封袋中用一抗UCP1抗体(Chemicon兔抗鼠UCP-1，货号弁AB3036)于RT(室温)培育1小时。以一抗处理1小时后，将所述膜于室温在TBST中洗涤6x7分钟，用二抗(抗兔-HRP(Amersham)，工作稀释液20|aL，在100mLTBST中)培育1小时。将所述膜于室温在TBST中洗涤6x7分钟，然后用ECL(增强化学发光)试剂(Amersham)培育1分钟，对通过以来自化学发光反应的光进行曝光而得到的X射线胶片上的图像进行光密度测定，以此对组织样品中的UCP1的相对量进行量化，并将其表达为相对光单位(RLU)。单独的化合物BI略微提高了白色脂肪组织中的UCP1的含量。单独的罗格列酮具有更明显的效果，而化合物BI与罗格列酮的组合施用则极其显著地增强了UCP1的表达，如表13中所示。相对于以载体处理的对照组动物，单独的化合物BI和罗格列酮均降低了血糖，并且化合物BI和罗格列酮的组合施用比单独施用任一种药物更大程度地降低了葡萄糖(表13)。表13:化合物BI和罗格列酮对进行了2周治疗的db/db小鼠的血糖和白色脂肪组织(WAT)的UCPl的含量的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*p<0.05相比于载体对照组有显著性差异权利要求1.一种治疗患有选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化组成的组中的一种或多种疾病的哺乳动物对象的方法，所述方法包括给所述对象施用能够有效治疗该代谢疾病的组合量的式I的化合物或其药用盐与PPAR-γ的直接激动剂，式I为其中m是0、2或4；X是-OR7，其中R7是氢或具有1～3个碳原子的烷基；R6是氢、O或羟基；而且R1、R2、R3、R4和R5中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组；或者X是-NR8R9，其中R8是氢或羟基，R9是氢、甲基或乙基；R6是氢；而且R1、R2、R3、R4和R5中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组。2.如权利要求l所述的方法，其中，W是甲基，RS是甲基。3.如权利要求l所述的方法，其中，X是-OR7，其中W是氢或具有13个碳原子的垸基。4.如权利要求l所述的方法，其中，X是-NRSR9，其中RS是氢或羟基，W是氢、甲基或乙基。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述化合物由式IA表示，式IA为6.如权利要求5所述的方法，其中，W是甲基，RS是甲基。7.如权利要求6所述的方法，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。8.如权利要求6所述的方法，其中，所述化合物是3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯乙酸。9.如权利要求6所述的方法，其中，所述化合物是4-3-(2，6-二甲基节氧基)-苯基)-4(R)-羟基丁酸。10.如权利要求6所述的方法，其中，所述化合物是N-羟基-2-[3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基]乙酰胺。11.如权利要求l所述的方法，其中，所述PPAR-Y的直接激动剂选自由罗格列酮和吡格列酮、它们的药用盐、水合物和溶剂化物、以及这些盐的水合物和溶剂化物组成的组。12.如权利要求l所述的方法，其中，所述PPAR-Y的直接激动剂选自由下列物质组成的组5-[(2,4-二氧噻唑-5-基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)-苯基]甲基]苯甲酰胺；(+)-5-[[6-(2-氟苄基)-氧-2-萘萄甲基]-2,4-噻唑烷二酮；4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3，5-异噻唑烷二酮)；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸；[5-[4-[2-(1-吲哚基)乙氧基]苯基]甲基]噻唑垸-2，4-二酮；5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基]-2,4-噻唑垸二酮；(5>2-乙氧基-3-[4-[2-(4-甲基磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基]丙酸；和{[±]-5-[(7-苄氧基-3-喹啉基)甲基]_2，4-噻唑烷二酮}。13.如权利要求l所述的方法，其中，所述对象是人。14.如权利要求l所述的方法，其中，所述PPAR-y的直接激动剂以低于单独施用时的普通治疗剂量的量施用。15.如权利要求l所述的方法，其中，所述式I的化合物或其盐以低于单独施用时的普通治疗剂量的量施用。16.如权利要求1所述的方法，其中，如此选择所述组合量以使所述治疗导致所述对象体重减轻和/或食欲下降。17.如权利要求l所述的方法，其中，所述PPAR-y的直接激动剂与所述式I的化合物混合在一起以形成混合物，将所述混合物施用给所述对象。18.如权利要求l所述的方法，其中，所述PPAR-y的直接激动剂与所述式I的化合物没有混合在一起以形成混合物，而是单独地施用给所述对象。19.如权利要求1所述的方法，其中，所述疾病是胰岛素抵抗综合征或II型糖尿病。20.如权利要求1所述的方法，其中，所述治疗缓解糖尿病的症状或减少糖尿病症状的发展机会，其中所述症状是选自由与糖尿病相关的以下症状组成的组中的一种或多种症状动脉粥样硬化、肥胖症、高血压症、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂和白内障。21.—种生物活性剂在制造药物方面的用途，所述药物用于治疗选自由胰岛素抵抗综合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢综合征组成的组中的一种或多种疾病；或用于治疗与糖尿病相关的动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压症、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂或白内障或者减少这些疾病的发展机会；或用于治疗选自由高脂血症、恶病质和肥胖症组成的组中的一种或多种疾病；其中所述活性剂是式I的化合物或其药用盐，式I为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中m是0、2或4;X是-OR7，其中117是氢或具有13个碳原子的垸基；W是氢、O或羟基；而且R1、R2、R3、114和R5中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组；或者X是-NRSR9，其中RS是氢或羟基，W是氢、甲基或乙基；RS是氢；而且R1、R2、R3、W和R5中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组；其中，将所述活性剂配制成用于与PPAR-Y的直接激动剂以能够有效治疗该代谢疾病的组合量组合施用。22.如权利要求21所述的用途，其中，W是-甲基，RS是甲基。23.如权利要求21所述的用途，其中，X是-OR7，其中W是氢或具有13个碳原子的垸基。24.如权利要求21所述的用途，其中，X是-NRSR9，其中RS是氢或羟基，W是氢、甲基或乙基。25.如权利要求21所述的用途，其中，所述化合物由式IA表示，式IA为26.如权利要求25所述的用途，其中，Ri是甲基，RS是甲基。27.如权利要求26所述的用途，其中，所述化合物是4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。28.如权利要求26所述的用途，其中，所述化合物是3-(2,6-二甲基苄氧基)-苯乙酸。29.如权利要求26所述的用途，其中，所述化合物是4-3-(2,6-二甲基苄氧基)-苯基)-4(R)-羟基丁酸。30.如权利要求26所述的用途，其中，所述化合物是N-羟基-2-[3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基]乙酰胺。31.如权利要求21所述的用途，其中，所述PPAR-y的直接激动剂选自由罗格列酮和吡格列酮、它们的药用盐、水合物和溶剂化物、以及这些盐的水合物和溶剂化物组成的组。32.如权利要求21所述的用途，其中，所述PPAR-y的直接激动剂选自由下列物质组成的组5-[(2，4-二氧噻唑-5-基)甲基]-2-甲氧基一N-[[4-(三氟甲基)-苯蜀甲萄苯甲酰胺；(+)-5-[[6-(2-氟苄基)-氧-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]节基]-3,5-异噻唑烷二酮)；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸；[5-[4-[2-(l』引哚基)乙氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基_4_噁唑基)_2_羟基乙氧基]苄基]_2，4-噻唑垸二酮；(5>2-乙氧基_3_[4-[2-(4-甲基磺酰氧基苯基)乙氧基]苯蜀丙酸；和{[±]-5-[(7-苄氧基-3-喹啉基)甲基]-2，4-噻唑垸二酮}。33.如权利要求2132中任一项所述的用途，其中，将所述药物配制成用于口服。34.如权利要求33所述的用途，其中，所述药物包含以混合物形式混合在一起的所述PPAR-y的直接激动剂和所述式I化合物。35.如权利要求33所述的用途，其中，所述PPAR-y的直接激动剂和所述式I化合物不以混合物的形式混合在一起。36.如权利要求21所述的用途，其中，所述PPAR-y的直接激动剂以低于单独施用时的普通治疗剂量的量施用。37.如权利要求21所述的用途，其中，所述式I的化合物或其盐以低于单独施用时的普通治疗剂量的量施用。38.如权利要求21所述的用途，其中，如此选择所述组合量以使对哺乳动物对象施用所述药物导致所述对象体重减轻和/或食欲下降。39.—种药物组合物，所述药物组合物用于治疗选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化、动脉硬化组成的组中的一种或多种疾病，所述药物组合物包含能够有效治疗所述疾病的组合量的式I的化合物或其药用盐和PPAR-y的直接激动剂，式I为其中m是0、2或4;X是-OR7，其中W是氢或具有13个碳原子的垸基；W是氢、O或羟基；而且R1、R2、R3、尺4和R5中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组；或者X是-NRSr9，其中RS是氢或羟基，W是氢、甲基或乙基；116是氢；而且R1、R2、R3、W和R5中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组。40.如权利要求39所述的药物组合物，其中，W是甲基，RS是甲基。41.如权利要求39所述的药物组合物，其中，X是-OR7，其中R7是氢或具有13个碳原子的烷基。42.如权利要求39所述的药物组合物，其中，X是-NRSR9，其中R8是氢或羟基，W是氢、甲基或乙基。43.如权利要求39所述的药物组合物，其中，所述化合物由式IA表示，式IA为44.如权利要求43所述的药物组合物，其中，W是甲基，RS是甲基。45.如权利要求44所述的药物组合物，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸。46.如权利要求44所述的药物组合物，其中，所述化合物是3-(2,6-二甲基节氧基)-苯乙酸。47.如权利要求44所述的药物组合物，其中，所述化合物是4-3-(2,6-二甲基苄氧基)-苯基)-4(R)-羟基丁酸。48.如权利要求44所述的药物组合物，其中，所述化合物是N-羟基-2-[3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基]乙酰胺。49.如权利要求39所述的药物组合物，其中，所述PPAR-y的直接激动剂选自由罗格列酮和吡格列酮、它们的药用盐、水合物和溶剂化物、以及这些盐的水合物和溶剂化物组成的组。50.如权利要求39所述的药物组合物，其中，所述PPAR-y的直接激动剂选自由下列物质组成的组5-[(2，4-二氧噻唑-5-基)甲基]-2-甲氧基-^[[4-(三氟甲基)-苯基]甲基]苯甲酰胺；(+)-5-[[6-(2-氟苄基)-氧-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮；4-[4-[2-(5-甲基1-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苄基]-3,5-异噻唑烷二酮)；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸；[5-[4-[2-(l-卩引哚基)乙氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[2-(5甲基-2-苯基_4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]节基]-2,4-噻唑烷二酮；(5>2-乙氧基_3-[4-[2-(4-甲基磺酰氧基苯基)乙氧萄苯蜀丙酸；禾口{[±]-5-[(7-苄氧基-3-喹啉基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮}。51.如权利要求3950中任一项所述的药物组合物，其中，所述PPAR-Y的直接激动剂以低于单独施用时的普通治疗剂量的量存在。52.如权利要求3950中任一项所述的药物组合物，其中，所述式I的化合物或其盐以低于单独施用时的普通治疗剂量的量存在。53.如权利要求3950中任一项所述的药物组合物，其中，如此选择所述组合量以使对哺乳动物对象施用所述药物组合物导致所述对象体重减轻和/或食欲下降。全文摘要诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化等各种代谢紊乱可由PPAR-γ的直接激动剂与式(I)的化合物或其药用盐的组合进行治疗。式(I)中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的三个是氢，其余的独立地选自由氢、卤素、羟基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基组成的组；m是0、2或4；R⁶是氢、O或羟基，和X是-OR⁷，其中R⁷是氢或具有1～3个碳原子的烷基；或R⁶是氢，和X是-NR⁸R⁹，其中R⁸是氢或羟基，R⁹是氢、甲基或乙基。当X是-NR⁸R⁹时，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵均不为羟基。文档编号A61K31/38GK101410105SQ200780011044公开日2009年4月15日申请日期2007年3月5日优先权日2006年3月31日发明者柯温·L·霍奇,里德·W·冯博斯特尔申请人:维尔斯达医疗公司