专利名称：：口腔用固形制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有优异的抑制齿垢形成的作用的口腔用固形制剂。
背景技术：
：牙垢以及其石灰化后而成的牙石会导致龋齿或牙周疾病等各种口腔疾病，因此，为了预防这些疾病，已提出了各种牙垢形成抑制剂和牙石形成抑制剂。牙垢是附着在牙齿的表面的粘性的块，由口腔内细菌群以及它们的产生物构成。该牙垢的形成，是从形成由牙齿表面的唾液成分而形成薄膜(pellicle)(获得的覆膜)开始的。薄膜是形成在牙齿表面的无定形的膜形式的构造物，是糖蛋白等的唾液成分选择性地吸附在牙齿表面而成。牙垢是通过在该薄膜表面吸附繁殖口腔内细菌而形成的。而且，在吸附在牙齿表面的细菌中吸附了例如梭形杆菌属等的杆菌时，由于被称为共凝集的口腔内细菌彼此之间的吸附反应而助长牙垢的形成。目前，作为牙垢形成抑制剂，广泛使用灭菌剂和抗菌剂，已报告了其减少口腔内细菌数目等的效果(非专利文献l)。但是，由于唾液的洗涤作用而难以在口腔内维持其有效浓度，其效果不充分(非专利文献2)。另外，在已经存在牙垢的情况下，它们降低牙垢中细菌的代谢活性，促进矿物质沉降、即石灰化。另一方面，作为阻碍在薄膜上的细菌吸附的制剂，已提出了海萝聚糖、结冷胶等的多糖类(专利文献l)。但是，这些制剂并不抑制薄膜的形成本身，所以其效果还不一定令人满意。此外，作为牙石形成抑制剂，提出了使用磷酸化淀粉的技术(专利文献2)、并用海藻酸和2价金属的技术(专利文献3)等。这些制剂都是防止牙垢中的磷酸钙等结晶化而成为牙石的对症疗法。而且，已知黄原胶、黄蓍胶、海藻酸钠等的多糖类抑制口腔内细菌之间的共凝集，作为牙垢形成抑制剂是有用的(专利文献4)。专利文献1日本特开平5-139979号公报专利文献2日本特开平4-217613号公报专利文献3日本特开平9-175968号公报专利文献4日本特开平01-213222号公报非专利文献1J.Periodental.，1991,62(11):649-非专利文献2OralSurg.OralMed.OralPathol.，19卯Apr.;69(4):444~449
发明内容本发明提供一种口腔用固形制剂，其含有成分(a)黄蓍胶和成分(b)聚磷酸或其盐，并且被构成为聚磷酸或其盐先开始溶解，然后黄蓍胶开始溶解。此外，本发明还提供一种口腔用固形制剂，其含有上述成分(a)、成分(b)和成分(c)选自赤藓醇、木糖醇和山梨糖醇中的1种或2种以上的糖醇，并且被构成为聚磷酸或其盐先开始溶解，然后黄蓍胶开始溶解。而且，本发明还提供一种抑制牙垢形成的方法，将成分(a)黄蓍胶和成分(b)聚磷酸或其盐应用于口腔内，并且，相对于黄蓍胶，先应用聚磷酸或其盐。图i是具有内层和外层的固形制剂的截面示意图。图2是具有3层层叠结构的固形制剂的截面示意图。图3是具有内层和外层的固形制剂的截面示意图。图4是表示并用黄蓍胶和焦磷酸(实施例1)得到的抑制牙垢形成的效果的图。具体实施例方式本发明提供具有优异的抑制牙垢形成作用的口腔用固形制剂。在上述专利文献4中记载了黄蓍胶具有抑制口腔内细菌之间的共凝集的作用，与不含黄蓍胶的情况相比，以浓度0.35%抑制50%的口腔内细菌的共凝集。但是，专利文献4中的共凝集抑制作用是在磷酸缓冲液中进行试验的结果。于是，本发明人根据实际使用状态，着眼于唾液存在下的黄蓍胶的抑制口腔内细菌之间的共凝集的作用而进行了研究，明确了这些多糖类在唾液的存在下，不能以能够充分发挥抑制牙垢形成作用的程度的高比率来抑制口腔内细菌的共凝集。于是，本发明人研究了在唾液的存在下黄蓍胶在牙齿表面的细菌吸附，完全意外地发现在唾液存在下，在不能以高比率抑制细菌的共凝集的程度的低浓度0.00050.1质量％情况下，可以强力地抑制在牙齿表面的细菌吸附，作为牙垢形成抑制剂是有用的。于是，进一步继续了研究，结果发现尽管单独使用聚磷酸或其盐不显示抑制牙垢形成的效果，然而并用黄蓍胶时，则显著地增强抑制牙垢形成的效果。进而还发现如果将这2种成分与特定的糖醇进行组合，则可以得到味道良好且具有优异的抑制牙垢形成的效果的制剂。如果使用本发明的含有黄蓍胶和聚磷酸或其盐、并且被构成为聚磷酸或其盐先开始溶解然后黄蓍胶开始溶解的口腔用固形制剂，则可以有效抑制牙垢的形成。此外，如果使用含有黄蓍胶和聚磷酸或其盐以外还含有糖醇的口腔用固形制剂，则可以抑制牙垢的形成，并且其味道也良好。本发明的口腔用固形制剂含有黄蓍胶和聚磷酸或其盐。虽然单独使用聚磷酸或其盐没有抑制牙垢形成的效果，但通过与黄蓍胶并用，增强黄蓍胶的抑制在牙齿表面的细菌吸附的效果和抑制牙垢形成的效果。作为可用于本发明中的聚磷酸，可以列举焦磷酸、酸性焦磷酸、三聚磷酸等。这里，作为聚磷酸的盐，可以使用钠盐、钾盐等的碱金属盐，具体可以列举焦磷酸钠、酸性焦磷酸钠、三聚磷酸钠等的縮合磷酸盐。从抑制牙垢形成的效果出发，黄蓍胶在口腔用固形制剂中的含量优选为0.00110质量％，更优选为0.18质量％，特别优选0.15质量％。此外，从抑制牙垢形成的效果出发，聚磷酸或其盐在口腔用固形制剂中的含量优选为0.00110质量％，更优选为0.015质量％，特别优选0.052质量％。为了有效抑制牙垢的形成，本发明的固形制剂被构成为聚磷酸或其盐先开始溶解，然后黄蓍胶开始溶解。"先开始溶解"是指在应用本发明的固形制剂时，先将含有聚磷酸或其盐的层接触于口腔内即可；或者，当含有黄蓍胶的层和含有聚磷酸或其盐的层二者同时接触于口腔内时，被构成为含有聚磷酸或其盐的层的表面积占固形制剂全部的表面积变大；或者，可以被构成为聚磷酸或其盐较早溶解。另外，当优先接触于口腔内的层中包括黄蓍胶和聚磷酸或其盐二者的情况下，也可以被构成为，聚磷酸或其盐的浓度高于黄蓍胶的浓度。例如可以列举用聚磷酸或其盐覆盖黄蓍胶而成的固形制剂，在聚磷酸或其盐中黄蓍胶以分散的状态存在的制剂，或者，用含有聚磷酸或其盐的层以夹层状夹住黄蓍胶层而成的构成的固形制剂。本发明的口腔用固形制剂通过进一步配合特定的糖醇，而被形成为抑制牙垢形成的效果优异且味道良好的制剂。作为本发明的糖醇，选自赤藓醇、木糖醇和山梨糖醇，但从提高抑制牙垢形成的效果的观点出发，特别优选使用赤藓醇。在赤藓醇中存在L-赤藓醇、D-赤藓醇、间赤藓醇3种异构体，这些中的任一种构型都可以。从赋予味道改善和优异的抑制牙垢形成的效果的观点出发，口腔用固形制剂中的糖醇的含量优选为1885质量％，更优选2070质量％，进一步优选2560质量％，特别优选2850质量％。此外，糖醇可以与黄蓍胶、聚磷酸或其盐的任一个一起配合，而从良好的味道的观点出发，糖醇特别优选被构成为与聚磷酸或其盐同时开始溶解。在制成这些固形制剂时，可以在上述成分以外配合赋形剂，并按照常规方法进行制造。作为赋形剂，可以列举通常的用于口腔用固形制剂的赋形剂，例如可以列举乳糖，淀粉，糊精类，纤维素类，聚乙二醇，硬脂酸镁，麦芽糖醇等。在制剂全体中的赋形剂的含量优选为80质量％以下，更优选为575质量％。对本发明的固形制剂的形态没有特别限制，可以列举锭剂、丸齐U、颗粒剂等，特别优选锭剂。本发明的优选的固形制剂由2层以上的层形成，优选其优先接触于内口腔内或者较早溶解的层(1)(以下有时也称作"层(1)")中的聚磷酸或其盐的含量大于黄蓍胶，并且，迟于层(1)接触于口腔内或者较晚溶解的层(2)(以下有时也称作"层(2)")中的黄蓍胶的含量高于聚磷酸或其盐。层(1)中的聚磷酸或其盐的含量优选为0.00220质量％，更优选为0.0210质量％，特别优选为0,24质量％。这里，当存在2个以上的各层(1)时，优选首先接触于口腔内的各层(1)满足上述含量。此外，层(2)中的黄蓍胶的含量优选为0.00220质量％，更优选为0.220质量％，特别优选为0.210质量％。层(2)中的聚磷酸或其盐的含量优选为010质量％，更优选为02质量％，特别优选为01质量0/^。特别优选，层(1)主要含有聚磷酸或其盐且层(2)由黄蓍胶构成。此外，特别从改善味道以及使细菌的凝集体分散而清除的观点出发，优选在层(1)中含有糖醇。层(1)中的糖醇的含量优选为层(1)的2590质量％。从抑制形成牙垢、洗净效果和制剂的强度的观点出发，优选为3085质量％，更优选为3270质量％，特别优选为3550质量％。作为本发明的固形制剂的具体例，可以列举(i)制成具有内层和外层的制剂，并且，提高外层(层(1))的聚磷酸或其盐的相对浓度、提高内层(层(2))的黄蓍胶的相对浓度的方法(参照图1);(ii)制成具有3层以上的层叠结构的制齐lj，并且，提高中间层(层(2))的黄蓍胶的相对浓度、提高上层和下层(层(1))的聚磷酸或其盐的相对浓度的方法(参照图2)等。本发明的固形制剂可以按照常规方法进行制造，例如，在制造具有3层层叠结构的层叠锭的情况下，可以通过下述方法制造在形成聚磷酸或其盐的相对浓度高的层之后，在其上部形成黄蓍胶的相对浓度高的层，接着进一步在其上部形成聚磷酸或其盐的相对浓度高的层。此外，在制造具有内层和外层的制剂的情况下，可以通过形成黄蓍胶的相对浓度高的内层，接着用聚磷酸或其盐的相对浓度高的外层覆盖其周围而进行制造。而且，也可以在聚磷酸或其盐的相对浓度高的外层中形成2个以上的黄蓍胶的相对浓度高的内层(图3)。这里，相对浓度是指黄蓍胶与聚磷酸或其盐之间的相对浓度。实施例实施例1将40g赤藓醇、40g麦芽糖醇、17g玉米淀粉、lg焦磷酸钠、lg蔗糖脂肪酸酯、lg香料混合而制备组合物A。将5g赤藓醇、lg黄蓍胶、93g麦芽糖醇、lg蔗糖脂肪酸酯、lg香料混合而制备组合物B。在打锭模具中投入0.28组合物八之后，投入0.4g组合物B,进一步投入0.2g组合物A，然后，用油压机(RikenR-301)进行打锭，制作了口腔用固形制剂。比较例1将80g山梨糖醇、18g玉米淀粉、lg蔗糖脂肪酸酯、lg香料混合而制备组合物。在打锭模具中投入0.8g组合物之后，用油压机(RikenR-301)进行打锭，制作了口腔用固形制剂。比较例2将80g麦芽糖醇、17g玉米淀粉、lg焦磷酸钠、lg蔗糖脂肪酸酯、lg香料混合而制备组合物A。将97g麦芽糖醇、lg黄蓍胶、lg蔗糖脂肪酸酯、lg香料混合而制备组合物B。在打锭模具中投入0.2g组合物A之后，投入0.4g组合物B，进一步投入0.2g组合物A，然后，用油压机(RikenR-301)进行打锭，制作了口腔用固形制剂。比较例3将80g赤藓醇、lg黄蓍胶、lg聚磷酸钠、16g结晶纤维素、lg蔗糖脂肪酸酯、lg香料混合而制备组合物。用油压机(RikenR-301)将lg组合物进行打锭，制作了口腔用固形制剂。参考例1细菌吸附抑制试验用以下方法测定了成分(b)细菌吸附抑制成分的细菌吸附抑制效果。将从人体口腔内分离得到的S.mutans保存菌体接种于10mL的含有10pCi/mL甲基化[3司-胸苷的0.2重量％的葡萄糖的脑心浸液(BrainHeartInfUsion)培养基(DIFCO公司)中，在37。C下厌氧培养24小时。用KC1缓冲溶液(50mM氯化钾、lmM氯化镁、含有O.lmM氯化镁的lmM磷酸缓冲液)清洗3次，然后在含有5mg/mL牛血清白蛋白的缓冲氯化钾溶液中以1X109CFU/mL的浓度进行分散，制成3H标记的S.mutans溶液。用lmL各种浓度X的细菌吸附抑制成分水溶液在37"C对羟基磷灰石平板(旭光学株式会社)lcmXlcmX2mm进行1小时处理。用2mL缓冲氯化钾溶液清洗后，在0.5mL从健康男性采取的耳下腺唾液中，在4。C下处理一夜。用2mL缓冲氯化钾溶液清洗2次后，力[]入0.5mL的5mg/mL含有牛血清白蛋白的缓冲氯化钾溶液和0.5mL的上述&标记的S.mutans溶液，在37。C下处理1小时。用缓冲氯化钾溶液洗涤3次后，将羟基磷灰石平板在lmL、2M/L的氢氧化钠中，在70'C处理1小时。用lmL、2N盐酸中和后，用液体闪烁计数器测定&放射活性，得出细菌吸附数(X)。将上述操作中取代该水溶液而使用lmL蒸馏水进行同样的处理时的细菌吸附数作为A。此外，将取代该水溶液而使用lmL蒸馏水、且取代耳下腺唾液而使用0.5mL缓冲氯化钾溶液进行同样的处理时的细菌吸附数作为B。细菌吸附抑制率I(%)=(A—x)xioo(A-B)黄蓍胶的O.l质量Q/^水溶液的细菌吸附抑制率为86.1%。试验例1对8名健康男子，由牙科卫生员进行牙面清洁。在那天，不咀嚼而在口中含着一片锭剂(实施例1，比较例1、3)。不吸入唾液而口含1分钟(前后各30秒)，然后吸入唾液。重复该循环。以6次/天(每餐后，10:00,15:00，就寝前)方式重复该操作。第2天也与第1天进行同样的给药。在给药2天后，在第3天，即进行牙面清洁48小时后，测定牙垢量。牙垢量评分采用1牙5分割法。另外，以交叉、双盲(doubleblind)方式评价被试验者。牙垢形成抑制率(％)按照下述式求出，在图4中表示结果。牙招形成抑制率W』匕较伊肿附据^贞量—评价样品附始形成量)x，比较例l中的牙垢形成量由图4可知，对于本发明的固形制剂的实施例1，得到了达到同时应用(a)和(b)的比较例3的约1.4倍的、优异的抑制牙垢形成的效果。与均不含(a)和(b)的比较例1相比，比较例3显示了抑制牙垢形成的效果。试验例2香味评价对于在实施例1和比较例1、2、3中制作的固形制剂的味道，由3名健康男子按照下述基准进行了评价，结果表示在表l中。〇感到良好的香味X:感到涩味如表1所示，聚磷酸或其盐与不具有冰凉感的糖醇的组合，由于聚磷酸或其盐的温感而感到涩味，其评价结果为"X"。而当聚磷酸或其盐和具有冰凉感的糖醇同时溶解时，可得到良好的香味。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1.一种口腔用固形制剂，其特征在于，含有(a)黄蓍胶和成分(b)聚磷酸或其盐，并且所述口腔用固形制剂被构成为聚磷酸或其盐先开始溶解，然后黄蓍胶开始溶解。2.如权利要求l所述的口腔用固形制剂，其特征在于，还含有(c)选自赤藓醇、木糖醇和山梨糖醇中的1种或2种以上的糖醇。3.如权利要求1或2所述的口腔用固形制剂，其特征在于，所述口腔用固形制剂被构成为，(c)的糖醇与聚磷酸或其盐同时升始浴解。4.如权利要求13中的任一项所述的口腔用固形制剂，其特征在于，所述聚磷酸或其盐是焦磷酸、酸性焦磷酸、三聚磷酸或它们的盐。5.—种抑制牙垢形成的方法，其特征在于，将(a)黄蓍胶和(b)聚磷酸或其盐应用于口腔内，并且，相对于(a)黄蓍胶，先应用(b)聚磷酸或其盐。全文摘要本发明提供一种口腔用固形制剂，其含有(a)黄蓍胶和(b)聚磷酸或其盐，并且被构成为聚磷酸或其盐先开始溶解，然后黄蓍胶开始溶解。本发明的口腔用固形制剂是抑制牙垢形成的效果高的口腔用固形制剂。文档编号A61K8/24GK101420931SQ20078001323公开日2009年4月29日申请日期2007年4月12日优先权日2006年4月14日发明者中村纯二,加藤和彦,山城高久,茅根滋人申请人:花王株式会社